CN115038469B - 含有真皮组织源细胞外基质的用于创伤治疗的组合物及其制备方法 - Google Patents
含有真皮组织源细胞外基质的用于创伤治疗的组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含有真皮组织源细胞外基质的用于创伤治疗的组合物及其制备方法。通过使用本发明的用于创伤治疗的组合物，提高了上述组合物的粘性，可以适用于各种大小及深度的创伤，组合物经涂覆后仍以凝聚状态不发生脱落，且能促进恢复。
Description
技术领域
本发明涉及含有真皮组织源细胞外基质的用于创伤治疗的组合物及其制备方法。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，在抵御外界刺激和感染风险方面起着主要作用。创伤是指由外伤、烧伤、外科手术导致正常皮肤缺损，使得指失去原有的连续性，并且处于暴露于外部刺激和感染危险的状态，其通过各种复杂的生理过程得到治愈。创伤治愈阶段分为止血阶段、炎症阶段、增殖阶段、修复阶段，轻微的创伤可以自然治愈，然而在属于慢性创伤的糖尿病性足部溃疡或褥疮的情况下，很难自然治愈，因此需要提供一种不仅能够保护创伤，还能帮助再生的创伤被覆材料。
创伤被覆材料是指为了保护创伤，防止污染，吸收渗出物，防止出血及体液损失等而使用的医疗器械，根据使用目的，有多种原材料和形态。市售的创伤被覆材料产品有片型(sheet type)、泡沫型(foam type)、凝胶型(gel type)等多种形态，由生物源物、合成高分子、抗菌性材料等多种原材料制成。由于现有的创伤被覆材料仅提供诱导创伤部位自我治愈的再生环境，因此对轻微的创伤有效果，但是缺点在于在难以自然治愈的多种创伤上效果较差。
为了解决这些缺点，使用干细胞、同种真皮及异种真皮等进行慢性创伤治疗，但在异种真皮的情况下，因诱发如移植排斥反应等问题而使用限制。
真皮组织源细胞外基质通过从捐赠者的真皮中除去细胞成分，并以免疫学的方式安全制造，目前广泛使用的研发产品有美国的AlloDerm(Life Cells)、韩国国内的MegaDerm(/>L&C生物)、Suredem(SuredemTM汉斯生物制造)、CGCryoDerm(CGCryoDermTM、西吉生物)等产品。真皮组织源细胞外基质中含有的胶原、弹性蛋白和纤维蛋白可以诱导细胞的附着和增殖，帮助创伤的治愈。现有真皮组织源细胞外基质产品为片状，不易适用于各种大小和深度的创伤，为了解决这个问题，有报道称，将真皮组织源细胞外基质制作成微细化(micronized)形态，应用于足部溃疡的结果，对各种大小和深度的创伤都有效果。但是，如果将单一成分的微细化真皮组织源细胞外基质，用作创伤被覆材料并在创伤表面涂布时，其容易发生脱落，因此作为创伤被覆材料的功能会下降。
因此，本发明为了解决现有基于真皮组织源细胞外基质的创伤被服材料的不足，公开一种创伤治疗用组合物及其制造方法，其不仅可以适用于各种大小和深度的创伤，而且在创伤表面涂布后也能以凝聚状态保持一定时间而不脱落。
现有技术
专利文献
1.韩国授权专利第10-0791502号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供一种含有真皮组织源细胞外基质的用于创伤治疗的组合物及其制备方法，具体而言，将已脱脂肪化及脱细胞化的含有真皮源细胞外基质与第一生物源高分子交联后，使其与第二生物源高分子物理混合，制备得到用于创伤治疗的组合物及其制备方法。
本发明的目的还在于，提供一种用于创伤治疗的组合物及其制备方法。本发明通过使用用于创伤治疗的组合物，可以增加组合物的粘性，使其可以适用于各种大小和深度的创伤，组合物经创伤表面涂覆后，仍以凝聚状态不发生脱落，且促进恢复。
用于解决问题的方案
本发明提供一种用于创伤治疗的组合物，其含有真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物；以及第二生物源高分子。
此外，本发明还提供一种用于创伤治疗的组合物的制备方法，包括混合真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物和第二生物源高分子的步骤。
发明效果
根据本发明的含有真皮源细胞外基质的用于创伤治疗的组合物，其不仅可以适用于各种大小和深度的创伤，而且，组合物经涂覆后仍以凝聚状态不发生脱落，且促进恢复。
附图说明
图1是示出真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物及第二生物源高分子的不同混合比例下进行粘度实验的结果图表。
图2为将用于创伤治疗的组合物涂覆在创伤表面上时，确认未脱离的图。
图3示出了真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物及第二生物源高分子在不同混合比例下的创伤治愈效果分析结果。具体而言，是示出使用老鼠制作创伤模板，涂覆用于创伤治疗的组合物后观察四周后的图及测定创伤大小的图。
图4示出了真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物及第二生物源高分子在不同混合比例下，对创伤治愈进行组织学阶段的评价结果。具体而言，是示出使用老鼠制作创伤模板，涂覆用于创伤治疗的组合物后，在第两周、第四周时牺牲小鼠后，进行苏木精和伊红(hematoxylin and eosin(H&E))染色的图，及测定创伤大小的图表。
图5示出了真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物及第二生物源高分子在不同混合比例下的胶原蛋白的密度的评价结果。具体而言，是示出使用老鼠制作创伤模板，涂覆用于创伤治疗的组合物后，在第两周、第四周使牺牲老鼠后，进行苏木精和伊红(hematoxylin and eosin(H&E))染色的图，及测定胶原密度的图表。
具体实施方式
本发明涉及一种用于创伤治疗的组合物，其含有真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物；以及第二生物源高分子。
在本发明的实施例中，证实了根据本发明的用于创伤治疗的组合物具有优异的粘弹性特性。此外，通过对用于创伤治疗的组合物进行体内(in vivo)实验，证实了将上述用于创伤治疗的组合物涂覆在创伤部位之后，以凝聚状态存在，不脱离创伤部位，且具有优异的创伤治愈效果，还具有优异的胶原蛋白生成效果。
以下，详细说明本发明的用于创伤治疗的组合物。
本发明的用于创伤治疗的组合物，其含有真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物；以及第二生物源高分子。
在本发明中，真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物是指真皮源细胞外基质及第一生物源高分子化学交联而成的复合体。
在本发明中，真皮源细胞外基质(以下称之为细胞外基质)作为用于创伤治疗的材料是公知的，通过上述细胞外基质中所含胶原蛋白(Collagen)、弹性蛋白(elastin)、纤维连接蛋白(fibronectin)等诱导细胞的附着及增殖，从而具有治愈创伤生物效果。
在一具体例中，细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是指，填充组织内或细胞外空间的生物高分子的复杂集合体。根据细胞类型或细胞分化程度，上述细胞外基质的成分会发生变化，其可由胶原蛋白(Collagen)、弹性蛋白(elastin)等纤维性蛋白质；蛋白质多糖(Proteoglycan)、糖胺聚糖(glycosaminoglycan)等复合蛋白质；以及纤维连接蛋白(fibronectin)、昆布氨酸(Laminine)等细胞附着性糖蛋白质构成。
在一具体例中，真皮可以是同种或异种源的真皮组织。上述同种源真皮是指人类；异种源真皮是指，人类以外的动物，即猪、牛、马等哺乳类。
在一具体例中，真皮源细胞外基质可以是经过了脱脂肪化及脱细胞化的皮肤源真皮组织。作为上述真皮源细胞外基质，可以使用市售的无细胞真皮产品，或者，可以直接制备后使用。关于上述真皮源细胞外基质的制备，将在下述用于创伤治疗的组合物的制备方法中详细说明。
在本发明中，第一生物源高分子与真皮源细胞外基质化学交联，因此，当本发明的用于创伤治疗的组合物涂覆于创伤部位时，使分解速度变慢，并且长时间留在创伤部位，从而提高伤口治愈效果。
在一具体例子中，对于第一生物源高分子的种类没有特别的限制，可以包括选自：胶原蛋白(collagen)、透明质酸(hyaluronic acid)、壳聚糖(chitosan)、羧甲基纤维素(Carboxymethylcellulose)、海藻酸盐(alginate)、明胶(gelatin)和羟基磷灰石(hydroxyapatite)组成的组中的一种以上。
在一具体例子中，第一生物源高分子可以为透明质酸(hyaluronic acid)。
“透明质酸”是一种大量存在于动物等的皮肤、关节液、软骨等中的生物合成的天然物质，由于具有很多氢氧基，是一种具有亲水性的粘多糖类。其与水结合成为凝胶状态，并参与关节的润滑作用或皮肤的柔韧性等，由于粘性大，能够对细菌的侵入或防止毒物的皮肤渗透起到重要作用。根据利用紫外线、放射线、电子束等物理方法或BDDE等化学方法进行交联(cross-linking)，这种透明质酸会显示出物理物性和生理物性的差异。
上述第一生物源高分子的分子量可以为10～2000kDa。
在本发明中，真皮源细胞外基质及第一生物源高分子通过交联剂形成交联键。具体而言，真皮源细胞外基质及第一生物源高分子以交联剂为媒介形成键合。
在一具体例中，可以使用多官能化合物作为交联剂。在上述多官能性化合物中，真皮源细胞外基质的胺基(-NH2)、羟基(-OH)或巯基(-SH)可以与一个官能团形成键合，另外，透明质酸的羟基可以与其他官能团形成键合。
在一具体例中，真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的平均粒径，随着所适用的部位，即，随着创伤的尺寸及深度的不同而改变，例如，可以是100～800μm。在上述粒径的范围内，可以适用于多种形状及深度的创伤部位。
在一具体例中，真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的含量相对于总重量可以为5～40重量份、15～40重量份、15～30重量份、或者15～25重量份。在上述范围内表现出优异的创伤治愈效果。当含量超过40重量份的情况下，无法得到显著的创伤治愈效果，反而损失一部分的治愈效果，因此，最好将上述含量调节为5～40重量份。
在本发明中，第二生物源高分子可以提高用于治疗创伤的组合物的粘弹性特性，提高在创伤部位上的附着力，从而防止用于治疗创伤的组合物的脱落。
这些第二生物源高分子可以指，处于未交联状态，或者化学交联的一种以上的生物源高分子，即，指生物源高分子的交联物。
在一具体例中，上述第二生物源高分子的分子量可以为10～2000kDa。
在一具体例中，可以使用选自由胶原蛋白(collagen)、透明质酸(hyaluronicacid)、壳聚糖(chitosan)、羧甲基纤维素(Carboxymethylcellulose)、海藻酸盐(alginate)、明胶(gelatin)和羟基磷灰石(hydroxyapatite)组成的组中的一种以上作为第二生物源高分子。
此外，可以使用选自由胶原蛋白(collagen)、透明质酸(hyaluronic acid)、壳聚糖(chitosan)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、海藻酸盐(alginate)、明胶(gelatin)和羟基磷灰石(hydroxyapatite)组成的组中的一种以上的生物源高分子交联物作为第二生物源高分子。
在一具体例中，作为第二生物源高分子可以使用与第一生物源高分子相同的高分子。
在一具体例中，生物源高分子的交联物中，生物源高分子为通过交联剂交联，并且可以使用多官能团化合物作为上述交联剂。
在一具体例中，第二生物源高分子交联物的含量，相对于总重量可以为60～95重量份、60～85重量份、70～85重量份、或者75～85重量份。可以在上述范围内，改善用于治疗创伤的组合物的物性。
在本发明中，用于创伤治疗的组合物的复数粘度可以为1000～10000Pa·s。上述复数粘度是采用旋转测力计(Rotary Leometer Analyzer(频率：0.1～10Hz；温度：25℃，变形率：1％))测定的结果。
粘弹性(viscoelasticity)是指，向物体施加力的情况下，同时表现出作为液体的性质以及作为固体的性质的现象。在本发明中，针对施加到组合物上的力，通过测定阻力及损耗的力，而测定粘性系数、弹性系数及复数粘度。
粘性系数(损耗弹性系数、viscous modulus、G”)是能量损耗的尺度，表示物质的粘性成分。弹性系数(储存弹性系数，elastic modulus，G')是指，弹性体在弹性临界值内所具有的应力和变形之比。上述弹性系数越大，组合物越硬，抗变形的能力也越强。复数粘度(complex visscosity)是通过振动测定法计算出的频率相关粘度，上述数值反映了G”、G'和待测量的频率值。这种复数粘度可以具体为3000至6000Pa·s。
在一具体例子中，本发明的用于创伤治疗的组合物可以涂覆在创伤部位上。
根据本发明的用于创伤治疗的组合物，可以通过增加组合物的粘度，使其适用于各种大小及深度的创伤，而且，组合物经创伤表面涂覆后仍以凝聚状态不发生脱落，且促进恢复。
此外，本发明涉及一种用于创伤治疗的组合物的制备方法。
上述用于创伤治疗的组合物的制备方法，可包括：混合真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物和第二生物源高分子的步骤。
在本发明中，真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的制备步骤包括以下步骤：
a)从皮肤组织中去除脂质成分的步骤；
b)通过从上述已去除脂质成分的脂肪组织中去除细胞，制造真皮源细胞外基质的步骤；
c)对上述已去除细胞的脂肪组织实施冷冻干燥的步骤；
d)对上述已冷冻干燥的冷冻干燥物实施粉末化的步骤；
e)将上述已粉末化的真皮源细胞外基质和第一生物源高分子交联，以制备真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的步骤；
f)对上述已交联的真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物进行冷冻干燥的步骤；
g)对上述已冷冻干燥的冷冻干燥物实施粉末化的步骤。
在本发明中，作为真皮源细胞外基质可以使用市售的产品，或者，使用实验室等制备的皮源细胞外基质。
本发明在实施步骤a)之前，可进行清洗步骤。在上述清洗步骤中，可使用灭菌蒸馏水清洗皮肤组织。通过上述步骤可以去除皮肤组织中的杂质。
此外，本发明还可以实施从皮肤组织中去除表皮及尸斑的步骤。上述步骤可以在实施步骤a)之前实施，或者，在后述的步骤a)中，实施物理处理后且进行化学处理前实施。
在一具体例中，上述步骤可以使用氯化钠及/或过氧化氢实施。
在本发明中，步骤a)作为脱脂肪化步骤，是从皮肤组织中去除脂质成分的步骤。
在一具体例中，脱脂肪化(delipidation)是指，从组织中去除脂质成分。
在一具体例中，可以通过物理处理或者化学处理去除脂质成分，上述物理处理及化学处理可以一起实施。当一起实施时，可在进行物理处理后再实施化学处理。
在一具体例中，对于物理处理的类型没有特别限制，可以通过粉碎进行。上述粉碎可以使用本领域常用的粉碎方法，如搅拌机、均质机、冷冻粉碎机、超声波粉碎机、手搅拌机、柱塞磨等进行。
在一具体例子中，对于化学处理的类型没有特别限制，并且可以使用脱脂溶液来实施。上述脱脂溶液可以含有极性溶剂、非极性溶剂或其混合溶剂。作为上述极性溶剂可以为水、乙醇或其混合溶液，并且作为醇类，可使用甲醇、乙醇或异丙醇。此外，作为非极性溶剂也可使用己烷、庚烷、辛烷或其混合溶液。具体而言，在本发明中，可使用异丙醇(IPA)和己烷(Hexane)的混合溶液作为脱脂溶液。此时，异丙醇(IPA)与己烷的混合比可以为20:80至80:20。
上述脱脂溶液的处理时间可以为1至8小时。
在本发明中，步骤b)是去除细胞的步骤，从上述步骤a)已去除脂质成分的皮肤组织中去除细胞的步骤。
在一具体例中，脱细胞化(decellularization)是指，从组织中去除除细胞外基质以外的其他细胞成分，例如细胞核、细胞膜和核酸等。
上述步骤可以通过使用脱细胞溶液实施，可以使用选自由含有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钙、氨、脱氧胆酸钠(Sodium Deoxycholate,SDC)、以及十二烷基硫酸纳(Sodium dodecyl sulfate,SDS)、烷基苯磺酸盐(Alkylbenzenesulfonate,ALS)、醇醚硫酸盐(Alcohol ether sulfates,AES)、十二烷基硫酸钠(SodiumLauryl Sulfate,SLS)及聚乙二醇(Polyethylen glycol,PEG)组成的组中一种以上作为上述脱细胞溶液。
在一具体例中，脱细胞溶液的浓度可以为0.1％至10％。在上述浓度范围内很容易去除细胞。
此外，在一具体实例中，脱细胞化步骤可以实施30分钟至10小时。在上述时间范围内很容易去除细胞。
在本发明中，实施至脱细胞化步骤的皮肤组织可以表达为真皮源细胞外基质。
在本发明中，实施步骤b)之后，可以进一步进行洗涤步骤。通过洗涤，可以去除步骤a)脱脂肪化步骤及步骤b)脱细胞化步骤的杂质，得到高纯度的真皮源细胞外基质。
在本发明中，步骤c)为冷冻干燥步骤，即，对步骤b)所得到的产物进行冷冻干燥的步骤。上述冷冻干燥为，组织在冷冻的状态下将其急速冷却后，真空吸收水分的方法，通过实施上述冷冻干燥，可调整真皮源细胞外基质物质内水分，可以容易进行粉末化。
在一具体例中，冷冻干燥可在-50至80℃下实施24小时到96小时。
在一具体例中，冷冻干燥的真皮源细胞外基质的水分含量为10％以下，或者低至1～8％。
在本发明中，步骤d)为粉末化步骤，是对已冷冻干燥的冷冻干燥物，即，对细胞外基质实施粉末化的步骤。
上述粉末化的细胞外基质的粒径为100～800μm。
在本发明中，步骤e)为交联步骤，是将上述已粉末化的真皮源细胞外基质和第一生物源高分子交联，制备真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的步骤。
在一具体例中，作为第一生物源高分子可以使用上述的成分，没有特定的限制，具体而言，可以使用透明质酸。
在一具体例中，相对于真皮源细胞外基质100重量份，透明质酸的含量为1～1000重量份，优选地，为5～1000重量份。在上述含量范围内，生物源高分子与真皮源细胞外基质形成一次交联键，从而可以防止真皮源细胞外基质在创伤部位的分解。当上述透明质酸的含量超过1000重量份，高浓度的透明质酸与真皮源细胞外基质结合，导致交联物的主要物性中透明质酸物性的贡献大于真皮的物性，因此，优选地，在上述范围内使用。
在一具体例中，交联可在使用交联剂的情况下进行，作为上述交联剂可以使用多官能团化合物，具体而言，可使用选自由1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butandioldiglycidyl ether，BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(ethylene glycol diglycidyl ether，EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚(1,6-hexanediol diglycidyl ether)、丙二醇二缩水甘油醚(polypropylene glycol diglycidyl ether)、丙二醇二缩水甘油醚(polypropyleneglycol diglycidyl ether)、聚四乙二醇二缩水甘油醚(polytetramethylene glycoldiglycidyl ether)、新戊二醇二缩水甘油醚(neopentyl glycol diglycidyl ether)、聚甘油二缩水甘油醚(polyglycerol polyglycidyl ether)、聚甘油二缩水甘油醚(diglycerol polyglycidyl ether)、甘油聚缩水甘油醚(glycerol polyglycidylether)、三甲基丙烷聚缩水甘油醚(tri-methylpropane polyglycidyl ether)、1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene)、季戊四醇聚缩水甘油醚(pentaerythritol polyglycidyl ether)及山梨醇聚缩水甘油醚(sorbitolpolyglycidyl ether)组成的组中一种以上化合物。
在一具体例中，相对于真皮源细胞外基质重量，交联剂的含量为0.5～10重量份。
在一具体例中，交联时间可以为1～5小时。
通过上述步骤e)可制备真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物。
在本发明中，在实施步骤e)后，可以进一步实施清洗步骤。可以利用离心分离进行上述清洗。
在本发明中，步骤f)为冷冻干燥步骤，是将上述已交联的真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物进行冷冻干燥的步骤。
通过进行上述冷冻干燥，可以调整交联物内水分，可以容易进行粉末化。
在一具体例中，冷冻干燥可在-50至80℃下实施24小时到96小时。
在一具体例中，冷冻干燥的交联物的水分含量为10％以下，或者低至1～8％。
在本发明中，步骤g)为粉末化步骤，是对上述已冷冻干燥的冷冻干燥物实施粉末化的步骤。
上述粉末化的真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的粒径可以为100～800μm。
在本发明中，作为第二生物源高分子可以使用市售的产品。此外，作为第二生物源高分子，当使用生物源高分子的交联物时，上述交联物可以通过以下步骤制备得到：上述交联物为利用交联剂将生物源高分子交联的交联步骤；及将上述已交联的交联物干燥的干燥步骤。
在本发明中，在交联步骤中可以利用交联剂将生物源高分子交联。作为上述生物源高分子以及交联剂，可使用上述的第一生物源高分子以及交联剂，没有特别的限定。
在一具体例中，相对于生物源高分子重量，交联剂的含量为0.5～10重量份。
在本发明中，干燥步骤为干燥通过上述交联已交联的生物源高分子的步骤，对上述生物源高分子渗透后，通过热风干燥制备成载体形态。
在一具体例中，所制备得到的载体中，生物源高分子的含量为可以1～10％。
在本发明中，真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物及第二生物源高分子可通过物理混合方式混合。
在一具体例中，混合物中真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的含量可以为5～40重量份，15～40重量份，5～30重量份，15～25重量份。
此外，混合物中第二生物源高分子的含量可以为60～95重量份，60～85重量份，70～85重量份，75～85重量份。
在一具体例中，当作为第二生物源高分子使用未交联的生物源高分子的情况下，可以使用含量为1～10％的上述生物源高分子的高分子溶液。此外，当以上述的载体形态使用时，在上述载体中生物源高分子的含量可以为1～10％。
在一具体例中，可将真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物和第二生物源高分子物理混合而制备混合物。
本发明中，可进一步包括为上述混合物灭菌的步骤。
通过上述灭菌步骤，可以除去用于治疗创伤的组合物内的免疫性，可以有效破坏细菌等。
在一具体例中，可以通过照射放射线来实施灭菌步骤，并且放射线照射范围可以是10至30kgy。
将通过以下实施例更具体地说明本发明。但是，本发明的范围不限于以下实施例，并且本领域技术人员将理解，在不脱离由专利保护范围内的事项导出的技术事项的范围内，可以进行多种变形、修改或应用。
实施例
实施例1.用于治疗创伤的组合物的制备
(1)制备微粒子化真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物
①微粒子化真皮源细胞外基质的制备
准备皮肤组织(从组织库捐赠的尸体中收集，且用于非盈利目的的患者的治疗)。
使用灭菌蒸馏水清洗了皮肤组织。使用剪刀等将清洗后的筋膜及脂肪物理去除。将上述皮肤组织使用0.1M至10M的氯化钠和1％～10％的过氧化氢处理24小时，以去除皮肤组织中的表皮及尸斑。对去除了表皮及尸斑的皮肤组织，使用40％～60％的异丙醇及40％～60％的己烷，实施2小时的脱脂肪化步骤。对已去除脂肪的皮肤组织使用0.1％至10％的SDS溶液进行处理，从而去除了细胞(制备真皮源细胞外基质)。
对于以上述方法制备的真皮源细胞外基质，使用灭菌蒸馏水清洗2小时。冷冻干燥真皮源细胞外基质，调整水分使水分含量在10％以下。对于完成冷冻干燥的真皮源细胞外基质，使用微型粉碎机实施微粒化。
②微粒子化真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的制备
将微粒化的真皮源细胞外基质和透明质酸(hyaluronic acid,HA)与作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether(BDDE))混合，制备真皮源细胞外基质-透明质酸交联物。
具体而言，通过在浓度为0.1N～1N的氢氧化钠水溶液每100ml中添加1ml～10ml的BDDE来制备反应溶剂。在准备好的反应溶剂中，加入1g～20g的HA和1g～20g的微粒化的真皮源细胞外基质，并通过均匀混合，制备混合溶液。
将上述混合溶液在30℃～50℃下反应3小时，从而完成交联。将交联反应后的反应物在8000rpm下离心分离10分钟，从而去除了上层液，并重复洗涤过程5～10次。
对微粒化的真皮源细胞外基质-透明质酸的交联物实施冷冻干燥，使水分含量调节为10％以下。对已冷冻干燥的微粒化真皮源细胞外基质-透明质酸的交联物，使用微粉碎机实施微粒化。制备得到的真皮源细胞外基质-透明质酸交联物的粒子大小为100～800μm。
(2)制备第二生物源高分子(HA载体)
将透明质酸(HA)与作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butanedioldiglycidyl ether(BDDE))混合，制备HA载体。
具体而言，通过在浓度为0.1N～1N的氢氧化钠水溶液每100ml中添加1ml～10ml的BDDE来制备反应溶剂。在准备好的反应溶剂中，加入1g～20g的HA，并均匀混合后制备混合溶液。将混合溶液在50℃下搅拌3小时反应，从而完成交联。
将反应完成的反应物放入渗透膜中，用5L的磷酸缓冲溶液(Phosphate-bufferedsaline)在常温下渗透。2小时后，使用5L的50％EtOH交替，并在常温下渗透1小时。此后，使用灭菌蒸馏水在常温下渗透72小时得到HA载体。
(3)制备用于创伤治疗的组合物
通过将(1)制备的微粒化真皮源细胞外基质-HA交联物和通过(2)制备的HA载体按照下表中的含量混合，并使用25kG的伽马射线对混合后的最终产物灭菌。
表1
实验例1.用于治疗创伤的组合物的物理特性分析
(1)粘性分析
确认实施例1中制备的用于治疗创伤的组合物(试料1至4)的粘性。
具体而言，对于试料1～4使用旋转测力计(分析条件：频率＝0.1～10Hz，温度＝25℃，变形率＝1％)测定了复数粘度。
上述测定结果如图1所示。
如图1所示，测定得到的试料1仅由HA载体组成，其复数粘度为280Pa·s；同时包含两种成分的试料2的复数粘度为1890Pa·s；试料3的复数粘度为4210Pa·s；试料4的复数粘度为4340Pa·s。通过上述结果可知，相比于试料1及试料2，试料3和试料4的复数粘度显著提高。
即，在所含微粒化真皮源细胞外基质-HA交联物为20％以上的情况下，复数粘度优异。
实验例2.用于创伤治疗的组合物的体内性能验证
为了验证实施例1中制备的用于创伤治疗的组合物(试料1～4)的性能，进行动物实验。
具体而言，为了适用于宽的创伤及深的创伤，在SD大鼠的背上诱发了宽*长*深为2cm*2cm*0.5cm的正四角形的全层创伤，并在创伤部位上涂覆0.5cc的各个试料。在涂覆后的第二周和第四周牺牲实验动物，并分析其结果。
(1)用于创伤治疗的组合物涂覆后即刻的保形性验证
拍摄将用于创伤治疗的组合物涂覆后即刻的图。
图2为，将试料3涂覆在创伤表面上后，即刻对创伤部位拍摄而得到的图。如图2所示，确认到用于创伤治疗的组合物在创伤部位上凝聚，且不发生脱离。
(2)创伤治愈效果的验证
涂覆用于创伤治疗的组合物后，拍摄涂覆后四周的创伤部位的变化，并通过数字卡尺测定了创伤部位的面积。
图3示出了创伤部位在四周内所发生的变化的图(a)及测定创伤部位的面积(b)。
如图3所示，试料3的创伤治愈效果优于试料1、2及4的效果。特别是，使用试料3的情况与试料1、2及4相比，从第5日起，创伤大小显著减小。
(3)创伤治愈分析
涂覆用于治疗创伤的组合物后，在第二周和第四周牺牲了实验动物并抽取创伤部位。将抽取的创伤部位使用10％福尔马林固定后制成石蜡块，然后使用冷冻稀释剂制备了载玻片。使用H&E将各试料的载玻片染色，进行组织分析，并通过测定创伤部位的长度来确认创伤治愈效果。
图4示出了确认创伤治愈效果的结果。
如图4所示，从H&E染色结果可知，试料3的创伤部位的长度相比于试料1、2及4的创伤部位的长度，随着时间的推移减少得更快。
(4)胶原蛋白密度的评价
确认了通过(3)中提取的创伤部位上胶原蛋白的产生。
具体而言，对各试料的载玻片使用MT染色而进行组织分析，并评价了胶原蛋白的密度。
图5示出了测定胶原蛋白的密度的结果。
如上述图5所示，从MT染色结果可以确认，试料3的胶原蛋白生成效果优于试料1、2及4。
工业实用性
根据本发明的含有真皮源细胞外基质的用于创伤治疗的组合物，其不仅可以适用于各种大小及深度的创伤，而且，组合物经涂覆后仍以凝聚状态不发生脱落，且促进恢复。
Claims (12)
1.一种用于创伤治疗的组合物，其特征在于，
含有真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物；以及第二生物源高分子，
用于创伤治疗的组合物的复数粘度为1000~10000 Pa·s，
上述第一生物源高分子含有选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖、羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶和羟基磷灰石组成的组中的一种以上，
上述第二生物源高分子含有选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖、羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶和羟基磷灰石组成的组中的一种以上；或者，是选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖、羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶和羟基磷灰石组成的组中的一种以上的生物源高分子交联物，
上述真皮源细胞外基质-生物源高分子交联物的含量相对于总重量为5~40重量份。
2.根据权利要求1所述的用于创伤治疗的组合物，其特征在于，
真皮源细胞外基质是经脱脂肪化及脱细胞化的皮肤源真皮组织。
3.根据权利要求1所述的用于创伤治疗的组合物，其特征在于，
真皮源细胞外基质-生物源高分子交联物的平均粒径为100~800μm。
4.根据权利要求1所述的用于创伤治疗的组合物，其特征在于，
第二生物源高分子交联物的含量相对于总重量为60~95重量份。
5.一种权利要求1所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
混合真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物和第二生物源高分子的步骤。
6.根据权利要求5所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物制备步骤包括：
a）从皮肤组织中去除脂质成分的步骤；
b）通过从上述已去除脂质成分的脂肪组织中去除细胞，制造真皮源细胞外基质的步骤；
c）对上述已去除细胞的脂肪组织实施冷冻干燥的步骤；
d）对上述已冷冻干燥的冷冻干燥物进行粉末化的步骤；
e）将上述已粉末化的真皮源细胞外基质和第一生物源高分子交联，以制备真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物的步骤；
f）对上述已交联的真皮源细胞外基质-第一生物源高分子交联物进行冷冻干燥的步骤；
g）对上述已冷冻干燥的冷冻干燥物实施粉末化的步骤。
7.根据权利要求6所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，
步骤a），使用脱脂溶液实施；
上述脱脂溶液含有极性溶剂、非极性溶剂或他们的混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，
步骤b），使用脱细胞溶液实施；
所述脱细胞溶液包含：选自由含有选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钙、氨、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸纳、烷基苯磺酸盐、醇醚硫酸盐、十二烷基硫酸钠及聚乙二醇组成的组中的一种以上。
9.根据权利要求6所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，
步骤e），使用交联剂进行；
所述交联剂选自由1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚四乙二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油二缩水甘油醚、聚甘油二缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯、季戊四醇聚缩水甘油醚及山梨醇聚缩水甘油醚组成的组中的一种以上。
10.根据权利要求9所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，
相对于真皮源细胞外基质重量，交联剂的含量为0.5~10重量份。
11.根据权利要求5所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，第二生物源高分子的制备步骤包括：
通过交联剂交联生物源高分子的步骤；及
干燥上述已交联的交联物的步骤。
12.根据权利要求5所述的用于创伤治疗的组合物的制备方法，其特征在于，还包括：
对已混合的混合物实施灭菌的步骤。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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