CN110368518A - 铷盐止血海绵及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供铷盐止血海绵及其应用，所述铷盐止血海绵包括铷盐、胶原蛋白和增塑剂，其铷盐、胶原蛋白和增塑剂的质量比为(1‑8)：100：(1‑5)。本发明提供的铷盐止血海绵可作为创伤急救止血材料，具有良好的组织粘附性，能迅速止血以及促进组织愈合，无免疫原性，无菌、无毒、无刺激，具有良好的生物相容性和可吸收降解性，对身体没有副作用。同时，止血护创绑带操作简单，使用方便，适合胸腹部及全身各部位的枪伤和爆炸伤的止血，也可方便用于止血带难以使用的肢体交界处，如颈部、腋窩、腹股沟等特殊部位的止血。

Description

铷盐止血海绵及其应用

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种铷盐快速止血材料及其应用。

背景技术

目前创伤救助一直沿袭传统的简单的止血带、三角巾等止血材料。止血带控制肢体出血的成效显著，使美军在阿富汗和伊拉克战场中的四肢大出血比例降至2％～7％。但是，躯干及交界部位战伤、胸腹部战伤所致的不可压迫性出血成为主要挑战。美军目前使用由壳聚糖做成的CELOX止血敷料，在阿富汗和伊拉克战场上用于血管创伤引起的大出血的止血材料，具有较好的止血效果。美国一家公司希望将来采用可生物降解的材料制作止血海绵，研发一种X-STAT止血装置，用于控制腹股沟或腋窝交界处伤口严重危及生命的出血，以及手臂或腿部狭窄的入口肢体伤口出血，该公司已向FDA提出X-STAT止血器的审批要求。一旦获得批准，它可能成为战场急救的首选器材。但X-STAT有一定局限性，禁用于胸部、纵隔、腹部、腹膜后间隙、腹股沟韧带以上骶髂间隙以及锁骨以上部位。

铷是一种重要的稀有金属，在我国含量丰富，是我国的重要战略资源之一，在军事和医学方面具有重要的应用前景，但目前尚未得到广泛应用。铷化合物在医学领域的应用越来越受到广泛重视，但其促进凝血的活性未见有过报导。

胶原蛋白作为生物医用材料，具有低免疫原性、良好的生物相容性、生物可降解性和凝血性，而广泛用于组织工程、烧伤和美容等医学领域。胶原蛋白是一种生物高分子材料，也是动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占蛋白质总量的25％～30％。与组织的形成、成熟、细胞间信息的传递，以及关节润滑、伤口愈合、钙化作用、血液凝固和衰老等有着密切的关系。胶原蛋白也是生物科技产业最具关键性的原材料之一，在医用材料、化妆品、食品工业等均有着广泛应用。

胶原蛋白和壳聚糖可以按一定比例混合共同制成海绵用于止血材料。中国发明专利申请CN1387922A公开了一种速凝止血海绵，包含胶原蛋白和壳聚糖两种成份，壳聚糖与胶原蛋白的重量比为(1-4)：(6-12)，其所用的胶原蛋白为牛跟腱或猪跟腱酶解法制备的胶原蛋白，或者是牛皮酶解法制备的胶原蛋白，都是禽畜类陆生来源的胶原蛋白，其安全性正备受质疑。并且胶原蛋白和壳聚糖组成的止血材料止血效果并不突出，并不适合突发性的大创伤出血。

发明内容

本发明的第一个目的在于，提供一种铷盐止血海绵。

本发明的第二个目的在于，提供铷盐止血海绵的制备方法。

本发明的第三个目的在于，提供一种铷盐快速止血护创绑带。

本发明的第四个目的在于，提供铷盐在制备止血材料中的应用。

为了实现本发明第一个目的，本发明提供了一种铷盐止血海绵，所述铷盐止血海绵包括铷盐、胶原蛋白和增塑剂，其铷盐、胶原蛋白和增塑剂的质量比为(1-8)：100：(1-5)。

作为一个优选方案，所述铷盐为四氟硼酸铷或硝酸铷。

作为一个优选方案，所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白，所述鱼胶原蛋白由鱼皮经脱脂、脱色、脱细胞和交联处理得到，并且未经过酸解和酶解。

作为一个优选方案，所述增塑剂为丙二醇或丙三醇。

为了实现本发明第二个目的，本发明提供了一种铷盐止血海绵的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将胶原蛋白快速乳化溶于0.1M-0.5M的醋酸水溶液，胶原蛋白配制成质量浓度1-5％的水溶液；

(2)按上述比例加入铷盐和增塑剂，高速匀浆至均匀，冷冻干燥制成海绵状止血材料，厚度为4-10mm。

所述比例是指铷盐、胶原蛋白和增塑剂的质量比为(1-8)：100：(1-5)。

为了实现本发明第三个目的，本发明提供了铷盐快速止血护创绑带，其特征在于，由上述铷盐止血海绵和胶带组成。

本发明提供了上述铷盐止血海绵在制备止血绑带中的应用。

为了实现本发明第四个目的，本发明提供了铷盐在制备止血材料中的应用，所述止血材料是指具有止血功能的材料。

作为一个优选方案，所述铷盐为四氟硼酸铷或硝酸铷。

铷盐可显著促进凝血，有效地提高凝血效果。鱼胶原蛋白同时带正负电荷，止血效果明显，柔韧度好，但吸水速度慢。结合上述原料各自的特点，本发明通过调整铷盐和鱼胶原蛋白不同比例，在增塑剂的作用下进行适当化学交联反应，整合了上述原料的优点，有效地提高了止血效果。

本发明的优点在于：本发明提供的铷盐止血海绵可作为创伤急救止血材料，具有良好的组织粘附性，能迅速止血以及促进组织愈合，无免疫原性，无菌、无毒、无刺激，具有良好的生物相容性和可吸收降解性，对身体没有副作用。同时，止血护创绑带操作简单，使用方便，适合胸腹部及全身各部位的枪伤和爆炸伤的止血，也可方便用于止血带难以使用的肢体交界处，如颈部、腋窩、腹股沟等特殊部位的止血，是一种理想的单兵快速自救止血材料，同时也可用于突发事故如地震、车祸及恐怖袭击等的急救止血。

具体实施方式

以下，结合具体实施方式对本发明的技术进行详细描述。应当知道的是，以下具体实施方式仅用于帮助本领域技术人员理解本发明，而非对本发明的限制。

实施例1.制备铷盐止血海绵

制作铷盐止血海绵，要求洁净环境达到国家GMP要求的100万级，局部超净工作台要达到10万级。具体制作方法如下：

1、将鱼皮胶原蛋白10克，置于不锈钢容器中，加入600ml的0.5M的醋酸溶液中，用匀浆机高速匀浆，10000转/分钟，10-20分钟。

2、加入0.2克的四氟硼酸铷和2克的丙三醇，匀浆10分钟以上，直到溶液完全均匀成半透明状胶体。

3、铺盘，冷冻干燥成海绵状。

4、切片，包装于医用聚乙烯包装盒内，γ射线辐照消毒。

鱼皮胶原蛋白的制备:鱼皮经碱和氧化剂进行脱脂、脱色和脱细胞处理，并经热交联处理得到，未经过酸解和酶解，保持了胶原蛋白原有的化学结构。

实施例2.制备铷盐止血海绵

1、将鱼皮胶原蛋白100克，置于不锈钢容器中，加入6000ml的0.5M的醋酸溶液中，用匀浆机高速匀浆，10000转/分钟，10-20分钟。

2、加入2克的四氟硼酸铷和40克的丙三醇，匀浆10分钟以上，直到溶液完全均匀成半透明状胶体。

3、铺盘，冷冻干燥成海绵状。

4、切片，包装于医用聚乙烯包装盒内，γ射线辐照消毒。

铷盐止血海绵的外观为白色、海绵状、具有弹性的片形。铷盐、鱼胶原蛋白和增塑剂三者的合适比例是实现本发明效果的关键，不适当的比例不能制备获得具有良好的组织粘附性，能迅速止血的止血材料。

实施例3.铷盐体外凝血实验

1.材料和方法

1.1实验材料：

1.1.1实验动物：家兔

1.1.2实验仪器：注射器，试管，动脉夹，动脉插管，恒温水浴，秒表。

1.1.3实验药品：四氟硼酸铷，硝酸铷，碳酸铷，硫酸铷。

1.2实验方法

1.2.1用200g/L氨基甲酸乙酯(乌拉坦)按5ml/kg体重剂量给家兔耳缘静脉注射麻醉，将兔子仰卧固定在兔手术台上。

1.2.2切开颈部皮肤后(先去除颈部兔毛)，分离颈外静脉，采血10ml。

1.2.3分离一侧的经总动脉，头部用线结扎，向心端夹上动脉夹。用眼科剪在近结扎线处的血管壁剪一个“V”字的小口，向心方向插入动脉插管，用线结扎固定。以备取血之用。

1.2.4取5支试管，每支试管加入生理盐水8ml和新鲜采集的兔血2ml,摇匀。1号管设为空白对照，2、3、4、5号管分别加入四氟硼酸铷，硝酸铷，碳酸铷，硫酸铷各10mg,摇匀。观察血液是否凝固及颜色变化，至血液成为凝胶状沉淀，记下时间。

1.2.6记录各管的凝血时间

2.实验结果见表1

表1.样品凝血实验结果

上述实验结果表明，四氟硼酸铷凝血效果迅速，而且在加入试剂后，颜色从鲜红色立即转变为黑色。硝酸铷也有较好的凝血效果。该两种铷盐均可用作止血材料。

实施例4.止血海绵兔肝脏止血和体内吸收试验。

取新西兰兔12只，实验组和对照组各6只。将兔胸部脱毛、消毒后切开，暴露肝脏部位，在肝脏部位作1-2cm长切口，制成流血模型，应用本发明的铷盐止血海绵贴于出血部位进行止血试验，记录止血时间，对照样品采用市场上购买的吸收性胶原蛋白海绵(上海其胜生物制剂有限公司生产)，记录止血时间。然后，关闭胸腔，缝合，消毒，观察20天。实验结果：本发明的铷盐止血海绵平均止血时间为38秒，对照品止血时间为152秒。20天后，切开腹腔，放置的铷盐止血海绵完全被吸收，未见有炎症发生和结缔组织生成。

表2.兔肝脏止血试验结果

**:p<0.01。

结果表明，本发明的铷盐止血海绵的止血效果明显强于现有的明胶止血产品，且能完全被动物体内吸收，是一种理想的止血材料。

实施例5.止血海绵巴马小型猪股动脉创伤止血效果实验

实验动物巴马小型猪18只，随机分为3组，每组6只，圈养1周后开始进行实验，建立血管创伤模型。戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉(30mg/kg)；仰位固定在手术台上，消毒、充分暴露并游离股动脉约5cm，用动脉夹夹住近心端股动脉，另一端用线绳提拉住，在股动脉中间部位采用医用动脉导管穿刺鞘(F6型号，直径0.3CIl1)穿刺暴露好的股动脉，模型建立后，放开动脉夹后血液从穿刺孔喷出，立即对出血创面按压止血海绵，每个出血创面均使用40g受试材料，阴性对照淀粉，阳性对照CELOX(英国产)、实验组铷盐止血海绵，按压3～5分钟进行止血，观察记录各组动物创面的止血效果。

观察结束后逐层缝合腹膜、肌肉、皮肤，并在缝合表面碘酒消毒，以防止感染，实验过程注意无菌操作。统计学处理实验数据，对非正态分布的计数资料采用χ²检验。结果见表2。

表3.对巴马小型猪股动脉创伤止血效果的影响

1)P<0.05,2)P<0.01与淀粉组比较。

结果：铷盐止血海绵组和CELOX组在5分钟时间内，均有显著的止血效果，但在3分钟时间内，铷盐止血海绵组有效率为83.33％，CELOX组有效率为16.67％，铷盐止血海绵组止血效果明显优于CELOX组。

实验结果为快速铷盐止血护创绷带应用于血管创伤止血提供了实验依据。采用的生物铷盐止血材料止血效果迅速，生物相容性好，无免疫原性，无菌、无毒、无刺激、可在体内吸收，具有很好的安全性。可用于由血管创伤引起的大出血的战伤急救及突发事故如地震、车祸和恐怖袭击等的急救止血。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种铷盐止血海绵，其特征在于，所述铷盐止血海绵包括铷盐、胶原蛋白和增塑剂，其铷盐、胶原蛋白和增塑剂的质量比为(1-8)：100：(1-5)。

2.根据权利要求1所述的一种铷盐止血海绵，其特征在于，所述铷盐为四氟硼酸铷或硝酸铷。

3.根据权利要求1所述的一种铷盐止血海绵，其特征在于，所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白，所述鱼胶原蛋白由鱼皮经脱脂、脱色、脱细胞和交联处理得到，并且未经过酸解和酶解。

4.根据权利要求1所述的一种铷盐止血海绵，其特征在于，所述增塑剂为丙二醇或丙三醇。

5.根据权利要求1所述的一种铷盐止血海绵，其特征在于，所述铷盐止血海绵还包括壳聚糖。

6.权利要求1所述一种铷盐止血海绵的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将胶原蛋白快速乳化溶于0.1M-0.5M的醋酸水溶液，胶原蛋白配制成质量浓度1-5％的水溶液；

(2)按权利要求1所述比例加入铷盐和增塑剂，高速匀浆至均匀，冷冻干燥制成海绵状止血材料，厚度为4-10mm。

7.一种铷盐快速止血护创绑带，其特征在于，所述铷盐快速止血护创绑带包括胶带和权利要求1—5任一所述铷盐止血海绵。

8.权利要求1—5任一所述铷盐止血海绵在制备止血绑带中的应用。

9.铷盐在制备止血材料中的应用，其特征在于，所述止血材料是指具有止血功能的材料。

10.根据权利要求9所述的铷盐在制备止血材料中的应用，其特征在于，所述铷盐为四氟硼酸铷或硝酸铷。