CN111870732A - 一种可诱导组织再生修复的止血颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医疗材料领域，具体公开了一种可诱导组织再生修复的止血颗粒及其制备方法和应用。本发明的止血颗粒包括细胞外基质和羧甲基淀粉，所述羧甲基淀粉和所述细胞外基质的质量比为(1‑10):1；该止血颗粒是由生物源性细胞外基质与羧甲基淀粉交联而得。本发明制备方法成本低，制造工艺稳定可控，可实现大规模生产，制备的止血颗粒具有良好的吸液性和粘附性，其止血速度快，生物活性高，可促进缺损组织再生且完全可降解，安全性高，适用于外科手术的创面及缺损组织。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，尤其涉及一种用于人体创伤创面或缺损组织的可诱导组织再生修复的止血颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
出血是外科手术、损伤创面中常见的问题，会导致严重的并发症甚至造成患者死亡。因此止血材料的发展始终是临床医学、生物材料及医疗器械领域关注的重点课题。
理想的医用止血材料不仅需要具备止血时间短、止血效果好，还应具有生物相容性好，可降解，甚至具有修复和治疗等功能。目前国内外应用比较普遍的止血材料有明胶海绵、氧化再生纤维素、纤维蛋白胶、壳聚糖、淀粉类等。这些产品具有一定的止血效果，但是也存在许多缺陷，如淀粉类止血材料与伤口创面的吻合性差，无法用于血流压力高的部位；纤维蛋白胶价格昂贵，且无法用于肝素化患者；壳聚糖类止血材料对广泛出血创面的止血效果不理想，且在体内降解吸收较慢；氧化纤维素类止血材料易产生酸性产物，使创面难以愈合；明胶海绵无法用于微创手术，且可能引起异种蛋白的过敏及免疫原性反应。
根据组织工程再生治疗的策略，利用加速创面修复速率和创面修复效果来改善传统的止血材料具有极大的市场前景。脱细胞的细胞外基质是一种优良的再生修复材料。细胞外基质材料生物相容性良好，且由于自身的三维超微结构和以胶原蛋白为主的组成，为其成为高效止血和快速促进组织生长的止血材料奠定了基础。目前已出现关于细胞外基质源止血材料的相关专利，如专利CN 107349463A一种生物源性止血微粒及其制备方法，虽然该专利已经公开了细胞外基质材料类的止血微粒及其制备方法，但是该制备方法生产的止血微粒成本昂贵，不适合大量生产，同时在止血能力也有待进一步提高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种可诱导组织再生修复的止血颗粒及其制备方法和应用，该止血颗粒具备主动快速止血，快速促进缺损组织再生，可完全降解、无异物残留和免疫排斥反应，克服了现有临床止血材料的不足。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：一种可诱导组织再生修复的止血颗粒，包括细胞外基质和羧甲基淀粉，所述羧甲基淀粉和所述细胞外基质的质量比为(1-10):1。
作为本发明的一种优选方案，所述羧甲基淀粉包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉中的一种或两种以上混合。
作为本发明的一种优选方案，所述羧甲基淀粉中羧甲基取代度大于0.2。
作为本发明的一种优选方案，所述细胞外基质的原料为经过脱细胞处理的动物来源的小肠粘膜下层、膀胱基底膜、心包、真皮中的一种或多种。
作为本发明的一种优选方案，所述止血颗粒的粒径为30-150μm。
一种上述可诱导组织再生修复的止血颗粒的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基淀粉溶液糊化；取羧甲基淀粉，加入去离子水，水浴加热，形成羧甲基淀粉糊状物。
步骤2，细胞外基质溶液制备；取动物源性组织经过脱细胞处理后，冷冻干燥为细胞外基质，低温粉碎后，加入去离子水，搅拌混合，得到细胞外基质溶液。
步骤3，共混交联；取所述细胞外基质溶液与所述羧甲基淀粉糊状物混合，搅拌均匀，调节pH值至8-11，得到羧甲基淀粉和细胞外基质的混合液，搅拌均匀后缓慢加入质量分数为0.1-1％的交联剂，继续搅拌，得到均匀的凝胶溶液。
步骤4，冷冻干燥；调节凝胶溶液的pH至7.0-8.0，预冻，再放入冷冻干燥机中进行冻干。
作为上述制备方法的优选方案，在步骤1中，取羧甲基淀粉10-100g，加入去离子水1000mL，于40-80℃水浴中预热3-60分钟，形成羧甲基淀粉糊状物；在步骤2中，取1-100g低温粉碎后的细胞外基质，加入去离子水 1000mL，搅拌混合，得到细胞外基质溶液；在步骤3中，所述交联剂为氯化钙、环氧化物、醛类、聚丙醇类交联剂中的一种；步骤4中，进行预冻时，预冻温度为-40℃-80℃，预冻时间为2-6h，进行冻干时，冻干时间为 48-72h。
作为上述制备方法的优选方案，在步骤3中，按羧甲基淀粉和细胞外基质的质量比为(1-10):1将所述细胞外基质溶液与所述羧甲基淀粉糊状物混合，搅拌均匀，调节pH值至8-11，得到羧甲基淀粉和细胞外基质的混合液，快速搅拌1-2h，搅拌速率为300-1000rpm，然后缓慢加入质量分数为0.1-1％的交联剂，继续搅拌2-4h，得到均匀的凝胶溶液。
作为上述制备方法的优选方案，还包括步骤5，粉碎筛分；将步骤4 制得的冻干物放入粉碎机中粉碎，筛分出30-150μm的粒径颗粒，辐射灭菌，制得所述止血颗粒。
一种可诱导组织再生修复的止血颗粒在创伤创面或缺损组织止血修复方面的应用。
通过上述技术方案，本发明技术方案的有益效果是：
1、本发明提供了一种可诱导组织再生修复的止血颗粒，以细胞外基质为原料，保证了其在制造过程中的生物活性，使得的止血颗粒具有优良的组织诱导性，能促进血管化以及加速创面和缺损组织修复，且无过敏和刺激性，并且具有良好的吸液性和粘附性，其止血速度快，生物活性高，可促进缺损组织再生且可完全降解，具有良好的生物安全性。细胞外基质颗粒本身具有的超微多孔结构具有良好的凝血作用，更加提高了止血颗粒的止血性能。通过加入一定量的羧甲基淀粉可显著提高单纯细胞外基质颗粒的止血效果，同时保持其良好的组织再生能力。
2、使用细胞外基质与淀粉共混交联的制备方法，细胞外基质颗粒与羧甲基淀粉经过交联后，形成稳定的多孔微球结构的复合颗粒，该复合颗粒较二种原料的吸液性能更优。
3、以淀粉和细胞外基质共混的方式，提高了现有的止血材料的止血能力，临床使用广泛，适用于不同部位的创面，且成本低廉，制造工艺稳定可控，可实现大规模生产。具体的，与现有技术(CN107349463A)相比，本发明技术方案不仅可以维持与之相近水平的组织愈合能力，而且在一定程度上提高了吸液性能、凝血性能；更重要的是，将相应技术方案的同等单位克重的产品进行对比，由于脱细胞基质生物材料自身的处理涉及多个复杂工序及关键设备，人力、原料、设备投入成本较高；本发明大幅减少了脱细胞基质生物材料的用量，可较现有技术(CN107349463A)降低 30％～70％的生产成本。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
采用以下方法制得实施例1的止血颗粒，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基淀粉糊化；取羧甲基玉米淀粉20g，加入去离子水1000mL，于60℃水浴中预热30分钟，同时用搅拌器搅拌，调整搅拌速率为800rpm。
步骤2，细胞外基质溶液制备；取猪源性小肠粘膜下层经过脱细胞处理后，冷冻干燥，低温粉碎后取2g，加入去离子水100毫升，搅拌混合。
步骤3，共混交联；取步骤2中的溶液加入到步骤1中的羧甲基淀粉糊状物中，搅拌均匀，用氢氧化钠调节溶液的pH值至10-11，得到羧甲基淀粉和细胞外基质的混合液，使用机械搅拌器快速搅拌2h，搅拌速率为 800rpm，然后缓慢加入质量分数为0.1％的氯化钙交联剂，继续搅拌4h，获得均匀的凝胶溶液。
步骤4，冷冻干燥；使用盐酸调节凝胶溶液的pH值至7.5±0.5，将其倒入冻干容器中进行预冻，-40℃预冻4h，再放入冷冻干燥机冻干72h，完全冻干获得块状物。
步骤5，粉碎筛分；将冻干的块状物放入粉碎机中粉碎，取30μm和150μm 筛子，筛分出30-150μm的颗粒，放入铝塑包装袋后高温封口，使用钴60 辐照灭菌获得本实施例的可诱导组织再生的止血颗粒产品。
实施例2
采用以下方法制得实施例2的止血颗粒，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基淀粉糊化；取羧甲基马铃薯淀粉10g，加入去离子水 1000mL，于50℃水浴中预热30分钟，同时用搅拌器搅拌，调整搅拌速率为800rpm。
步骤2，细胞外基质溶液制备；取猪源性小肠粘膜下层经过脱细胞处理后，冷冻干燥，低温粉碎后取10g，加入去离子水100毫升，搅拌混合。
步骤3，共混交联；取步骤2中的溶液加入到步骤1中的羧甲基淀粉糊状物中，搅拌均匀，用氢氧化钠调节溶液的pH值至9-10，得到羧甲基淀粉和细胞外基质的混合液，使用机械搅拌器快速搅拌2h，搅拌速率为 800rpm，然后缓慢加入质量分数为0.1％的戊二醛交联剂，继续搅拌4h，获得均匀的凝胶溶液。
步骤4，冷冻干燥；使用盐酸调节凝胶溶液的pH＝7.5±0.5，将其倒入冻干容器中进行预冻，-80℃预冻4h，再放入冷冻干燥机冻干72h，完全冻干获得块状物。
步骤5，粉碎筛分；将冻干的块状物放入粉碎机中粉碎，取30μm和100μm 筛子，筛分出30-100μm的颗粒，放入铝塑包装袋后高温封口，使用钴60 辐照灭菌获得可诱导组织再生的止血颗粒产品。
实施例3
实施例1、2的效果评价
对实施例1的止血颗粒，进行基本性能评价，具体包括以下内容：
1)对实施例1中的产品进行吸水率检测试验，试验结果如表1所示：
称取0.1g样品(W0)加入20.0g左右的去离子水(W1)中，待止血颗粒溶胀5min左右至吸水饱和后，用30μm筛网过滤，收集剩余的水分，记为 W2。取单纯马铃薯淀粉-外科术中止血装置
和单纯牛皮纯化胶原粉末-艾微停微纤维止血胶原
产品作为对照组。各样品重复平行试样3次，试验数据以平均数表示。
吸水率＝(W1-W2)/W0×100％
表1实施例1及对照组的吸水率试验结果
结果分析，实施例1、2的止血颗粒能快速大量的吸收水分，与对照组相比，实施例1、2制备的可诱导组织再生的止血颗粒具有较好的吸水性能。
2)凝血指数的检测试验，试验结果如表2所示：
称取0.05g样品放在烧杯中，将烧杯放入37℃恒温5min以上。抽取人新鲜血液并加入适量抗凝剂待用。取0.1mL血液滴加到样品上，然后滴加0.02mL的CaCl2溶液开始凝血，5min后加入25毫升去离子水在37℃恒温震荡5min，随后用紫外分光光度计在波长415nm下检测吸光度值A1。将0.1 毫升血液加入25mL去离子水在37℃恒温震荡5min的吸光度值作为参考值 A0，定为100。
凝血指数＝100×A1/A0，凝血指数越低，产品凝血效果越好。取外科术中止血装置
和艾微停微纤维止血胶原
作为对照组。各样品重复平行试样3次，试验数据以平均数表示。
表2实施例1及对照组的凝血指数测试结果
结果分析，实施例1、2的止血颗粒能迅速吸收血液，与对照组相比，实施例1、2制备的可诱导组织再生的止血颗粒具有较好的凝血效果。
3)体内创面止血及缺损组织修复试验
兔子肝出血试验：采用40只新西兰兔为试验动物，分成4组，分别为实施例1、2和对照组外科术中止血装置
艾微停微纤维止血胶原
在新西兰兔子腹腔制作肝脏渗血创面模型，切除部分左叶，形成长20mm，深2mm创面，出血创面立即喷洒止血粉，然后在创面上纱布，按压1min后揭开纱布观察出血情况，每隔10s观察一次，记录止血时间。同时第7天观察创面愈合情况，计算创面愈合速率。通过与对照组比较，评价实施例的止血效果和促进愈合效果。
表3实施例1、2及对照组止血粉在新西兰兔肝出血模型试验
结果分析，实施例1和2均能迅速吸收血液和大面积的促进组织修复愈合，与对照组相比，实施例1、2制备的可诱导组织再生的止血颗粒具有较好的凝血效果和促进组织愈合效果。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种可诱导组织再生修复的止血颗粒，其特征在于，包括细胞外基质和羧甲基淀粉，所述羧甲基淀粉和所述细胞外基质的质量比为(1-10):1。
2.根据权利要求1所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒，其特征在于，所述羧甲基淀粉包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉中的一种或两种以上混合。
3.根据权利要求2所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒，其特征在于，所述羧甲基淀粉中羧甲基取代度大于0.2。
4.根据权利要求1所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒，其特征在于，所述细胞外基质的原料为经过脱细胞处理的动物来源的小肠粘膜下层、膀胱基底膜、心包、真皮中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒，其特征在于，所述止血颗粒的粒径为30-150μm。
6.一种权利要求1-5任一所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，羧甲基淀粉溶液糊化；取羧甲基淀粉，加入去离子水，水浴加热，形成羧甲基淀粉糊状物。
步骤2，细胞外基质溶液制备；取动物源性组织经过脱细胞处理后，冷冻干燥为细胞外基质，低温粉碎后，加入去离子水，搅拌混合，得到细胞外基质溶液。
步骤3，共混交联；取所述细胞外基质溶液与所述羧甲基淀粉糊状物混合，搅拌均匀，调节pH值至8-11，得到羧甲基淀粉和细胞外基质的混合液，搅拌均匀后缓慢加入质量分数为0.1-1％的交联剂，继续搅拌，得到均匀的凝胶溶液。
步骤4，冷冻干燥；调节凝胶溶液的pH至7.0-8.0，预冻，再放入冷冻干燥机中进行冻干。
7.根据权利要求6所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤1中，取羧甲基淀粉10-100g，加入去离子水1000mL，于40-80℃水浴中预热3-60分钟，形成羧甲基淀粉糊状物；在步骤2中，取1-100g低温粉碎后的细胞外基质，加入去离子水1000mL，搅拌混合，得到细胞外基质溶液；在步骤3中，所述交联剂为氯化钙、环氧化物、醛类、聚丙醇类交联剂中的一种；步骤4中，进行预冻时，预冻温度为-40℃～-80℃，预冻时间为2-6h，进行冻干时，冻干时间为48-72h。
8.根据权利要求7所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒的制备方法，在步骤3中，按羧甲基淀粉和细胞外基质的质量比为(1-10):1将所述细胞外基质溶液与所述羧甲基淀粉糊状物混合，搅拌均匀，调节pH值至8-11，得到羧甲基淀粉和细胞外基质的混合液，快速搅拌1-2h，搅拌速率为300-1000rpm，然后缓慢加入质量分数为0.1-1％的交联剂，继续搅拌2-4h，得到均匀的凝胶溶液。
9.根据权利要求6-8任一所述的可诱导组织再生修复的止血颗粒的制备方法，其特征在于，还包括步骤5，粉碎筛分；将步骤4制得的冻干物放入粉碎机中粉碎，筛分出30-150μm的粒径颗粒，辐射灭菌，制得所述止血颗粒。
10.一种可诱导组织再生修复的止血颗粒在创伤创面或缺损组织止血修复方面的应用。
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