CN117414462A - 一种用于弥漫性出血的止血颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒及其制备方法和应用，所述止血颗粒的原料包括：明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料。本发明将明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料进行有效搭配，制备得到的止血颗粒在有效止血和加速伤口愈合的同时还保持高溶的胀能力、良好的粘附性；其中，丝素蛋白和低聚木糖两种存在协同作用，共同增强止血颗粒发挥消炎、抑菌和促生长的功效；本发明提供的制备方法中将明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料加工成再水合物质，具有良好的生物相容性，优良的吸水性和溶胀性，不易引起过敏或排斥反应，可以提高保证止血材料在高湿环境中不发生溃散的现象。

Description

一种用于弥漫性出血的止血颗粒及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种用于弥漫性出血的止血颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
弥漫性出血是临床手术过程中常见的现象，它是指一个组织器官或者多个组织器官出现出血的症状，一般是外伤导致的组织损伤，特别是在切除病变组织的临床手术中，在吻合口处，由于吻合钉排布存在空隙，容易出现弥漫性出血的情况。临床上常用治疗弥漫性出血的方法有超声刀和电刀。值得注意的是，超声刀操作失误会导致组织破裂。电刀治疗会灼烧组织，有可能引发组织挛缩。通过施加止血颗粒等医用材料可以精准止血，降低手术器械导致的二次伤害。
生物活性材料在医学领域具有广阔的应用前景。目前作为止血颗粒的材料主要分类多糖类和蛋白类。多糖类材料包括淀粉类、壳聚糖类和纤维素类。这类产品生物相容性差，容易造成组织创面板结的情况。
CN113975455A公开了一种复合止血粉及其制备方法和应用，可吸收止血粉，包括：原料A和原料B；所述原料A为氧化再生纤维素；所述原料B为氧化再生纤维素钠盐、交联羧甲淀粉钠、海藻酸钠中至少一种；所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为30％-99％；可吸收止血粉具有吸水率高、吸水速率快、凝胶粘附性大的优势，解决了止血材料功能单一的问题，但在制备过程中加入交联剂，最终会影响产品的生物相容性和安全性。
CN106963976A公开了一种微孔淀粉复合止血粉的制备方法，是将淀粉通过α-淀粉酶和糖化酶水解后，再经过水洗、干燥、过筛等步骤，制得微孔淀粉，再将微孔淀粉按重量比50-90份，羧甲基淀粉钠按10-50份充分混合制粒，最终制得微孔淀粉复合止血粉。得到的材料具有高效止血功能，在创面形成水凝胶体，促进创面愈合，且具有良好的流动性，可以适应不规则伤口，但是其黏附力差容易脱落。
蛋白类材料可降解，生物相容性优异。其中，明胶作为代表，具有良好的生物相容性和可降解性，能够促进创伤愈合、渗透药物、控制药物释放速率，是优异的止血颗粒材料。CN113134113A公开了一种可吸收止血流体明胶的制备方法及可吸收止血流体明胶，缓解了现有糊剂止血产品粘附性差和降解周期长的缺陷，缓解了不平坦表面或较深或较狭窄区域弥漫性出血的问题，但其制粉过程多次的研磨粉碎容易产生过热，造成材料的热降解，导致材料稳定性下降。
明胶的主要成分为蛋白质，其分子内部具有许多氨基酸链。这些氨基酸链之间可以通过氢键和电荷相互作用而形成交联结构，使明胶具有良好的溶胀性。CN108187129A公开了一种可吸收的明胶止血粉及其制备方法，所述明胶止血粉的BET比表面积为30m2/g-70m2/g，其制备过程包括对明胶进行交联处理、吸水溶胀、机械粉碎、冷冻干燥及二次粉碎的步骤。所述止血粉能够很好地贴附在创面上，快速吸收血液中的水分，实现良好止血的效果。但在高湿环境中，明胶容易吸湿并发生溶胀，从而导致与基材之间的粘附力降低，特别是在长时间浸泡或高湿度条件下，明胶可能会失去粘附性，无法有效地保持与基材的结合。因此，可以复配其他生物材料来提高明胶的粘附能力。
因此，开发一种止血颗粒在有效止血和加速伤口愈合的同时还保持高溶的胀能力、良好的粘附性和良好的降解能力，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒及其制备方法和应用，可以有效止血和加速伤口愈合的同时还保持高溶的胀能力、良好的粘附性和良好的降解能力。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，所述止血颗粒的原料包括：明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料。
与合成材料相比，动物源材料更接近自然体内成分，更容易被人体组织接受且具有良好的降解功能。本发明中采用动物源材料并在发挥作用后进行降解，减少了长期植入导致的潜在风险。明胶是一种动物源性蛋白质，具有良好的水合能力，当明胶与水接触后，可以形成黏稠的凝胶，有较强的粘附性，可以贴敷组织长达24h，有助于止血和控制出血。
丝素蛋白具有良好的溶胀性、生物相容性和可降解性，同时，丝素蛋白具有足够的强度和柔韧性，还可以与其他具有抑菌性能的材料或技术结合使用，以达到抑制菌群生长的效果。特别的是，在湿环境中，丝素蛋白依然具有良好的粘附性。但是，丝素蛋白的水溶性极佳，难以阻滞血液形成凝胶，单独使用并不适用于止血材料的制备。
低聚木糖是聚合糖类中增殖双歧杆菌功能最强的品种之一，它的功效性是其他聚合糖类的近20倍，人体胃肠道内没有水解低聚木糖的酶，所以其可直接进入大肠内优先为双歧杆菌所利用，促进双歧杆菌增殖同时产生多种有机酸。降低肠道PH值，抑制有害菌生长，因此，低聚木糖可激活或促进机体细胞和体液的免疫功能，有利于机体免受致病菌微生物的侵袭和损害。
本发明将明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料进行搭配，制备得到的止血颗粒在有效止血和加速伤口愈合的同时还保持高溶的胀能力、良好的粘附性和良好的降解能力，其中，丝素蛋白和低聚木糖两种存在协同作用，共同增强止血颗粒发挥消炎、抑菌和促生长的功效。
优选地，所述辅助止血材料包括海藻酸钠、海藻酸钙、黄明胶、卡拉胶或干酪素中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述辅助止血材料包括海藻酸钠。
优选地，所述辅助止血材料为海藻酸钠和卡拉胶的组合。
优选地，所述辅助止血材料为海藻酸钠和干酪素的组合。
采用海藻酸钠和卡拉胶或者干酪素进行组合使用时，制备得到的止血颗粒的粘附能力更强。
海藻酸钠是一种从海藻中提取的天然高分子多糖化合物，具有良好的凝胶性和高粘度性、吸水性和稳定性、生物相容性。在止血颗粒中添加适量的海藻酸钠可以提高产品的黏度，提高稳定性，使其在各种环境下都保持其功能和性质，且增加产品的保湿性和保水性。
优选地，以重量份数计，所述止血颗粒的原料包括：明胶20-60份(例如可以为25份、30份、35份、40份、45份、50份、55份等)、丝素蛋白2.5-2.9份(例如可以为2.6份、2.7份、2.8份等)、低聚木糖0.1-0.5份(例如可以为0.2份、0.3份、0.4份等)、辅助止血材料2-6份(例如可以为2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份等)。
优选地，以重量份数计，所述止血颗粒的原料包括：明胶30-50份、丝素蛋白2.5-2.9份、低聚木糖0.1-0.5份、辅助止血材料3-6份。
优选地，所述丝素蛋白的分子量为100-10000Da，例如可以为200Da、500Da、1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da等。
上述各项数值范围中的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的用于弥漫性出血的止血颗粒的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将明胶水溶液、辅助止血材料和低聚木糖混合均匀，再加入丝素蛋白，得到混合液；
(2)将所述混合液进行氧化反应，反应结束后进行冷冻干燥，得到多孔海绵；
(3)将所述多孔海绵于紫外光照射下交联，交联完成后进行除味、粉碎、灭菌，得到所述止血颗粒。
当明胶与水接触后，可以形成黏稠的凝胶，再水合物质海藻酸钠和丝素蛋白有着良好的吸水性应用于止血颗粒中能够迅速吸收周围的水分，并经过水合反应形成一种黏稠的凝胶状态，再水合物质具有一定的强度和粘性，可以提供微小的压迫力，这对于控制出血环境、加速伤口愈合以及保护创面都非常有益。再水合物质还具有良好的生物相容性，不易引起过敏或排斥反应。制备得到的止血颗粒止血材料具备优良的吸水性和溶胀性，可以保证止血材料在高湿环境中不发生溃散的情况。
在制备的过程中，加入氧化剂对所有的原料进行氧化，改变物质的状态，制备多孔结构。氧化后的明胶颜色变浅，溶解度降低；氧化后的海藻酸钠分子结构会发生改变，具有更高的黏度，提升凝胶的形成能力、强度以及稳定性。
优选地，步骤(1)中，所述明胶水溶液中明胶与水的料液比为1:(10-15)，例如可以为1:11、1:12、1:13、1:14等。
优选地，步骤(1)中，所述丝素蛋白的加入温度为15-30℃，例如可以为16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃等。
优选地，步骤(2)中，所述冷冻干燥的时间为36-48h，例如可以为38h、40h、42h、44h、46h等。
优选地，所述氧化反应采用的氧化剂包括双氧水、过碳酸钠或过氧乙酸中的任意一种。
优选地，所述氧化反应的体系中氧化剂的添加量为0.1-0.5mol/L，例如可以为0.15mol/L、0.25mol/L、0.35mol/L、0.45mol/L等，以混合液为1L计，氧化剂的添加量为0.1-0.5mol。
优选地，所述氧化反应的温度为2-6℃(例如可以为3℃、4℃、5℃等)，时间为10-30min，例如可以为12min、14min、16min、18min、20min、22min、24min、26min、28min等。
优选地，所述氧化反应后还包括调节pH值为中性的步骤。
优选地，所述紫外光的波长为250-260nm，例如可以为252nm、254nm、256nm、258nm等，优选为254nm。
优选地，所述交联的时间为3.5-4.5h，例如可以为3.8h、4h、4.3h等。
优选地，所述多孔海绵在交联后的强度为2-10J/cm2，例如可以为3J/cm2、5J/cm2、7J/cm2、9J/cm2等。
优选地，所述除味的温度为30-50℃，例如可以为32℃、34℃、36℃、38℃等，时间为24-72h，例如可以为25h、30h、35h、40h、45h、50h、55h、60h、65h、70h等。
优选地，所述除味采用充氮气和抽真空交替进行的方式进行。
优选地，所述充氮气和冲真空的时间各地独立地为0.8-1.5h，例如可以为1h、1.2h、1.3h、1.4h等。
优选地，所述粉碎后的止血颗粒的粒径为50-300目，例如可以为60目、80目、100目、150目、200目、250目等。
上述各项数值范围中的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照料液比为1:(10-15)将明胶溶于水中，得到明胶水溶液，将明胶水溶液、辅助止血材料和低聚木糖混合，溶解，冷却至15-30℃后加入丝素蛋白，混匀，得到混合液；
(2)将所述混合液中加入双氧水、过碳酸钠或过氧乙酸中的任意一种于2-6℃下进行氧化反应10-30min，反应结束后，调节pH值为中性并进行冷冻干燥36-48h，得到多孔海绵；
(3)将所述多孔海绵于波长250-260nm紫外光照射下交联3.5-4.5h，交联完成后强度为2-10J/cm2，然后于30-50℃下采用充氮气和抽真空交替进行的方式进行除味24-72h，再粉碎至50-300目，灭菌，得到所述止血颗粒。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的用于弥漫性出血的止血颗粒在制备治疗内脏弥漫性出血的药物和/或止血材料中的应用。
所述内脏包括胃肠道、肝脏、心脏、肺、胰腺或脾脏中的任意一种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明将明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料进行有效搭配，制备得到的止血颗粒在有效止血和加速伤口愈合的同时还保持高溶的胀能力、良好的粘附性；其中，丝素蛋白和低聚木糖两种存在协同作用，共同增强止血颗粒发挥消炎、抑菌和促生长的功效；
本发明提供的制备方法中将明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料加工成再水合物质，具有良好的生物相容性，优良的吸水性和溶胀性，不易引起过敏或排斥反应，可以提高保证止血材料在高湿环境中不发生溃散的现象。
附图说明
图1为实施例1制备的止血颗粒的电镜图；
图2为施加实施例1制备的止血颗粒时的创面情况图；
图3为施加实施例1制备的止血颗粒测试后的创面情况图；
图4为实施例1制备的止血颗粒的粘附能力拉力图；
图5为实施例1制备的止血颗粒的溶胀能力示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。
本发明所描述的术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例性地”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本文中，对上述术语的示意性表述不是必须针对相同的实施例或示例。
以下实施例中试剂或仪器来源如下：
明胶：质量标准为药典二部，为牛皮提取；
丝素蛋白：1000-10000Da，购于汉中汉溯源生物科技有限公司；
低聚木糖：分子量300-1000，购于山东龙力生物科技股份有限公司；
海藻酸钠：质量标准为药典四部；
干酪素：购于河南万邦实业有限公司；
卡拉胶：购于河南万邦实业有限公司。
实施例1
本实施例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，所述止血颗粒的原料以重量份数计包括：明胶40份、丝素蛋白2.7份、低聚木糖0.3份、海藻酸钠3份、干酪素1份；
制备方法包括如下步骤：
(1)按照料液比为1:12.5将明胶溶于80℃的水中，趁热加入海藻酸钠、干酪素和低聚木糖，溶解，混匀，冷却至室温，加入丝素蛋白，混匀，得到混合液；
(2)将混合液中加入0.15mol/L的双氧水(双氧水的浓度为30％)进行氧化反应20min，反应结束后，采用NaOH/HCl调节pH值为中性并进行冷冻干燥40h，得到多孔海绵；
(3)将多孔海绵于波长254nm紫外光照射下交联4h，交联完成后强度为6J/cm2，然后于40℃下采用充氮气和抽真空交替进行的方式进行除味60h，再粉碎至200目，灭菌，得到所述止血颗粒。
所得止血颗粒进行电镜测试所得电镜图如图1所示。
实施例2
本实施例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，所述止血颗粒的原料以重量份数计包括：明胶30份、丝素蛋白2.9份、低聚木糖0.1份、海藻酸钠2份、卡拉胶2份；
制备方法包括如下步骤：
(1)按照料液比为1:10将明胶溶于90℃水中，趁热加入海藻酸钠、卡拉胶和低聚木糖，溶解，混匀，冷却至室温，加入丝素蛋白，混匀，得到混合液；
(2)将混合液中加入0.1mol/L的双氧水(双氧水的浓度为30％)进行氧化反应30min，反应结束后，采用NaOH/HCl调节pH值为中性并进行冷冻干燥36h，得到多孔海绵；
(3)将多孔海绵于波长254nm紫外光照射下交联3.5h，交联完成后强度为2J/cm2，然后于50℃下采用充氮气和抽真空交替进行的方式进行除味24h，再粉碎至100目，灭菌，得到所述止血颗粒。
实施例3
本实施例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，所述止血颗粒的原料以重量份数计包括：明胶50份、丝素蛋白2.5份、低聚木糖0.5份、海藻酸钠1.5份、干酪素1.5份；
制备方法包括如下步骤：
(1)按照料液比为1:15将明胶溶于开水中，趁热加入海藻酸钠、干酪素和低聚木糖，溶解，混匀，冷却至室温，加入丝素蛋白，混匀，得到混合液；
(2)将止血海绵中加入0.25mol/L的双氧水(双氧水的浓度为30％)进行氧化反应15min，反应结束后，采用NaOH/HCl调节pH值为中性并进行冷冻干燥48h，得到多孔海绵；
(3)将多孔海绵于波长254nm紫外光照射下交联4.5h，交联完成后强度为10J/cm2，然后于30℃下采用充氮气和抽真空交替进行的方式进行除味72h，再粉碎至300目，灭菌，得到所述止血颗粒。
实施例4
本实施例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于调整海藻酸钠为4份，未加入干酪素，其他原料、用量和制备方法均与实施例1相同。
实施例5
本实施例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于，保持丝素蛋白和低聚木糖的总量不变，调整丝素蛋白为2份，低聚木糖为1份，其他原料、用量和制备方法均与实施例1相同。
实施例6
本实施例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于，调整丝素蛋白为1.8份，低聚木糖为0.2份，其他原料、用量和制备方法均与实施例1相同。
实施例7
本实施例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于调整丝素蛋白为3.6份，低聚木糖为0.4份，其他原料、用量和制备方法均与实施例1相同。
对比例1
本对比例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于调整丝素蛋白为3份，未加入低聚木糖，其他原料、用量和制备方法均与实施例1相同。
对比例2
本对比例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于调整低聚木糖为3份，未加入丝素蛋白，其他原料、用量和制备方法均与实施例1相同。
对比例3
本对比例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于制备方法，本对比例的制备方法中未进行步骤(2)的氧化反应，完成步骤(1)后将混合液直接进行步骤(3)的交联，其他原料、用量和制备方法均与实施例1相同。
对比例4
本对比例提供一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其与实施例1的区别仅在于制备方法的步骤(3)，本对比例的步骤(3)为：
将多孔海绵粉碎至200目，灭菌，得到所述止血颗粒。
测试例1
粘附力
粘附力的测定参考YY/T 1477.4-2017接触性创面辅料性能评价用标准试验模型第4部分：评价创面敷料潜在粘连性的体外模型；
把实施例和对比例制备的止血颗粒样品均匀涂抹在两个马口铁板上，然后把创面模型置于两个样品之间。将样品与创面模型组合体置于一水平托盘上，在组合体上面施加压块并在室温下培养10min。将样品与创面模型的组合体，放入干燥箱内在(37±2)℃干燥24h，至样品表面干燥后，取出，放置至室温。
将样品与创面模型的组合体安装于拉伸试验机的夹具上，使上下两个夹具分别夹持两片样品。并使两个夹具的初始间距约为50mm，夹持距离2.5cm以100mm/min的速率拉伸直至其中一片样品完全与纤维蛋白凝块剥离。每个试验重复三次。测试结果如表1所示，示例性地，实施例1制备的止血颗粒的粘附能力拉力图如图4所示。
测试例2
溶胀能力
溶胀能力的测定参考GB/T 20405.5-2006/ISO 17190-5:2001失禁者用尿吸收剂：聚合物基质吸液材料特性的测试方法-第5部分：在生理盐水中用称重法测定吸水率；
在室温下，称取实施例和对比例制备的止血颗粒样品，并记为m1，精确至0.001g。将纱布和橡皮筋完全浸入在生理盐水溶液中取出，用吸水棉擦拭纱布表面生理盐水溶液分后精确称量，纱布质量记为m2。橡皮筋质量记为m3。将样品包于纱布中后，置于烧杯中，其中添加生理盐水溶液，使产品完全浸于生理盐水溶液中，轻微晃动纱布，使产品内部充分与水接触。
浸泡24后，从烧杯中提出纱布，静置4min，再用吸水纸轻微擦拭掉纱布表面的生理盐水溶液，并精确称量记录m4。溶胀能力(X)计算公式如下：
每个试验重复三次。测定结果如表1所示。示例性地，实施例1制备的止血颗粒的溶胀能力示意图如图5所示。
测试例3
体外血液凝结时间
血液凝结时间方法：称取2.5mL的无菌脱纤维羊血于15mL的离心管中，分别加入0.2g的实施例和对比例制备的止血颗粒于漩涡震动仪上震动，3000rmp/min，并记录血液凝结时间，每个样品平行测试3次，测定结果如表1所示。
测试例4
体内止血测试
测试方法:(1)选用SD大鼠(公，0.2-0.25kg)，通过腹腔注射10％水合氯醛(0.03mL/kg)麻醉；(2)用手术刀在肝划三道，长度约1cm，深度约2-4mm；(3)以最小的压力将实施例和对比例制备的止血颗粒样品覆盖伤口；(4)待60s后，用生理盐水冲洗创面，并记录止血情况，示例性地，施加实施例1制备的止血颗粒时的创面情况如图2所示，施加实施例1制备的止血颗粒测试后的创面情况如图3所示，由图可知，采用实施例1制备的止血颗粒对创口进行处理，可以有效止血，伤口的创面减小，并且创口未出现发炎红肿等症状，表明实施例1制备的止血颗粒发挥了良好的止血、消炎、抑菌和促生长的功效。
表1
样品 粘附力(N) 溶胀能力 凝结时间(s)
实施例1 87.71 42.86 3.5
实施例2 85.15 37.13 4
实施例3 81.78 41.55 4.2
实施例4 80.25 41.82 4.2
实施例5 76.65 39.83 5.3
实施例6 79.78 45.81 5.6
实施例7 89.92 36.55 6.8
对比例1 70.93 32..16 6.2
对比例2 77.26 30.84 7.7
对比例3 75.95 24.82 12.6
对比例4 74.82 16.82 16.8
根据表格数据，由实施例1-4可知，辅助止血材料采用海藻酸钠和干酪素或者卡拉胶进行组合使用，效果最优，单一采用海藻酸钠时，粘附力和体外凝结时间会有所下降；由实施例1和实施例5可知，在丝素蛋白和低聚木糖的比例为(2.5-2.9):(0.1-0.5)时，制备的止血颗粒效果最好，丝素蛋白用量较低时，会出现粘附力下降，凝结时间延长的问题；由实施例1和实施例6-7可知，当丝素蛋白和低聚木糖两者的总量过低时，止血颗粒中其他原料的比例增加，溶胀能力更高，粘附能力更低，体外血液的凝结时间较长；当丝素蛋白和低聚木糖两者的总量过高时，粘附能力更高，但溶胀能力下降，体外血液的凝结时间延长；由实施例1和对比例1-2可知，丝素蛋白和低聚木糖两者协同作用，共同增进止血颗粒的止血、消炎效果，当采用单一的丝素蛋白或采用单一的低聚木糖时粘附能力和溶胀能力都有所下降，低聚木糖还具有一定的免疫调节作用，可以增强机体的免疫功能，减轻炎症反应，并对过敏反应有一定的抑制作用，丝素蛋白还具有促进创伤愈合、抗氧化和抗菌等作用，对皮肤的修复和保护有积极的作用，两者搭配使用可以促进消炎，增加粘附能力；由实施例1和对比例3可知，对原料进行氧化反应是十分必要的，可以增加溶胀率，能够很好地贴附在创面上，快速吸收血液中的水分，实现良好止血的效果；由实施例1和对比例4可知，交联会使可吸收止血凝胶中的蛋白质形成网络结构，具有相当的弹性和抗机械压力，若氧化反应之后未进行紫外交联，会严重影响血液的凝结时间延长。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种用于弥漫性出血的止血颗粒，其特征在于，所述止血颗粒的原料包括：明胶、丝素蛋白、低聚木糖和辅助止血材料。
2.根据权利要求1所述的止血颗粒，其特征在于，以重量份数计，所述止血颗粒的原料包括：明胶20-60份、丝素蛋白2.5-2.9份、低聚木糖0.1-0.5份、辅助止血材料2-6份；
优选地，以重量份数计，所述止血颗粒的原料包括：明胶30-50份、丝素蛋白2.5-2.9份、低聚木糖0.1-0.5份、辅助止血材料3-6份。
3.根据权利要求1或2所述的止血颗粒，其特征在于，所述丝素蛋白的分子量为100-10000Da；
优选地，所述辅助止血材料包括海藻酸钠、海藻酸钙、黄明胶、卡拉胶或干酪素中的任意一种或至少两种的组合。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的用于弥漫性出血的止血颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将明胶水溶液、辅助止血材料和低聚木糖混合均匀，再加入丝素蛋白，得到混合液；
(2)将所述混合液进行氧化反应，反应结束后进行冷冻干燥，得到多孔海绵；
(3)将所述多孔海绵于紫外光照射下交联，交联完成后进行除味、粉碎、灭菌，得到所述止血颗粒。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述明胶水溶液中明胶与水的料液比为1:(10-15)；
优选地，步骤(1)中，所述丝素蛋白的加入温度为15-30℃；
优选地，步骤(2)中，所述冷冻干燥的时间为36-48h。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应采用的氧化剂包括双氧水、过碳酸钠或过氧乙酸中的任意一种；
优选地，所述氧化反应的温度为2-6℃，时间为10-30min；
优选地，所述氧化反应后还包括调节pH值为中性的步骤。
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的波长为250-260nm；
优选地，所述交联的时间为3.5-4.5h；
优选地，所述多孔海绵在交联后的强度为2-10J/cm2。
8.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述除味的温度为30-50℃，时间为24-72h；
优选地，所述除味采用充氮气和抽真空交替进行的方式进行；
优选地，所述粉碎后的止血颗粒的粒径为50-300目。
9.根据权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照料液比为1:(10-15)将明胶溶于水中，得到明胶水溶液，将明胶水溶液、辅助止血材料和低聚木糖混合，溶解，冷却至15-30℃后加入丝素蛋白，混匀，得到混合液；
(2)将所述混合液中加入双氧水、过碳酸钠或过氧乙酸中的任意一种于2-6℃下进行氧化反应10-30min，反应结束后，调节pH值为中性并进行冷冻干燥36-48h，得到多孔海绵；
(3)将所述多孔海绵于波长250-260nm紫外光照射下交联3.5-4.5h，交联完成后强度为2-10J/cm2，然后于30-50℃下采用充氮气和抽真空交替进行的方式进行除味24-72h，再粉碎至50-300目，灭菌，得到所述止血颗粒。
10.一种如权利要求1-4任一项所述的用于弥漫性出血的止血颗粒在制备治疗内脏弥漫性出血的药物和/或止血材料中的应用。
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