CN102724968A - 干粉血纤蛋白密封剂 - Google Patents
干粉血纤蛋白密封剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102724968A CN102724968A CN2011800056162A CN201180005616A CN102724968A CN 102724968 A CN102724968 A CN 102724968A CN 2011800056162 A CN2011800056162 A CN 2011800056162A CN 201180005616 A CN201180005616 A CN 201180005616A CN 102724968 A CN102724968 A CN 102724968A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- wound
- dry powder
- hemorrhage
- fibrocaps
- powder composite
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Abstract
本发明涉及用于外科手术、外伤和其他创伤或伤害的包含血纤蛋白原和凝血酶的混合物的干粉血纤蛋白密封剂。本发明进一步涉及用于创伤治疗或用于外科手术介入或者用作局部止血剂的包含所述干粉血纤蛋白密封剂的新制剂。
Description
技术领域
本发明涉及用于外科手术、外伤和其他创伤或伤害的干粉血纤蛋白密封剂。本发明进一步涉及用于创伤或伤害治疗,特别地用作局部止血组合物的包含所述干粉血纤蛋白密封剂的新制剂。
背景技术
WO97/44015描述一种基于血纤蛋白原和凝血酶微粒的干粉血纤蛋白密封剂。这些微粒组合物的进一步优化的制剂描述于同在申请中的非临时申请US 12/636,718中,该申请在此引入作为参考。在该申请的实施例中,组分通过喷雾干燥带有海藻糖的血纤蛋白原和带有海藻糖的凝血酶来制备。各种产品具有最多50μm直径的主要粒径。所述血纤蛋白密封剂、这些组分的共混物已被证明是一种易于使用、稳定并且有效的局部止血剂。所述产品可以不经重建就立即使用。当与含水流体例如血液接触时,暴露和/或溶解的活性凝血酶就将暴露和/或溶解的血纤蛋白原转化成不溶性血纤蛋白聚合物。
正在开发用于出血以及出血和/或溢血控制的新技术、装置和药物。即使有目前可用的所有技术,但出血和溢血控制仍然是紧急医疗救护中的主要未解决的问题。在住院治疗的头48小时内所有死亡的几乎50%与不能充分控制出血有关。在头24小时内止血失败几乎通常是致命的,尤其是当涉及多个外伤位置时。
普遍认可的是在战区用于前线救护的止血产品必须迅速控制出血、易于使用、应用简单、具有接近两年的储存寿命并且防止细菌或病毒传播。为了符合军事和民用要求,产品的止血作用的时间很关键。
现今作为创伤治疗的外部方法研究或使用的装置为包含凝血剂的吸收垫、压力绷带、纱布、用于四肢的止血带,和用于身体创伤的外伤药盒。
设计用于停止外部出血的试剂在组成上不同并且组分被设计为在应用位置有助于快速形成血凝块。凝血产品通常包含高浓度的材料例如人的血纤蛋白原、凝血酶、钙、因子XIII和/或抗溶血纤蛋白药。除了血纤蛋白外,微孔多糖大球、矿物和合成沸石,和壳聚糖(聚-N-乙酰基葡糖胺)也有效用作止血剂。许多止血产品有效用于治疗创伤外伤,例如使用壳聚糖(脱乙酰化聚-N-乙酰基葡糖胺基质,HemCon Inc.,Tigard,Oreg.)的绷带产品。然而,其只有18个月的储存寿命并且其成本令人望而却步。Z-Medica Corporation,Wallingford,Conn.,市售一种压力绷带产品(QuikClot)用于美国军队使用。该产品使用粒状合成矿物沸石以通过吸附液体和促进凝血来止血。然而,QuikClot产生热,如果绷带不能正确应用,则可能造成燃烧。
ActSys Medical Inc.,Westlake Vvillage,Calif.提供一种止血纱布产品ActCel,其是一种由化学处理的纤维素产生的类似胶原的天然物质。当与血液接触时,其的原始尺寸膨胀3-4倍,由此封锁损伤的血管并且有助于凝血。
Medafor Inc.,Minneapolis,Minn.出售一种生物惰性的微孔多糖大球产品,其由马铃薯合成,被称为TraumaDEX。该粉末状微孔聚合物产品通过在创伤位置膨胀并且使血液脱水来止血,其中身体在48小时内吸收该材料。
另一种非-绷带方法使用包含亲水聚合物和钾盐的非-沸石局部粉末(QuickRelief,Sarasota,Fla.),其在应用后当粉末接触血液并且施加轻微压力时产生柔性保护结痂,覆盖创伤位置。
目前对于过多出血的治疗而言没有完美的解决方案。关于一类试剂的生热是主要问题。当用于深的创伤或不规则形状的创伤时敷料有效粘附的能力产生另一个主要的限制。如同来自动脉出血的压力出血的治疗和控制那样,处理过多血液的能力是另一个缺陷。
外科手术和外伤创伤是在创伤护理领域中解决的最常见的创伤类型。现有的绷带由纱布制成并且通常与弹性绷带组合使用。它们允许创伤呼吸但对于随后的污染而言是差的阻隔。这些绷带不能停止严重出血并且在动脉出血的情形下需要加压。传统的创伤密封剂不能表现出凝血速度、压力出血条件下的有效性和响应于外伤位置的需求随着时间动态的血凝块的优化组合。典型的创伤密封剂通常与单个创伤敷料组合使用。显然,由尖锐物体造成的外科手术外伤在干净环境中出现。然而,没有在控制的环境中造成的外伤创伤通常为在道路交通事故或者在战场发现的中等尺寸、分布广并且具有显著组织损伤的脏的创伤。
擦伤通常由皮肤外层的刮擦造成;裂口是有缺口的不规则的皮肤切口或裂口;穿孔由刺穿皮肤层产生小孔的物体造成;切口是普遍由小刀或其他尖锐物体造成的切口;和燃烧造成深度、尺寸和严重性可能极大变化的损害。由于火器的创伤可能深并且具有显著的组织破坏。由于外伤的肢解需要立即介入以停止来自严重的肢体的血液损失。
非处方(OTC)消费市场可获得液体绷带制剂。液体绷带制剂通常用于覆盖和保护轻微的裂口和擦伤、摩擦水泡和纸切口。当用于皮肤时,溶液蒸发在应用区域形成保护膜并且促进愈合。与传统敷料相比,聚合的膜覆盖产生潮湿创伤愈合环境,增加创伤愈合。大多数液体绷带制剂声称停止轻微出血、在创伤上产生保护密封,并且排出水、污物和细菌。这些制剂通常充当常见微生物有机体和其他污染形式的机械阻隔。液体绷带产品可从许多商业来源获得并且包括New Skin Liquid Bandage、Nexcare Bandages Spray Liquid Bandage、J&J的Liquid Bandage、Skin Shield Liquid Bandage Curad Spray Bandage。粉末基止血剂也是广泛获得的OTC产品,例如QuikClot(Z-Medica)、Urgent QR和NosebleedQR(BIOLIFE)、TraumaDEX和Bleed-X(Medafor)、Celox(MEDTRADEBiopolymers)、ActCel(ActSys Medical),和Quick Relief。
WO96/17633描述了组织密封剂,包括血纤蛋白绷带。在该WO公开所述的用于产生绷带的方法中,使活性组分在几个层中冻干,所述层通过闭合的背衬支承。因此,活性组分没有均匀混合贯穿绷带。
EP1073485(Zymogenetics)描述了完全重组的组织密封剂组合物,但没有提及干粉形式。
发明内容
根据本发明的血纤蛋白密封剂属于WO97/44105中所述的一般类型,并且这些微粒组合物的进一步优化的制剂描述于同在申请中的申请US 12/636,718中,该申请在此引入作为参考。这些微粒共混物可以任选地另外包含生物相容、吸水、水可溶胀的添加剂材料,或水溶性添加剂材料或者生物相容的吸水二氧化硅添加剂材料。添加剂材料可以充当载体或稀释剂,可以增强粉末流动和润湿能力,并且还可以具有增强出血创伤的流体吸收的效果,由此减少局部组织液并且因此增加创伤中凝血因子的相对浓度。由此,增加了血纤蛋白密封剂的效力。本发明还提供在低血纤蛋白原水平下具有功效的血纤蛋白密封剂产品。
附图简述
图1肝脏扇形(scallop)损伤模型。1A表示产生的损伤;1B表示使用的Sephadex-共混的FibrocapsTM,和1C表示在用纱布加压30秒后覆盖粉末的Vicryl片。
图2在猪穿刺活组织模型中各种止血剂对止血时间(TTH)的影响。
图3与Surgicel相比,Fibrocaps减少了血液损失。
图4在猪-脾穿刺活组织模型中,与单独的Surgicel相比,Fibrocaps+Surgicel减少了TTH。
图5在猪脾穿刺活组织模型中,与单独的Surgicel相比,Fibrocaps+Surgicel减少了血液损失。
图6与单独的Avitene或Surgicel相比,Fibrocaps+Avitene减少了TTH。
图7在兔肝脏模型中,Fibrocaps和Avitene减少了血液损失。
图8在猪肝穿刺活组织模型中类似的出血率。
图9与单独的Spongostan相比,Fibrocaps或凝血酶以及Spongostan缩短了TTH。
详述
本发明的组合物可以符合以下主要目的:实现好的流动性能、增强的润湿能力和增强的有效输送到活性位置,和仅在该位置而不在输送系统中溶解。
血纤蛋白原和凝血酶可以从来自捐赠人的血液中分离,或者更优选地在培养的细胞或转基因的动物或植物中通过重组DNA技术制备。
血纤蛋白原或凝血酶可以是全长的野生型(对于血纤蛋白原为625或621氨基酸)或者其的任何活性片段。片段是已知的;参见Coller等,J.Clin.Invest.89:546-555(1992)。还可以使用变体形式。血纤蛋白原的特别合适的变体形式包括作为可变剪接的结果的变体,例如所谓的γprime(γ’变体)和α-ext Fib或Fib420变体。血纤蛋白原原料可以是冷冻溶液,尽管可以使用在喷雾干燥前需要重组的冻干粉末。
在包含其的微粒中,血纤蛋白原的含量可以为约0.1-50%w/w,优选约0.5-20%w/w,以及5-10%w/w,或者约6.5%w/w。在包含其的微粒中,凝血酶的含量可以为约10-20,000IU/g,优选约25-1000IU/g,或者100-500IU/g,或者约270IU/g。
含活性物质的微粒和/或添加剂材料可以为固体或中空,例如在微胶囊的情形中。包含血纤蛋白原或凝血酶的微粒可以通过本领域已知的,例如描述于WO92/18164、WO96/09814、WO96/18388或WO97/44015中的方法制备。这些喷雾干燥和相关的颗粒控制方法使得能够制得具有规定的尺寸分布,例如直径至多50微米的可溶蛋白质微胶囊。例如在那些文献中所述,可以重复制备例如90%或更多(以体积计)尺寸至多30μm,例如10-20μm的微粒。正如将被本领域技术人员理解的,通过将喷雾干燥机中的空气流动模式调节成逆流-并流,或者将多个喷雾器排列成“强制初级聚集”的设置,可以现场制得这些容易流动的聚集体。这些聚集体可以为50-1000微米或者100-500微米,或者125-250微米直径。如WO03/037303中所述,通过使用多喷嘴喷雾器,可以在喷雾干燥设备中将各自的含血纤蛋白原和含凝血酶的可溶微粒一起配制并且共混。
尽管制备干粉制剂的优选方法包括喷雾干燥,但其他干燥技术也可用于制备干粉制剂。合适的方法是本领域已知的并且包括流化床干燥和冷冻干燥以及随后的微粉化,或者通过喷雾-冷冻干燥。如果必要或希望,可以使用本领域已知的技术将微粒灭菌。
本发明的微粒优选通过喷雾干燥制备。一般而言,使用2-流体喷嘴,其在喷雾工艺期间使用压缩空气;这导致中空微粒的制成。可在Niro Mobile Minor喷雾干燥机上使用该喷雾系统制造的微粒的最大粒径(X50,通过Sympatec测量)为~30μm。本发明微粒的优选的X50值为5-50微米,最优选10-20微米。
然后首先将实心或中空的含血纤蛋白原的微粒与实心或中空的含凝血酶的微粒共混,并且任选地然后与本文所述的添加剂材料共混,反之亦然,或者以制得均匀共混物的任何顺序共混。这类共混可以使用低剪切或高剪切共混,或者本领域技术人员已知的任何其他技术进行。
本发明的微粒可以通过喷雾干燥活性组分与单独的糖,例如单糖和二糖,包括乳糖、甘露糖和海藻糖,或者多糖例如右旋糖苷的溶液而制备。一种替代方法包括共喷雾干燥,其中配制血纤蛋白或凝血酶和另一种成壁材料并且喷雾干燥,得到其中活性组分引入颗粒的微粒。
合适的其他蛋白质可以是天然存在的或者在培养的细胞或转基因的动物或植物中通过重组DNA技术制备。如WO92/18164中所述,它们可以充当“成壁材料”,其中给出了多个实例。优选的材料是HSA(人血清白蛋白)。例如,血纤蛋白原单独喷雾干燥或者在变化量的赋形剂例如HSA(例如1:1、1:3、3:1的血纤蛋白原:HSA比例)和海藻糖的存在下喷雾干燥。HSA的其他合适替代物包括表面活性剂,例如Tween 20、Tween 80、Poloxamer 407或Poloxamer 188。钙离子,例如作为氯化钙可以引入凝血酶原料。作为选择,可以在加工后将氯化钙加入微粒。
在本发明的一个实施方案中,也可以存在添加剂材料。用于本发明的添加剂材料通常具有10nm-1mm或者10微米-1000μm的粒径。在选择添加剂充当载体的情况下,粒径可以为10-1000μm,或100-500μm,或125-250μm或者可能为例如10-40μm。它们可以包含一种材料或者混合物。
添加剂材料可以构成组合物重量的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%,或之间的任何范围。
各种材料适合用作生物相容、吸水、可水溶胀的添加剂材料以增强流动和润湿能力等。优选地,材料不溶或者非常缓慢溶解。这些材料可以包括右旋糖苷聚合物,比如例如Sephadex,其可以不同粒径获得,淀粉,支链淀粉衍生物,透明质酸酯,纤维素产品例如微晶纤维素(Avicel系列),甲基纤维素,羧甲基纤维素,微细纤维素或羟基丙基纤维素,羟基丙基甲基纤维素,羟基丙基纤维素,低取代的羟基丙基纤维素,羟基乙基纤维素和其他材料,例如交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP),可以单独或者以混合物使用。另外,充当载体的合适添加剂材料包括优选具有约1000分子量的聚乙二醇(PEG);优选具有约50,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇(PVA)、聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)、聚(环氧乙烷)和一般具有约40,000平均分子量的右旋糖苷。如果必要或者希望,可以将本发明的微粒灭菌。无菌加工、电子束照射、γ-照射和环氧乙烷是合适技术的例子。
用于本发明的另外的颗粒(本文描述为“载体颗粒”)通常具有10-1000μm,例如10-40μm的粒径。它们可以包含一种材料或混合物。
各种材料适用于血纤蛋白密封剂用的大载体材料,以增强流动和润湿能力等。它们包括糖例如单糖和二糖,包括乳糖、甘露醇和海藻糖,或者右旋糖苷和右旋糖苷聚合物,比如例如Sephadex,其可以不同粒径获得。
纤维素产品例如微晶纤维素(Avicel系列),甲基纤维素,羧甲基纤维素,微细纤维素或羟基丙基纤维素,和其他材料例如交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP),单独或者以混合物使用。另外,合适的载体包括优选具有约1000分子量的聚乙二醇(PEG);优选具有约50,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚(丙烯酸)、PVA、聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)、聚(环氧乙烷)和一般具有约40,000平均分子量的右旋糖苷。
可以包括药片崩解剂。这些材料将从创伤吸水、迅速膨胀并且由此增强粉末共混物的止血组分的润湿能力:
-淀粉乙醇酸钠(Explotab或Primojel)-具有35-55μm的平均粒径。约25%的葡萄糖单元羧甲基化。
-交联聚乙烯吡咯烷酮(polyplasdone)
-藻酸盐和海藻酸
-交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)
可以使用的树胶和胶凝剂包括例如黄芪胶、刺梧桐树胶、可溶淀粉、明胶、果胶、瓜尔胶和Gellan胶。特别优选的添加剂是Emdex,即右旋糖苷的水合形式(包含少量淀粉寡糖的喷雾结晶的右旋糖苷)。其是高度精炼的产品,由具有190-220μm中值粒径的白色自由流动喷雾结晶大孔球体组成。
最优选的载体添加剂是如在名称PARTECK SI和PARTECK M(MerckKGaA,Darmstadt,Germany)出售的高度多孔和高度可溶的交织细丝状晶体形式的山梨醇或甘露醇。这些等级具有高吸附容量并且因此适合于与本发明的干粉血纤蛋白密封剂粉末组合物共混,以制得通过允许血液浸过施加的粉末床并且因此避免单独在粉末界面凝血而减少粉尘、增强干粉血纤蛋白密封剂的润湿能力、溶解性和性能的新粉末。
在本发明的另一个实施方案中,载体颗粒可以包含泡腾剂对。泡腾反应后产生的气体可以使血纤蛋白密封剂膨胀成‘泡沫’和/或增加包含血纤蛋白密封剂的粉末的润湿能力。当粉末施加于创伤时,泡腾组分溶解、反应并且释放,即二氧化碳,由此增加止血组分的润湿能力并且因此增强血凝块形成时间。一旦完全反应并且已经形成血凝块,则血纤蛋白密封剂将看起来是稳定的泡沫。
泡腾剂对通常包含柠檬酸或柠檬酸氢钠和碳酸氢钠,但可以使用其他生理可接受的酸/碱或者碱土金属碳酸盐混合物,例如酒石酸、己二酸、富马酸或苹果树,和碳酸(氢)钠、钾或钙或者甘油碳酸钠。一般而言,已经发现当作为酸性组分与碱性组分的摩尔当量比表示,基于化学分子当量的泡腾剂对的组分的相对比例为4:3-1:3的范围,更优选约2:3时,表现出优选的味道特性。就柠檬酸和碳酸氢钠的优选组合而言,作为酸性与碱性组分的比例表示,基于重量这些值表现为1:1-0.3:1,优选0.5:1。
另一种优选的添加剂材料是二氧化硅,优选亲水的那些。这类二氧化硅可以是胶体二氧化硅、锻制二氧化硅、研磨二氧化硅、沉淀二氧化硅,或它们的混合物。合适的锻制二氧化硅的例子包括但不限于,Aerosil130、150、200、300、380、R202、R805、R812、R972、R974(Degussa Corporation,RidgefieldPark,N.J.)和CAB-O-SIL.-720和M-5(Cabot Corporation,Tuscola,III.)。一般而言,优选200、R974、CAB-O-.TS-720和得自其他锻制二氧化硅制造商的任何其他通常等价的产品。已知亲水性胶体二氧化硅增加了药片崩解和活性成分释放速率。胶体二氧化硅充当“芯”,例如从消化液中提出水进入药片内部。此外,用亲水性200胶体二氧化硅“涂覆的”药片成分更容易地润湿并且更快溶胀(崩解剂)或者更快溶解(活性成分)。这些性能增强了本发明的粉末状血纤蛋白密封剂的润湿能力和溶解。另外,这些二氧化硅已知充当助流剂,并且因此将增强这种粘结的微粒的流动能力、填充和输送。此外,这类胶体二氧化硅被已知为用于血液凝结的活化剂,并且因此与血纤蛋白原和凝血酶组分协同作用(参见Margolis,“胶体二氧化硅对血液凝结的影响”,Aust.J.Exp.Biol.,39,249-258页(1961))。组合物可以包含0.001-5%w/w,或约0.01-2%或者约0.1-0.5%w/w的二氧化硅。二氧化硅可以简单地与含血纤蛋白原的组分共混并且然后将含凝血酶的组分加入其中并且进一步共混,或者反之亦然。最优选地,作为最后步骤,将二氧化硅与预先共混的粉末状组分共混。合适的共混装置将是本领域那些技术人员已知的,二氧化硅可以与本文定义的载体添加剂颗粒组合存在。
添加剂材料可以作为单一组分或者组合存在于本发明的组合物中,并且可以存在于原料中或者在一起共混前加入喷雾干燥的凝血酶或血纤蛋白原组分,或者加入到最终共混物中并且进行进一步共混。该共混可以使用低剪切或高剪切共混、机械-化学结合、杂化或者本领域技术人员已知的任何其他技术进行。
尽管本发明的血纤蛋白密封剂中微粒的组分优选为水溶的,并且微粒优选通过喷雾干燥合适的溶液获得,但可获得的微粒可以是自由流动、离散并且基本干燥或无水的,具有优选不大于8%w/w,最优选不大于5或3%w/w的残余水含量。这意味着根据本发明的血纤蛋白密封剂的化合物直到它们例如通过与创伤位置的液体接触而润湿才活化。因此活性组分可以作为干燥混合物输送,尽管还设想单独施加不同的微粒。含活性成分的微粒优选在室温(例如25℃)为无定形的或者玻璃的形式,使得夹带的蛋白质稳定以及活性成分以该快速溶解的状态存在。优选地,通过差示扫描量热法或者调制的差示扫描量热法测量,组合物表现出大于约25℃,或约30℃,或约40℃,或约50℃的玻璃转变温度。添加剂材料在室温(例如25℃)也可以为无定形的或者玻璃的形式,以使得为快速溶解的状态。优选地,通过差示扫描量热法或者调制的差示扫描量热法测量,组合物表现出大于约25℃,或约30℃,或约40℃,或约50℃的玻璃转变温度。这种玻璃态组合物使得组合物能够在环境温度或室温,例如25℃下长时间储存,例如大于3个月或大于6个月,活性没有显著损失。显著损失被定义为活性损失大于原始效能的约5或10或者20%。
添加剂材料也可以为结晶或无定形状态,但也可以是自由流动、离散并且基本无水的,具有优选不大于5%w/w,最优选不大于3%w/w的残余水含量。
相应的含血纤蛋白原和含凝血酶的可溶微粒可以稳定的干燥形式一起配制和共混,制得血纤蛋白密封剂组合物。该制剂随后可以根据需要而活化,得到可用于创伤治疗和外科手术修复的血纤蛋白密封剂。
在本发明的一个方面,血纤蛋白密封剂粉末组合物适用于形成保护性或预防性的覆盖物或绷带用于轻微擦伤、切口、刮伤、划伤、烧伤、晒伤、溃疡和其他皮肤伤害和刺激,例如外科手术期间和之后的出血,和来自重度外伤和/或战场创伤的不能控制的内和外溢血。
在另一个实施方案中,干粉组合物可以用作局部止血剂以停止出血。在本文中,停止出血占用的时间被称为止血时间(TTH)。如果使用加压片,测量通常当加压片施加于出血位置开始,直到敷料可视化使出血停止和/或观测到穿过敷料或者在敷料周围无出血为止。
在本发明的一个方面,根据本发明的干粉组合物产生约10分钟或更少,约5分钟或更少,或者3分钟或更少的TTH。
本发明的另一个目的是本文所述的干粉组合物用于治疗轻度至中度出血的应用。轻度出血是通常表现出少于约5g/分钟的血流动的那些,而中度出血通常为>20g/分钟,任选地TTH少于10分钟。
本发明的另一个目的提供了超出轻微擦伤、切口、刮伤、划伤、烧伤、晒伤、溃疡和其他皮肤伤害和刺激的适合于在非-表面组织上形成密封或者封闭开口的组织的粉末或流体血纤蛋白密封剂组合物。可治疗的创伤尤其包括:局部创伤;较深的创伤;外科手术切口;严重创伤;战场创伤和外伤;和急救室过量出血。因此,创伤密封剂的各种应用包括用于外科手术和医疗过程的急救和伤员鉴别归类(triage)应用。
本发明的粉末组合物可以直接施加于可能出现出血的创伤、伤口缝合、切口和其他开口。创伤包括对于活性生物体中任何组织的损害。生物组织包括连接组织、内皮组织、神经组织、肌肉组织和器官。优选的生物组织选自骨、皮肤、软骨、脾、肌肉、淋巴、肾脏、肝、血管、肺、硬脑膜、肠和消化组织。组织可以是内部(例如器官)或外部组织(例如眼、皮肤等),并且可以是硬组织(例如骨)或软组织(例如肝、脾等)。创伤可能由任何原因造成,包括感染、外科手术介入、烧伤或外伤。外伤被定义为由物理力造成的伤害;例子包括机动车事故的结果、枪击和烧伤。
在本发明的另一个方面,本发明的干粉血纤蛋白密封剂组合物可用于例如胃肠系统,例如食管、胃、小肠、大肠、肠、直肠中,实质性器官例如肝、胰腺、脾、肺、肾、肾上腺、淋巴腺和甲状腺上的外科手术介入;耳、鼻和喉区域(ENT)中的外科手术介入,包括牙齿外科手术、鼻出血、心脏血管外科手术,例如颈动脉脉内膜切除术、股腘(femoropopliteal)旁路或者冠状动脉旁路接枝(CABG);美容外科手术、脊椎外科手术、神经外科手术,例如后路腰椎椎体间融合术、微椎间盘切除术(microdiscectomy)或开颅术;淋巴、胆汁和脑脊液(CSF)瘘,胸肺外科手术期间的漏气,胸腔外科手术,包括气管、支气管和肺的外科手术,骨外科手术(orthopaedic surgery),例如膝关节或髋关节置换;妇科外科手术过程例如剖腹产手术、子宫切除术、纤维瘤外科手术;血管科外科手术,例如分流术(shunts);泌尿道、骨(例如松质切除术),和急救外科手术。特别优选的外科手术介入包括骨外科手术、肝切除术、软组织损伤或外科手术和血管科外科手术。
本发明的干粉血纤蛋白密封剂组合物表现出优于现有的包含血纤蛋白原和凝血酶的液体体系的优点,其中这些现有技术产品需要重组、一旦重建则具有短储存寿命、由于它们在液态的不相容性因此必须使用双桶装注射器输送。此外,这种液体形式难以用于不方便或复杂的创伤和/或器官的表面,并且还容易溢出并且郁积在空穴中。本文所述的干粉血纤蛋白密封剂组合物和制剂克服了这些缺陷。
在本发明的另一个方面,本发明的组合物在外科手术期间或之后给药。可以将本发明的组合物给药到患者的创伤,包括人、哺乳动物和其他兽医应用。
本发明进一步包括通过施加包含止血有效量的本文所述干粉组合物的组合物,在溢血位置减少出血的方法。
在本发明的另一个方面,粉末组合物作为非灭菌或灭菌制剂配制用于单一输送应用于创伤位置,或者作为多用(multi-use)制剂配制。所述制剂可以包装并且以几种优选的剂型提供,包括:干粉、干涂胶(dry adhesive coating)、气溶胶、干气溶胶、泵压喷剂、医用敷布;膜;涂覆的石膏;含药的海绵或者外科手术贴片(参见Tachosil);止血绵(参见Tachocomb);纱布;药膏、半凝胶、凝胶、泡沫、糊剂、悬浮液、软膏、乳液、可模塑形式、鼻栓、外科手术敷料、创伤包扎、绷带、药签、导管、光学纤维、注射器、子宫托、栓剂,或者液体或不含水液体中的悬浮液等。制剂局部施加于创伤位置。作为择一的选择或者额外地,在例如较深的裂口、动脉创伤的情形下或者在外科手术过程期间,制剂可以在内部引入创伤位置。
本发明的另一个方面提供一种用于局部输送到轻微擦伤、切口、刮伤、划伤、烧伤、晒伤、溃疡、内静脉出血、外静脉出血,和外科手术外伤上的作为悬浮液的包含血纤蛋白密封剂粉末的液体止血组合物。
本发明的另一个优选实施方案提供一种用于局部输送到轻微擦伤、切口、刮伤、划伤、烧伤、晒伤、溃疡、内静脉出血、外静脉出血,和外科手术外伤上的液体止血组合物,所述组合物包含在非-含水液体载体中的血纤蛋白密封剂粉末组合物以在伤口位置形成薄膜阻隔。该制剂可以变化的量容易地施加于创伤位置并且将迅速停止出血。
本发明还包括一种制备粘稠水溶性血纤蛋白密封剂糊剂、药膏、油膏或悬浮液组合物的方法,包括以下步骤:将本发明的血纤蛋白密封剂粉末组合物和具有约200-6000的分子量范围的聚乙二醇混合。优选使用各种分子量的PEG的共混物。优选地,PEG是具有500-1,000平均分子量的共混物,如PEG 300MW和1500MW的1:1或1:2或1:3或1:5或者1:9的共混物。使用较低等级的PEG将制得较淡的较少粘稠的悬浮液,所述悬浮液可以包装并且通过泵压喷雾输送。这类悬浮液可以任选包括表面活性剂或其他合适的悬浮剂以防止絮凝。这类形式的制备和配制是本领域那些技术人员已知的。
所述糊剂、药膏、油膏或悬浮液组合物也可与例如明胶海绵、纱布或者胶原材料通过以下方式组合使用:用组合物涂覆作为基质的这些材料并且将其施加于溢血位置,或者首先将组合物施加于溢血位置并且将凝胶海绵、纱布或者胶原放在组合物顶上,并且向其上加压。本发明的油膏、药膏或糊剂具有足够高的粘度和效能以允许其通过将戴手套的手指浸入糊剂并且将糊剂放在出血位置而止血有效应用。在该方面使用的聚乙二醇具有约500-1000或者更优选约900的平均分子量范围。聚乙二醇等级可以彼此组合以产生独特性能。例如,可以将在室温下为固体而在室温下不溶于液体PEG 300的PEG 1500一起组合并且在较高熔点二醇(即PEG 1500)的熔点以上加热形成溶液。例如,将作为液体的PEG 300与相等重量的在43℃下熔融的固体PEG 1500混合,并且将两者一起加热在PEG 1500的熔点或者以上,使得它们液化成均匀溶液,并且当该溶液冷却至室温时形成光滑的软糊剂。该糊剂是水溶的,并且足够柔软而容易地散布在组织或皮肤上。
本发明进一步包括一种通过将在包含聚乙二醇的基质中包含止血有效量的本发明的干粉血纤蛋白密封剂组合物的糊剂组合物施加于对象的溢血位置,从而在溢血位置减少出血的方法。所述糊剂可与纤维纱布材料组合或者单独以糊剂形式施加于溢血位置。
在本发明的另一个实施方案中,将血纤蛋白密封剂粉末组合物与推进剂,任选地与聚合物例如PVP混合并且包装在气溶胶容器中(参见US4,752,466)。因此这提供将干粉状凝血酶直接输送到创伤,或者直接输送到本文所述的止血或支承材料上的便利方式。每一种中使用的血纤蛋白密封剂粉末组合物的量可以根据希望的效能而不同,但通常可以为0.5-1.0克大小的量级。然后从罐中通过阀将液化形式的推进剂充入气溶胶容器,推进剂在罐中以液化形式存在。使用的推进剂的量通常可以为10克的量级。填充气溶胶容器的其他方法是公知的并且如果希望可以使用。在气溶胶容器内,合成聚合物例如PVP完全溶于推进剂中。血纤蛋白密封剂粉末组合物不溶解,但以非常细碎的状态存在,即其悬浮于推进剂中,其中其作为细碎的乳状悬浮液存在。当压下阀以从气溶胶容器喷射材料时,放出血纤蛋白密封剂粉末组合物、推进剂和任选地PVP的混合物。血纤蛋白密封剂粉末组合物作为干燥白色粉末出来。推进剂迅速蒸发并且消失。设计用于分配粉末喷射的气溶胶容器和其的组件可商购获得,并且可用于本发明。在Paul Sanders的“气溶胶技术手册”(Van Nostrand,ReinholdCompany,N.Y.1979,第2版,21章,题为“气溶胶悬浮液”)(Powders)中给出了有用的背景信息。优选的推进剂包括HFA系列的那些。
本发明的气溶胶包装应该以使得其的内容物当喷射时将为无菌的之方式制备和处理。细菌过滤器和无菌加工技术的使用得到无菌产品。
本发明的气溶胶被设计为在室温下储存。在该形式中,由于血纤蛋白密封剂粉末组合物的玻璃态性质,因此其相对稳定至少6个月时间。
在本发明的最优选实施方案中,使用同在申请中的申请WO 2010/070333的粉末输送设备(FibrosprayTM)施加血纤蛋白密封剂粉末组合物,该申请在此引入作为参考,用于例如胃肠系统,例如食管、胃、小肠、大肠、肠、直肠中,实质性器官例如肝、胰腺、脾、肺、肾、肾上腺、淋巴腺和甲状腺上的外科手术介入;耳、鼻和喉区域(ENT)中的外科手术介入,包括牙齿外科手术、鼻出血、心脏血管外科手术,例如颈动脉脉内膜切除术、股腘旁路或者冠状动脉旁路接枝(CABG);美容外科手术、脊椎外科手术、神经外科手术,例如后路腰椎椎体间融合术、微椎间盘切除术或开颅术;淋巴、胆汁和脑脊液(CSF)瘘,胸肺外科手术期间的漏气,胸腔外科手术,包括气管、支气管和肺的外科手术,骨外科手术,例如膝关节或髋关节置换;妇科外科手术过程例如剖腹产手术、子宫切除术、纤维瘤外科手术;血管科外科手术,例如分流术;泌尿道、骨(例如松质切除术),和急救外科手术。特别优选的外科手术介入包括骨外科手术、肝切除术、软组织损伤/外科手术和血管科外科手术。
在包含支承材料例如纱布、海绵、绷带等的本发明的优选实施方案中,其中提出将血纤蛋白密封剂粉末组合物以预定的浓度例如:20%、40%、60%或80%或者任何其他优选浓度,喷射或者另外包埋或施加于支承上并且标明施加于其上的血纤蛋白密封剂粉末的浓度。将血纤蛋白密封剂粉末组合物,或者血纤蛋白密封剂粉末组合物和其他材料的组合施加于处理的支承中的方法是本领域那些技术人员公知的。处理的支承的标记可以采取将百分比浓度例如20%、40%或60%压印在处理的支承表面(一面或两面)或者刚好在其的一个层下面的形式。如果希望,百分比标记可以为任何其他优选的数字,例如25%、50%和75%,或者甚至1、2、3、4、5。进行标记后,如果希望,将处理的支承进行灭菌。
通过在其中嵌入和/或涂覆干粉血纤蛋白密封剂的创伤和装置表面促使凝血形成,该新的干粉血纤蛋白密封剂或局部止血剂形式与单独的粉末相比表现出协同性和/或更大的功效。现有的浸渍支承和海绵等允许在出现凝血前血液渗入结构。
本发明的其他优选方法可用于密封外科手术过程期间在生物组织中的切口、穿孔和/或流体或气体泄露,并且包括使组织与有效量的血纤蛋白密封剂粉末组合物接触,由此密封切口、穿孔或者流体或气体泄露。
实施例
实施例1
如同在申请中的申请US 61/122,063中所述制备干粉血纤蛋白密封剂。简单地说,如该申请中所述制备血纤蛋白原(ZLB,Marburg,Germany)和海藻糖(Pfanstiehl,Waukegan,IL,USA)中空球形颗粒。颗粒中血纤蛋白原的浓度为12%(w/w)。
将凝血酶(SNBTS,Glasgow,Scotland)和海藻糖喷雾干燥获得中空颗粒。
凝血酶以1000IU/克颗粒的浓度存在。
颗粒以1:1比例共混;所得粉末具有6%w/w的血纤蛋白原浓度和500IU/克粉末。该共混物在下文称为FibrocapsTM。
为了制备本发明的进一步实施方案的混合物,将上述Fibrocaps粉末进一步与流体吸收颗粒(Sephadex G200superfine,GE Healthcare,Uppsala,Sweden)1:1重量/重量混合。Sephadex G200superfine具有10-40μm的干珠粒尺寸。为了清楚,所得粉末由3%w/w血纤蛋白原、250IU/克凝血酶和50%w/w SephadexG200颗粒组成。该共混物称为Sephadex共混的FibrocapsTM。
功效试验
没有通用的动物模型用于试验有效的局部止血剂的功效,因为外伤出血本身表现为从具有高压的动脉伤口到整块渗出的不同形式。大的动物模型(猪)仅是人的情形的模型代表(Pusateri等(2003)J.Trauma 55(3),518-526)。在选择的动物模型中,Sephadex共混的FibrocapsTM产品将与市场上或者开发中并且可以潜在用于外伤应用的其他产品比较。为了模拟肝的外伤伤口,包括不能控制的严重出血,在猪肝上通过一副外科手术剪刀从肝上切掉4x5cm宽和1.5-2cm深的片(n=2),造成肝扇形伤口。在该过程期间切掉的静脉或动脉没有一个结扎,并且在制造伤口前动物已经接受标准剂量的肝素~15分钟。
使用“标准”方案处理一个伤口,其中将6克FibrocapsTM材料倒在创伤上,用帕拉膜(parafilm)覆盖,之后加压30秒。在取下帕拉膜期间还取下显著部分的粉末,并且将另外的1.5-2克施加于创伤,用标准外科手术纱布加压。出血在2-3分钟内显著减缓,但花费~5分钟实现完全止血。第二个扇形伤口用6克具有增加的吸收能力但仅包含一半量的血纤蛋白原和凝血酶的Sephadex共混的FibrocapsTM处理。然后用一片可生物分解的Vicryl片(Ethicon)覆盖粉末,并且使用纱布加压30秒。纱布可以容易地取下并且Vicryl留在创伤上防止破坏FibrocapsTM药栓。在1-1.5分钟内没有观察到出血并且实现完全止血(还参见图1A-C)。该时间被称为止血时间(TTH)。仅有Sephadex不能停止动物中的严重出血。
该实验清楚地说明Sephadex共混的Fibrocaps优于Fibrocaps的优点。对于Sephadex共混的Fibrocaps,将等量的这些粉末施加于严重出血创伤上在1.5分钟内得到完全止血,而Fibrocaps能够在5分钟内停止出血,但只有在加入额外的粉末后。这是令人惊奇的,因为与Fibrocaps相比,Sephadex共混的Fibrocaps只包含一半浓度的血纤蛋白原和凝血酶。更低浓度的血纤蛋白原和凝血酶还意味着Sephadex共混的Fibrocaps与Fibrocaps相比成本显著降低。
实施例2
为了制备具有增强的流动和止血作用的硅化组合物,将实施例1的Fibrocaps粉末进一步与0.5%w/w Aerosil 200 Pharma(Evonik)在Turbula低剪切共混机中混合10分钟,制得自由流动粉末。
实施例3
将实施例1的Fibrocaps粉末放在开口的气溶胶罐或瓶中,将阀杆和盖子放在上面并且现场卷边。血纤蛋白密封剂粉末组合物的量约为1.5克。然后从罐中通过阀将液化形式的推进剂充入气溶胶容器,推进剂在罐中以液化形式存在。然后通过开动阀将气溶胶罐的内容物放出,将气溶胶施加于创伤,得到快速止血。
实施例4
将实施例1的Fibrocaps粉末与PEG 200以1:1比例和0.5%w/w Tween 80混合,制得浅色液体悬浮液并且包装在瓶中,然后将其施加于创伤,得到快速止血。
实施例5
将实施例1的Fibrocaps粉末与PEG 800以1:1比例混合,制得糊剂并且包装在管中,然后将其施加于创伤,得到快速止血。
实施例6
本实施例详细概述了评价单独的Fibrocaps(得自实施例1)或者与各种加压片(例如明胶USP、胶原和氧化纤维素)的组合以促进止血并且减少失血的几个药理研究。药理模型包括在软组织(肝和脾)中制造的创伤和血管模型(AV植入)。模型包括轻度出血(<5g/min)至中等出血(>20g/min)。这些研究中的几个还包括纱布或其他“机械”止血控制以及“活性”局部止血剂,比如人的凝血酶和FloSeal,使得可以与Fibrocaps进行比较。
总的来说,这些研究表明通过单独或者与加压片例如明胶、胶原和氧化纤维素的组合而减少的TTH和失血所度量的那样,Fibrocaps是药理活性的并且能够促进止血。另外,Fibrocaps表现出与其他市场化的局部止血剂类似的止血活性。每表面积推荐的Fibrocaps剂量为1.5g/100cm2。
猪脾穿刺活组织止血模型的开发
在该研究中,在外科手术前将两头动物禁食并且如果合适则麻醉。通过插入股动脉的导管测量平均动脉压力(MAP)并且每5min记录。一旦血压稳定20min,则进行中线剖腹手术并且从腹中取出脾。通过用浸入盐水的棉卷海绵覆盖,将未处理的脾区域保持潮湿。使用6mm直径活组织穿刺3mm深制造创伤。通过用剪刀切除取出活组织。每一个创伤隔开足够的空间以允许仔细评价。
使用如WO 2010/070333中所述的Fibrospray设备将得自实施例1的Fibrocaps粉末作为干粉(0.25g)施加于每一创伤位置。使用盐水预先润湿的外科手术材料Avitene Ultrafoam(胶原),和不粘结的纱布垫(Dukal)施加轻微手工压力以允许Fibrocaps与创伤床紧密接触。使用生产商的推荐应用对照物品。处理的伤口最初施加轻微的手工压力1分钟,随后30秒止血评价。如果继续出血,则进行另外30秒填塞/30秒止血评价直到出现止血或者直到预试验达到10分钟,并且记录处理为失败。对每一要评价的处理制造4-13个创伤。从将加压片施加于出血位置开始,直到敷料可视化使出血停止和/或观察到穿过敷料或者在敷料周围没有出血为止来度量止血时间。
在评价第一头猪上不同类型/尺寸的创伤后,观察到深度3mm的6mm穿刺活组织得到各组动物全部一致的出血速率。使用该方法,可靠地实施模型,并且活组织产生得到约1.5-2g/min失血的创伤。在创伤或者施加止血处理后,没有注意到MAP变化。
表1试验的处理
处理 | 说明 |
Surgicel Original | 氧化纤维素海绵 |
Surgicel Nuknit | 薄的氧化纤维素海绵 |
RECOTHROM/Gelfoam | 重组的人凝血酶+凝胶海绵 |
Fibrocaps+Avitene Ultrafoam | Fibrocaps+胶原海绵(用盐水预润湿) |
Fibrocaps+Dukal | Fibrocaps+不粘结的纱布垫 |
表1列出了评价它们在第二头猪中缩短TTH和减少失血的能力的处理。Fibrocaps与Avitene的组合具有平均TTH=2.52min,这显著短于Surgicel(Nuknit)(平均TTH=6.27min)和Surgicel Original止血剂(平均TTH=9.88min)。与Surgicel Original止血剂相比,用Fibrocaps与不粘结的纱布垫Dukal的组合观察到类似的TTH减少。当与用Gelfoam施加的重组人凝血酶(平均TTH=1.25min)相比,Fibrocaps更久,但不显著更久地实现止血。数据的Kaplan-Meier呈现示于图2中。另外,所有试验和对照位置均实现了止血,除了用Surgicel处理的6个位置中的4个。这些位置需要在10分钟评价时间后施加额外的止血材料,并且被记录为止血失败。与用Fibrocaps或重组的人凝血酶处理的两组相比,在Surgicel处理组中实验期间的失血量更大(图3)。
该研究结果表明在猪脾中制造6x 3mm穿刺活组织创伤产生一致的轻度溢血。这些结果表明在实现止血和在控制失血体积方面,与Surgicel Original和Surgicel Nuknit(未示出)相比,Fibrocaps(与Avitene Ultrafoam或Dukal垫组合使用以加压)一致地性能更好。用Fibrocaps加上Avitene Ultrafoam或Dukal垫的TTH减少与凝血酶加上Gelfoam类似。
猪脾穿刺活组织中的Fibrocaps药理
这两个研究扩展了使用6x3mm穿刺活组织的猪脾穿刺活组织模型的应用,并且评价了各种止血剂单独或者组合对如前所述的TTH和失血测量的影响(表2)。
表2猪脾穿刺活组织模型中的处理组
1创伤根据随机时间表产生。产生7-10个创伤/脾并且每组具有n=6个创伤/处理。
正如在前述的研究中,各处理组的轻度出血速率类似。伴随着约2g/min的低出血速率,用盐水预润湿的明胶海绵能够控制出血并且在约2.5min内促进止血。因此,加入Fibrocaps不能产生TTH的显著改进。考虑到明胶海绵具有US和EU市场授权用于控制轻度外科手术出血,该结果是不可预期的。正如前述的研究中,Surgicel在该研究中不能控制出血。然而,与单独的Surgicel相比,Fibrocaps与Surgicel的组合能够促进快速止血,使得TTH减少(图4)。对于失血,也观察到类似的减少(图5)。如预期的,明胶海绵(Gelfoam和Surgifoam),单独或者与Fibrocaps,能够促进止血并且当单独用于该猪脾穿刺活组织模型中时减少失血。单独的Surgicel无效,就像纱布一样。然而,当Fibrocaps加入Surgicel时实现止血并且减少失血。这些结果表明即使在轻度出血情形下,当与其他认可的止血剂一起使用时,Fibrocaps也可以是有益的。
Fibrocaps在兔肝切除模型中的效果
在该研究中,从腹中取出8种动物的肝并且通过切除直径约1cm的接近圆形的肝部分制造创伤。在大多数情形下,每个动物贯穿各个肝叶片制造4个损伤。将从每一创伤切除的肝部分称重以评价模型一致性。从创伤收集血液30秒以测量出血速率,逐个创伤评价出血一致性。然后以随机方式对位置施加处理(表3)。
表3兔肝切除模型中的处理组
用Fibrospray设备施加Fibrocaps以覆盖整个创伤。对于每个创伤,设备装有0.25g Fibrocaps粉末。将设备排空到创伤上并且用胶原绒施加轻微手工压力,使得Fibrocaps粉末与创伤床接触。将干纱布敷料施加于处理位置以收集贯穿处理而渗出的任何血液,并且测量失血。评价的各处理组间来自肝上的切断片段的出血速率和重量类似,除了Surgicel组,其具有较低的出血速率(数据未示出)。如图6中所示,与单独的Avitene和单独的Surgicel相比,Fibrocaps与Avitene能够减少TTH。在最后的观察时间(t=300秒)时,Surgicel只在6个创伤中的3个中实现止血。在每个处理组中还测量失血。如图7中所示,与Surgicel相比,Fibrocaps与Avitene组合以及单独的Avitene能够减少失血。与单独的Avitene或Surgicel相比,Fibrocaps有效地减少TTH,并且当组合使用时表现出超过Avitene的填塞优点的附加的止血效果。
猪肝穿刺活组织模型中Fibrocaps+凝胶海绵的药理
该模型具有产生通常比在猪脾模型和兔肝模型中观察到的那些高>5倍的出血速率的优点。该更强的出血模型允许在“中等”出血条件下用Fibrocaps评价TTH。另一个目的是评价更精确的Fibrospray设备的形式。猪肝出血模型广泛用于研究Fibrocaps以及其他止血剂的止血。
处理组示于表4中。简单地说,在无菌条件下肝叶片分离并且在每个叶片上用10mm穿刺活组织造成不重叠的活组织,这使用剪刀和镊子完全切除至约4mm深度。收集血液1分钟时间,确定基线出血速率。使用正常的盐水浸泡纱布以将肝保持在潮湿环境中。
表4猪肝穿刺活组织模型的处理组
1N=4创伤/处理。Spongostan与Surgifoam相同。
2N=4创伤/处理。根据生产商的指示,人凝血酶在盐水中重组至1000IU/mL
3N=2创伤/处理。
在处理组之间,出血速率被认为中度并且类似(图8)。如预期的,观察的速率比在猪脾或兔肝模型中观察的那些平均高约5至10倍。如图9中所示,与单独的Spongostan相比,Fibrocaps与Spongostan组合减少了TTH。另外,Fibrocaps与Spongostan组合能够类似于人血浆衍生的凝血酶与Spongostan组合那样减少TTH。这些数据表明在更强的出血模型中,Fibrocaps与凝胶加压片组合能够类似于人血浆凝血酶那样促进止血。
猪肝外科手术活组织模型中的Fibrocaps
在该研究中,在外科手术前将22头猪禁食过夜,并且根据内部标准方法麻醉。进行中线剖腹术以获取肝。使用解剖刀,在肝的左中线的膜片侧(位置1和2)和侧面(位置3和4)叶片上制造4个囊下标准化损伤(10mm x 10mm,深度约3mm)。使用具有不可再吸收缝合的缝线定位损伤,用于组织测量。通过施加纱布1分钟(在施加前和后称重纱布以评价每个损伤的失血)测量预处理失血。随后根据预定的随机方案用其中一个止血处理处理每个损伤,其中将表6中4个处理的每一个施加于每个肝上的4个外科手术出血创伤的其中一个上。
表5猪肝外科手术活组织模型研究的处理组
组 | 处理 | 说明 |
对照1 | Avitene Ultrafoam | 胶原海绵 |
对照2 | Gelfoam | 凝胶海绵USP |
处理1 | Fibrocaps+Avitene | Fibrocaps 0.5g+Avitene |
处理2 | Fibrocaps+Gelfoam | Fibrocaps 0.5g+Gelfoam |
在该研究中,对于处理1和2,分别使用40X 30mm Avitene或Gelfoam片,使用中等人工压力将Fibrocaps粉末压在创伤上30秒。对于对照组,在没有Fibrocaps存在下使用相同的时间和压力。如果出血没有在1分钟内停止,则再次加压30秒。以1分钟间隔重复直到实现止血。如果在压力释放后没有观察到出血3分钟,则认为实现止血。将处理和对照留在现场。
除了TTH和失血,对于每个处理记录以下安全性评价:局部溶胀、对创伤位置的附着力、二次分离、颜色和任何其他相关发现。各组间预处理失血类似(参见表),说明创伤表现出类似的出血挑战。所有4个处理(n=22/处理)能够在<1min内实现止血(表6和7)。相对于单独的Avitene,Fibrocaps与Avitene组合的止血性能在统计上没有明显不同。当与单独的Gelfoam(p=0.004)相比时,Fibrocaps与Gelfoam组合的止血性能导致统计上更快的TTH。
表6预处理失血和TTH
n=22/处理组
表7预处理失血和TTH
n=22/处理组
在研究条件下,辅助特征例如局部溶胀/厚度、对创伤位置的附着力和二次分离被认为相等(数据未示出)。在兔肝外科手术活组织模型中,Fibrocaps与胶原或凝胶海绵组合表现为安全、耐受良好并且有效。
在绵羊PTFE血管植入模型中Fibrocaps的试验性研究
在该试验性研究中,将一头绵羊禁食并且停止供水过夜,并且使用异氟烷吸入麻醉(于氧中的1-3.5%异氟烷)麻醉。在麻醉期间使用非入侵的袖珍监视器监控生命迹象,并且包括心率、氧饱和和呼吸速率(当使用时由通风机控制)。使用钝性和锐性解剖分离左和右颈动脉以及左和右外颈静脉。在动脉夹紧前,给药肝磷脂(150U/kg,IV)5分钟。然后用硅酮血管闭合环封闭血管,并且用连续的聚丙烯缝合(5-0Mersilene)接合PTFE移植物。对于头两种接合(左颈动脉到右颈静脉),使用Fibrospray设备以单次施加将Fibrocaps(0.25g/接合端)直接喷在动脉和静脉接合位置,并且取出闭合环。在动脉位置有轻微出血,通过在少于2分钟内二次施加0.25g Fibrocaps完全停止。两次施加的0.25g各自显著减少血液流动,但直到将盐水润湿的Gelfoam海绵施加于Fibrocaps顶上才完全停止。在总共4个位置,如表8中概述的那样处理。
表8绵羊AV接枝模型的研究设计
接合位置 | 取出闭合环前施加(Y/N) | 处理 |
1-动脉 | N | Fibrocaps(2x0.25g) |
2-静脉 | N | Fibrocaps(2x0.25g) |
3-动脉 | Y | Fibrocaps(2x0.25g) |
4-静脉 | Y | Fibrocaps(2x0.25g) |
当外科医生将接枝的一端举起轻轻拉扯接合位置时没有出现再出血,这表明通过施加Fibrocaps提供的密封相对强。
除了接合位置外,在接合位置实现止血后在移植物的两端用25-规格针在第一ePTFE移植物中制造三个大针孔。在没有任何加压片存在下,两次连续施加Fibrocaps不能停止从这些穿孔位置出血。当随后盐水润湿的Gelfoam施加于Fibrocaps顶上时,出血立即停止。在第二个接枝中制造单个针穿孔并且一次施加Fibrocaps即停止出血。
血管外科医生发现使用喷射设备将Fibrocaps施加于接合位置没有问题,即使对于管状创伤区域部分被血管本身遮蔽的情况。
在绵羊血管植入模型中对于中度出血,在2分钟内在动脉和静脉接合位置(n=4),无论在Fibrocaps施加前或后是否取下闭合环,Fibrocaps均能够粘附在合成的ePTFE移植物上并且停止出血。
Claims (13)
1.一种在创伤的局部治疗中作为止血剂应用的药物干粉组合物,其包含:包含血纤蛋白原的第一微粒、包含凝血酶的第二微粒的混合物,其中所述创伤选自轻微擦伤、切口、刮伤、划伤、烧伤、晒伤、溃疡、内静脉出血、外静脉出血,和选自以下的手术介入:涉及胃肠系统的、在实质性器官上的外科手术介入;耳、鼻和喉部区域(ENT)的外科手术介入,心血管外科手术、美容外科手术、脊椎外科手术、神经外科手术中;淋巴、胆汁和脑脊髓(CSF)瘘,胸腔和肺外科手术期间的漏气,胸腔外科手术、骨外科手术;妇科外科手术过程;血管科外科手术和急救外科手术。
2.根据权利要求1的药物干粉组合物,其中所述外科手术介入选自整形外科手术、肝脏切除、软组织损伤或外科手术和血管科外科手术。
3.根据权利要求1或2的药物干粉组合物,其中所述应用的特征在于在外科手术期间或之后局部施于创伤。
4.根据任一项前述权利要求的药物干粉组合物,其中所述组合物配制成干涂胶、气溶胶、干气溶胶、泵压喷剂、医学敷布;膜;涂覆的膏剂;含药的海绵或者外科手术贴片;止血绵;纱布;药膏、半凝胶、凝胶、泡沫、糊剂、悬浮液、软膏、乳液、可模塑形式、鼻栓、外科手术敷料、创伤包扎、绷带、药签、导管、光学纤维、注射器、子宫托、栓剂,或者液体或不含水液体中的悬浮液。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物干粉组合物,其中所述第一微粒包含0.5-20%w/w血纤蛋白原。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物干粉组合物,其中所述第二微粒包含25-1000IU/g凝血酶。
7.如任一项前述权利要求所述的药物干粉组合物,其进一步包含0.01-95%w/w添加剂材料。
8.如任一项前述权利要求所述的药物干粉组合物,其中血纤蛋白原和/或凝血酶是重组体。
9.根据权利要求8的药物干粉组合物,其中重组的血纤蛋白原是HMWfib或者α-延伸的fib。
10.治疗创伤的方法,包括向创伤给药如任一项前述权利要求所述的药物干粉组合物。
11.根据权利要求10的方法,其中所述治疗在给药后产生少于10分钟的止血时间。
12.根据权利要求10的方法,其中所述治疗在给药后产生5分钟或更少的止血时间。
13.根据权利要求10的方法,其中所述治疗在给药后产生3分钟或更少的止血时间。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10150392.8 | 2010-01-08 | ||
EP10150392 | 2010-01-08 | ||
PCT/EP2011/050192 WO2011083154A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-01-07 | Dry powder fibrin sealant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102724968A true CN102724968A (zh) | 2012-10-10 |
Family
ID=42035714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011800056162A Pending CN102724968A (zh) | 2010-01-08 | 2011-01-07 | 干粉血纤蛋白密封剂 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8846105B2 (zh) |
EP (1) | EP2521538B1 (zh) |
JP (2) | JP2013516444A (zh) |
KR (1) | KR20120125465A (zh) |
CN (1) | CN102724968A (zh) |
AU (1) | AU2011204558B2 (zh) |
BR (1) | BR112012016633A2 (zh) |
CA (1) | CA2785595C (zh) |
IL (1) | IL220832A (zh) |
MX (1) | MX2012007922A (zh) |
NZ (1) | NZ600812A (zh) |
WO (1) | WO2011083154A1 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105102002A (zh) * | 2013-01-30 | 2015-11-25 | 株式会社大熊 | 用于在消化道中保护伤口、提供止血或预防粘连的药物组合物 |
CN111035799A (zh) * | 2019-01-02 | 2020-04-21 | 浙江西安交通大学研究院 | 用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒及其制备方法 |
CN114306715A (zh) * | 2013-11-26 | 2022-04-12 | 奥姆里克斯生物药品有限公司 | 包含凝血酶和果胶的干燥垫 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9827205B2 (en) * | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
US20110237994A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Combat Medical Systems, Llc | Void-filling wound dressing |
CN103037847B (zh) * | 2010-06-01 | 2016-01-20 | 巴克斯特国际公司 | 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 |
EP2822474B1 (en) | 2012-03-06 | 2018-05-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
AU2013275758B2 (en) | 2012-06-12 | 2015-03-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
SG11201504347RA (en) * | 2012-12-07 | 2015-07-30 | Baxter Int | Hemostatic foam |
KR101401944B1 (ko) | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
EA201591657A1 (ru) * | 2013-03-07 | 2015-12-30 | Профибрикс Бв | Порошковая композиция |
AU2014283170B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-11-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
WO2014209620A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 3M Innovative Properties Company | Fibrin-coated wound dressing |
US10765774B2 (en) | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
EP3074026B1 (en) * | 2013-11-25 | 2020-01-08 | D.T.R. Dermal Therapy Research Inc. | Composition, system and method for treating skin |
JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
WO2015089626A1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-25 | The University Of British Columbia | Self-fueled particles for propulsion through flowing aqueous fluids |
BR112017007466B1 (pt) | 2014-10-13 | 2021-03-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca |
US10653837B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-05-19 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for retaining and mixing first and second substances |
US10918796B2 (en) | 2015-07-03 | 2021-02-16 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
US10501715B1 (en) | 2015-09-11 | 2019-12-10 | Mark H. Widick | System for the formation of fibrin foam |
IL242984A0 (en) | 2015-12-08 | 2016-02-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them |
US10159720B2 (en) | 2015-12-08 | 2018-12-25 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, preparation and uses thereof |
NZ741447A (en) | 2015-11-06 | 2022-12-23 | Ethicon Inc | Compacted hemostatic cellulosic aggregates |
CN107754005B (zh) | 2016-08-15 | 2021-06-15 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 止血组合物及其制造方法 |
US11413335B2 (en) | 2018-02-13 | 2022-08-16 | Guangzhou Bioseal Biotech Co. Ltd | Hemostatic compositions and methods of making thereof |
TR201714879A2 (tr) * | 2017-10-03 | 2019-04-22 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Hemostati̇k kompozi̇syonlar |
AU2019266529A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-12-03 | Ethicon Inc. | Method for preparing a haemostatic composition |
CN113195225A (zh) * | 2018-12-14 | 2021-07-30 | Bmg株式会社 | 2反应剂型的片状组织粘接加强材料 |
US11885735B2 (en) | 2019-09-13 | 2024-01-30 | Ethicon, Inc. | Ex vivo and in vivo systems for evaluating hemostatic patches, sealants, adhesives on solid organs |
KR20210052099A (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-10 | 주식회사 삼양바이오팜 | 분말형 지혈제 조성물 및 이의 제조 방법 |
IT202000004642A1 (it) * | 2020-03-05 | 2021-09-05 | Ind Farmaceutica Nova Argentia S R L | Agente emostatico |
US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
CN112972755B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-07-05 | 哈尔滨瀚邦医疗科技有限公司 | 一种基于猪源纤维蛋白原和凝血酶的生物止血材料的制备方法 |
WO2023115427A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Guangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. | Spray dried thrombin |
KR102442102B1 (ko) * | 2022-02-15 | 2022-09-08 | (주)시지바이오 | 위장관 내 지혈 및 상처 치료용 약학 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997044015A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
US20060155235A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-07-13 | Sawyer Evelyn S | Hemostatic compression bandage |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4752466A (en) | 1987-08-31 | 1988-06-21 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Thrombin aerosol |
GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
MX9702357A (es) | 1994-09-29 | 1997-06-28 | Andaris Ltd | Microparticulas secadas por aspersion como vehiculos terapeuticos. |
JP4223548B2 (ja) | 1994-12-07 | 2009-02-12 | ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス | 補足または非補足組織シーラント、それらの製法および使用 |
CN1175208A (zh) | 1994-12-16 | 1998-03-04 | 安达里斯有限公司 | 交联的微粒及其作为治疗载体的用途 |
WO1997029792A1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-08-21 | Cohesion Corporation | Tissue sealant compositions and methods of use thereof |
US5839730A (en) | 1996-05-22 | 1998-11-24 | Shuffle Master, Inc. | Consecutive card side bet method |
AU2540299A (en) * | 1998-02-20 | 1999-09-06 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Products comprising fibrinogen for use in therapy |
WO1999056797A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Zymogenetics, Inc. | Fully recombinant tissue sealant compositions |
DE19849589C1 (de) * | 1998-10-27 | 2000-06-15 | Glatt Process Technology Gmbh | Fibrin-Gewebekleber-Formulierung und Verfahren zu dessen Herstellung |
EP1140235B2 (de) * | 1998-12-23 | 2007-12-19 | ZLB Behring GmbH | Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung |
EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
NL1020426C2 (nl) * | 2002-04-18 | 2003-10-21 | Tno | Modificatie van de eigenschappen van een fibrinematrix met betrekking tot groei en ingroei van cellen. |
SMT201400027B (it) | 2008-12-15 | 2014-05-07 | Profibrix Bv | Dispositivo di somministrazione di polvere |
GB0909136D0 (en) * | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Profibrix Bv | Dry powder composition |
ES2593584T3 (es) * | 2009-05-28 | 2016-12-09 | Profibrix Bv | Sellante de fibrina en polvo seco |
ES2524886T3 (es) * | 2010-01-08 | 2014-12-15 | Profibrix Bv | Preparados de fibrinógeno enriquecidos en fibrinógeno con una cadena alfa extendida |
-
2011
- 2011-01-07 AU AU2011204558A patent/AU2011204558B2/en not_active Ceased
- 2011-01-07 MX MX2012007922A patent/MX2012007922A/es active IP Right Grant
- 2011-01-07 US US13/520,632 patent/US8846105B2/en active Active
- 2011-01-07 NZ NZ600812A patent/NZ600812A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-01-07 KR KR1020127018109A patent/KR20120125465A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-01-07 EP EP11700053.9A patent/EP2521538B1/en not_active Not-in-force
- 2011-01-07 JP JP2012547517A patent/JP2013516444A/ja active Pending
- 2011-01-07 CN CN2011800056162A patent/CN102724968A/zh active Pending
- 2011-01-07 WO PCT/EP2011/050192 patent/WO2011083154A1/en active Application Filing
- 2011-01-07 BR BR112012016633A patent/BR112012016633A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-07 CA CA2785595A patent/CA2785595C/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-07-08 IL IL220832A patent/IL220832A/en not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-10-30 JP JP2015213723A patent/JP2016074673A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997044015A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
US20060155235A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-07-13 | Sawyer Evelyn S | Hemostatic compression bandage |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105102002A (zh) * | 2013-01-30 | 2015-11-25 | 株式会社大熊 | 用于在消化道中保护伤口、提供止血或预防粘连的药物组合物 |
CN105102002B (zh) * | 2013-01-30 | 2019-01-18 | 株式会社大熊 | 用于在消化道中保护伤口、提供止血或预防粘连的药物组合物 |
CN114306715A (zh) * | 2013-11-26 | 2022-04-12 | 奥姆里克斯生物药品有限公司 | 包含凝血酶和果胶的干燥垫 |
CN111035799A (zh) * | 2019-01-02 | 2020-04-21 | 浙江西安交通大学研究院 | 用于获得自推式发泡组织密封胶的自推进颗粒及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2785595C (en) | 2018-08-14 |
BR112012016633A2 (pt) | 2016-04-19 |
JP2013516444A (ja) | 2013-05-13 |
US8846105B2 (en) | 2014-09-30 |
WO2011083154A1 (en) | 2011-07-14 |
AU2011204558A1 (en) | 2012-07-19 |
EP2521538A1 (en) | 2012-11-14 |
CA2785595A1 (en) | 2011-07-14 |
MX2012007922A (es) | 2012-08-03 |
US20120315305A1 (en) | 2012-12-13 |
AU2011204558B2 (en) | 2015-01-22 |
JP2016074673A (ja) | 2016-05-12 |
KR20120125465A (ko) | 2012-11-15 |
EP2521538B1 (en) | 2018-10-24 |
IL220832A (en) | 2015-09-24 |
NZ600812A (en) | 2014-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102724968A (zh) | 干粉血纤蛋白密封剂 | |
US9717821B2 (en) | Formulations for wound therapy | |
Tompeck et al. | A comprehensive review of topical hemostatic agents: The good, the bad, and the novel | |
US20230381288A1 (en) | Hemostatic compositions | |
US9950091B2 (en) | Composition and method for stopping hemorrhage, infection, and accelerating healing in various types of wound or burns | |
US8475812B2 (en) | Gelatin sponge comprising an active ingredient, its preparation and use | |
AU2012318257B2 (en) | Hemostatic compositions | |
EP2076246B1 (en) | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use | |
CA2224253A1 (en) | Chitin hydrogels, methods of their production and use | |
EP0172710A2 (en) | Hemostatic agent | |
JPH07500095A (ja) | 局所止血用止血組成物 | |
Kheirabadi et al. | High-pressure fibrin sealant foam: an effective hemostatic agent for treating severe parenchymal hemorrhage | |
EP4114473A1 (en) | Anti-hemorrhaging compositions | |
US20190388516A1 (en) | Hemostatic products | |
Gupta et al. | Current status of hemostatic agents, their mechanism of action, and future directions | |
CA3033757A1 (en) | Hemostatic products | |
AU5053200A (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1171680 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121010 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |