JP2018530585A - ナノ粒子を含む注射可能な神経ステロイド製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月16日に出願された米国仮出願第62/242,601号からの優先権を主張し、その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
a)式Iの神経ステロイド:
XはO、S、又はNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアルキルであり;
R8は水素又はアルキルであり、R9はヒドロキシルであり;又は
R8及びR9は一緒になってオキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアルキルであり、ここで
各アルキルは、C1−C10アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C4アルキルであり、その単結合が二重結合又は三重結合で置換されていてもよく;
各ヘテロアルキル基は、1つ以上のメチル基が、独立して選択される−O−、−S−、−N(R10)−、−S(=O)−、又はS(=O)2−で置換されたアルキル基であり、ここで、R10は、水素、アルキル、又は1つ以上のメチレン基が−O−、−S−、−NH、又はN−アルキルで置換されたアルキルであり;並びに
b)少なくとも1種の表面安定剤、を含む。
a)式Iの化合物又は塩;
b)高分子表面安定剤;及び
c)少なくとも1種の追加の表面安定剤を含み、追加の表面安定剤は界面活性剤である。
数値範囲の記述は、本明細書中に別段の指示がない限り、当該範囲内の別個のそれぞれの値を個別に参照する簡略方法として機能することを意図しており、それぞれの別個の値は本明細書に個別に列挙されている場合と同様に、明細書に組み込まれる。全ての範囲の終点は当該範囲内に含まれており、独立して組み合わせることが可能である。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で別段の指示がなされない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実施されうる。任意の及び全ての例、又は例示的な表現(例えば「・・・のような」)の使用は、単に説明のためのものであり、別段の主張がない限り、本発明の範囲の限定をもたらすものではない。本明細書中のいかなる表現も、特許請求の範囲に記載されていない要素が、本発明の実施に不可欠であると示していると解釈されるべきではない。
本開示は、注射可能なナノ粒子の神経ステロイド製剤を含む。神経ステロイドは、式Iの化合物であってもよい。式Iは、アロプレグナノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、プレグナノロン、アセブロコール、又はテトラヒドロコルチコステロンを含む。
本開示は、静脈内投与に適した製剤を含む注射可能なナノ粒子製剤に関する。神経ステロイドナノ粒子は、式Iの神経ステロイド、表面安定剤、及び界面活性剤を含有する。特定の実施形態において、神経ステロイドは、ガナキソロン又はアロプレグナノロンであり得る。
本開示は、約0.25mg/mL、約0.5mg/mL、約1.0mg/mL、約1.5mg/mL、約2.0mg/mL、約2.5mg/mL、約3.0mg/mL、約3.5mg/mL、約4.0mg/mL、約4.5mg/mL、約5.0mg/mL、約5.5mg/mL、約6.0mg/mL、約6.5mg/mL、約7.0mg/mL、約7.5mg/mL、約8.0mg/mL、約8.5mg/mL、約9.0mg/mL、約10mg/mL、約11mg/mL、約12mg/mL、約13mg/mL、又は約15mg/mLの濃度の神経ステロイドを含む注射可能な神経ステロイドナノ粒子製剤を提供する。終点としての神経ステロイドの前述の濃度のいずれか2つを含む全ての範囲も本開示に含まれる。例えば、本開示は、約0.5mg/mLから約15mg/mL、約1.0mg/mLから約10mg/mL、約2.0mg/mLから約8.0mg/mL、又は約4.0mg/mLから約8.0mg/mLの神経ステロイドを含む、神経ステロイドナノ粒子製剤を含む。
本開示は、本明細書に開示された全ての製剤の凍結乾燥形態を含む。
電子線滅菌(ebeam)は、試料の滅菌を行うために、通常は高エネルギーのベータ放射線を使用するプロセスである。驚くべきことに、本開示の注射用ナノ粒子神経ステロイド製剤は、粒度、不純物レベル、又は粘度に影響が及ぶことなく、電子線照射で滅菌することができると決定された。注射可能なナノ粒子神経ステロイド製剤の凍結乾燥粉末はまた、悪影響を受けることなく、電子線照射で滅菌することができる。
本開示は、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症、PCDH19女児てんかん、及び他の発作障害を治療する方法を含み、当該方法は、有効量の神経ステロイドナノ粒子の注射可能な製剤を、これらの発作障害のいずれかに罹患している患者に投与することを含む。
本開示は、神経ステロイドが唯一の活性成分である実施形態、及び神経ステロイドが、1つ又は複数のさらなる活性成分と組み合わせて投与される実施形態を含む。追加の活性成分と組み合わせて使用される場合、神経ステロイド及び追加の活性成分は、同じ製剤中で組み合わせてもよく、又は別々に投与されてもよい。神経ステロイドは、追加の活性成分が投与されている間(同時投与)、又は追加の活性成分が投与される前又は後に投与されてもよい(逐次投与)。
本開示は、以下の実施例によりさらに説明される以下の特定の実施形態を提供する。
a)式Iの神経ステロイド:
XはO、S、又はNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアルキルであり;
R8は水素又はアルキルであり、R9はヒドロキシルであり;又は
R8及びR9は一緒になってオキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアルキルであり、
各アルキルは、C1−C10アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C4アルキルであり、二重結合又は三重結合で置換された単結合を含んでいてもよく;
各ヘテロアルキル基は、1以上のメチル基が独立して選択される−O−、−S−、−N(R10)−、−S(=O)−、又はS(=O)2−で置換されたアルキル基であり、R10は、1以上のメチレン基が−O−、−S−、−NH−又はN−アルキルで置換されたアルキルであり;並びに(b)少なくとも1種の表面安定剤。
R1はヒドロキシルで置換されていてもよいC1−C2アルキルであり;
R2及びR5はメチルであり;
R3及びR6は水素であり;
R4は、水素、C1−C2アルキル、モノ又はジ−C1−C2アルキルアミノ、又はオキソであり;
R7は、水素、C1−C2アルキル、又はC1−C2アルコキシであり;及び
R8は、水素又はメチルであり、R9はヒドロキシルであり;又はR8及びR9は一緒になってオキソ基を形成する、特定の実施形態1に記載の注射可能な神経ステロイド製剤。
神経ステロイドは、ガナキソロン又はアロプレグナノロンであり、
少なくとも1種の表面安定剤は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポビドン、又は上記の混合物から選択される高分子表面安定剤であり、及び
上記製剤は追加の表面安定剤を含み、上記追加の表面安定剤は、デオキシコール酸ナトリウム又は硫酸コレステロールナトリウムから選択される界面活性剤であり、表面安定剤に対する神経ステロイドの(重量:重量)比が約10:1から約1:1である、特定の実施形態13に記載の注射可能な神経ステロイド製剤。
(a)500nm未満のD50を有するナノ粒子であって、ナノ粒子ガナキソロンを含み、ここで、ガナキソロンの重量百分率が1%から10%である、ナノ粒子;
(b)高分子表面安定剤が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポビドン、又は上記のいずれかの混合物であり、ここで、高分子表面安定剤の重量百分率は2%から20%である、
(c)付加的な表面安定剤であって、ここで、上記付加的な表面安定剤は、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、コレステロール硫酸ナトリウムから選択されるイオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤であり、界面活性剤の重量百分率は0.1%から2.0%である、及び
(d)消泡剤。
(a)500nm未満のD50を有するナノ粒子であって、ナノ粒子がガナキソロンを含み、ガナキソロンの重量百分率が約5%であるナノ粒子;
(b)ヒドロキシエチルデンプン130/0.4又はプラスドンC−12から選択される高分子表面安定剤であって、高分子表面安定剤の重量百分率が約10%である高分子表面安定剤;
(c)付加的な表面安定剤がデオキシコール酸ナトリウムであり、デオキシコール酸ナトリウムの重量百分率が約0.75%である付加的な表面安定剤;そして
(d)メチチシコンの重量百分率が0.009%であるシメチコン。
(a)2000nm以下のD50を有するガナキソロンナノ粒子、及び(b)少なくとも1種の表面安定剤を含み;
同一の有効成分含量の注射可能な非粒子状のガナキソロン製剤との比較薬物動態試験において、ナノ粒子製剤が、非粒子状のガナキソロン製剤よりも大きなCmaxを示す、注射可能なガナキソロンナノ粒子製剤。
(a)2000nm以下のD50を有するガナキソロンナノ粒子、及び(b)少なくとも1種の表面安定剤;
ここで、同一の有効成分含量の注射可能な非粒子状ガナキソロン製剤との比較薬物動態試験において、ナノ粒子製剤が、非粒子状ガナキソロン製剤よりも大きな脳AUC6時間を示す、注射可能なガナキソロンナノ粒子製剤。
(a)2000nm以下のD50を有するガナキソロンナノ粒子、及び(b)少なくとも1種の表面安定剤;
同一の有効成分含量の注射可能な非粒子状ガナキソロン製剤との比較薬物動態試験において、ナノ粒子製剤は、投与後15分から100分のいずれの時点においても、投与後に同時に現れる非粒子状ガナキソロン製剤よりも大きな脳濃度を示す、注射可能なガナキソロンナノ粒子製剤。
ALLO アロプレグナノロン
GNX ガナキソロン
HES ヒドロキシエチルデンプン
0.3mm YTZビーズ(イットリウム安定化粉砕媒体、トーソー株式会社、日本、ZrO2 + HfO2(95重量%(重量%)、Y2O2(5重量%))を有するNetzschミル(ミンサー)を用いて、ガナキソロン(25g)、ヒドロキシエチルデンプン(7.5g)、デオキシコール酸ナトリウム(0.5g)及び30%シメチコン(1滴)を含む水性懸濁液250gを粉砕した。粉砕開始後100分及び130分に固体デオキシコール酸ナトリウム(各0.5g)をさらに2回加えた。粉砕した懸濁液の粒度を、Horiba LA−910レーザー回折粒度分析器を用いて測定した。粉砕の170分後、D50は192nm(1分間の超音波処理後188nm)であった。この時点で粉砕を停止し、粉砕した懸濁液を室温で一晩保持した。翌朝、全粉砕時間が320分に達するまで粉砕を再開し、その時点でD50は167nm(1分間の超音波処理後169nm)であった。D50粒度は、Horiba 910 Laser光散乱装置で測定した。
0.3mmのYTZビーズを有するNetzschミル(ミンサー)を使用して、ガナキソロン(50g)、ヒドロキシエチルデンプン(15g)、デオキシコール酸ナトリウム(3g)及び30%シメチコン(0.15g)を含む水性懸濁液(250g)を240分間粉砕した。粉砕した懸濁液のD50は、189nm(1分間の超音波処理後185nm)であった。
実施例2に記載されたものと同じ組成を有する水性ガナキソロン懸濁液を、0.2mmのYTZビーズを有するNetzschミル(ミンサー)を用いて245分間粉砕した。D50は172nm(1分間の超音波処理後167nm)であった。
ガナキソロン(25g)、デキストラン70(7.5g)、デオキシコール酸ナトリウム(1.5g)、及び30%シメチコン(0.075g)を含有する水性ガナキソロン懸濁液250gを、Netzschミル(ミンサー)を用いて0.2mmのYTZビーズで195分間粉砕して、D50が159nm(1分間の超音波処理後158nm)のガナキソロンナノ懸濁液を得た。長時間の粉砕により、粒径は215nm(1分間の超音波処理後212nm)に増加した。
ガナキソロン(25g)、ヒドロキシエチルデンプン(25g)、デオキシコール酸ナトリウム(3g)、及び30%シメチコン(0.15g)を含有する水性ガナキソロン懸濁液(250g)を、Netzschミル(ミンサー)を用いて0.2mm YTZビーズで150分間粉砕し、D50値が139nm(1分間の超音波処理後140nm)のガナキソロンナノ懸濁液を得た。
実施例5のガナキソロンナノ懸濁液をHPLC等級の水で5倍に希釈して、約20mg/mLのガナキソロンを含有するナノ懸濁液を得た。この懸濁液を0.2μmのシリンジフィルター(酢酸セルロース、25mm、0.2μm、製品番号:13−250020−25PK、Scientific Strategies)で濾過した。濾過したガナキソロン懸濁液の粒度を測定した:D50、143nm(1分超音波処理後143nm);D90,219nm;D95,289nm。
実施例1から5(2mL)の手順にしたがって調製したガナキソロンナノ懸濁液を20mLのHDPEシンチレーションバイアルに入れ、続いて適切な量の固体不活性医薬賦形剤を添加した。固体賦形剤を目視検査で溶解した後、バイアルをバイアル中の内容物が完全に凍結するまでドライアイスアセトン浴に浸漬した。固体賦形剤には、例えば、スクロース、マンニトール、デキストロース、ラクトース、D−ソルビトール、及びNaClが含まれる。
実施例2に記載の手順により、20%ガナキソロン、6%ヒドロキシエチルデンプン、1.2%デオキシコール酸ナトリウム、及び0.6%シメチコン(30%エマルジョン)(重量%)を含有するガナキソロンナノ懸濁液を調製した。Horiba910レーザー光散乱計で17日間にわたってD50粒度を測定した。初期粒度は約189nmであった。粒度は当初約10%増加したが、17日の残りの期間、最初の増加後は安定したままであった。図1を参照。
バッチチャンバーアタッチメント(約350ml)及びシャフトに取り付けられた96mmポリウレタンローターを備えたKDL Bachofenミルを構成した。次に、0.3mmのイットリア−ジルコニアビーズ265mlをチャンバに乾燥した状態で添加し、続いて176.7gのガナキソロン(GNX)懸濁液を添加した。徐々に、15分間にわたって、ガナキソロン懸濁液を持続的に攪拌しながらPluronic F−68(Poloxamer 188)を含有する粉砕媒体に添加した。混合物を一晩ゆっくりと撹拌した。この懸濁液を、速度1(1500rpm)で断続的に粒度を測定しながら粉砕した。90分後、D50粒度は378nmと測定された。D50の測定は、Horiba 910レーザー光散乱装置で測定した。
KDL Bachofenミルはバッチチャンバーアタッチメント(約350ml)とシャフトに取り付けられた96mmポリウレタンローターで構成されていた。次に、300mlの0.1mmイットリア−ジルコニアビーズをチャンバに乾燥状態で添加し、続いて先の実施例9に示した組成を有する134.6gのガナキソロン(GNX)懸濁液を添加した。懸濁液は60分間粉砕され、D50粒子サイズを20分、40分、60分の粉砕後に測定した。
KDL Bachofenミルはバッチチャンバーアタッチメント(約350ml)とシャフトに取り付けられた96mmポリウレタンローターで構成されていた。次に、300mlの0.1mmイットリア−ジルコニアビーズをチャンバに乾燥状態で添加し、続いて176.5gのガナキソロン(GNX)粉砕懸濁液を添加した。デキストラン、Pluronic F−68、デオキシコール酸ナトリウム、及びシメチコンエマルジョン成分を攪拌しながら混合し、最後にガナキソロンを攪拌しながら添加することにより、ガナキソロン粉砕懸濁液を調製した。懸濁液を1.5時間撹拌した。懸濁液(176.5gmをバッチチャンバーに加え、ミルを速度設定1で開始した。スラリーを60分間粉砕し、粉砕の20分、40分、50分、及び60分後にD50粒度を測定した。
アロプレグナノロン(12.5g)、ヒドロキシエチルデンプン(12.5g)、デオキシコール酸ナトリウム(1.5g)、及び30%シメチコンエマルジョン(0.075g)を含有する水性懸濁液(125g)を、Netzschミル(ミンサー)を用いて0.2mm YTZビーズで210分間粉砕した。粉砕したスラリーのD50は96nm(1分間の超音波処理後96nm)であった。実施例12から15に記載されたように調製されたガナキソロン及びアロプレグナノロン製剤の粒度分布プロットを図6に示す。
アロプレグナノロン(21.5g)、ヒドロキシエチルデンプン130/0.4(26.5g)、デオキシコール酸ナトリウム(2.1g)、及び30%シメチコンエマルジョン(0.10g)を含む水性懸濁液(169.7g)を、Netzschミル(ミンサー)を用いて、0.2mmのYTZビーズで240分間粉砕した。粉砕した懸濁液のD50は98nm(1分間の超音波処理後97nm)であった。
ガナキソロン(17.5g)、ポビドン(17.5g)、デオキシコール酸ナトリウム(2.1g)、及び30%シメチコン(0.105g)を含有する水性ガナキソロン懸濁液(175g)を、Netzschミル(ミンサー)を用いて0.2mm YTZビーズで180分間粉砕して、D50が109nm(1分間の超音波処理後に111nm)のガナキソロンナノ懸濁液を得た。周囲条件での3日間の保存後、D50値は114nm(超音波処理1分後に113nm)であった。
ガナキソロン(17.5g)、ヒドロキシエチルデンプン130/0.4(17.5g)、デオキシコール酸ナトリウム(2.1g)、及び30%シメチコン(0.105g)を含有する水性ガナキソロン懸濁液(175g)を、Netzschミル(ミンサー)を使用して、0.2mmのYTZビーズで240分間粉砕し、D50が106nm(1分間の超音波処理後に107nm)のガナキソロンナノ懸濁液を得た。
9mg/kg、12mg/kg、又は15mg/kgのガナキソロンをカプチソール溶液又はヒドロキシエチルデンプン130/0.4ナノ懸濁液として投与した後のラット血漿及びラット脳におけるガナキソロン濃度を測定した。Harlan Labsからの雄性Sprague−Dawleyラット(8週齢から9週齢)を使用した。動物は研究中一貫して自由に食物と水を摂取し、午前7時に点灯して12時間/ 12時間明暗スケジュールで維持した。化合物投与の前に動物を秤量した。ガナキソロン溶液を2.5mg/mLで処方し、容量をより大きな投与量に適応するように調整した。注射はボーラス用量として尾静脈を介して投与した。
ラットに約1mg/mlのガナキソロンをナノ懸濁液として、又はカプチソール溶液として投与した。1mg/kgの用量を使用した。ガナキソロン血漿レベル及び脳レベルを5分、15分、30分、及び120分に測定した。3匹のラットを各時点で使用し、報告されたガナキソロンレベルは、3匹の全てのラットのガナキソロン血漿レベル又は脳レベルの平均値である。ナノ懸濁液又はカプチソール溶液としてアロプレグナノロンを用いて同じ研究を行った。この実験で使用したガナキソロン及びアロプレグナロロン製剤を表4Bに示す。この実験の結果を図5に示す。
この研究は、カプチソール及びナノ懸濁液製剤中の9mg/mL、12mg/mL、又は15mg/mLのガナキソロン又はビヒクル(陰性対照)を投与することからなっていた。注射はボーラス用量として尾静脈を介して投与した。動物の行動は、投与後5分、15分、30分、60分、120分、180分、及び240分に記録した。終末血液/血漿及び脳試料を4時間で収集した。
0=覚醒、鎮静作用なし;観察された移動や行動に変化はない
1=軽度の鎮静;障害がある;遅れた運動、いくつかの刺激に反応しない、完全な正反射
2=深い鎮静;鎮静状態;横向きに横たわる、正反射の喪失(LRR)
3=麻酔;指先刺激反射の喪失
動物の健康状態、特に体温をモニターした。動物を触って冷たい場合、中心体温を直腸プローブでモニターし、記録した。しかし、体温を維持するためには加熱パッドは不要であった。鎮静行動スコア2を受けた動物を、窒息を防止するために寝具の上に横たわる青いパッドに置き、これらの動物を注意深く監視した。すべての正常ではない又は異常な行動や健康問題が記録された。
先行する実施例に記載したように調製された注射可能な神経ステロイドナノ粒子製剤を8mlガラスバイアルに充填し、キャップした。バイアルに25kGyの線量の電子線照射を行ったが、これは無菌製品を製造するための標準的線量である。電子線の照射前及び照射後の外観、照射前後のHPLCアッセイ及び不純物プロファイル、照射前後の相対粘度、及び電子照射前後の粒子サイズ(D50及びD90)を評価した。試験された神経ステロイドナノ懸濁液のいずれにおいても、電子線照射後の外観の変化は観察されなかった。神経ステロイドアッセイ及び不純物プロファイルを、標準的なHPLCの手順によって決定した。オストワルド粘度計を用いて粘度測定値を得た。相対粘度は、ナノ懸濁液と脱イオン水との間の流出時間比として計算した。D50及びD90粒度測定は、Horiba 910 レーザー光散乱装置を用いて得た。
スクロース(250mg)を8mlガラスバイアル中の液体ガナキソロンナノ粒子製剤(2ml)に加え、溶解した。混合物をドライアイス上で約2時間凍結し、凍結乾燥して白色ケーキを得た。凍結乾燥粉末の組成を表10に示す。凍結乾燥粉末を25KGyの電子線照射に付した。粒径データは、凍結乾燥製剤を脱イオン水で再構成した後に得られた。
Claims (25)
- 2000nm未満のD50を有するナノ粒子を含む注射可能な神経ステロイド製剤であって、前記ナノ粒子が、以下のものを含む、注射可能な神経ステロイド製剤。
a)式Iの神経ステロイド:
XはO、S、又はNR10であり;
R1は、水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、オキソ、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアルキルであり;
R8は水素又はアルキルであり、R9はヒドロキシルであり;又は
R8及びR9は一緒になってオキソ基を形成し;
R10は、水素、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアルキルであり、
各アルキルは、C1−C10アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C4アルキルであり、二重結合又は三重結合で置換された単結合を含んでいてもよく;
各ヘテロアルキル基は、1以上のメチル基が独立して選択される−O−、−S−、−N(R10)−、−S(=O)−、又はS(=O)2−によって置換されたアルキル基であり、R10は、水素、アルキル基、又は1以上のメチレン基が−O−、−S−、−NH−又は−N−アルキルで置き換えられたアルキルであり;並びに
b)少なくとも1種の表面安定剤。 - 500nm未満のD50を有するナノ粒子を含む、注射可能な神経ステロイド製剤であって、
前記製剤が静脈内製剤であり;及び
神経ステロイドがガナキソロンである、請求項1に記載の注射可能な神経ステロイド製剤。 - 少なくとも1種の表面安定剤が、高分子表面安定剤であり、高分子表面安定剤がヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポビドン、又はこれらのいずれかの混合物である、請求項1又は2に記載の注射可能な神経ステロイド製剤。
- 追加の表面安定剤、ここで追加の表面安定剤は、イオン性又は非イオン性界面活性剤である;そして
消泡剤を含む、請求項1から3のいずれかに記載の注射可能な神経ステロイド製剤。 - 前記高分子表面安定剤がヒドロキシエチルデンプンであり;
前記界面活性剤は、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、硫酸コレステロールナトリウム、又は上記のいずれかの混合物であり;及び
消泡剤はシメチコンである、請求項4に記載の注射可能な神経ステロイド製剤。 - 凍結保護剤をさらに含み、
前記凍結保護剤が、スクロース、デキストロース、ラクトース、D−ソルビトール、又はこれらのいずれかの混合物である、請求項1から5のいずれかに記載の注射可能な神経ステロイド製剤。 - 以下の1以上をさらに含む、請求項1から6のいずれかに記載の注射可能な神経ステロイド製剤:
(a)0.5%から1.5%の塩化ナトリウム(重量%);
(b)緩衝剤;
(c)防腐剤、ここで、前記防腐剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、2−エトキシエタノール、パラベン類(メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び組み合わせを含む)、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、3−クレゾール、チメロサール、フェニル水銀塩、又はこれらのいずれかの混合物。 - 神経ステロイドが、ガナキソロン又はアロプレグナノロンであり、
少なくとも1種の表面安定剤は、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポビドン、及びこれらのいずれかの混合物から選択される高分子表面安定剤であり、ここで、神経ステロイド対高分子表面安定剤の(重量:重量)比は約4:1から約0.5:1であり、
前記製剤は追加の表面安定剤を含み、追加の表面安定剤は、デオキシコール酸ナトリウム、硫酸コレステロールナトリウム、及びこれらのいずれかの混合物から選択される界面活性剤であり、神経ステロイド対界面活性剤の比(重量:重量)が約10:1.5から約10:0.1である、請求項1に記載の注射可能な神経ステロイド製剤。 - 前記製剤が凍結乾燥粉末の形態である、請求項1から8のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤が水性懸濁液であり、前記神経ステロイドの濃度が約0.1mg/mLから約300mg/mLである、請求項1から9のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤が、以下を含む水性製剤である、請求項1に記載の注射可能な神経ステロイド製剤:
(a)500nm未満のD50を有し、ガナキソロンを含むナノ粒子であって、ガナキソロンの重量百分率が1%から10%であるナノ粒子;
(b)ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、及びポビドンから選択された高分子表面安定剤であって、高分子表面安定剤の重量百分率が2%から20%である高分子表面安定剤;
(c)コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、及び硫酸コレステロールナトリウムから選択されるイオン性又は非イオン性界面活性剤であり、界面活性剤の重量百分率が0.1%から2.0%である追加の表面安定剤;及び
(d)消泡剤。 - 製剤が、以下を含む水性製剤である、請求項1に記載の注射可能な神経ステロイド製剤:
(a)500nm未満のD50を有し、ガナキソロンを含むナノ粒子であって、ガナキソロンの重量百分率が約5%であるナノ粒子;
(b)ヒドロキシエチルデンプン130/0.4及びプラスドンC−12から選択される高分子表面安定剤であって、高分子表面安定剤の重量百分率が約5%から約10%である、高分子表面安定剤;
(c)付加的な表面安定剤がデオキシコール酸ナトリウムであり、デオキシコール酸ナトリウムの重量百分率が約0.75%である付加的な表面安定剤;及び
(d)重量%が0.009%であるシメチコン。 - 前記製剤に電子線照射をすることを含み、方法が、0.2%w/w以下の神経ステロイドの分解物濃度を含む滅菌された神経ステロイドナノ粒子製剤を生じる、請求項1から12のいずれかに記載の注射可能な神経ステロイドナノ粒子製剤を滅菌する方法。
- 前記製剤が、電子線照射によって滅菌され、前記製剤が0.2%w/w以下の前記神経ステロイドの分解物濃度を含む、請求項1から12のいずれかに記載の注射可能な神経ステロイド製剤。
- 電子線照射が約25kGrayの累積線量である、請求項14に記載の注射可能な神経ステロイド製剤。
- 注射可能なガナキソロンナノ粒子製剤であって:
(a)2000nm以下のD50を有するガナキソロンナノ粒子、及び(b)少なくとも1種の表面安定剤を含み;
同一の有効成分含量の注射可能な非粒子状のガナキソロン製剤との比較薬物動態試験において、非粒子状のガナキソロン製剤よりも大きなCmaxを示す、注射可能なガナキソロンナノ粒子製剤。 - 注射可能なガナキソロンナノ粒子製剤であって、
(a)2000nm以下のD50を有するガナキソロンナノ粒子、及び(b)少なくとも1種の表面安定剤を含み;
同一の有効成分含量の注射可能な非粒子状ガナキソロン製剤との比較薬物動態試験において、ナノ粒子製剤が、投与後15分から100分のいずれかの時点においても、投与後に同時に現れる非粒子状ガナキソロン製剤よりも大きな脳濃度を示す、注射可能なガナキソロンナノ粒子製剤。 - 発作障害、脳卒中、又は外傷性脳損傷を有する患者を治療する方法であって、前記方法が、請求項1から17のいずれかに記載の治療上有効量の注射可能な神経ステロイド製剤を静脈内投与することを含み、前記神経ステロイドがガナキソロンである、方法。
- 前記発作障害が、てんかん重積症、難治性てんかん重積症、超難治性てんかん重積症、又はPCDH19女児てんかんである、請求項18に記載の方法。
- 投与されるガナキソロンの用量が、約1mg/kgから約200mg/kgである、請求項18に記載の方法。
- 前記製剤の単回のボーラス用量を前記患者に投与することを含み、単回のボーラス用量は、患者において少なくとも1000ng/mLのガナキソロンの血漿Cmaxをもたらすのに十分な量のガナキソロンを提供する、請求項18又は19に記載の方法。
- 複数のボーラス用量のガナキソロン製剤を患者に投与することを含み、複数のボーラス用量が1時間から24時間の間隔で1日間から10日間与えられ、各ボーラス用量は、患者において、少なくとも1000ng/mLのガナキソロンの血漿Cmaxをもたらすのに十分な量のガナキソロンを提供することを含む、請求項18又は19に記載の方法。
- 初回のボーラス用量の有無にかかわらず、患者にガナキソロン製剤の静脈内注入を投与することを含み、1日間から10日間連続して、1mg/kg/時間から10mg/kg/時間の速度で、初回のボーラス用量を伴わない、請求項18又は19に記載の方法。
- 約1mg/kgから約20mg/kgの初回のボーラス用量のガナキソロンを投与し、続いて24時間以内に、ガナキソロン製剤の1日間から10日間連続する静脈内投与を1mg/kg/時間から10mg/kg/時間の速度;患者における少なくとも1000ng/mLのガナキソロンの初期血漿Cmaxをもたらすのに十分な量のガナキソロンで投与し、患者の血漿中のガナキソロンの濃度は、点滴が完了するまで、初期Cmaxの25%未満に低下しない、請求項23に記載の方法。
- 注射可能なガナキソロン製剤は、第1の活性成分であり、少なくとも1つのさらなる活性成分と同時に、又は連続して投与され;及び
少なくとも1つの追加の活性成分は、抗けいれん薬又は麻酔薬/鎮静薬である、請求項18から24のいずれか1項に記載の方法。
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