ES2247850T3 - Fibras de colageno hemostaticas. - Google Patents
Fibras de colageno hemostaticas.Info
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Abstract
Un método para formar una fibra de colágeno que consiste en: (a) suspender una pluralidad fibrillas de colágeno, que no han sido sometidas a disolución con ácido, en agua para formar una suspensión espesa de colágeno, teniendo las fibrillas de colágeno una densidad aparente suficiente para formar una suspensión en agua y teniendo la suspensión espesa de colágeno una concentración de colágeno dentro del intervalo de 2% a 10% (peso/volumen); y (b) introducir la suspensión espesa de colágeno en un primer baño de deshidratación para deshidratar al menos parcialmente la suspensión espesa de colágeno y formar de este modo una fibra de colágeno.
Description
Fibras de colágeno hemostáticas.
La presente invención se encuadra dentro del
campo de los dispositivos hemostáticos para controlar el
sangrado.
El sangrado sin control puede tener como
consecuencia el shock y el fallecimiento. En los pacientes
quirúrgicos y en los pacientes que reciben una medicación
anticoagulante, el problema de una rápida pérdida de sangre como
consecuencia, por ejemplo, de una hemorragia de un vaso sanguíneo,
tejido corporal, órgano o hueso puede dar lugar a una situación que
amenace la vida.
En el comercio existen dispositivos
biodegradables para controlar el sangrado. Sin embargo, muchos de
estos dispositivos requieren la impregnación de agentes proteínicos
como trombina o fibrinógeno para ser eficaces. Desgraciadamente, se
requieren unas condiciones de almacenamiento especiales para
preservar la actividad hemostática de estos agentes proteínicos.
Por ejemplo, muchos de estos dispositivos han de ser almacenados en
condiciones de refrigeración para mantener la bioactividad de los
dispositivos hemostáticos en los que se han impregnado agentes
proteínicos. Dichos requerimientos vetan ciertas aplicaciones de
campo del dispositivo, cuando no se dispone de instalaciones de
refrigeración. Otro problema que implican ciertos dispositivos
hemostáticos comerciales es su falta de flexibilidad en estado
seco. Muchos dispositivos hemostáticos no se adaptan fácilmente a
la forma de la superficie corporal a la que se aplican. Por otra
parte, los dispositivos hemostáticos que incluyen además agentes
hemostáticos, como trombina, requieren típicamente que se
reconstituya la trombina y se añada a los dispositivos secos
inmediatamente antes de su uso para proporcionar un dispositivo
hemostático flexible que tenga una actividad hemostática suficiente
para controlar el sangrado.
La presente invención proporciona una fibra de
colágeno hemostática que se puede procesar en una tela hemostática.
Las fibras de colágeno y las telas hemostáticas de la invención se
denominan de manera colectiva aquí "dispositivos hemostáticos."
Los dispositivos hemostáticos de la invención resuelven los
problemas que se han señalado, así como otros problemas de las
fibras y telas hemostáticas de la técnica anterior. Por ejemplo, los
dispositivos hemostáticos de la invención no requieren la adición
exógena de agentes proteínicos para ser eficaces. Así pues, los
dispositivos hemostáticos de la invención pueden soportar
temperaturas elevadas y no requieren refrigeración para retener su
eficacia hemostática. Por otra parte, las telas hemostáticas de la
invención son fáciles de utilizar y se pueden adaptar fácilmente a
los contornos del cuerpo. Por consiguiente, las telas hemostáticas
de la invención resultan particularmente útiles para tratar
hemorragias problemáticas de órganos parenquimales, la espina dorsal
y el cerebro.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención,
se proporciona una fibra de colágeno hemostática. Hemostasia es un
término dentro de la especialidad para referirse al cese del
sangrado. La fibra de colágeno contiene partículas de colágeno
(preferiblemente, fibrillas de colágeno) que preferiblemente, tienen
una actividad hemostática que es equivalente a la actividad
hemostática de las fibrillas de colágeno de las que está formada la
fibra. En los modos de realización preferibles, la fibra se prepara
a través de un proceso que implica la extrusión de una suspensión
espesa de colágeno que contiene fibrillas de colágeno en un baño de
deshidratación. A continuación, se compendia un proceso ilustrativo,
que se describe en detalle en los ejemplos.
En uno de los modos de realización de la
invención, el método para formar una fibra de colágeno según la
invención implica la suspensión de una pluralidad de fibrillas de
colágeno que no han sido sometidas a disolución con ácido en agua
para formar una suspensión espesa de colágeno. Las fibrillas de
colágeno tienen una densidad aparente suficiente como para formar
una suspensión en agua. En general, la densidad aparente de las
fibrillas de colágeno está comprendida dentro del intervalo de 24,0
a 56,1 kg/m^{3}, (1,5 a 3,5 libras/pie^{3}) más preferiblemente
entre 32,0 y 48,1 kg/m^{3} (2 a 3 libras/pie^{3}). Se suspenden
las fibrillas en agua para obtener una concentración de colágeno
dentro del intervalo de 2% a 10% (peso/volumen). Preferiblemente,
las fibrillas de colágeno de la fibra tienen una actividad
hemostática que es equivalente a la actividad hemostática de las
fibrillas de colágeno de las que está formada la fibra. En los modos
de realización preferibles, las fibras de colágeno están formadas
de fibrillas de colágeno que no han sido sometidas a disolución con
ácido u otras condiciones de desnaturalización.
De acuerdo con el modo de realización mencionado,
se introduce la solución espesa de colágeno en un primer baño de
deshidratación para deshidratar al menos parcialmente la suspensión
espesa de colágeno y formar así una fibra de colágeno.
Opcionalmente, se introduce la fibra de colágeno en un segundo baño
de deshidratación para deshidratar más aún la fibra. Entre los
ejemplos de baños de deshidratación que se pueden seleccionar
independientemente para su uso como primer y segundo (si está
presente) baño de deshidratación se incluyen (1) un baño de amoniaco
que consiste en aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de
amoníaco en agua; (2) un baño de amoníaco /acetona que consiste en
aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de amoníaco en acetona;
(3) un baño de acetona; (4) un baño de etanol; (5) un baño de
isopropanol (que contiene aproximadamente 70% de isopropanol en
agua); y (6) un baño de propilen glicol (que contiene
aproximadamente 30% a aproximadamente 95% de propilen glicol en
agua). Preferiblemente, el primer baño de deshidratación es un baño
de amoníaco y el segundo baño de deshidratación es un baño de
acetona.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se proporciona una fibra de colágeno preparada a través del proceso
mencionado. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se
proporciona una fibra de colágeno formada de las fibras de colágeno
de la invención, así como métodos para la preparación de telas de
colágeno. Dichas telas se denominan en el presente documento
también "telas hemostáticas" de la invención.
Las fibras de colágeno y las telas hemostáticas
de la invención se denominan aquí "dispositivos hemostáticos"
de la invención. Dichos dispositivos hemostáticos se pueden
esterilizar y envasar en un envase esterilizado para aplicaciones
farmacéuticas.
En determinados modos de realización, los
dispositivos hemostáticos de la invención incluyen además una
cantidad promotora de hemostasis de al menos un agente hemostático.
Tal como se utiliza aquí, una "cantidad promotora de la
hemostasia" es la cantidad efectiva para acelerar la formación
de coágulo en la interfaz entre una superficie (v.g., de una herida
o lesión) y la tela hemostática. Entre los ejemplos de agentes
hemostáticos se incluyen una molécula de trombina, una molécula de
fibrinógeno, una fuente de iones calcio, un péptido de RGD, sulfato
de protamina, un ácido épsilon amino caproico y quitina. En un modo
de realización preferible, el agente hemostático es trombina. Los
agentes hemostáticos se pueden introducir en los dispositivos
hemostáticos en cualquiera de las etapas durante la preparación de
dichos dispositivos.
En determinados modos de realización, los
dispositivos hemostáticos de la invención incluyen además una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico,
como por ejemplo agentes que promueven la curación de heridas y/o
reducen el dolor (v.g., dolor vascular). Entre los agentes que
promueven la curación de heridas y/o reducen el dolor se incluyen
agentes anti-inflamatorios (esteroides y no
esteroides) como, por ejemplo, agentes que inhiben el
desplazamiento de leucocitos hacia la zona de lesión quirúrgica,
anti-histaminas; agentes que inhiben la formación de
radicales libres; y agentes bacteriostáticos o bacteriocidas.
Opcionalmente se pueden incorporar diversos
aditivos en los dispositivos hemostáticos de la invención que no
afecten negativamente a la actividad hemostática de dichos
dispositivos. El término "vehículo farmacéuticamente
aceptable", tal como se utiliza aquí significa una o más cargas,
diluyentes o sustancias de encapsulación sólidas o líquidas
compatibles que son adecuados para su administración a un ser
humano. El término "vehículo" significa un ingrediente orgánico
o inorgánico, natural o sintético, con el que se combina el
ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los componentes de
las composiciones farmacéuticas también se pueden combinar con las
fibrillas de colágeno de la presente invención, y entre sí, de tal
manera que no exista ninguna interacción que pudiera dañar
sustancialmente la actividad hemostática deseada.
Los dispositivos hemostáticos de la invención son
útiles para promover la hemostasia en el sitio de sangrado (v.g.
reduciendo o eliminando el sangrado desde la herida). Según esto,
un aspecto más de la invención está relacionado con un método para
promover la hemostasia. En general, dichos métodos de la invención
implican la presión manual de una tela hemostática formada de las
fibras de colágeno de la invención contra la superficie de una
herida o la superficie de una lesión en un órgano, como por ejemplo
un órgano parenquimal (v.g., bazo, hígado, pulmón o páncreas), la
espina dorsal, o el cerebro, durante un período de tiempo hasta que
se produce la coagulación en la interfaz entre la tela hemostática
y la superficie.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona una fibra de colágeno, en la que las
fibrillas de colágeno de la fibra tienen una actividad hemostática
que es equivalente a la actividad hemostática de las fibrillas de
colágeno de las que está formada la fibra. Se proporcionan también
las telas hemostáticas formadas de dichas fibras de colágeno. Sin
pretender establecer ninguna teoría o mecanismo en particular, se
cree que al evitar el contacto entre el colágeno y una solución
ácida y reducir al mínimo la exposición del colágeno a condiciones
de desnaturalización, como, por ejemplo, un exceso de cizalla
mecánica, alta temperatura o períodos de residencia en agua
prolongados, durante el proceso de formación de la fibra o la tela
se consigue una mayor retención de la actividad hemostática a
través del colágeno.
Hasta aquí se ha resumido una serie de modos de
realización de la invención. No obstante, debe entenderse que las
distintas limitaciones presentadas en cada uno de los modos de
realización no son exclusivas mutuamente y, por consiguiente, se
pueden combinar las limitaciones para obtener otros aspectos de la
invención.
La figura 1 ilustra un proceso de formación de
una fibra de colágeno de acuerdo con la invención.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención,
se proporciona una fibra de colágeno que posee actividad
hemostática. La fibra de colágeno de la invención comprende una
fibra biodegradable formada de un colágeno, como por ejemplo un
colágeno microfibrilar (vg. polvo absorbible Avitene®) que no ha
sido sometido a disolución en ácido ni expuesto a condiciones de
desnaturalización. Las fibras de colágeno de la invención poseen
actividad hemostática. Si bien los autores de la solicitud no desean
establecer ninguna teoría o mecanismo en particular, se cree que al
evitar el contacto del colágeno con solución ácida y reducir al
mínimo la exposición del colágeno a las etapas de desnaturalización
antes y durante el proceso de formación de la fibra y la tela, se
consigue una mayor retención de la actividad hemostática del
material de partida de colágeno. En un modo de realización
preferible, la fibra de colágeno de la invención se forma a partir
de polvo Avitene® que no ha sido sometido a disolución ácida ni a la
exposición a condiciones de desnaturalización, como por ejemplo un
exceso de la cizalla mecánica, altas temperaturas o períodos de
residencia en agua prolongados. Por consiguiente, la invención
proporciona un dispositivo hemostático que tiene unas mejores
propiedades hemostáticas inesperadas en comparación con los
dispositivos hemostáticos de la técnica anterior que se forman a
través de un proceso que implica la disolución del colágeno en
solución ácida o la exposición a condiciones de
desnaturalización.
De acuerdo con uno de los aspectos de la
invención, se proporciona un método para formar una fibra de
colágeno según la invención. Dicho método implica (a) suspensión de
varias partículas de colágeno (preferiblemente fibrillas de
colágeno) en agua para formar una "suspensión espesa de
colágeno", teniendo las fibrillas de colágeno una densidad
aparente suficiente para formar una suspensión en agua
(preferiblemente en el intervalo de 24,0 a 56,1 kg/m^{3} (1,5 a
3,5 libras/pie^{3}) y teniendo la suspensión espesa de colágeno
una concentración de colágeno en el intervalo de 2% a 10%
(peso/volumen); y (b) introducción de la suspensión espesa de
colágeno en un primer baño de deshidratación para deshidratar al
menos parcialmente la suspensión espesa de colágeno y formar así una
fibra de colágeno. En determinados modos de realización preferibles,
las fibrillas de colágeno que se utilizan para formar las fibras de
colágeno de la invención tienen una densidad aparente dentro del
intervalo de 32,0 a 48,1 kg/m^{3} (2 a 3 libras/pie^{3}). En
estos modos de realización preferibles y otros modos de realización
determinados, la suspensión espesa de colágeno tiene una
concentración de colágeno en el intervalo de 5% a 8%
(peso/volumen).
En general, es preferible que el proceso incluya
la etapa adicional de desgasificado de la suspensión espesa de
colágeno antes de la extrusión de la suspensión espesa en el primer
baño de deshidratación. El proceso se puede llevar a cabo a una
escala relativamente pequeña empleando una jeringuilla como
extrusora. Por ejemplo, se puede colocar la suspensión espesa de
colágeno en una jeringuilla (v.g., 5 a 60 cc) que se utiliza como
"extrusora" para extruirla en un baño de deshidratación. Se
coloca un tapón en el extremo de cierre y se coloca la jeringuilla
en una centrífuga. Preferiblemente, se centrifuga la "suspensión
espesa" para eliminar el exceso de burbujas de aire
(desgasificar). A continuación, se coloca la jeringuilla en una
bomba de jeringuilla accionada por rosca con una aguja de un calibre
de aguja de 14 a 40. Alternativamente, se puede llevar a cabo el
proceso a una escala más grande y, opcionalmente, automatizarse,
utilizando el proceso que se ilustra y describe a modo de ejemplo en
la figura 1 y los ejemplos. De acuerdo con dicho modo de
realización, se utiliza una extrusora (2) para suministrar una
cantidad controlada de suspensión espesa de colágeno a una velocidad
controlada a un primer baño de deshidratación (4) (v.g. un baño de
amoníaco) y, opcionalmente, un segundo baño de deshidratación (6).
En un modo de realización preferible, se extruye la suspensión
espesa en un baño de amoníaco y/o un baño de amoníaco/acetona a una
velocidad suficiente para formar una fibra de colágeno en el baño de
deshidratación. Preferiblemente, se lleva a cabo el proceso en un
entorno que incluye un sistema de escape (8) para eliminar los
vapores nocivos que se pueden originar desde los baños de
deshidratación. En el proceso preferible, un bastidor de estirado
(10) y un elemento de extracción (12) proporcionan el mecanismo a
través del cual las fibras de colágeno emergentes se extraen a
través de las etapas del proceso. Opcionalmente, el proceso incluye
además una secadora (14) para proporcionar una fibra de colágeno
secada según la invención. Otros ejemplos del proceso en el que se
extruye la dispersión de colágeno en un baño de deshidratación o un
baño de coagulación para formar una fibra o bucle de colágeno se
muestran en las patentes EE.UU. Nº U.S. 3.114.593, titulada
"Método para Producir una Hebra de Colágeno", publicada por
Griset; U.S. 3.114.591, titulada "Proceso para la Fabricación de
Material de Sutura de Tendones Animales", publicada para Nichols
y cols.; U.S. 2.900.000, titulada "Artículo de Colágeno y
Fabricación del mismo", publicada para Hochstadt y cols.; y U.S.
2.637.321 titulada "Articulo moldeado y Método para su
producción" publicada para Cresswell; y U.S. 2.598.608 titulada
"Preparación de Materiales Colagenosos", publicada para Salo y
cols.
El proceso de la invención evita la disolución
del colágeno en solución ácida y reduce al mínimo o evita la
exposición del colágeno a otras etapas de proceso que podrían
desnaturalizar el colágeno y, por tanto, afectar negativamente su
actividad hemostática. En el modo de realización preferible, el
colágeno es colágeno microfibrilar; más preferiblemente, un polvo de
colágeno como, por ejemplo, polvo Avitene®. Por consiguiente, en
determinados modos de realización, las fibrillas de los dispositivos
hemostáticos de la invención tienen una actividad hemostática que es
aproximadamente la misma que la actividad hemostática de polvo
Avitene®. El polvo Avitene® es un hemostato de colágeno
microfibrilar que está indicado para todas las especialidades
quirúrgicas incluyendo procesos de neurocirugía, vascular,
ortopédicos, urológicos y otros procedimientos generales. Avitene®
está distribuido por Davol, Inc. (números de producto 101001,
101002, 101003, 101004 y 101034, Cranston, RI). El proceso para
preparar polvo Avitene® se describe en la patente EE.UU. Nº
3.742.955, publicada para Battista y cols.
Tal como se utiliza aquí, "actividad
hemostática" se refiere a la capacidad para detener el sangrado y
se puede determinar, v.g., en modelos animales reconocidos por el
hecho de que las personas especializadas en este campo pueden
predecir en ellos un efecto in vivo. Entre los ejemplos de
modelos animales para hemostasia se incluyen modelos animales de
bazo de cerdos y perros. En los ejemplos se proporciona un modelo
animal preferible para la actividad de hemostasia.
Preferiblemente, el método de preparación de
fibras de colágeno de la invención incluye además la etapa de (c)
introducción de la fibra de colágeno en un segundo baño de
deshidratación. El primer baño de deshidratación y el segundo baño
de deshidratación (cuando está presente) se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en (1) un baño de amoníaco
que consiste en aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de
amoníaco en agua; (2) un baño de amoníaco/acetona que consiste en
aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de amoníaco en acetona;
(3) un baño de acetona; (4) un baño de etanol; (5) un baño de
isopropanol (que contienen aproximadamente un 70% de isopropanol en
agua); y (6) un baño de propilen glicol (que contiene
aproximadamente un 30% a aproximadamente 95% de propilen glicol en
agua). Preferiblemente, el primer baño de deshidratación es un baño
de amoníaco y el segundo baño de deshidratación es un baño de
acetona.
En determinados modos de realización, los
procesos de formación de fibra aquí descritos incluyen también
opcionalmente la etapa de secado de la fibra de colágeno. Las fibras
de colágeno, en estado húmedo o seco, se pueden formar en telas
hemostáticas utilizando una tecnología de tratamiento de fibra
convencional (v.g. tejido o punto).
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
el proceso para formar los dispositivos hemostáticos de la invención
incluye también la etapa de introducir un agente hemostático en la
fibra o tela. El agente hemostático se puede introducir en la fibra
de colágeno o la tela hemostática de la invención en cualquiera de
las etapas del proceso, incluyendo antes de la etapa de formación de
fibra (v.g., por adición del agente hemostático a la suspensión
espesa) y después de la etapa de formación de tela (v.g., por
empapado de la tela hemostática en una solución que contiene uno o
más agentes hemostáticos).
Se cree que las telas hemostáticas de la
invención no requieren un agente hemostático para funcionar de
manera eficaz para controlar el sangrado, v.g., hemorragia de un
órgano parenquimal. En consecuencia, los dispositivos hemostáticos
de la invención que no contienen además un agente hemostático tienen
una buena estabilidad térmica y se pueden almacenar durante períodos
comprendidos entre meses y unos años, sin refrigeración y sin que
pierdan su eficacia. Dichos modos de realización de la invención son
útiles para diversas situaciones médicas y son particularmente
útiles para su uso en campo y en emergencias, ya que se pueden
almacenar en un estado listo para su uso durante un período de
tiempo prolongado, incluso en ausencia de refrigeración. Dichos
dispositivos de la invención son también menos caros, tanto en lo
que se refiere a su fabricación como en lo que se refiere a su uso,
en comparación con los dispositivos hemostáticos que contienen un
agente hemostático adicional para conseguir un nivel de actividad
hemostática comparable.
Una de las ventajas de la tela hemostática de la
invención es su flexibilidad comparable a la de los dispositivos
hemostáticos como Gelfoam®, es decir, las telas hemostáticas de la
invención se pueden proporcionar en una forma que se adapte
fácilmente a los contornos de un órgano o superficie biológica,
gracias a lo cual la manipulación de aplicación de la espuma es más
rápida. Como consecuencia, existe una menor pérdida de sangre global
para el paciente y y se tarda menos tiempo en la operación
quirúrgica. Por otra parte, la tela hemostática de la invención se
puede aplicar en estado seco o húmedo, en el sitio de sangrado y no
requiere humectación previa con una solución esterilizada antes de
su uso.
Las fibras de colágeno de la invención están
formadas por un colágeno absorbible derivado de cualquier fuente,
v.g., colágeno de corio, colágeno de tendón y, preferiblemente, es
colágeno microfibrilar. Más preferiblemente, la fibra está formada
de un polvo de colágeno, como por ejemplo polvo Avitene®. Las fibras
se pueden fabricar en telas hemostáticas que tienen actividades
hemostáticas predecibles, basada en la actividad de las fibras de
colágeno de la invención. La eficacia de las telas de la presente
invención de promover la formación de coágulo se mejora más aún por
su estructura reticular, que se selecciona para que tenga un tamaño
de entrelazado suficiente para favorecer las interacciones entre el
sustrato y la enzima. En particular, el entrelazado y la estructura
de las telas hemostáticas de la invención se seleccionan para
mejorar el contacto entre la trombina que, opcionalmente, se
proporciona exógenamente a la tela, estando el fibrinógeno endógeno
presente en la sangre que exuda de la herida o lesión, v.g., un
órgano parenquimal, espina dorsal o cerebro.
En determinados modos de realización, se puede
incluir al menos un agente hemostático en los dispositivos
hemostáticos de la invención. Dado que determinadas combinaciones de
agentes hemostáticos pueden actuar sinérgicamente, la cantidad de
cada uno de los agentes hemostáticos puede ser inferior a la que se
requeriría para mejorar la actividad hemostática de los dispositivos
hemostáticos de la invención si se utilizaran los agentes
individualmente. Por consiguiente, la cantidad colectiva de agente
hemostático que se incluye en la fibra de colágeno o la tela
hemostática de la invención es "una cantidad promotora de
hemostasia", es decir, la cantidad de al menos un agente
hemostático que es efectiva para acelerar la formación de coágulo en
la interfaz entre una superficie (v.g., de una herida, de una lesión
en un órgano parenquimal, espina dorsal o cerebro) y los
dispositivos hemostáticos de la invención.
Entre los ejemplos de agentes hemostáticos que se
pueden aplicar en los dispositivos hemostáticos de la invención en
cantidades eficaces para estimular la hemostasia se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos: trombina, una enzima que convierte
fibrinógeno en fibrina; calcio, sodio, magnesio y otros iones que
estimulan la hemostasia; sulfato de protamina, un ácido épsilon
amino caproico, fibrinógeno y quitina. El ácido épsilon amino
caproico y sus análogos que poseen una estructura química y una
actividad hemostática similares para su uso en un dispositivo
hemostático se describen en la patente EE.UU. Nº 5.645.849, asignada
para Clarion Pharmaceuticals. En lo que se refiere a los aditivos de
ión, generalmente es preferible cloruro cálcico para introducir un
ion calcio en la espuma.
La trombina es un ingrediente activo que se
encuentra en otros dispositivos hemostáticos. Se cree que en
general, las fibrillas de colágeno de los dispositivos hemostáticos
de la invención tienen una actividad hemostática que es equivalente
a la actividad hemostática de las fibrillas de colágeno de las que
se forman la fibra. Según esto, la invención (sin trombina)
proporciona de manera ventajosa un dispositivo que tiene una mejor
actividad hemostática en comparación con los dispositivos
hemostáticos de la técnica anterior. Se puede conseguir un mayor
aumento en la actividad hemostática de los dispositivos hemostáticos
de la invención incluyendo opcionalmente un agente hemostático en
los dispositivos hemostáticos de la invención. Tal como se utiliza
aquí, el término "equivalente" en lo que se refiere a la
actividad hemostática significa que la actividad hemostática es
sustancialmente la misma que la medida en el mismo ensayo de
actividad. En los ejemplos es proporciona un ejemplo de ensayo de la
actividad hemostática, un ensayo de hemostasia del bazo de cerdo. Se
puede emplear el ensayo para medir la actividad hemostática de los
dispositivos de la invención y también se puede utilizar para medir
la actividad hemostática de las partículas de colágeno, v.g. polvo
de colágeno, de las que se forma el dispositivo hemostático, por
ejemplo, colocando el polvo sobre la incisión, colocando el polvo
sobre una gasa esterilizada y aplicando presión en la herida de la
misma manera que se describe en el ejemplo de dispositivo de la
invención. Los resultados experimentales para un ensayo de bazo de
cerdo registran el número de tamponadas necesarias para conseguir
hemostasia en una incisión en el bazo de cerdo. Se determina el
número de tamponadas para varias muestras, para obtener una
distribución del número de tamponadas. La distribución de las
tamponadas es una medida de la actividad hemostática del dispositivo
o del polvo sometido a ensayo. Por consiguiente, los dispositivos
que tienen una distribución similar de las tamponadas tienen una
actividad hemostática "equivalente". Por ejemplo, si de 80 a
100 muestras de un primer dispositivo requieren una tamponada para
conseguir hemostasia, y de 70 a 100 muestras de un segundo
dispositivo requieren una tamponada para conseguir hemostasia, la
actividad hemostática del segundo dispositivo se considera como
dentro del 10% de la actividad hemostática del primer dispositivo.
Actividad hemostática equivalente significa que la actividad
hemostática para dos muestras está dentro de al menos un 50%, más
preferiblemente dentro de un 60%, 70%, 80%, 90% siendo sobre todo
preferible dentro de un 95%.
El agente hemostático preferible es trombina
(v.g. trombina humana o bovina). Preferiblemente, la trombina es una
trombina recombinante para evitar la contaminación viral, o de otro
tipo, proveniente del organismo del que se deriva la trombina. Se
pretende que las moléculas "trombina" y "fibrinógeno", tal
como se definen aquí, incluyan trombina natural y moléculas de
fibrinógeno de origen humano o animal, una forma sintética o una
forma recombinante de las moléculas, incluyendo análogos
funcionalmente activos que mantienen eficazmente la actividad de
promoción de coágulo de la enzima en un ser humano o animal. La
especie de animal de la que se deriva la molécula puede variar
dependiendo del uso de la espuma que se pretenda. Por ejemplo, una
espuma destinada a uso humano por razones de seguridad contiene
trombina recombinante humana o no humana, v.g., trombina bovina. Al
evitar el uso de fibrinógeno humano aislado de un tejido humano o
utilizar trombina humana desactivada víricamente, se reducen al
mínimo los riesgos asociados con la contaminación vírica de
productos de la sangre purificados.
Adicionalmente, o alternativamente, se pueden
incorporar el tripéptido RGD, compuesto de arginina, glicina y ácido
aspártico, y opcionalmente "RGDS" de serina, en los
dispositivos hemostáticos de la invención como agente hemostático.
RGD es el sitio activo de fibrinógeno y fibronectina. RGD acelera el
curado de la herida y se cree que estimula el desplazamiento de
fibroblasto. El aditivo RGD es además bastante menos caro que el
fibrinógeno pues se puede sintetizar por química en fase sólida.
Los dispositivos hemostáticos que contienen
trombina de la invención se pueden preparar de varias maneras para
dar fibras y telas en las que la trombina se dispersa dentro del
dispositivo hemostático o se aplica en la superficie de un
dispositivo hemostático en una cantidad efectiva para inhibir la
fibrinolisis y estimular así la formación de coágulo. Por lo tanto,
de acuerdo con un modo de realización, se obtiene un dispositivo
hemostático según la invención aplicando al dispositivo hemostático
una cantidad de trombina efectiva para promover (estimular) la
hemostasia.
Se puede introducir el agente hemostático en el
dispositivo hemostático de la invención en cualquiera de las etapas
del proceso, incluyendo antes de la etapa de formación del
dispositivo (v.g., añadiendo el agente hemostático a la suspensión
espesa) y después de la etapa de formación del dispositivo (v.g.,
por empapado del dispositivo hemostático en una solución que
contiene uno o más agentes hemostáticos). Se puede aplicar trombina
y/o otros agentes hemostáticos o aditivos, descritos como
componentes de un dispositivo hemostático según la invención, al
dispositivo hemostático a través de cualquiera de los diversos
métodos, llevándose a cabo todos ellos de manera ventajosa en
condiciones esterilizadas. Se puede introducir trombina en la
suspensión espesa de colágeno antes de la extrusión o se puede
aplicar como una capa en una superficie o cara en particular de un
dispositivo hemostático según la invención, designándose entonces
dicha superficie como una superficie de contacto con la herida. Por
ejemplo, esto se puede llevar a cabo por rociado de trombina en
forma de polvo en el dispositivo hemostático de la invención.
Alternativamente, se puede recubrir con una solución de trombina un
dispositivo hemostático según la invención y secarlo por liofilizado
o por medios convencionales. En otro modo de realización para la
aplicación de trombina, se sumerge un dispositivo hemostático según
la invención completa o parcialmente en una solución esterilizada de
trombina para que se acumule una cantidad de trombina suficiente
dentro del dispositivo hemostático eficaz para inhibir la
fibrinolisis en un mamífero. Preferiblemente, la solución de
trombina contiene 1000 I/U de trombina disuelta en 1 ml de solución
salina. La cantidad de trombina que se aplica en la solución puede
variar. Preferiblemente, la cantidad total de trombina aplicada a un
dispositivo hemostático según la invención o su superficie es de
100-1000 unidades/cm^{3}. Se entiende que se
pueden utilizar otros métodos alternativos de aplicación de agentes
hemostáticos y aditivos a un dispositivo hemostático de la invención
aparte de los aquí descritos.
Opcionalmente, se puede secar la fibra de
colágeno o tela hemostática de la invención que se han empapado en
la solución de trombina u otra solución que contiene un agente
hemostático. La etapa de secado se puede llevar a cabo por
liofilizado, preferiblemente. Se pueden emplear otros procedimientos
de secado apropiados para un material que contiene un ingrediente de
proteína activo, siempre y cuando el tratamiento de secado no
desnaturalice las proteínas o las deje inactivas. Alternativamente,
la fibra o tela se puede secar manteniéndola a temperatura ambiente
durante un período de 1-3 horas, seguido de
refrigeración durante toda la noche.
En otro modo de realización más, se pueden
incluir otros agentes hemostáticos distintos o además de la
trombina, parcial o totalmente, en los dispositivos hemostáticos de
la invención. Por ejemplo, se puede añadir sulfato de protamina a
los dispositivos hemostáticos de la invención en una cantidad que
sea eficaz para neutralizar heparina en el entorno local del
dispositivo. Se puede añadir sulfato de protamina en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 1-15 mg/cm^{2}
del dispositivo hemostático, preferiblemente en una cantidad
comprendida entre 2 y 5 mg/cm^{2} de la superficie de contacto con
la herida del dispositivo hemostático.
Igualmente, el péptido RGD o RGDS se puede
disolver en agua doblemente destilada y pulverizar en la superficie
de contacto con la herida de un dispositivo hemostático según la
invención. Preferiblemente, dichos modos de realización de la
invención contienen una cantidad de RGD eficaz para mejorar la
formación de coágulo. Por ejemplo, se pueden aplicar RGD o RGDS en
un dispositivo hemostático según la invención en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 110 y 130 mg/cm^{2}. Según esto,
un dispositivo hemostático de tamaño normal que sea una tela
contendría aproximadamente 1-10 mg/tela o
aproximadamente 5-7 mg/tela de RGD o RGDS.
Los agentes hemostáticos aquí descritos se pueden
aplicar a una tela como una capa, por ejemplo, pulverizándolos sobre
la superficie de contacto con la herida de la tela en forma seca.
Alternativamente, la tela hemostática de la invención se puede
empapar en una solución que contiene el agente hemostático. Por
consiguiente, la invención abarca telas hemostáticas de la invención
en las que se absorbe el agente(s) hemostático(s) en
los intersticios de la tela, así como telas en las que se superponen
en capas los agentes sobre la superficie de la tela. En determinados
modos de realización, se recubren con los agentes hemostáticos y los
aditivos solamente una de las superficies (la superficie de contacto
con la herida) para reducir al mínimo la probabilidad de hemostasia
entre la herida y el tejido sin herida en la proximidad de la tela.
En otros modos de realización más destinados a rellenar un vacío en
el tejido corporal, se puede recubrir la tela con agente(s)
hemostático(s) en todas las superficies.
En determinados modos de realización, los
dispositivos hemostáticos de la invención incluyen además una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico,
como por ejemplo agentes que promueven el curado de la herida o
reducen el dolor (v.g. dolor vascular). Entre los agentes que
promueven la curación de herida y/o reducen el dolor se incluyen
agentes anti-inflamatorios (esteroides y no
esteroides), como por ejemplo agentes que inhiben el desplazamiento
de leucocitos hacia el área de la lesión quirúrgica,
anti-histaminas; agentes que inhiben la formación de
radicales libres; y agentes bacteriostáticos y bacteriocidas. En
general, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad
necesaria para retrasar el inicio, o inhibir el progreso, o detener
completamente, un estado patológico concreto que se esté tratando.
Generalmente, la cantidad terapéuticamente eficaz variará según la
edad del sujeto, el estado patológico, y el sexo, así como la
naturaleza y grado de gravedad del estado patológico del sujeto,
pudiéndose determinar por las personas especializadas en este campo.
La dosis del agente terapéutico contenida en los dispositivos
hemostáticos de la invención se puede ajustar para acomodarse al
sujeto en particular y la enfermedad que se está tratando.
Tal como se utiliza aquí, la expresión "agentes
que promueven la curación de herida" se refiere a agentes, cuya
administración promueve el proceso natural de curación de una
herida. Entre los agentes que promueven la curación de herida se
incluyen agentes anti-inflamatorios, agentes que
inhiben la formación de radicales libres y agentes basteriostáticos
o bacteriocidas.
Los agentes anti-inflamatorios
son agentes que inhiben o previenen una respuesta inmune in
vivo e incluyen: (i) agentes que inhiben el desplazamiento de
leucocitos a la zona de la lesión quirúrgica ("agentes de
prevención del desplazamiento de leucocitos") y
anti-histaminas. Entre los agentes de prevención del
desplazamiento de leucocitos representativos se incluyen
sulfadiazina de plata, ácido acetilsalicílico, indometacina y
nafazatrom. Entre las anti-histaminas
representativas se incluyen pirilamina, clorfeniramina,
tetrahidrozolina, antazolina y otros
anti-inflamatorios como cortisona, hidrocortisona,
beta-metasona, dexametasona, fluocortolona,
predinsolona, triamcinolona, indometacina, sulindac, sus sales y su
sulfuro correspondiente, y similares.
Entre los agentes que inhiben la formación de
radicales libres representativos se incluyen antioxidantes que
inhiben la formación y/o acción de productos de óxido, superóxido
dismutasa (SOD), catalasa, glutationa peroxidasa,
b-caroteno, ácido ascórbico, transferrina,
ferritina, ceruloplamina y desferrioxamina
\alpha-tocoferol.
Entre los agentes bacteriostáticos y
bacteriocidas representativos se incluyen sustancias antibacterianas
como antibióticos de \beta-lactama, como
cefoxitina, n-formamidoíl tienamicina y otros
derivados de tienamicina, tetraciclinas, cloramfenicol, neomicina,
gramicidina, bacitracina, sulfonamidas; antibióticos de
aminoglucósido como gentamicina, kanamicina, a mikacina, sisomicina
y tobramicina; ácidos nalidíxicos y análogos como norfloxican y la
combinación anticrobiana de fluoroalanina/pentizidona;
nitrofurazonas y similares.
Los dispositivos hemostáticos de la invención
pueden contener uno o más agentes terapéuticos, en solitario o
combinados con uno o más agentes hemostáticos.
Opcionalmente, se pueden incorporar diversos
aditivos en los dispositivos hemostáticos de la invención sin
afectar negativamente a la actividad hemostática de estos
dispositivos. La expresión "vehículo farmacéuticamente
aceptable" tal como se utiliza aquí significa una o más cargas,
diluyentes o sustancias de encapsulación sólidas o líquidas
compatibles, que son adecuados para su administración a un ser
humano. El término "vehículo" se refiere a un ingrediente
orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que se combina el
ingrediente activo para facilitar su aplicación. Los componentes de
la composición farmacéutica también pueden combinarse con las
fibrillas de colágeno de la presente invención, y entre sí, de tal
forma que no haya una interacción que pueda dañar sustancialmente la
actividad hemostática deseada.
De acuerdo con determinados modos de realización,
el dispositivo hemostático de la invención está contenido dentro de
un paquete esterilizado sellado que facilita la extracción del
dispositivo hemostático sin contaminación. Dicho paquete puede
consistir por ejemplo en una bolsa de hoja de aluminio, u otro
material, que se puede esterilizar fácilmente. Se puede aplicar
radiación, v.g., radiación gamma, para esterilizar el dispositivo
hemostático y el material de envasado juntos. En otro modo de
realización más, se proporciona un contenedor que tiene
compartimentos dobles en el que el primer compartimiento contiene
agua destilada, solución salina esterilizada o un tampón
esterilizado, y el segundo compartimiento contiene un dispositivo
hemostático según la invención. El dispositivo hemostático del
segundo compartimiento se puede sumergir fácilmente en un primer
compartimiento abierto y se puede aplicar después en la herida.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se puede proporcionar un producto preparado a través del proceso que
se ha descrito. Un modo de realización en particular de este proceso
es el que se expone en los ejemplos. El proceso incluye
opcionalmente además la etapa de reticulación del colágeno dentro
del dispositivo hemostático de la invención. v.g., por calentamiento
de las fibras de colágeno de la invención a una temperatura y
durante período de tiempo suficiente para formar reticulaciones sin
afectar negativamente a la actividad hemostática de la fibra de
colágeno.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se proporciona un método para promover la hemostasia. El método
incluye las etapas de presionar una tela hemostática según la
invención contra la superficie de una herida o la superficie de una
lesión de un órgano, tejido, u otra superficie sangrante, v.g., un
órgano parenquimal, espina dorsal o cerebro, durante un período de
tiempo hasta que se produzca la coagulación en la interfaz entre la
tela hemostática de la invención y la superficie. La tela puede
aplicarse a la superficie en un estado seco o, alternativamente, se
puede empapar en una solución salina esterilizada o una solución con
contenido en agente hemostático esterilizada antes de su uso. El uso
de una tela hemostática según la invención, sin empaparla primero en
solución salina permite una aplicación sencilla y rápida de la tela
en distintas situaciones, incluyendo situaciones de campo, como las
que se puede encontrar un técnico médico de emergencia. En
determinados modos de realización, se empapa la tela hemostática en
una solución de trombina antes de su uso para introducir una
cantidad terapéuticamente efectiva de trombina en la esponja. De
este modo, se puede utilizar la tela de colágeno de la invención
aplicando la "superficie de contacto con la herida", la
superficie destinada a entrar en contacto con la herida y que
contiene el agente hemostático(s), opcionalmente, aditivos,
sin o sin empapado previo en solución esterilizada, sobre la
superficie de la herida o lesión sangrante. A continuación, se
mantiene la tela en contacto con la superficie durante un período de
tiempo suficiente hasta que se produce la coagulación en la interfaz
entre la tela hemostática de la invención y la superficie para
detener sustancialmente el sangrado. Preferiblemente, se mantiene en
contacto la tela con la superficie durante un período comprendido
entre aproximadamente 3 y 20 minutos, ventajosamente entre 3 y 10
minutos, más ventajosamente, entre 3 y 5 minutos.
Cuando están presentes trombina y/o otros agentes
hemostáticos sobre, o dentro de, la tela hemostática, el período de
tiempo es preferiblemente aproximadamente 5 minutos. Se mantiene la
tela hemostática en su sitio contra la superficie biológica,
preferiblemente con una ligera presión, v.g., por medio de una
esponja empapada en solución salina esterilizada. Alternativamente,
se puede mantener la tela hemostática en su lugar simplemente
aplicando presión a la tela hemostática por medio de una gasa u otro
material esterilizado seco. Dependiendo de la localización de la
herida, se puede envolver un vendaje alrededor de la tela
hemostática para proporcionar una ligera presión sobre la superficie
de la herida.
La eficacia de la tela hemostática de la
invención se puede valorar en modelos animales reconocidos dentro de
la especialidad, en los que se considera que se puede predecir un
efecto hemostático in vivo en seres humanos. Por ejemplo, las
lesiones quirúrgicas inducidas en órganos parenquimales de cerdos
proporcionan un buen sistema de modelo para hemostasia en órganos
humanos análogos tal como lo demuestran los estudios preclínicos en
los que se emplean modelos de cerdos. Véase, v.g., SWNIE AS MODELS
IN BIOMEDICAL RESEARCH, Swindle, M. Iowa State Univ. Press.
(1992).
Un uso preferible de una tela hemostática según
la presente invención consiste en inhibir o detener completamente el
sangrado de un órgano parenquimal, como por ejemplo el hígado, el
riñón, el bazo, el páncreas o los pulmones. Otros usos preferibles
consisten en inhibir o detener completamente el sangrado de una
herida o lesión sobre la espina dorsal o el cerebro. Otros usos para
telas hemostáticas según la invención incluyen la inhibición de
sangrado durante cirugía, v.g., cirugías interna/abdominal, vascular
(en particular para anastomosis), urológica, ginecológica, tiroidea,
neurológica, uso de transplante de tejido, dental, cardiovascular,
cardiotorácica, ENT (oído, nariz, garganta) y ortopédica.
Otro uso de las telas hemostáticas de la
invención consiste en el tratamiento tópico, como por ejemplo para
quemaduras o transplantes de tejido o reemplazamiento y/o
sustitución de duramadre. Una tela hemostática según la invención
para uso tópico incluye preferiblemente aditivos, como por ejemplo
medicamentos anti-infección, bactericidas,
fungicidas y agentes de curación de herida, como por ejemplo
neomicina y bacitracina.
Además de inducir la hemostasia, las telas
hemostáticas de la invención se pueden utilizar para sellar
herméticamente el tejido corporal. Por ejemplo, cuando se filtra
aire desde una herida a los pulmones, se puede aplicar una tela
hemostática según la invención a la superficie que rodea la herida,
que se mantiene en su sitio durante un período de tiempo suficiente
para inducir la hemostasia y permitir que se forme un sello
hermético.
Los dispositivos hemostáticos de la invención son
también útiles para el tratamiento de animales, preferiblemente
seres humanos y otros mamíferos, incluyendo animales domésticos y
ganado.
Las telas hemostáticas de la invención pueden
proporcionarse en una serie de tamaños y formas, dependiendo del uso
pretendido. Típicamente, las telas hemostáticas de la invención se
proporcionan en forma de una tela rectangular de tamaño normal,
v.g., de 5,1 a 35,6 cm (2'' x 14''), 2,5 cm x 2,5 cm (1'' x 1'');
10,2 cm x 20,3 cm (4'' x 8''); 2,5 cm x 8,9 cm (1'' x 3,5''); 5,1 cm
x 7,6 cm (2'' x 3''); 7,6 cm x 10,2 cm (3'' x 4''); 1,3 cm x 5,1 cm
(0,5'' x 2''); y 15,2 cm x 22,9 cm (6'' x 9''). Las telas
hemostáticas pueden cortarse para obtener el tamaño pretendido con
unas tijeras. Las telas hemostáticas de la invención se pueden
doblar, se las puede apretar, envolver o prefabricar en pequeños
cuadrados, para introducirlas en una cavidad del cuerpo determinada,
como por ejemplo para rellenar una cavidad dental tras la extracción
de un diente. Las fibras de colágeno de la invención se pueden tejer
en diversas estructuras. Alternativamente, se puede configurar la
tela hemostática para epistaxia (sangrado profuso por los orificios
nasales) o para inserción en una cavidad. Las telas hemostáticas de
la invención destinadas a aplicaciones tópicas se pueden aplicar con
una cinta adhesiva, como por ejemplo una tirita, adhiriéndose la
tela hemostática al soporte adhesivo. Se pueden aplicar o
incorporar en la tela hemostática de la invención una o más capas
adicionales del material de vendaje de herida, preferiblemente una
capa que ayuda a absorber la sangre u otros exudados, para formar un
vendaje más fuerte. Alternativamente, se puede aplicar la capa como
suplemento de la parte de atrás (la superficie que no está en
contacto con la herida) de una tela según la invención. En
particular para su uso tópico, la tela puede contener
superabsorbentes para absorber la solución que exuda desde el sitio
de la herida. Para telas hemostáticas de la invención destinadas a
aplicaciones de cirugía interna, en las que la capa añadida está
integrada con la tela, las capas deberán ser ambas biodegradables y
farmacéuticamente aceptables.
La tela hemostática de la invención se puede
diseñar para facilitar su aplicación para unir los extremos de un
vaso sanguíneo u otro lumen del cuerpo que haya sufrido un corte,
v.g., quirúrgicamente. Para aplicar una tela para anastomosis, se
envuelve una tela rectangular, por ejemplo alrededor de una
superficie externa de los extremos de un injerto Dacron® y se coloca
el injerto en su sitio. La porción de la tela hemostática del
injerto acelera el crecimiento de fibrina en el injerto sellando el
injerto en su sitio (hemostáticamente y herméticamente). De acuerdo
con determinados modos de realización de la invención, se
proporciona un equipo para su aplicación. El equipo contiene un
injerto y una tela hemostática según la invención que está diseñada
para encajar con los extremos de un injerto. Alternativamente, se
proporciona un equipo que tiene una tela hemostática según la
invención pre-encajada en al menos un extremo de un
injerto.
De acuerdo con otros aspectos más de la
invención, se pueden proporcionar diversos equipos especializados.
Los equipos contienen cualquiera de los modos de realización del
dispositivo hemostático aquí descritos y un paquete en el que está
contenido el dispositivo hemostático de la invención dentro de un
paquete esterilizado sellado que facilita la extracción de la tela
sin contaminarse. El equipo puede contener diversos dispositivos
hemostáticos según la invención, preferiblemente, estando contenido
el dispositivo hemostático dentro de un paquete esterilizado sellado
distinto. El equipo diseñado para su uso autónomo, v.g., uso de
campo/militar, puede incluir además de la tela hemostática de la
invención instrumentos quirúrgicos pre-esterilizados
desechables y/o agentes que se pueden incorporar en la tela, v.g.,
trombina, cloruro cálcico.
A no ser que se defina de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo
significado que el que entiende comúnmente una persona especializada
en el campo de la invención. Aunque se pueden utilizar métodos y
materiales similares o equivalentes a los aquí descritos en la
práctica de la invención, se han descrito los métodos y materiales
preferibles. A no ser que se mencione de otra forma, las técnicas
empleadas o contempladas en el presente documento son metodologías
normales conocidas entre las personas especializadas en este campo.
Los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos no
limitativos.
Se mezcla polvo Avitene® (colágeno microfibrilar)
con agua a aproximadamente un 2% a 10% de mezcla (en peso /volumen),
siendo lo óptimo 5%, y se dejó que se hinche en agua durante un
período de 4 a 72 horas. Polvo Avitene® está distribuido por Davol,
Inc. (números de producto 101001, 101002, 101003, 101004 y 101034,
Cranston, RI). Se carga la "suspensión espesa" (colágeno
hichado con agua) en una jeringuilla de 5 a 60 cc. Se coloca un
tapón sobre el extremo de cierre y se coloca la jeringuilla en una
centrífuga. Se centrifuga la "suspensión espesa" para eliminar
el exceso de burbujas de aire (desgasificar). A continuación, se
coloca la jeringuilla en una bomba de jeringuilla accionada por
rosca con una aguja de 14-40 de calibre de aguja. Se
extruye la suspensión espesa en un baño de amoníaco y/o un baño de
amoníaco/acetona. En un modo de realización, el baño es de 76,8 cm
(16 pies) de largo para deshidratar suavemente la fibra. A
continuación, se sigue deshidratando la fibra en un baño de acetona
antes de secarlo en un horno de secado dinámico. Se envuelve con la
fibra un carrete con arreglo a los procedimientos convencionales,
utilizando un equipo convencional y se sigue procesando en una tela
tejida o de punto. Se puede revestir la fibra con un 20% de
glicerina y una solución de revestimiento de etanol para favorecer
el procesado posterior de las fibras (punto o tejido).
Opcionalmente, se puede homogeneizar la
"suspensión espesa" y/o filtrar para eliminar las posibles
fibrillas o impurezas que pueden causar defectos en las fibras. Las
fibras pueden ser de mono- o multi-filamento.
Las fibras de colágeno de la invención se
procesan en una tela hemostática según la invención con arreglo a
los procedimientos convencionales para formar una tela, v.g.,
acolchada o tejida. (Ver, v.g., patentes US. 3.114.593; US.
3.114.591; U.S. 2.900.000; US. 2.637.321; U.S. 2.598.608 (antes
citada), así como U.S. 5.378.469, titulada "Hilos de colágeno";
U.S. 5.256.418, titulada "Constructos de Colágeno";
PCT/US92/08520, titulada "Constructos de Colágeno" (publicación
Nº WO 93/06791, prioridad reivindicada para USSN 772.529,
actualmente 5.378.469); PCT/US 95/03455, titulada "Telas de
colágeno bioremodelables en tres dimensiones" (publicación Nº WO
95/25482, prioridad reivindicada para USSN 08/215.760); y
PCT/US95/03525, titulada "Dispositivos Prostéticos
biocompatibles" (publicación Nº WO 95/25550, prioridad
reivindicada para USSN 08/216.527).
Las telas hemostáticas de la invención están
destinadas para su uso como adjunto para hemostasia. El proceso para
formar polvo Avitene® implica el hinchado del colágeno en alcohol
acidulado, pero no implica la disolución en ácido de colágeno. Se
cree que la eliminación de disolución en ácido en el proceso de
fabricación de polvo Avitene® es la razón que explica su mejor
actividad hemostática. Dado que el proceso para formar polvo
Avitene® en fibras y después entrelazar las fibras en una tela
tampoco implica el contacto del colágeno con ácido o la exposición
de colágeno con otras condiciones de desnaturalización, se cree que
las telas hemostáticas de la invención presentan mejores propiedades
hemostáticas en comparación con las telas de colágeno conocidas.
El procedimiento que se explica a continuación se
contempla para automatizar el proceso para la preparación de una
fibra de colágeno. Este proceso es ilustrativo no pretendiéndose
limitar la invención en ningún modo.
Se mezcla la suspensión espesa de colágeno a una
concentración de aproximadamente 3% a 10% p/v de polvo Avitene® en
agua. Se pasa la mezcla a través de una operación continua de un
Versador de acero inoxidable modelo D-8 de eje
horizontal (Cornell Machine company, Springfield, NJ), eliminado así
la necesidad de mezclar manualmente la mezcla. Se puede introducir
inmediatamente la suspensión espesa en la extrusora para su
extrusión o se puede almacenar durante hasta 72 horas antes de ser
extruida.
Se introduce la suspensión espesa de colágeno en
una extrusora por su garganta y se extruye a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y aproximadamente 50ºC a
través de un diámetro de 1,9 cm (3/4'') de tambor con una relación
L/D de 25:1, extrusora enfriada con aire con una rosca de relación
de compresión 2:1 (C.W. Brabender, Instrument, Inc. Hackensack, NJ).
La suspensión espesa pasa a través del tambor hasta el bloque con un
montaje de bomba de medición (0,6 a 1,2 ml/min), que fuerza la
suspensión espesa a través del montaje de boquilla a una velocidad
constante. Se puede extruir la suspensión espesa a través de una
boquilla de un solo orificio a una boquilla de multifilamento de 30
orificios.
La suspensión espesa sale de la boquilla y entra
en el primer baño de deshidratación de 3 a 4,6 metros (10 a 15 pies)
de largo y de 12,7 cm (5 pulgadas) de ancho y 12,7 cm (5 pulgadas)
de profundidad, de acero inoxidable, que contiene un primer agente
de deshidratación (preferiblemente amoníaco). A continuación, la
fibra pasa a un segundo baño de deshidratación de 1,5 metros (5
pies) de longitud, 12,7 cm (5 pulgadas) de ancho y 12,7 cm (5
pulgadas) de profundidad, de acero inoxidable que contiene el
segundo agente de deshidratación (preferiblemente acetona). Los
baños son de C.W. Brabender Instruments, Inc., Hackensack, NJ.
Se enrollan la fibras a través de un bastidor de
estirado (Dienes Laboratory Draw Winder - Posición única, Comoli
DWI-2000, Dienes Apparatus, Inc., Pineville, N.C.)
que contiene rodillos calentados para ayudar al secado de la fibra
al mismo tiempo que se estira hasta la especificación de resistencia
mecánica. Se puede secar posteriormente la fibra después (si es
necesario) pasándola por una "pistola caliente" (secadora de
aire).
A continuación, se recogen la(s)
fibra(s) en un carrete (preferiblemente de acero inoxidable
perforado) que se hace girar mediante una bobinadora (Leesona Style
50 Winder, Standard Mill Machinery Corp. West Warwick, RI).
El carrete de la fibra se puede trenzar para
formar un multifilamento o se puede utilizar un único extremo de
filamento para formar una tela utilizando una máquina tejedora
(Circular Weft Knitting Machine, Lamb Knitting Machine Corp.
Chicopee, MA).
Se contempla el procedimiento que se indica a
continuación con el fin de comparar la actividad hemostática de una
tela según la invención y una tela comercial representativa. Se
trata de un procedimiento ilustrativo no pretendiéndose limitar la
invención en ningún modo.
Las telas hemostáticas de la invención contienen
polvo Avitene® y agua. Se compara el tiempo de respuesta hemostática
de una muestra de tela hemostática según la invención ("Muestra de
ensayo") con y sin trombina, con Surgicel® (Jonhson & Jonhson
Medical Inc., Arlington, Tejas, con y sin trombina), en un modelo de
bazo de cerdo (Protocolo de hemostasia de J & J.) tal como se
describe a continuación. Se realizan pequeñas incisiones en el bazo
retractado de cerdos de Yorkshire jóvenes anestesiados. El número de
cortes por bazo oscila entre 8 y 18. Se requieren ocho cerdos. Se
añade trombina por empapado de la muestra (Muestra de ensayo o
muestra Surgicel®) en una solución de trombina hasta que queda
saturada completamente. Se coloca el artículo de ensayo
(aproximadamente 1,3 cm x 1,3 cm (0,5'' x 0,45'')) sobre la herida,
se tampona con la presión del dedo durante 20 segundos, a
continuación, se retira la presión y se observa el sitio para
detectar si vuelve a sangrar durante dos minutos. Si se observa que
vuelve a sangrar en el transcurso de dos minutos, se aplica de nuevo
presión durante 20 minutos y se repite el ciclo. El punto final es
el número de tamponadas para conseguir que no vuelva a sangrar. Se
reparten por parejas las muestras durante el ensayo (20 parejas cada
uno): Muestra de ensayo frente a Surgicel®, Muestra de ensayo frente
a Surgicel®-trombina, Muestra de ensayo-trombina
frente a Surgicel®-trombina. Una pareja se define como dos muestras
ensayadas una tras la otra y adyacentes entre sí en el bazo. Para
cada pareja, se alterna la primera muestra de ensayo de una pareja a
otra. Se ensaya cada pareja al menos una vez, normalmente dos, y a
veces 3 veces en cada animal para caracterizar mejor el animal
dentro de la variabilidad del animal.
Se analiza la frecuencia del número de tamponadas
para cada tipo de producto dentro del grupo emparejado, utilizando
el ensayo exacto de Fisher y el ensayo de Stuart Maxwell (ambos de
una cola) a alfa 0,05. Se analizan estos grupos emparejados por
separado. Por lo tanto, es apropiado un ensayo lateral basado en los
resultados esperados.
Se espera que la Muestra de ensayo sin trombina
tendría que necesitar menos tamponadas que Surgicel® con o sin
trombina ya que el colágeno en la Muestra de ensayo no ha sido
sujeto a disolución en ácido o expuesto a otras condiciones de
desnaturalización. Por consiguiente, se cree que los usuarios
clínicos pueden optar por utilizar la tela hemostática de la
invención en estado seco sin trombina, ahorrando tiempo y dinero, ya
que se podría utilizar solamente un producto en lugar de dos. Las
características de manejo de suavidad y flexibilidad de la tela
hemostática según la invención permitirán su uso en estado seco.
Claims (30)
1. Un método para formar una fibra de colágeno
que consiste en:
(a) suspender una pluralidad fibrillas de
colágeno, que no han sido sometidas a disolución con ácido, en agua
para formar una suspensión espesa de colágeno, teniendo las
fibrillas de colágeno una densidad aparente suficiente para formar
una suspensión en agua y teniendo la suspensión espesa de colágeno
una concentración de colágeno dentro del intervalo de 2% a 10%
(peso/volumen); y
(b) introducir la suspensión espesa de colágeno
en un primer baño de deshidratación para deshidratar al menos
parcialmente la suspensión espesa de colágeno y formar de este modo
una fibra de colágeno.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
las fibrillas de colágeno consisten en fibrillas de colágeno
microfibrilares.
3. El método de la reivindicación 1, en el que
las fibrillas de colágeno consisten en polvo de colágeno.
4. El método de la reivindicación 1, en el que
las fibrillas de colágeno tienen una densidad aparente dentro del
intervalo de 24,0 a 56,1 kg/m^{3} (1,5 a 3,5
libras/pie^{3}).
5. El método de la reivindicación 1, en el que la
suspensión espesa de colágeno tiene una concentración de colágeno
dentro del intervalo de 5% a 8% (peso/volumen).
6. El método de la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de:
(c) introducir la fibra de colágeno en un segundo
baño de deshidratación.
7. El método de la reivindicación 6, en el que el
primer baño de deshidratación es un baño de amoníaco y el segundo
baño de deshidratación es un baño de amoníaco/acetona.
8. El método de la reivindicación 1, que incluye
además la etapa de secado de la fibra de colágeno.
9. El método de la reivindicación 6, que
comprende además la etapa de secado de la fibra de colágeno.
10. El método de la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de formación de la fibra de colágeno para
dar una tela hemostática.
11. El método de la reivindicación 1, que
comprende además la etapa de desgasificado de la suspensión espesa
de colágeno antes de formar la fibra de colágeno.
12. El método de la reivindicación 1, que
comprende además la etapa adicional de introducir un agente
hemostático en la fibra.
13. El método de la reivindicación 1, que
comprende la etapa adicional de introducir un agente terapéutico en
la fibra.
14. Una fibra de colágeno que se puede obtener a
través de un proceso que consiste en:
(a) suspender varias fibrillas de colágeno, que
no han sido sometidas a disolución en ácido, en agua para formar una
suspensión espesa de colágeno, teniendo las fibrillas de colágeno
una densidad aparente suficiente como para formar una suspensión en
agua y teniendo la suspensión espesa de colágeno una concentración
de colágeno dentro del intervalo de 2% a 10% (peso/volumen); y
(b) introducir la suspensión espesa de colágeno
en un primer baño de deshidratación para deshidratar al menos
parcialmente la suspensión espesa de colágeno y formar así una fibra
de colágeno.
15. El producto de la reivindicación 14, en el
que las fibrillas de colágeno comprenden fibrillas de colágeno
microfibrilares.
16. El producto de la reivindicación 14, en el
que las fibrillas de colágeno comprenden polvo de colágeno.
17. El producto de la reivindicación 14, en el
que las fibrillas de colágeno tienen una densidad aparente dentro
del intervalo de 24,0 a 56,1 kg/m^{3} (1,5 a 3,5
libras/pie^{3}).
18. El producto de la reivindicación 14, en el
que la suspensión espesa de colágeno tiene una concentración de
colágeno dentro del intervalo de 5% a 8% (peso/volumen).
19. El producto de la reivindicación 14, en el
que el proceso comprende la etapa adicional de
(c) introducir la fibra de colágeno en un segundo
baño de deshidratación.
20. El producto de la reivindicación 19,
consistiendo el primer baño de deshidratación en un baño de amoníaco
y consistiendo el segundo baño de deshidratación en un baño de
amoníaco/acetona.
21. El producto de la reivindicación 14,
comprendiendo el proceso además la etapa de secado de la fibra de
colágeno.
22. La fibra de colágeno según la reivindicación
14, teniendo que las fibrillas de colágeno de la fibra una actividad
hemostática que es equivalente a la actividad hemostática de las
fibrillas de colágeno de las que está formada la fibra.
23. El producto de la reivindicación 22,
consistiendo las fibrillas de colágeno en fibrillas de colágeno
microfibrilares.
24. El producto de la reivindicación 22,
consistiendo las fibrillas de colágeno en polvo de colágeno.
25. El producto de la reivindicación 22, teniendo
las fibrillas de colágeno una densidad aparente dentro del intervalo
de 24,0 a 56,1 kg/m^{3} (1,5 a 3,5 libras/pie^{3}).
26. El producto de la reivindicación 22, teniendo
la suspensión espesa de colágeno una concentración dentro del
intervalo de 5% a 8% (peso/volumen).
27. La fibra de colágeno de la reivindicación 22,
preparándose la fibra a través de un proceso que comprende:
la extrusión de una suspensión espesa de colágeno
que contiene fibrillas de colágeno en un baño de deshidratación.
28. Una tela hemostática que comprende fibras de
colágeno con arreglo a la reivindicación 22.
29. Un envase esterilizado que contiene una tela
hemostática según la reivindicación 28.
30. Uso de una fibra de colágeno según la
reivindicación 22, para la fabricación de una tela hemostática para
promover la hemostasia.
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