CN107349463A - 一种生物源性止血微粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物源性止血微粒及其制备方法，由细胞外基质微粒和功能性成分组成，细胞外基质微粒的粒径范围为1μm～200μm。制备方法包括：将动物源性组织经过细胞及细胞成分脱除处理后，冷冻干燥得到止血微粒原料；低温粉碎为细胞外基质微粒；与功能性成分充分混合，经过灭菌，填充至包装材料后即得。本发明具有吸水性良好、不发生溶胀，主动快速止血的特点；生物活性高，超微结构与天然生物组织细胞外基质相近，可快速促进缺损组织再生，且完全可降解、无异物残留或免疫排斥反应，具备良好的临床实用性。

Description

一种生物源性止血微粒及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种生物源性止血微粒及其制备方法。
背景技术
理想的止血材料应具备快速止血、可吸收、无毒副作用、无刺激性、生物安全性良好的等特征。目前可检索到的生物相容性良好、可吸收的止血粉可分为以下几类：
淀粉类止血粉：淀粉来源于植物，可再生、可降解、生物相容性好，是目前应用较多的止血材料原料。其止血机理为吸收水分，浓缩血液形成凝血块以封闭出血点，从而达到止血效果。对于血液或组织液渗出较多的创面，淀粉类止血材料应用效果不理想。
氧化纤维素类止血粉：氧化纤维素和氧化再生纤维素是由棉纤维经氧化制得，其止血机理为其携带的酸性羧基与血红蛋白中的Fe3+结合，形成黏性胶块，封闭出血点而达到止血效果。但研究显示氧化纤维素的酸性可能影响神经纤维，导致其变性。
壳聚糖类止血粉：壳聚糖是自然界唯一存在的碱性多糖，由甲壳素脱乙酰化制得，具备良好的生物相容性和可降解性。其止血机理为通过其荷正电，可与荷负电的血细胞、白细胞、血小板结合，促进红细胞聚集和血小板黏附，达到止血的效果。近年来，以壳聚糖为原料生产的止血材料被越来越广泛应用于临床。但单纯使用壳聚糖的材料止血效果有限，特别是较大的出血面效果并不理想，因此仍需进行改性。
胶原蛋白或明胶类止血粉：胶原和明胶来源于动物组织提取物，其止血机理为通过引起血小板凝集而快速形成血栓，封闭出血点从而达到止血作用。胶原蛋白海绵、明胶海绵等产品在临床应用中取得了较好的疗效，但
纤维蛋白类止血粉：纤维蛋白主要由人或哺乳动物血浆制备的纤维蛋白原、凝血酶、钙离子和抑肽酶浓缩而成，止血机理是通过模拟机体凝血的第三阶段，形成一层纤维蛋白膜，黏附于创面而达到止血作用，止血效果较为良好。但因其来源于血制品，存在安全性不高、价格昂贵等问题。
上述止血粉虽为临床常用，但仍存在较多缺陷。脱细胞基质生物材料是指取自同种、异种的组织，经脱细胞处理去除组织中含有的各种细胞而完整保留细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的三维框架结构、能用于修复人体软组织的材料。其主要成分是形成ECM三维网状支架结构的胶原蛋白，其它成分有氨基葡聚糖(透明质酸，硫酸软骨素A)等糖类和一些脂质，部分材料还含有生长因子。在国外，脱细胞基质已被用于损伤控制手术临时关腹、腹腔镜切口疝/腹股沟疝修补、经自然腔道内镜腹壁疝修补、造口旁疝预防、盆底重建等领域。因此，脱细胞基质生物材料的生物相容性良好，且由于其自身三维超微结构和以胶原蛋白为主的组成，可能为其制备为具备高效吸水性、止血性能和快速促进组织生长的生物源性止血粉奠定基础。经过检索，目前未见细胞外基质源止血材料相关专利报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生物源性止血微粒及其制备方法，该止血颗粒具有吸水性良好、不发生溶胀，主动快速止血的特点；生物活性高，超微结构与天然生物组织细胞外基质相近，可快速促进缺损组织再生，且完全可降解、无异物残留或免疫排斥反应，具备良好的临床实用性。
本发明的一种生物源性止血微粒，由细胞外基质微粒和功能性成分组成，细胞外基质微粒的粒径范围为1μm～200μm。
所述细胞外基质微粒为经过细胞或细胞成分脱除处理的猪、牛、马等动物来源的小肠粘膜下层、膀胱基质、心包、真皮或空腔脏器粘膜下层组织。所述细胞外基质微粒为可部分或较为完整地保留细胞外基质结构和成分，生物安全性良好的材料。
所述细胞外基质微粒的粒径范围为50μm～200μm。
所述功能性成分包括但不仅限于凝血因子、抗菌成分、消炎镇痛剂、促组织生长成分等对止血、组织再生、组织微环境维护、减少感染、炎症和疼痛，具备良好生物安全性的药物或因子。
所述功能性成分的添加量不超过止血微粒总质量的10％。
本发明的一种生物源性止血微粒的制备方法，包括：
(1)将动物源性组织经过细胞及细胞成分脱除处理后，冷冻干燥得到止血微粒原料；
(2)将步骤(1)中的止血微粒原料低温粉碎为细胞外基质微粒；
(3)将步骤(2)中的细胞外基质微粒与功能性成分充分混合，经过灭菌，填充至包装材料后即得生物源性止血微粒。
所述步骤(2)中的低温粉碎为：在低于4℃的环境中将止血微粒原料粉碎，必要时可使用液氮研磨。
所述步骤(2)中低温粉碎后使用筛网进行筛分。
有益效果
(1)本发明应用对创面的止血：微粒以其复杂的超微多孔结构比表面积较大，产生良好的吸水性，经检测可吸收约为自身质量50倍的液体。施用后，快速吸收渗出的血液或组织液等，且不发生显著溶胀，形成凝胶状薄膜层覆盖创面，达到创面初步保护的目的。胶原为细胞外基质微粒的主要组成成分(约占95％)，已证实具备良好的止血作用：①刺激血小板的黏附和凝聚，直接激活内源性凝血途径，形成血栓阻滞血液流动；②胶原蛋白荷正电与荷负电的血细胞、血小板、白细胞结合，发挥物理止血作用。
(2)细胞外基质材料具备较高的生物活性，施用后可以释放大量支持和调控细胞生长分化等生命行为的活性因子，如碱性成纤维生长因子、表皮生长因子、肝细胞生长因子、角蛋白细胞生长因子等成分，促进细胞的黏附和迁移，诱导分化，减少凋亡；组织原料脱除细胞成分后可部分或较为完整地保留细胞外基质的超微结构，特别利于细胞定向迁移、延伸和融合；组织细胞的快速修复可减少细菌的定植，起到一定的抑菌作用；微粒完全可降解，降解作用仅需水和酶，降解产物不影响局部微环境，无永久异物残留亦不需取出；未进行交联，无化学试剂残留，无刺激性；无免疫原性，其良好的生物安全性已被临床试验证实。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
以Abraham法制备猪源性小肠粘膜下层细胞外基质，冷冻干燥后液氮研磨筛选为粒径150μm±58μm。混合有机铋化合物，添加量为总质量的0.1％，辐照灭菌后装载至管状容器，待用。
实施例2
以Abraham法制备猪源性小肠粘膜下层细胞外基质，冷冻干燥后液氮研磨、筛选为粒径100μm±42μm。混合血管内皮生长因子，添加量为总质量的0.05％，辐照灭菌后装载至管状容器，待用。
吸水率测试：
称取0.1g实施例1、2制备的止血粉，加入纯水中，5min后离心10min，记录沉淀质量。实施例1、2的吸水倍率为3。
止血时间测试：
选择体重为275～300g的雄性SD大鼠，在肝右叶制作4mm×5mm的创面，建立大鼠肝脏出血模型。将实施例1、2制备的止血粉撒至创口内，均可在1min内完全止血。

Claims (7)

1.一种生物源性止血微粒，其特征在于：由细胞外基质微粒和功能性成分组成，细胞外基质微粒的粒径范围为1μm～200μm。
2.根据权利要求1所述的一种生物源性止血微粒，其特征在于：所述细胞外基质微粒为经过细胞或细胞成分脱除处理的动物来源的小肠粘膜下层、膀胱基质、心包、真皮或空腔脏器粘膜下层组织。
3.根据权利要求1所述的一种生物源性止血微粒，其特征在于：所述功能性成分为凝血因子、抗菌成分、消炎镇痛剂或促组织生长成分。
4.根据权利要求1所述的一种生物源性止血微粒，其特征在于：所述功能性成分的添加量不超过止血微粒总质量的10％。
5.一种生物源性止血微粒的制备方法，包括：
(1)将动物源性组织经过细胞及细胞成分脱除处理后，冷冻干燥得到止血微粒原料；
(2)将步骤(1)中的止血微粒原料低温粉碎为细胞外基质微粒；
(3)将步骤(2)中的细胞外基质微粒与功能性成分充分混合，经过灭菌，填充至包装材料后即得生物源性止血微粒。
6.根据权利要求5所述的一种生物源性止血微粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的低温粉碎为：在低于4℃的环境中将止血微粒原料粉碎。
7.根据权利要求5所述的一种生物源性止血微粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中低温粉碎后使用筛网进行筛分。
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