CN104968197A - 针对颈总动脉或上矢状窦中诱发出血的止血剂性能评价用动物模型及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于评价止血功效的动物模型及其用途，更具体地说，涉及一种用于评价诱发颈总动脉(CCA)或上矢状窦(SSS)出血的止血剂功效的动物模型，使用该动物模型筛选止血剂的方法，和使用该用于评价功效的动物模型来评价止血剂功效的方法。根据本发明的用于评价功效的动物模型使得能够以快速准确的方式观察止血剂的止血功效而不引起副作用。因此，该动物模型可用于筛选止血剂和评价止血剂的功效。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于评价止血性能的动物模型及其用途，更具体地说，涉及一种用于评价止血剂性能的动物模型，所述动物诱发有颈总动脉(CCA)或上矢状窦(SSS)出血，使用该动物模型筛选止血剂的方法，和使用该动物模型评价止血剂功效的方法。
背景技术
如本文所使用的，术语“医用瞬间粘合剂”在广义上是指包括橡皮膏、手术粘合剂和止血剂在内的医疗用品，而在狭义上是指直接在包括皮肤科、血管外科、消化内科和整形外科在内的医疗领域中使用的粘合剂。因为医用瞬间粘合剂接触皮肤，其应当是生物相容的，不应当对身体有毒有害，应当具有生物相容性并应当具有止血功效。此外，即便是在存在水分的情况下其也应表现出瞬时粘合的性质，且不应当妨碍身体的愈合。
目前实际使用的医用粘合剂材料包括氰基丙烯酸酯类、纤维蛋白胶类、明胶胶水类和聚氨酯类。氰基丙烯酸辛酯是一种医用组织粘合剂(可自美国Closure Medical Corp.以商品名“多抹棒”(Dermabond)商购获得)，其于1997年8月被EC批准上市销售并在1998年被美国FDA批准使用。爱惜康(Ethicon)是强生公司(Johnson&Johnson)的附属公司，该公司在包括美国、欧洲和日本的大约50个国家排他性销售这种产品，并且这种产品在全世界越来越多地用于医学应用，包括裂伤愈合以及整形外科和重建外科之后的切口缝合。此外，对包括1,2-异亚丙基甘油基2-氰基丙烯酸酯、烷基2-氰基丙烯酰基羟乙酸酯和包含聚(三氧乙烯草酸酯)的甲氧基丙基氰基丙烯酸酯的组织粘合剂进行了生物相容性和生物降解性方面的积极研究。
已有研究集中于将诸如配体肽(其是一种蛋白酶底物和一种特定类型的细胞)的生物活性材料应用于粘合剂材料纤维蛋白，从而赋予纤维蛋白功能性。Cohesion Corp.(美国)开发出纤维蛋白-胶原蛋白复合组织粘合剂(CoStasisTM)，其是一种包含凝血酶和牛胶原蛋白的止血产品。外科胶“Tissel”在1998年被美国FDA批准用于心脏搭桥手术、结肠直肠外科手术、创伤等，而其他几种产品正在等待FDA的批准。
事实上，使用测试动物对医用粘合剂进行的动物模型研究已报道如下。Bijan S.造成制作动物模型的兔大动脉破损，并且使用该动物模型测定了医用粘合剂Gelfoam、Avitene、Surgicel和FloSeal的止血功效(Bijan..S等人，Journal of Surgical Research，106：99-107，2002)。此外，HasanBilgili诱发在猪皮肤、肝脏、脾、静脉和动脉中的出血来制作猪出血模型，并使用该猪出血模型评价了止血功效(Hasan Bilgili等人，Med PrincPract，18：165-169 2009)。此外，Ozer Kandemir等人通过对具有主动脉出血的大鼠模型的病理和免疫组织学分析研究了新的活性止血成分的功效(Hasan Bilgili等人，Med Princ Pract，18：165-169 2009)。
然而，在自然止血困难的情况下，如血液喷涌，尚未见报道用于演示在血液涌出的状态下止血剂的止血功效的动物模型。此外，在最严重的出血，如动脉出血的情况下，也就是，在从伤口喷出的血液达到相当高度的情况下，血液以高速率流出使大量的血液会损失。在这种情况下，血液难以凝结，并且因此是不容易评价止血剂的功效。
另外，在用于评价止血剂功效的止血动物模型的制备中，由于动脉和静脉的特征，难以选择血管。出于这个原因，止血动物模型的制备方法有限。
同时，上矢状窦出血是不可避免的并且在鼻窦手术中经常发生。然而，因为围绕上矢状窦的组织是硬组织，难以筛选有效的止血剂。此外，由于不存在用于筛选抑制出血的组合物的有效的动物模型，使用软组织筛选的止血剂得以应用。
因此，本发明人已进行了广泛的努力来开发新型且有效的用于评价止血性能的动物模型，和使用该动物模型评价止血剂功效的方法，并且结果是，已制备出在动物的颈总动脉(CCA)或矢状窦(SSS)中诱发有出血的动物模型，并且已经发现该动物模型对测试止血剂功效是有用的，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于评价止血剂性能的动物模型。
本发明的另一个目的是提供一种使用上述动物模型筛选止血剂的方法。
本发明的又另一个目的是提供一种使用上述动物模型评价止血剂功效的方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种用于评价止血剂功效的动物模型，该动物在颈总动脉(CCA)或上矢状窦(SSS)中诱发有出血。
本发明还提供了通过使用上述评价止血剂功效的动物模型来从候选止血剂中筛选止血剂的方法。
本发明还提供了通过使用上述评价止血剂功效的动物模型来评价止血剂功效的方法。
本发明的其它的特征和实施方式将从以下的详细说明和所附权利要求中更显而易见。
附图说明
图1示出麻醉试验动物的步骤。
图2示出在麻醉后的头部已被固定在立体定位架，且要对剃毛后的部位进行手术操作的试验动物。
图3示出向温度传感器施用润滑剂，举起试验动物的尾巴，然后将温度传感器插入肛门的步骤。
图4示出切开动物模型的手术部位并除去结缔组织以暴露动脉。
图5示出作为动脉模型的手术部位的颈总动脉(CCA)。
图6示出在诱发出血后为了止血而施用于棉的止血剂。
图7示出切开静脉模型的头皮。
图8示出通过切开颅骨以确保手术部位和示出上矢状窦(SSS)的位置。
图9示出使用动脉动物模型测试候选止血剂的止血功效的结果。
图10示出使用静脉动物模型测试候选止血剂的止血功效的结果。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。一般地说，本文所用的命名法和在下文描述的实验方法是本领域公知的和常用的。
在一个方面，本发明涉及一种用于评价止血剂功效的动物模型，该动物的颈总动脉(CCA)或上矢状窦(SSS)中诱发有出血。
在一个实施方案中，用于评价根据本发明的止血剂功效的动物模型可通过包括以下步骤的方法来制备：(a)确保动物的动脉手术部位；和(b)诱发动物的颈总动脉(CCA)出血。
在另一个实施方案中，用于评价根据本发明的止血剂功效的动物模型可通过包括以下步骤的方法来制备：(a')确保动物的静脉手术部位；和(b')诱发动物的上矢状窦(SSS)出血。
在本发明中，该方法可以进一步在步骤(a)之前包括麻醉动物的步骤。
动物麻醉可以根据本领域技术人员已知的任何常规方法来进行。在本发明中的用于麻醉动物的麻醉方法优选用Zoletil/Rompun麻醉动物的方法；用氯胺酮/甲苯噻嗪/乙酰丙嗪麻醉动物的方法；单独用戊巴比妥钠麻醉动物的方法；或用异氟烷麻醉动物的方法，但不特别限定于此。
在本发明的一个实施方案中，麻醉可以使用Zoletil/Rompun进行，将流体(乳酸林格氏液等)在外科手术期间给予动物，并且可在外科手术后给予抗生素和止痛药。
用于步骤(a)和(a')中的动物可以包括能诱发出血的所有动物。优选地，可以包括哺乳动物。更优选地，可以包括啮齿动物如小鼠、豚鼠、仓鼠和大鼠，以及非人灵长类动物，如猫、狗、猪、兔、绵羊、山羊、鹿、马、牛、山魈、黑猩猩和猴。
用于步骤(b)和(b')中的颈总动脉(CCA)和上矢状窦(SSS)的特征在于具有与动物没有关系的部位特异性特征。
例如，所使用的动物可以是7-15周龄的啮齿动物。优选地，动物是大鼠。更优选地，动物可以是10周龄个体(重量：350-500g)。
在本发明中，动脉具有大量出血，因而被用作量化出血时间和部位的标准。此外，静脉被用作颅骨切开的标准化及用于选择静脉的基准。
在本发明中，颈总动脉(CCA)是将血液从心脏供给到大脑和心脏的颈动脉，并且具有在其受损时涌出血液的特征。因此，当在颈总动脉(CCA)中诱发出血时，可以制备有效的动物模型，其能够测试止血剂的功效。
在下文中，将详细说明制备在颈总动脉(CCA)中诱发有出血的动物模型。
在本发明中，将动物麻醉并固定，在此之后，将手术部位剃毛并用聚维酮碘消毒。然后，使用剪刀从动物的胸线到颈部的部位的中线优选切开约1-5cm，然后用棉签除去结缔组织。更优选，从胸线到颈部的部位的中线切开大约3-4cm。
在切开部位的血管上方延伸的肩胛舌骨肌用棉签切断，并在显微观察下用镊子除去血管周围的结缔组织以确保颈总动脉(CCA)。优选地，确保颈总动脉(CCA)上方和下方有足够的空间以便于按压。
通过用10-40G针以一定角度刺入所确保的颈总动脉(CCA)来破坏它从而诱发出血。优选地，用31G注射器针头以约30°的角度刺入颈总动脉(CCA)来诱发出血。
当上矢状窦(SSS)破损，很难自然出血，而且可能发生诸如阻塞的副作用。因此，根据本发明，在上矢状窦(SSS)中诱发出血。在这种情况下，可以制备能够测试止血剂功效的有效的动物模型。
下文中，将详细说明制备具有上矢状窦(SSS)出血的动物模型。
首先，使用解剖刀(10号)从前额到耳部的中间的部位的中线切开约1-5cm(优选约2-3cm)。用镊子打开切开部并固定，用棉签除去结缔组织，之后露出颅骨。
接着，使用研磨机研磨露出的颅骨的Lambda和Bregma的中间约1-10mm。优选地，使用金刚石研磨机研磨约5mm。接下来，使用具有尖端的镊子或解剖刀使骨稍稍暴露。
去除颅骨后，用10-40G静脉留置针损坏暴露出的静脉以诱发出血。
根据本发明的在颈总动脉(CCA)或上矢状窦(SSS)中诱发有出血的动物模型可用于评价候选止血剂的功效或从候选止血剂中筛选止血剂。
诱发出血后，用棉花按压颈总动脉(CCA)的出血诱发部位，或用其中施用了候选止血剂的棉覆盖并按压1-10分钟。接着，除去棉，并检查是否已经实现止血。优选地，将其中施用了候选止血剂(0.5ml)的棉施加到随后被按压的出血部位，并在2分钟后，检查是否已经实现止血。
诱发出血后，优选将0.1-1ml的候选止血剂施用到上矢状窦(SSS)的出血诱发部位，并在2分钟后，检查是否已经实现止血。
在本发明中，将候选止血剂悬浮在溶剂中后，施用到动物模型的手术部位。
在另一个方面，本发明涉及通过利用评价止血剂功效的动物模型来从候选止血剂中筛选止血剂的方法。
在又一个方面，本发明涉及通过利用评价止血剂功效的动物模型来评价止血剂功效的方法。
在下文中，将参照实施例进一步详细地描述本发明。对于本领域普通技术人员而言，这些实施例仅用于举例说明的目的且不被解释为限制本发明的范围是显而易见的。因此，本发明的实质范围将由所附的权利要求及其等同物来限定。
实施例1：用于评价止血功效的动物模型(动脉)的制备
为制备用于评价止血功效的动物模型，通过肌内注射0.1ml/100g的Zoletil/Rompun(5ml的Zoletil+2.5ml的Rompun)来麻醉大鼠的后肢肌肉，20分钟后，开始对大鼠的外科手术(图1)。
在本实施例中所用的动物是10周龄的SD大鼠(重量：约350-450g)。
此外，较宽地剃毛将要进行外科手术的部位，并且将大鼠固定在立体定位架上(图2)。为保持体温在恒定的水平，将具有暖垫的体温传感器插入到大鼠的肛门中并固定(图3)。用聚维酮碘消毒动物的剃光部位，然后从胸线到颈部的部位的中线切开约3-4cm。接着，如图4所示，用棉签除去结缔组织，并用棉签切断在血管上方延伸的肩胛舌骨肌(图4)。
此外，在用显微镜观察外科手术部位时，用镊子除去血管周围的结缔组织，从而确保颈总动脉(CCA)上方和下方的足够空间，以方便按压。
用31G注射器针头以约30°角度(使得针的倾斜部分朝上面)刺入血管来在确保的血管中诱发出血，从而制备用于评价止血功效的动物模型(图5)。
实施例2：用于评价止血功效的动物模型(静脉)的制备
为制备用于评价止血功效的动物模型，通过肌内注射0.1ml/100g的Zoletil/Rompun(5ml的Zoletil+2.5ml的Rompun)来麻醉大鼠的后肢肌肉，20分钟后，开始对大鼠的外科手术(图1)。
在本实施例中所用的动物是10周龄的SD大鼠(重量：约350-450g)。
此外，较宽地剃毛将要进行外科手术的部位，并且将大鼠固定在立体定位架上(图2)。为保持体温在恒定的水平，将具有暖垫的体温传感器插入到大鼠的肛门中并固定(图3)。用聚维酮碘消毒动物的剃光部位，使用解剖刀(10号)从前额到耳部的中间的部位的中线切开约2-3cm。用镊子打开切开部并固定，用棉签除去结缔组织，之后露出颅骨(图7)。
如图8所示，使用金刚石研磨机研磨颅骨的Lambda和Bregma的中间约5mm。接下来，使用具有尖端的镊子或解剖刀将中间稍稍研磨从而能暴露出骨。接着，使用20G静脉留置针(其倾斜部分朝上)诱发上矢状窦(SSS)(Lambda和Bregma的中间)出血，由此制备用于评价止血功效的动物模型。
实施例3：用于评价止血功效的动物模型(肝)的制备
为制备用于评价止血功效的动物模型，通过皮下注射0.5ml/kg的Zoletil/Rompun(5ml的Zoletil+2.5ml的Rompun)来麻醉兔的后肢肌肉，20分钟后，开始对兔的外科手术。
在本实施例中所用的动物为新西兰白兔(体重：大约2.3-3.0kg)。
此外，较宽地剃毛将要外科手术的部位并用利多卡因局部麻醉，并且将动物固定于装备有超低温(hyperhypo thermia)的外科手术台上。
由切口打开胸廓，然后将肝脏中心波瓣暴露到用无菌生理盐水湿润的纱布上。使用活检穿孔(d＝6mm)刺穿肝脏(中心波瓣)的中部约2-3mm的深度以诱发出血，由此制备动物模型。
实施例4：用于评价止血功效的动物模型(股动脉)的制备
为制备用于评价止血功效的动物模型，通过皮下注射0.5ml/kg的Zoletil/Rompun(5ml的Zoletil+2.5ml的Rompun)来麻醉兔的后肢肌肉，20分钟后，开始对兔的外科手术。
在本实施例中所用的动物为新西兰白兔(体重：大约2.3-3.0kg)。
此外，较宽地剃毛将要外科手术的部位，并且将动物固定于装备有超低温的外科手术台上。将0.4ml未稀释的肝素钠(JW制药公司，韩国；25,000IU/5mL)与3.6ml注射用水(JW制药公司)混合，并用0.4ml该溶液注射动物，在这之后用聚维酮碘消毒手术部位。在15分钟内切开手术部位的皮肤，之后切开筋膜和肌肉以暴露股动脉。15分钟后，用23G针刺穿入露出的股动脉以诱发出血，由此制备动物模型。
实施例5：使用在颈总动脉(CCA)中诱发有出血的动物模型评价止血功效
将0.5ml悬浮在合适的溶剂中的候选止血剂溶液施加到在实施例1(图6)中制备的在颈总动脉(CCA)中诱发有出血的动物模型的出血诱发部位。
用棉花或施用有止血剂的棉花按压出血诱发部位。在按压期间，侧向按压出血诱发部位从而使气道不受压。
按压出血诱发部位同时检查动物是否会呼吸。2分钟后，除去棉，并检查是否实现了止血。这里，小心地除去棉以免影响凝块。
在本实施例，将在实施例1中制备的动物模型分成四组，每组包括5只动物，并且使用该动物模型评价候选止血剂InnoSEALTM-2和InnoSEALTM-3的止血功效。
结果是，如图9中所示，相比市售Floseal(阳性对照)，InnoSEALTM-2和InnoSEALTM-3表现出优异的止血功效。在图9中，阴性对照是未进行任何处理的组。
对于用于评价动物模型的稳定性的动物个体，监测动物个体2周，观察动物的存活以及动物的体重变化。
实施例6：使用在上矢状窦(SSS)中诱发有出血的动物模型评价止血功效
将0.1ml悬浮在合适的溶剂中的候选止血剂施加到在实施例2中制备的在上矢状窦(SSS)中诱发有出血的动物模型的出血诱发部位。
施用候选止血剂后，将诱发出血后2分钟未流动的血液洗去，并检查是否实现了止血。测试结束后，用4-0聚酰胺线缝合皮肤并用聚维酮碘消毒，给予0.1ml的抗生素(Cefamezin注射)。
在本实施例，将在实施例1中制备的动物模型分成四组，每组包括4只动物，并且使用该动物模型评价候选止血剂InnoSEALTM-2和InnoSEALTM-3的止血功效。
结果是，如图10中所示，相比市售Floseal(阳性对照)，InnoSEALTM-2和InnoSEALTM-3表现出优异的止血功效。在图10中，阴性对照是未进行任何处理的组。
监测动物个体2周以观察动物的存活以及动物的体重变化。试验完成后，使动物安乐死。
通过在第3、7、14和28天灌注，处死用于评价稳定性的动物模型的动物个体，此后暴露出大脑。然后，对接触止血剂的部分进行组织学观察。
实施例7：使用在肝组织(中央叶)中诱发有出血的动物模型的止血功效评价
将悬浮在合适的溶剂中的候选止血剂施加到在实施例3中制备的在肝组织中诱发有出血的动物模型的出血诱发部位。出血10秒后施加出血抑制组合物，并在4分钟内，目视评价是否实现出血。组1是未经任何处理的阴性对照，而组2是施加了(巴克斯特)以完全覆盖出血部位的阳性对照。向组3中施加InnoSEAL水凝胶，以完全覆盖出血部位。在组2和组3中，当出血量大时，以最多到4ml的量施加出血抑制组合物。在组4的情况下，将一个或两个InnoSEAL海绵片置于肝脏上以便完全覆盖出血部位。4分钟后除去InnoSEAL水凝，并在4分钟后除去InnoSEAL海绵，在这之后评价是否实现了出血。
评价结束后，缝合每只兔的外科手术部位，并将0.5mL美洛昔康(镇痛剂；Meloxicam，Boehringer Ingelheim)和0.4mL头孢唑啉钠(抗生素；Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.，韩国)注射到每只兔中，此后检查24小时的兔存活。
结果是，如可以在下表1中看出，InnoSEAL水凝胶和InnoSEAL海绵相比于市售都具有优异的止血功效。
具体地讲，InnoSEAL海绵在4分钟内表现出100％止血成功率，这表明它非常有效地抑制肝脏组织的出血。
表1
[表1]
实施例8：使用在股动脉中诱发有出血的动物模型的止血功效评价
将悬浮在合适的溶剂中的候选止血剂施加到在实施例4中制备的在肝组织中诱发有出血的动物模型的出血诱发部位。组1是用未经任何处理的棉覆盖出血部位并按压以诱发止血的阴性对照，而组2是用施加有1mL的(巴克斯特)棉覆盖出血部位并按压以诱发止血的阳性对照。在组3的情况下，出血部位被施加有1mL的InnoSEAL水凝胶的棉覆盖并按压以诱发止血。在组4的情况下，出血部位被具有放置在其上的2片InnoSEAL海绵片的棉覆盖并按压缩以诱发止血。
在诱发止血后1分钟30秒、2分30秒、3分30秒、5分钟和7分钟后，小心去除棉，并目视评价是否实现止血。评价结束后，将试验动物肌内注射镇痛药(美洛昔康)和抗生素(Cefamezin，头孢唑啉钠)，并检查24小时的动物存活。
结果是，如在下表2中可以看出，市售在1分30秒内未实现止血，而InnoSEAL表明在1分30秒的止血功效。特别是，示出了InnoSEAL海绵显示出80％的止血成功率，这表明它相比其它材料在股动脉中的显著优异的止血功效。此外，InnoSEAL海绵表现出1分42秒这一非常短的平均止血时间。
表2
[表2]
工业实用性
如上所述，根据本发明的动物模型使得能够以快速准确的方式观察止血剂的功效，而不会引起副作用。因此，该动物模型可用于筛选止血剂和评价的止血剂功效。
虽然参照具体特征详细地描述了本发明，但对本领域技术人员而言，显而易见的是本说明书仅用于优选的实施方案且不限制本发明的范围。因而，本发明的实质范围由随附的权利要求及其等效物限定。
Claims (13)
1.一种用于评价止血剂功效的动物模型，所述动物的颈总动脉(CCA)中诱发有出血。
2.如权利要求1所述的动物模型，其中所述用于评价止血剂功效的动物模型是通过下述方法制备的，其包括步骤：(a)确保在动物中的动脉手术部位；和(b)在动物的颈总动脉(CCA)中诱发出血。
3.如权利要求2所述的动物模型，其中所述动物是大鼠。
4.如权利要求2所述的动物模型，其中在步骤(b)中，除去血管周围的结缔组织，以确保在动物中的动脉手术部位，然后使用注射器在颈总动脉(CCA)中诱发出血。
5.一种用于评价止血剂功效的动物模型，所述动物的上矢状窦(SSS)中诱发有出血。
6.如权利要求5所述的动物模型，其中所述用于评价止血剂功效的动物模型是通过下述方法制备的，其包括步骤：(a)确保在动物静脉中的手术部位；和(b)在动物的上矢状窦(SSS)中诱发出血。
7.如权利要求6所述的动物模型，其中所述动物是大鼠。
8.如权利要求6所述的动物模型，其中，在步骤(b)中，使用20G静脉留置针破坏上矢状窦(SSS)，诱发上矢状窦(SSS)中的出血。
9.一种使用权利要求1-4中任一项所述的动物模型，从候选止血剂中筛选止血剂的方法。
10.根据权利要求9的方法，其中将候选止血剂施加到动物模型的出血诱发部位，接下来按压该出血诱发部位，然后检查是否已经实现止血。
11.一种使用权利要求5-8中任一项所述的动物模型，从候选止血剂中筛选止血剂的方法。
12.根据权利要求11的方法，其中将候选止血剂施加到动物模型的出血诱发部位，接下来按压该出血诱发部位，然后检查是否已经实现止血。
13.一种使用权利要求1至8中的任一项所述的动物模型评价止血剂的功效的方法。
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