JP7273897B2 - 静注用ガナキソロン製剤ならびにてんかん重積状態および他の発作性障害の治療におけるその使用 - Google Patents
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本明細書で特に指摘しない限り、値の範囲の列挙は、その範囲内に含まれる個々の値を個別に言及する簡便な方法として役立つよう意図されているだけであり、個々の値は、あたかも本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書で特に指摘しない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、本明細書に記載されたすべての方法は、適当な順序で実施され得る。任意のもしくはすべての実施例または例示的な言葉(例えば、「such as」)の使用は、例示として意図されているだけであり、別に主張されていない限り、本発明の範囲に制限を与えるものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に必須なものとして主張されていないいかなる要素も示唆すると解釈すべきではない。
ガナキソロン(CAS登録番号38398-32-2、3α-ヒドロキシ,3β-メチル-5α-プレグナン-20-オン)は、てんかんおよび他の中枢神経系障害の治療に有用な抗痙攣活性を有す合成ステロイドである。
ガナキソロン
本開示は、CAPTISOL-ガナキソロン包接複合体を含有する製剤を含む、注射用置換β-シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。本明細書中に開示されている注射用置換β-シクロデキストリンガナキソロン製剤には、筋肉内、静脈内、動脈内、脊髄内、およびくも膜下腔内注射に適した製剤が含まれる。注射用製剤には、静脈内注入に適した非経口投与用製剤が含まれる。
本開示は、本明細書中に開示されているすべての製剤の凍結乾燥剤形を含む。
本開示は、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、女性および小児に発症するPCDH19関連てんかん、および他の発作性障害を治療する方法であって、これらの発作性障害のいずれかを発症している患者に有効量の上記注射用置換β-シクロデキストリン-ガナキソロン製剤を投与することを含む方法を含む。
本開示は、ガナキソロンが唯一の活性薬剤である実施形態およびガナキソロンを1種以上の別の活性薬剤と組み合わせて投与する実施形態を含む。別の活性薬剤と組み合わせて使用する場合、ガナキソロンと該別の活性薬剤は、同じ製剤中に組み合わせてもよく、または個々に投与されてもよい。該別の活性薬剤の投与中にガナキソロンを投与してもよく(同時投与)または該別の活性薬剤の投与前または投与後にガナキソロンを投与してもよい(連続投与)。
(1)a)包接複合体中にガナキソロンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン;および
b)水
を含有する、水性注射用ガナキソロン製剤。
(2)(1)に記載の製剤であって、前記ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含む複合体は、ガナキソロン:スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンが1:1の複合体を含む、製剤。
(3)(1)または(2)に記載の製剤であって、前記ガナキソロンの濃度が、約0.1mg/mL~約15mg/mLである、製剤。
(4)(1)から(3)のいずれか1つに記載の製剤であって、さらに、前記製剤中0.5%~1.5%の濃度の塩化ナトリウムを含有する、製剤。
(5)(1)から(4)のいずれか1つに記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンのw/w比が、約52:1以上である、製剤。
(6)(1)から(4)のいずれか1つに記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンのw/w比が、約52:1~約80:1の範囲内である、製剤。
(7)(6)に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンのw/w比が、約55:1である、製剤。
(8)(1)から(7)のいずれか1つに記載の製剤であって、5mg/mL~800mg/mLの前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含有する、製剤。
(9)(1)から(8)のいずれか1つに記載の製剤であって、界面活性剤を含有する、製剤。
(10)(9)に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩である、製剤。
(11)(10)に記載の製剤であって、前記製剤は、前記界面活性剤が約0.5~約15重量%である、製剤。
(12)(11)に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ポリソルベート80である、製剤。
(13)(1)から(12)のいずれか1つに記載の製剤であって、pHが、約2.5~11.0の範囲内である、製剤。
(14)(1)から(13)のいずれか1つに記載の製剤であって、さらに、緩衝液を含有すること、製剤。
(15)(14)に記載の製剤であって、pHが、約6.8~約7.6である、製剤。
(16)(14)または(15)に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝液である、製剤。
(17)(16)に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水である、製剤。
(18)(16)に記載の製剤であって、前記緩衝液が、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであって、ここで、それぞれのリン酸緩衝液の濃度が、2mM~50mMである、製剤。
(19)(1)に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が2mg/mL~8mg/mLであり、
前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンのw/w比が、約52:1~約90:1の範囲内であり;
前記製剤が、緩衝液を含有し、pHが6.7~7.3であり;
前記製剤が、0.5~15重量%の界面活性剤を含有する;
製剤。
(20)(1)に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が1mg/mL~5mg/mLであり;
前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンの重量パーセントが25%~35%であり;
前記製剤が、界面活性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコールうちの少なくとも1つを5%~15%(重量%)含有する;
製剤。
(21)(1)から(19)のいずれか1つに記載の製剤であって、さらに、保存剤を含有する、製剤。
(22)(20)に記載の製剤であって、前記保存剤が、ベンジルアルコール、クロロブタノール、2-エトキシエタノール、パラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを含む)、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、3-クレゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩である、製剤。
(23)(22)に記載の製剤であって、前記包接複合体が、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンの濃度が約30%w/vの水中、前記複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、少なくとも2.0mg/mLのガナキソロンをもたらす、製剤。
(24)ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含有する凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記ガナキソロン製剤が、ガナキソロン1.0%~1.5%である、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
(25)(1)から(23)のいずれか1つに記載のガナキソロン製剤を含む、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
(26)(25)に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、界面活性剤、緩衝液、および保存剤のうち1種以上を含有する、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
(27)(24)から(26)のいずれか1つに記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることができる、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
(28)(27)に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、増量剤を含有する、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
(29)(28)に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記増量剤が、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール(PEG)、またはポリビニルピロリドン(PVP)である、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
(30) 発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、(1)から(29)のいずれか1つに記載のガナキソロン製剤を治療上有効な量で投与することを含む、方法。
(31)(30)に記載の方法であって、前記発作性障害が、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するPCDH19関連てんかんである、方法。
(32)(30)または(31)に記載の方法であって、前記ガナキソロンの投与量が、約1mg/kg~約200mg/kgである、方法。
(33)(30)から(32)のいずれか1つに記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤を、筋肉内または静脈内に投与する、方法。
(34)(30)から(33)のいずれか1つに記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の1回のボーラス用量を投与することを含む、方法。
(35)(34)に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿C max が約100ng/mL~約1000ng/mLとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
(36)(34)に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿C max が約600ng/mL~約900ng/mLとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
(37)(34)から(36)のいずれか1つに記載の方法であって、前記ボーラス用量を10分未満で投与し、C max が投与完了後1時間以内に生じる、方法。
(38)(34)に記載の方法であって、前記1回のボーラス用量が、約1mg/kg~約20mg/kgのガナキソロンを含有する、方法。
(39)(30)から(33)のいずれか1つに記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の複数回のボーラス用量を投与することを含む、方法。
(40)(39)に記載の方法であって、前記複数回のボーラス用量は、1~10日間にわたり、1~24時間の間隔で投与される、方法。
(41)(39)に記載の方法であって、各ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿C max が約100ng/mL~約1000ng/mLとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
(42)(41)に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約10~約24時間であり、最初のC max に達した時点から、前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも100ng/mLを下回らない、方法。
(43)(41)に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約20~約24時間であり、最初のC max に達した時点から、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも最初のC max の25%を下回らない、方法。
(44)(39)から(43)のいずれか1つに記載の方法であって、各ボーラス用量が、約1mg/kg~約20mg/kgの前記ガナキソロンを含有する、方法。
(45)(30)から(32)のいずれか1つに記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与し、または投与せずに、前記患者に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施すことを含む、方法。
(46)(45)に記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与せずに、前記静脈内注入を、1~10日間連続で、1~10mg/kg/時間の速度で施すことを含む、方法。
(47)(45)に記載の方法であって、約1mg/kg~約20mg/kgのガナキソロンの最初のボーラス用量を投与し、続いて、24時間以内に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を、1~10日間連続で、1~10mg/kg/時間の速度で施すことを含む、方法。
(48)(47)に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの最初の血漿C max が約100ng/mL~約1000ng/mLとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、前記注入が完了するまで、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、最初のC max の25%を下回らない、方法。
(49)(47)に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者における前記ガナキソロンの最初の血漿C max が約100ng/mL~約1000ng/mLとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度がC max の少なくとも40%となるために十分な一定量の前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を前記患者に施し、続いて、漸減用量で前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施し、これによって、前記静脈内注入の投与が完了した際に前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度は、C max の20%を下回る、方法。
(50)(30)から(49)のいずれか1つに記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤が、第1の活性薬剤であり、少なくとも1種の別の活性薬剤と同時にまたは連続して投与される、方法。
(51)(50)に記載の方法であって、前記少なくとも1種の別の活性薬剤が、抗痙攣薬または麻酔薬/鎮静剤である、方法。
(52)(51)に記載の方法であって、前記少なくとも1種の別の活性薬剤が、GABA A 受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、GAT-1 GABA輸送体モジュレータ、GABAアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータから選択される抗痙攣薬である、方法。
(53)(51)に記載の方法であって、前記少なくとも1種の別の活性薬剤が、吸入麻酔薬(デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンを含む)、静注用非バルビツール酸系麻酔薬(アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、およびロクロニウムを含む)、バルビツール酸系麻酔薬(アモバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、およびチオペンタールを含む)、およびベンゾジアゼピン系麻酔薬(ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムを含む)から選択される麻酔薬/鎮静剤である、方法。
(54)(51)に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、麻酔薬/鎮静剤であり、前記患者に昏睡を誘発するために十分な投与量の前記麻酔薬/鎮静剤を投与する、方法。
(55)(54)に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、バルビツール酸系である、方法。
(56)(54)に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、ペントバルビタールまたはチオペンタールである、方法。
(57)(54)に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、プロポフォールである、方法。
(58)(50)に記載の方法であって、第1の別の活性薬剤が、抗痙攣薬であり、第2の別の活性薬剤が、麻酔薬/鎮静剤である、方法。
(59)(58)に記載の方法であって、前記抗痙攣薬が、カルバマゼピン、チアガビン、レベチラセタム、ラモトリギン、プレガバリン、ガバペンチン、またはフェニトインであり、前記麻酔薬/鎮静剤が、ペントバルビタール、チオペンタール、またはプロポフォールである、方法。
[注射用ガナキソロン製剤の調製]
CAPTISOL水溶液に対するガナキソロンの溶解度は、溶解度相図を作成することによって最初に確定された。過量のガナキソロンを、既知の濃度のCAPTISOL水溶液に加えて42時間振盪し、平衡状態に到達させた。該ガナキソロン溶液を、HPLCバイアル中に0.45μmシリンジフィルタを通して濾過した。HPLCによって、該濾液のガナキソロン濃度を定量分析した。該結果は表1に要約されている。加えたCAPTISOLのモルに対し、溶液中のガナキソロンのモルをプロットした。水に対するガナキソロンの溶解度は、CAPTISOLの添加と共に直線的に上昇することが認められ、これは、ガナキソロンとCAPTISOLが1:1の複合体を形成することを示唆する。加えたCAPTISOLの重量(mg)に対する溶液中のガナキソロンの重量(mg)のプロット(図1)から、平衡状態におけるガナキソロンの可溶化に必要な、ガナキソロンに対するCAPTISOLの重量:重量比は、約52:1であることが示された。
[注射用ガナキソロン-CAPTISOL溶液(5mg/mL)の調製]
最初に、ガナキソロン(0.50g)を、スパチュラを用いた手作業で滅菌注射用水中30%w/vCAPTISOL溶液の少量(約20mL)と混合し、均一なペーストを形成した。次に、30%w/vCAPTISOL溶液の追加の量(約40mL)を加えてスラリーを得た。該懸濁液を、マグネチックスターラバーを用いて20分間撹拌した。該懸濁液を、プローブ超音波処理器(probe sonicator)を用いて2時間超音波処理した。超音波処理中、該CAPTISOL溶液の総量が99.58mLに達するまで、追加の30%w/vCAPTISOL溶液を加えた。次に、撹拌した製剤を、68.5℃で約2.5時間加熱し、溶液を得た。熱を除去し、該溶液を、室温で約2時間撹拌した。蒸発によって減少した体積を水で補充した。該澄明溶液を、0.2μmナイロン膜フィルタに通して滅菌濾過した。
[凍結乾燥ガナキソロン-CAPTISOL粉末の調製]
40%w/vCAPTISOL6.6mLにガナキソロン42.6mgを溶解してガナキソロン-CAPTISOL溶液を調製し、1時間撹拌した(少量の溶解しなかったガナキソロンを、0.45μmシリンジフィルタを通して濾過することによって除去し、澄明溶液を得た)。該溶液をドライアイス/アセトン浴中で凍結し、2日間凍結乾燥することによって、さらさらした白色粉末2.859gを得た。該凍結乾燥粉末のガナキソロン濃度は、HPLCによって定量分析され、1.26重量%であったが、これは、理論上よりもわずかに少ない(1.49重量%)。該凍結乾燥粉末を水で復元し、澄明な溶液を得た。
[緩衝化ガナキソロン-CAPTISOL溶液]
一塩基性リン酸カリウム(19.6mg)および二塩基性リン酸ナトリウム七水和物(93.3mg)を、最初のpHが4.53である30%Captisol(20mL)中3mg/mLガナキソロン溶液に加えた。該混合液を1分間超音波処理し、pH6.95の澄明な溶液を得た。該溶液約10mLを、密閉したガラスバイアルに入れた非緩衝化対照溶液と共に、マグネチックスターラで撹拌しながら80℃で維持した。該サンプルの残りの10mLを、対照として5℃で維持した。67時間後および5日目に、一定量を採取した。これらのサンプルをHPLCによって定量分析し、結果は表2に示す。
[ポリソルベート80を含有する注射用ガナキソロン-30%CAPTISOL溶液]
20mLシンチレーションバイアル中の10%ポリソルベート80水溶液500μLと粉末化ガナキソロン(50mg)を混合した。該混合液を撹拌してガナキソロンを湿潤させた。次に、30%Captisol溶液を形成するために十分な固形Captisol(3.2g)を該バイアルに加え、該バイアル内容物を混合した。次に、脱イオン水(8.0g)を加え、該混合液を、室温で一晩激しく撹拌し、濁った溶液を得た。一定量を0.2μmシリンジフィルタを通して濾過し、ガナキソロン濃度をHPLCによって定量分析したところ、4.28mg/mLであった。
(a)エタノールを含有するガナキソロン-30%Captisol溶液。
30%Captisol中のガナキソロンを、10%v/vエタノール存在下で一晩激しく撹拌し、3.16mg/mLガナキソロン溶液を得た。
(b)グリセリンを含有するガナキソロン-30%Captisol溶液
30%Captisol中のガナキソロンを、10%v/vグリセリン存在下で一晩激しく撹拌し、3.45mg/mLガナキソロン溶液を得た。
(c)プロピレングリコールを含有するガナキソロン-30%Captisol溶液
30%Captisol中のガナキソロンを、10%v/vプロピレングリコール存在下で一晩激しく撹拌し、2.53mg/mLガナキソロン溶液を得た。
[事前に乾燥しているガナキソロンおよびCAPTISOLの混合物を用いたガナキソロン/30%CAPTISOL溶液の調製]
粉末化ガナキソロン(125mg)を100mLビーカに入れた。次に、Captisol粉末(7.9g)を該ビーカに加えた。該混合物を、マグネチックスターラバーで5分間撹拌して混合した。脱イオン水(20.1g)をプラスチックカップに量り取った。該水の約半量を該ビーカに加え、内容物を30分間激しく撹拌し、均一混合物を得た。残りの水を加え、該ビーカをパラフィンフィルムで覆った。該内容物を、室温で一晩激しく撹拌し、4.61mg/mLガナキソロン溶液を得た。90時間の撹拌後、該ガナキソロン濃度に変化はなかった。
[ガナキソロン-CAPTISOL溶液を注射および注入したラットにおけるガナキソロンの血漿濃度]
雌雄のCrl:CD(SD)ラット、100~300g(Charles River Laboratories、Raleigh、North Carolina)の3つの群に、滅菌注射用水中のガナキソロン-CAPTISOL溶液を、8~24時間の持続静脈内注入で投与した(ガナキソロン:CAPTISOL=1:60、w/w)。第1群には、1mg/kg/時間の速度で注入した。第2群には、2.5mg/kg/時間の速度で注入した。第3群では、雄ラットには、3.5mg/kg/時間の速度で注入し、雌には、1.75mg/kg/時間で注入した。ガナキソロンの経時的な血漿濃度プロファイルは、図2に示す。
[ラットでのピロカルピン誘発てんかん重積状態に対するガナキソロンの効果]
本試験は、12または15mg/kgで静脈内投与(IV)されたCAPTISOL-ガナキソロン(GNX)製剤が、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態(SE)を抑制する効果を有するかを判定するために設計された。比較として、アロプレグナノロン(Allo)(15mg/kg;IV)も評価された。本試験において、被験薬は、SE発症の15または60分後に投与され、溶媒(30%Captisol)と比較された。
表3に記載された化合物は、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態の試験に使用される。
該試験には、雄のスプラーグドーリーラットを用いた。ラットには、EEG電極および頚静脈カテーテルを外科的に埋め込んだ。記録時点での平均体重は、321±3g(269~351g)であった。
EEGの記録のため、記録前の午後、各ラットには、LiClを投与し、記録用容器(recording container)(30×30×30cmで金網格子天井)に入れた。スコポラミン投与前、動物は、絶食させず、自由に食物および水を摂取できるようにしていたが、スコポラミン投与時に食物は取り外した。該記録用容器は、換気扇、天井照明、およびビデオカメラを備えた消音キャビネットの中に配置した。
表4は、本試験に用いられた薬剤投与群を示す。頚静脈カテーテルが閉塞した動物以外、すべての注入は、頚静脈カテーテルを介して行われた。これらの動物は、尾静脈から注射された。
3日間連続1日1回のセッションで、動物を評価した。試験スケジュールは、表5に示す。SE発症時点は、観察によって判断して記録され、該動物には、SE発症15または60分後のいずれかに、溶媒、アロプレグナノロン、またはガナキソロンを投与した。ラットは、ピロカルピン投与約2、15、30、60、120および240分後における行動変化を観察された。各動物は、記録が終了した後、治療5時間後に安楽死させた。
EEGパワー(mV2/Hz)を、上記ICELUSソフトウェアを用い、1~96Hzの1Hz周波数ビンにおけるフーリエ解析(高速フーリエ変換、FFT)によって解析した(最も低い周波数ビンは、「0~5Hz」にあることが示唆されているが、技術的に記録された最も低い周波数は、0.3Hzであった。)。周波数の範囲は以下のとおりである:デルタ、0~5Hz(0.3~4.99Hz)、シータ5~10Hz、ベータ10~30Hz、ガンマ-30~50Hz、ガンマ-2 50~70Hz、ガンマ-3 70~96Hz。EEGパワーの解析は、連続する5分間隔にわたる平均パワー値を確定することで成立する。大振幅低周波のEEG活動による偏った結果を最小限に抑えるため、FFT振幅を対数変換した。記録開始からスコポラミン投与までの期間をベースラインEEGとし、この期間、すべての動物は同程度の活動状態であると思われるため、動物すべてのEEGパワーの正規化に用いた。ベースラインを正規化するため、ベースライン期間全体および全周波数の範囲にわたる(0~96Hz)対数換算FFT値を合計すると、1つの正規化定数Knormが得られた:
表6は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症15分後に投与した場合の治療効果の要約であり、表7は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症60分後に投与した場合の治療効果の要約である。
Claims (7)
- a)包接複合体中にガナキソロンおよびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン;
b)水;
c)一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであるリン酸緩衝液であって、それぞれのリン酸緩衝液の濃度が、2mM~50mMであるリン酸緩衝液
を含有し、
前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンのw/w比が、約60:1であり、
前記ガナキソロンの濃度が、1mg/mLであり、製剤のpHが6.0~7.10であることを特徴とする水性注射用ガナキソロン製剤。 - 請求項1に記載の製剤であって、前記包接複合体は、1つのスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン分子に対して1つのガナキソロン分子の比で含むことを特徴とする製剤。
- 請求項1または2に記載の製剤であって、さらに、保存剤を含有することを特徴とする製剤。
- 請求項3に記載の製剤であって、前記保存剤が、ベンジルアルコール、クロロブタノール、2-エトキシエタノール、パラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを含む)、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、3-クレゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩であることを特徴とする製剤。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の製剤であって、さらに塩化ナトリウムを含むことを特徴とする製剤。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の製剤であって、さらに張度調整剤を含むことを特徴とする製剤。
- 請求項6に記載の製剤であって、前記張度調整剤が、塩化ナトリウムであることを特徴とする製剤。
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