KR20220006565A

KR20220006565A - 브렉사놀론, 가낙솔론, 또는 주라놀론을 함유하는 약제 조성물, 및 이것의 용도

Info

Publication number: KR20220006565A
Application number: KR1020217039658A
Authority: KR
Inventors: 로버트 지. 스트릭레이; 리엔홍 쉬; 쯔 홍
Original assignee: 브리 바이오사이언시스, 인크.
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2020-05-08
Publication date: 2022-01-17
Also published as: WO2020231837A1; SG11202112111WA; MX2021013695A; US20220241295A1; IL287905A; TW202344255A; AU2020275291A1; EP3965772A4; CN113939299A; EP3965772A1; CA3138901A1; TWI793419B; JP2022532710A; TW202108146A; BR112021022527A2

Abstract

γ 아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제인 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물이 본 명세서에 개시된다. 상기 약제 조성물을 사용하여 질병을 치료하는 방법 및 상기 약제 조성물을 생산하는 방법이 또한 개시된다.

Description

브렉사놀론, 가낙솔론, 또는 주라놀론을 함유하는 약제 조성물, 및 이것의 용도

상호-참조

본 출원은 2019년 5월 10일 출원된 미국 가 출원 62/846,576, 및 2020년 5월 1일 출원된 미국 가 출원 63/018,815의 이익을 주장하며, 상기 가 출원 각각의 전문은 본 명세서에 참고로 편입된다.

개시 분야

본 개시내용은 질병, 예컨대 간질-관련된, 우울증 및 다른 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 또는 이것들의 조합을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

다수의 내생성(endogeneous) 및 합성 화합물, 예컨대 신경활성 스테로이드 및 유도체는 다수의 중추신경계 질환과 관련되는 GABA _A (γ 아미노부티르산 유형 A) 수용체의 양성의 다른자리입체성(allosteric) 조절을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 다수의 메커니즘을 통하여 중추신경계 (CNS) 기능에 영향을 미칠 수 있다. 알로프레그나놀론은 짧은 말단 반감기 및 좋지 않은 경구 생체이용률을 가지며 경구 치료제 또는 비경구 치료제로서 제한된 임상 용도를 갖는 그와 같은 신경활성 스테로이드 중 하나이다. 브렉사놀론은 내생성 알로프레그나놀론과 화학적으로 동일한 합성 화합물이다. 또 다른 그와 같은 신경활성 스테로이드이며 합성 프레그난 스테로이드인 가낙솔론은 경구투여 후 인간 혈장에서 대략 20시간의 비교적 긴 반감기, 및 짧은 최대 농도 (T_max)를 갖는다 (미국 특허 출원 공개 20160228454). 가낙솔론 및 브렉사놀론 둘 모두는 GABA _A 수용체의 활성을 조절할 수 있다 (PCT 특허 공개 WO2017156103A1, WO2016127170A1, 미국 특허: 9,029,355, 9,452,176, 10,172,870).

브렉사놀론 정맥 내 주사 제품 (Sage Therapeutics, Cambridge, MA, USA의 개발된 그리고 등록상표인 브렉사놀론 IV, ZULRESSO^TM)은, 현재 약물치료법이 구체적으로 명시되어 있지 않은 심각하고 잠재적인 생명-위협 병태인 산후 우울증 (PPD)의 치료를 위하여 미국 식품 의약국에 의해 최근 승인되었다 (FDA, 2019년 3월). 그러나, ZULRESSO^TM는 사용자에게 불편하며, 총 약 60시간 (2.5일) 동안 지속되는 연속 정맥 내 (IV) 주입에 의해서 환자에게 투여된다.

가낙솔론은 심각한 산후 우울증 (PPD) 및 소아 간질을 효능 성공적으로 치료하기 위해 현재 임상 시험 중이다 (Marinus Pharmaceuticals). 가낙솔론의 정맥 내 주사 및 경구 제형 둘 모두는 개발되어 시험 중이다 (미국 특허 공개: 20160228454A1; Clinical Trial ID: NCT03228394, MAGNOLIA trial; Ligsay, et al., Journal of Neurodevelopmental Diorders, 9:26, 2017; Rasmusson, et al., Psychopharmacology, 234:2245-2257, 2017, DOI 10.1007/s00213-017-4649-y). 그러나, 이러한 제형들의 효과는 계속해서 최적화되어야 한다.

따라서, 향상된 생체이용률, 긴 지속 효과, 및/또는 신속하고 편리한 전달을 위한 신규하고 개선된 제형이 필요하다.

발명의 요약

한 측면에서, 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물로서, 여기서 상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고, 여기서 상기 약제 조성물의 1회 용량(single dose)을 근육 내 또는 피하 주사에 의해 투여한 후에 상기 신경활성 스테로이드의 혈장 농도가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고 적어도 약 5일 동안 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물이 여기서 개시된다.

적어도 하나의 신경활성 스테로이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며 상기 신경활성 스테로이드가 γ 아미노부티르산 유형 A (GABA_A) 수용체의 양성 조절제인, 입자를 포함하는 약제 조성물로서; 여기서 상기 입자가 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자 및 약 0.2 μm 내지 약 1.5 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 작은 입자를 포함하고; 여기서 상기 입자의 총 질량을 기준으로 입자의 약 0.01% 내지 약 50%가 작은 입자이고 입자의 약 50% 내지 99.99%가 큰 입자인 약제 조성물이 또한 개시된다. 상기 신경활성 스테로이드는 GABA_A 수용체의 양성 조절제일 수 있고, 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 프레그난 프레그나놀론 (엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 입자를 포함하는 약제 조성물 생산 방법으로서, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 또는 이것들의 조합으로부터 선택된 신경활성 스테로이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 입자 혼합물을 생산하는 단계; b) 상기 입자 혼합물의 제1 부분을 분쇄시켜서 큰 입자 혼합물을 생산하는 단계로서, 여기서 상기 입자 혼합물의 총 중량을 기준으로 큰 입자 혼합물의 적어도 50%가 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자인 생산 단계; 및 c) 상기 입자의 총 중량을 기준으로 약 50% 내지 99.99%의 큰 입자를 포함하는 입자를 포함하는 약제 조성물을 생산하는 단계를 포함하는 생산 방법이 본 명세서에 개시된다.

또 다른 측면에서, 본 명세서에 개시된 약제 조성물 또는 본 명세서에 개시된 방법에 의해 생산된 약제 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여 대상체에서 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 상기 약제 조성물은 근육 내 (IM) 주사, 피하(SC) 주사, 정맥 내 (IV) 주사 또는 이것들의 조합을 통하여 대상체에게 투여될 수 있다.

약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물을 0.5 내지 10 mg/대상체 체중 kg의 범위 내 1회 용량으로 근육 내 또는 피하 주사에 의해 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA_A) 수용체의 양성 조절제이고, 여기서 상기 약제 조성물을 근육 내 또는 피하 주사에 의해 대상체에게 투여한 후에 상기 신경활성 스테로이드의 혈장 농도가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고 대상체에서 적어도 약 5일 동안 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는 치료 방법이 또한 개시된다.

참고를 위한 편입

본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은, 마치 각각의 개별적인 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참고로 편입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시되는 것처럼, 본 명세서에 동일한 정도로 참고로 편입된다.

도 1a 내지 1d. 예시적인 입자 크기 분포의 개략적인 예시. 도 1a: 약제 조성물은 최소 량, 예컨대 1% 미만의 작은 입자 및 대부분의 큰 입자를 포함한다. 도 1b: 약제 조성물은 일부 작은 입자 및 대부분의 큰 입자를 포함한다. 도 1c: 약제 조성물은 증가하는 양의 작은 입자 및 큰 입자를 포함한다. 도 1d: 약제 조성물은 비교가능한 양의 작은 입자 및 큰 입자를 포함한다. D50=질량-중앙-직경 (MMD), 여기서 입자의 50%는 주어진 직경 미만이고 입자의 50%는 주어진 직경 초과이다. 평균 큰=큰 입자의 평균 입자 크기. 평균 작은=작은 입자의 평균 입자 크기.
도 2a 내지 2e. 브렉사놀론을 포함하는 약제 조성물의 예. 도 2a: 브렉사놀론 구조. 도 2b: 작은 브렉사놀론 입자 크기 분포. 도 2c: 큰 브렉사놀론 입자 크기 분포. 도 2d 내지 2e: 투여 후 시간에 걸친 래트 혈장 브렉사놀론 농도를 보여주는 래트에서의 약동학 (PK). 기호(legend): 빈 다이아몬드, 작은 입자의 브렉사놀론 현탁액, 25 mg/kg; 빈 정사각형, 큰 입자의 브렉사놀론 현탁액, 25 mg/kg; 속이 찬 정사각형, IV 용액 (비교예) 1 mg/kg; 및 속이 찬 정삼각형, IM 용액 (비교예) 12.5 mg/kg.
도 3a 내지 도 3e. 가낙솔론을 포함하는 약제 조성물의 예. 도 3a: 가낙솔론 구조. 도 3b: 4.1 μm 가낙솔론 입자의 분포. 도 3c: 3.6 μm 가낙솔론 입자의 분포. 도 3d 내지 도 3e: 투여 후 시간에 걸친 래트 혈장 농도를 보여주는 래트에서의 약동학 (PK). 기호: 빈 다이아몬드, 1 μm 입자의 가낙솔론 현탁액, 25 mg/kg; 빈 정사각형, 4 μm 입자의 가낙솔론 현탁액, 25 mg/kg; 속이 찬 정사각형, IV 용액 (비교예); 및 속이 찬 다이아몬드, IM 용액 (비교예).
도 4. 3가지 조건 아래에서의 결정형 스크린 결과의 요약: 1) 2일 동안 40-5 ℃에서 브렉사놀론 슬러리의 온도-순환된 성숙 (TC) (n=48); 2) 40℃로 슬러리를 가열한 후에 고온 여과에 이어, 최대 2일 동안 4℃에서 브렉사놀론 용액의 보관 (RC) (n=48); 3) 최대 7일 동안 주위 조건에서 브렉사놀론 용액의 증발 (EV) (n=48).
도 5. 투여된(input) 브렉사놀론으로부터의 형태 A의 PXRD 패턴 오버레이 및 스크린으로부터의 대표적인 형태 A 패턴.

개시된 조성물 및 방법의 특성 및 이점은, 아래의 상세한 설명을 읽음으로부터 당업자에 의해 더욱 용이하게 이해될 것이다. 명확함을 위해 별도의 실시양태의 문맥에서 위 및 아래에서 설명되는 개시된 조성물 및 방법의 특정 특성은 또한 하나의 실시양태에서 함께 제공될 수 있음이 이해되어야 한다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시양태의 문맥에서 설명되는 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특성이 또한 별도로 또는 임의의 하위-조합으로 제공될 수 있다. 또한, 문맥이 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 단수의 지시대상은 또한 복수를 포함할 수 있다 (예를 들면, 단수 형태는 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다).

달리 명시되지 않는 한, 이 출원에서 특정된 다양한 범위에서의 수치 범위의 사용은, 마치 설명된 범위 내 최소 및 최대 값이 둘 모두 용어 "약"에 의해 앞선 것처럼 근사치로 표시된다. 이 방식으로, 설명된 범위 초과 그리고 미만의 약간의 변경은, 그 범위 내 값과 실질적으로 동일한 결과를 성취하는데 사용될 수 있다. 또한, 이러한 범위의 개시는 최소 값과 최대 값 사이의 모든 값을 포함하는 연속 범위로 의도된다.

용어 "약", 및 기준 수치 값과 관련된 이것의 문법적 등가물 및 본 명세서에 사용된 이것의 문법적 등가물은 그 값으로부터의 + 또는 - 10% 값의 범위, 예컨대 그 값으로부터의 + 또는 - 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 값의 범위를 포함할 수 있다. 예를 들면, "약 10"의 양은 9 내지 11의 양을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "γ 아미노부티르산 유형 A 수용체", "감마-아미노부티르산 유형 A 수용체", "감마-아미노부티르산 A 수용체", "GABA _A 수용체", "GABA _A R", "GABA _A R" 또는 단수 또는 복수형의 이것의 문법적 변형은, 신경전달물질 감마-아미노부티르산 (GABA)에 반응하는 수용체 부류인 감마-아미노부티르산 유형 A 수용체 (GABA _A R)를 지칭한다. GABA는 신경 흥분을 상쇄시키는 억제 상태를 유지하는데 중요한 대뇌 피질 내 주요한 억제성 신경전달물질이다. GABA _A 수용체에서의 질환, 또는 GABA 및 신경흥분의 불균형은 발작 및 다른 중추신경계 기능이상으로 이어질 수 있다. 다수의 천연 및 합성 신경활성 스테로이드가 GABA _A R에 결합하여 이것들의 활성을 조절할 수 있다.

용어 "신경활성 스테로이드", "신경활성 스테로이드들" 또는 이것들의 문법적 변형은 신경전달에, 구체적으로는 GABA _A 수용체에 억제 작용을 나타내는 하나 이상의 신경스테로이드를 지칭한다. 신경스테로이드의 예는 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 프레그난 프레그나놀론 (엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론 및 주라놀론 (SAGE-217)을 포함할 수 있지만 이것들로 제한되지 않는다.

용어 "입자" 또는 이것의 문법적 변형은 본 명세서에 개시된 입자를 지칭할 수 있고, 예에서는 연장된 시간 기간 동안, 예컨대 0.1 내지 20시간, 1 내지 50시간, 2 내지 75시간, 5 내지 100시간, 1 내지 5일, 2 내지 7일, 3 내지 10일, 4 내지 20일, 또는 그보다 긴 범위 내 시간 기간 동안 이것의 물리적 또는 화학적 형태를 변형시키지 않고 생리학적 조건 하에서 안정한 안정된 입자를 또한 지칭할 수 있다.

용어 D10, D50 및 D90은 주어진 샘플의 입자 크기의 중간점 및 범위를 나타내는데 일반적으로 사용된다. 용어 "D10"은, 입자의 10%가 규정된 측정치, 예를 들면, 입자 직경 미만이고 입자의 90%가 그것을 초과함을 지칭한다. 용어 "D50"은, 입자의 50%가 규정된 측정치, 예를 들면, 입자 직경 미만이고 입자의 50%가 그것을 초과하는 질량-중앙-직경 (MMD)을 지칭한다. 용어 "D90"은, 입자의 90%가 규정된 측정치, 예를 들면, 입자 직경 미만이고 입자의 10%가 그것을 초과함을 지칭한다. 예에서, D50=1.5 μm는 입자의 50%가 1.5 μm 미만이고 입자의 50%가 1.5 μm를 초과함을 의미한다. 추가의 예에서, D90=4.0 μm는 90% 입자가 직경 4.0 μm 미만이고 입자의 10%가 직경 4.0 μm을 초과함을 의미한다. 백분율은 입자의 총 부피, 입자의 총 중량, 입자의 총수, 또는 측정된 입자의 총 면적을 기준으로 할 수 있다. 예에서, 입자의 샘플은 측정된 1x10⁶ 입자를 사용한 광 산란에 의해 측정된다. D50=0.9 μm의 측정 데이터는, 측정된 입자의 총수를 기준으로 측정된 입자의 약 50%가 0.9 μm 미만이고 50%가 0.9 μm를 초과함을 의미한다. 추가 예에서, 입자 크기는 현미경 및 영상화 기술 또는 광학 입도 기술을 사용하여 측정되는데, 여기서 특정한 구역 내 입자가 측정된다. 이것을 사용하여, 백분율은 측정된 입자의 총수 또는 측정된 주어진 면적일 수 있다.

용어 "입자 크기"는 최소 입자 크기인 결정자 크기 또는 주요 입자 크기를 지칭한다. 주요 크기의 입자가 함께 응집되면, 응집체는 전형적으로 주요 입자 크기의 배수인 응집체 입자 크기를 가질 수 있다. 본 명세서에 사용된 입자 크기는 주요 입자의 최대 치수, 예를 들면, 구형 입자의 직경, 로드(rod) 또는 막대 형상 입자의 최장 길이, 또는 불규칙한 형상의 입자를 가로질러 측정된 최대 크기를 지칭한다.

용어 "평균 입자 크기"는 측정되거나 선택된 입자의 평균 입자 크기를 지칭한다.

용어 "C_max", "Cmax" 또는 "최대 혈장 농도"는, 약물이 투여된 후 그리고 제2 용량 전에 신체의 일부 또는 특정된 구획에 도달하는 최대 (또는 피크) 혈장 농도를 지칭한다.

약제 조성물

개시된 약제 조성물은 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함할 수 있고, 여기서 상기 신경활성 스테로이드는 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이며; 여기서 근육 내 또는 피하 주사에 의한 상기 약제 조성물의 1회 용량 후에 상기 신경활성 스테로이드는 약 10분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고 적어도 약 1일 동안 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지한다.

상기 약제 조성물은 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함할 수 있고, 여기서 1회 투여형을 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 상기 신경활성 스테로이드의 양은 치료할 대상체 및 구체적인 투여 방식에 따라 가변될 수 있고, 치료 효과를 나타내는 약제 조성물의 그 양일 수 있다. 일반적으로, 상기 신경활성 스테로이드의 양은 상기 조성물의 약 0.01% 내지 약 99% (w/w)의 범위일 수 있고, 예를 들면, 상기 약제 조성물의 약 0.1%-1%, 약 0.1%-5%, 약 0.1-10%, 약 0.1%-20%, 약 0.5%-1%, 약 0.5%-5%, 약 0.5%-10%, 약 0.5%-20%, 약 1%-5%, 약 1%-10%, 약 1%-20%, 약 5%-10%, 약 5%-20%, 약 10%-20%, 약 10%-30%, 약 20%-30%, 약 20%-40%, 약 30%-40%, 약 30%-50%, 약 40%-50%, 약 40%-60%, 약 50%-60%, 약 50%-70%, 약 60%-70%, 약 60%-80%, 약 70%-80%, 약 70%-90%, 약 80%-90%, 약 80%-95%, 또는 95%-99%일 수 있다. 바람직하게는, 상기 신경활성 스테로이드의 양은 상기 약제 조성물의 약 0.1% 내지 약 70%, 및 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 30%일 수 있다.

상기 약제 조성물은 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함할 수 있고, 여기서 상기 신경활성 스테로이드는 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이며; 여기서 상기 약제 조성물의 1회 용량이 정맥 내 (IV) 주사, 근육 내 (IM) 주사, 또는 피하 (SC) 주사 또는 이것들의 조합에 의해 대상체에게 투여된 후에, 상기 신경활성 스테로이드는 약 10분 내지 6시간 내에 대상체에서 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고, 적어도 약 1일 동안 C_max의 약 5% 초과의, 대상체에서의 신경활성 스테로이드의 혈장 농도를 유지하며; 여기서 상기 최대 혈장 농도 (C_max)는 대상체로부터의 하나 이상의 검체(specimen)로부터 측정된다.

일부 경우에, Cmax는 약 10분 내지 약 360분 내에 도달될 수 있다. 일부 경우에, Cmax는 약 10분 내지 약 20분, 약 10분 내지 약 30분, 약 10분 내지 약 40분, 약 10분 내지 약 50분, 약 10분 내지 약 60분, 약 10분 내지 약 120분, 약 10분 내지 약 180분, 약 10분 내지 약 240분, 약 10분 내지 약 300분, 약 10분 내지 약 360분, 약 20분 내지 약 30분, 약 20분 내지 약 40분, 약 20분 내지 약 50분, 약 20분 내지 약 60분, 약 20분 내지 약 120분, 약 20분 내지 약 180분, 약 20분 내지 약 240분, 약 20분 내지 약 300분, 약 20분 내지 약 360분, 약 30분 내지 약 40분, 약 30분 내지 약 50분, 약 30분 내지 약 60분, 약 30분 내지 약 120분, 약 30분 내지 약 180분, 약 30분 내지 약 240분, 약 30분 내지 약 300분, 약 30분 내지 약 360분, 약 40분 내지 약 50분, 약 40분 내지 약 60분, 약 40분 내지 약 120분, 약 40분 내지 약 180분, 약 40분 내지 약 240분, 약 40분 내지 약 300분, 약 40분 내지 약 360분, 약 50분 내지 약 60분, 약 50분 내지 약 120분, 약 50분 내지 약 180분, 약 50분 내지 약 240분, 약 50분 내지 약 300분, 약 50분 내지 약 360분, 약 60분 내지 약 120분, 약 60분 내지 약 180분, 약 60분 내지 약 240분, 약 60분 내지 약 300분, 약 60분 내지 약 360분, 약 120분 내지 약 180분, 약 120분 내지 약 240분, 약 120분 내지 약 300분, 약 120분 내지 약 360분, 약 180분 내지 약 240분, 약 180분 내지 약 300분, 약 180분 내지 약 360분, 약 240분 내지 약 300분, 약 240분 내지 약 360분, 또는 약 300분 내지 약 360분 내에 도달될 수 있다. 일부 경우에, Cmax는 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 120분, 약 180분, 약 240분, 약 300분, 또는 약 360분 내에 도달될 수 있다.

일부 경우에, 신경활성 스테로이드는 약 1일 내지 약 100일 동안 Cmax의 약 5% 초과의 수준에서 대상체에서 혈장 농도를 유지할 수 있다. 일부 경우에, 신경활성 스테로이드는 적어도 약 1일 동안 Cmax의 약 5% 초과의 수준에서 대상체에서 혈장 농도를 유지할 수 있다. 일부 경우에, 신경활성 스테로이드는 최대 약 100일 동안 Cmax의 약 5% 초과의 수준에서 대상체에서 혈장 농도를 유지할 수 있다. 일부 경우에, 신경활성 스테로이드는 약 1일 내지 약 5일, 약 1일 내지 약 10일, 약 1일 내지 약 20일, 약 1일 내지 약 30일, 약 1일 내지 약 50일, 약 1일 내지 약 100일, 약 5일 내지 약 10일, 약 5일 내지 약 20일, 약 5일 내지 약 30일, 약 5일 내지 약 50일, 약 5일 내지 약 100일, 약 10일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 30일, 약 10일 내지 약 50일, 약 10일 내지 약 100일, 약 20일 내지 약 30일, 약 20일 내지 약 50일, 약 20일 내지 약 100일, 약 30일 내지 약 50일, 약 30일 내지 약 100일, 또는 약 50일 내지 약 100일 동안 Cmax의 약 5% 초과의 수준에서 대상체에서 혈장 농도를 유지할 수 있다. 일부 경우에, 신경활성 스테로이드는 약 1일, 약 5일, 약 10일, 약 20일, 약 30일, 약 50일, 또는 약 100일 동안 Cmax의 약 5% 초과의 수준에서 대상체에서 혈장 농도를 유지할 수 있다.

일부 경우에, 개시된 약제 조성물의 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg/체중 킬로그램 (kg)일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 적어도 약 0.5 mg/체중 kg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 최대 약 50 mg/체중 kg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 약 0.5 mg 내지 약 2 mg/체중 kg, 약 0.5 mg 내지 약 4 mg/체중 kg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg/체중 kg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg/체중 kg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 0.5 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 2 mg 내지 약 4 mg/체중 kg, 약 2 mg 내지 약 6 mg/체중 kg, 약 2 mg 내지 약 8 mg/체중 kg, 약 2 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 2 mg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 2 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 4 mg 내지 약 6 mg/체중 kg, 약 4 mg 내지 약 8 mg/체중 kg, 약 4 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 4 mg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 4 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 6 mg 내지 약 8 mg/체중 kg, 약 6 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 6 mg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 6 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 8 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 8 mg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 8 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 10 mg 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 10 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 또는 약 20 mg 내지 약 50 mg/체중 kg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 약 0.5 mg/체중 kg, 약 2 mg/체중 kg, 약 4 mg/체중 kg, 약 6 mg/체중 kg, 약 8 mg/체중 kg, 약 10 mg/체중 kg, 약 20 mg/체중 kg, 또는 약 50 mg/체중 kg일 수 있다. 구체적인 예에서, 1회 용량은 약 3.5 mg 내지 5 mg/체중 kg일 수 있다. 체중은 대상체, 예컨대 인간 환자 또는 동물 대상체의 체중을 지칭한다.

일부 경우에, 개시된 약제 조성물의 단위 용량(unit dose)은 약 50 mg 내지 약 800 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 단위 용량(single unit dose)은 적어도 약 50 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 단위 용량은 최대 약 800 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 단위 용량은 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 800 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 단위 용량은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg일 수 있다. 단위 용량은 1회 용량으로 대상체에게 투여될 수 있는 약제 조성물의 포장 형태이다. 예를 들면, 약제 조성물의 300 mg 단위 용량이 특정한 부피, 예컨대 1 밀리리터 부피로 1회 주사로 대상체에게 주사될 수 있는 주사가능한 형태로 포장될 수 있다. 다른 예에서, 300 mg의 약제 조성물이 하나의 경구 용량으로 대상체에게 투여될 수 있는 특정한 수의 정제, 예컨대 하나의 정제에 포장될 수 있다. 더욱 다른 예에서, 약제 조성물의 300 mg 단위 용량이 특정한 부피, 예컨대 0.5 밀리리터 부피로, 1회 피하 주사로 대상체에게 주사될 수 있는 주사가능한 형태로 포장될 수 있다.

일부 경우에, 개시된 약제 조성물의 1회 용량은 약 50 mg 내지 약 800 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 적어도 약 50 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 최대 약 800 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 800 mg일 수 있다. 일부 경우에, 1회 용량은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg일 수 있다.

1회 용량은, 대상체의 체중을 기준으로 대상체에게 약제 조성물을 투여하도록 단위 용량을 사용하는 경우에 조정될 수 있다. 한 예에서, 1 mL의 주사가능한 용액 내 300 mg의 단위 용량이 60 kg 내지 70 kg의 범위 내 체중의 대상체에게로의 1회 용량 주사를 위해 설계된다. 60 kg 미만의 체중을 갖는 대상체에 대해서는, 조정된 용량, 예컨대 300 mg 단위 용량 0.5 mL가 한 번의 주사로 대상체에게 주사될 수 있다. 70 kg 초과의 체중을 갖는 대상체에 대해서는, 조정된 용량, 예컨대 300 mg 단위 용량 1.5 mL가 한 번의 주사로 대상체에게 주사될 수 있다. 1회 용량은 본 명세서에 개시된 체중 킬로그램 (kg) 당 필요한 mg의 약제 조성물을 갖도록 조정될 수 있다.

개시된 약제 조성물의 1회 용량은 체중 킬로그램 (kg) 당 약 0.5 내지 50 mg의 범위 내일 수 있고/있거나, 하나 이상의 단위 용량, 또는 이것의 일부를 조합시켜서 생성될 수 있고, 여기서 상기 단위 용량의 각각은 단위 용량 당 50 mg 내지 800 mg의 범위 내일 수 있다. 위에서 그리고 이후에 개시된 1회 용량, 단위 용량 또는 이것들의 조합의 범위는 적합하며, 예로 편입된다.

일부 경우에, 개시된 약제 조성물은 약 5 mg/mL 내지 약 800 mg/mL의 신경활성 스테로이드 농도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드 농도는 적어도 약 5 mg/mL일 수 있다. 일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드 농도는 최대 약 800 mg/mL일 수 있다. 일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드 농도는 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 800 mg/mL, 또는 약 400 mg/mL 내지 약 800 mg/mL일 수 있다. 일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드 농도는 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 400 mg/mL, 또는 약 800 mg/mL일 수 있다.

일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60일 동안 C_max의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 초과의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 신경활성 스테로이드는 한 예에서 적어도 약 10일 동안 C_max의 약 10%, 또 다른 예에서 적어도 약 10일 동안 C_max의 15%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 10일 동안 C_max의 20%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 10일 동안 C_max의 25%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 10일 동안 C_max의 35%, 또 다른 예에서 적어도 약 20일 동안 C_max의 10%, 또 다른 예에서 적어도 약 20일 동안 C_max의 15%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 20일 동안 C_max의 25%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 20일 동안 C_max의 35%, 또 다른 예에서 적어도 약 30일 동안 C_max의 10%, 또 다른 예에서 적어도 약 30일 동안 C_max의 15%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 30일 동안 C_max의 25%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 30일 동안 C_max의 35%, 또 다른 예에서 적어도 약 40일 동안 C_max의 10%, 또 다른 예에서 적어도 약 40일 동안 C_max의 15%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 40일 동안 C_max의 25%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 40일 동안 C_max의 35%, 또 다른 예에서 적어도 약 50일 동안 C_max의 10%, 또 다른 예에서 적어도 약 50일 동안 C_max의 15%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 50일 동안 C_max의 25%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 50일 동안 C_max의 35%, 또 다른 예에서 적어도 약 60일 동안 C_max의 10%, 또 다른 예에서 적어도 약 60일 동안 C_max의 15%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 60일 동안 C_max의 35%, 또 다른 예에서 적어도 약 60일 이상 동안 C_max의 10%, 또 다른 예에서 적어도 약 60일 이상 동안 C_max의 15%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 60일 이상 동안 C_max의 25%, 더욱 또 다른 예에서 적어도 약 60일 이상 동안 C_max의 35% 초과의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 하나의 구체적인 예에서, 신경활성 스테로이드는 적어도 약 30일 동안 C_max의 약 15% 초과의 혈장 농도를 유지할 수 있다.

일부 경우에, C_max는 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL일 수 있다. 일부 경우에, C_max는 적어도 약 1 ng/mL일 수 있다. 일부 경우에, C_max는 최대 약 100 ng/mL일 수 있다. 일부 경우에, C_max는 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 80 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 80 ng/mL, 약 10 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 80 ng/mL, 약 20 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 80 ng/mL, 약 40 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 60 ng/mL 내지 약 80 ng/mL, 약 60 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 또는 약 80 ng/mL 내지 약 100 ng/mL일 수 있다. 일부 경우에, C_max는 약 1 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 80 ng/mL, 또는 약 100 ng/mL일 수 있다. 구체적인 예에서, C_max는 20 내지 90 ng/mL의 범위 내이다.

일부 경우에, 1회 용량은 체중 킬로그램 당 3 내지 약 5 mg의 범위 내일 수 있고/있거나, 신경활성 스테로이드는 적어도 약 5일 동안 약 10 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 구체적인 예에서, 신경활성 스테로이드는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60일 동안 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 일부 경우에, 신경활성 스테로이드는 한 예에서는 적어도 약 10일 동안 10 ng/mL 초과, 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 20 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 30 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 40 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 50 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 60 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 70 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 80 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 10일 동안 90 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서, 적어도 약 10일 동안 100 ng/mL 초과, 한 예에서는 적어도 약 20일 동안 10 ng/mL 초과, 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 20 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 30 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 40 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 50 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 60 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 70 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 80 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 90 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 20일 동안 100 ng/mL 초과, 한 예에서는 적어도 약 30일 동안 10 ng/mL 초과, 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 20 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 30 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 40 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 50 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 60 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 70 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 80 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 90 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 30일 동안 100 ng/mL 초과, 한 예에서는 적어도 약 40일 동안 10 ng/mL 초과, 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 20 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 30 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 40 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 50 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 60 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 70 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 80 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 90 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 40일 동안 100 ng/mL 초과, 한 예에서는 적어도 약 50일 동안 10 ng/mL 초과, 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 20 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 30 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 40 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 50 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 60 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 70 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 80 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 90 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 50일 동안 100 ng/mL 초과, 한 예에서는 적어도 약 60일 동안 10 ng/mL 초과, 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 20 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 30 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 40 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 50 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 60 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 70 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 80 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 90 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 동안 100 ng/mL 초과, 한 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 10 ng/mL 초과, 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 20 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 30 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 40 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 50 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 60 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 70 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 80 ng/mL 초과, 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 90 ng/mL 초과, 및 더욱 또 다른 예에서는 적어도 약 60일 이상 동안 100 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 하나의 추가 예에서, 신경활성 스테로이드는 적어도 약 30일 동안 20 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지할 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제 조성물은, 근육 내 또는 피하 주사에 의해 1회 용량의 약제 조성물을 투여한 지 약 1시간 이내에 신경활성 스테로이드의 약 5%-50% 미만을 방출한다. 특히, 상기 약제 조성물은 근육 내 또는 피하 주사에 의해 1회 용량의 약제 조성물을 대상체에게 투여한 지 약 1시간 이내에, 한 예에서는 약 5%-50% 미만, 또 다른 예에서는 10%-50%, 더욱 또 다른 예에서는 15%-50%, 더욱 또 다른 예에서는 20%-50%, 더욱 또 다른 예에서는 25%-50%, 더욱 또 다른 예에서는 30%-50%, 더욱 또 다른 예에서는 40%-50% 그리고 더욱 또 다른 예에서는 45%-50%의 신경활성 스테로이드를 대상체의 혈장 내로 방출할 수 있다. 방출률은, 대상체에게 투여된 1회 용량의 약제 조성물 내 신경활성 스테로이드의 총량 및 신경활성 스테로이드의 측정된 혈장 농도에 기반한다.

일부 경우에, 상기 약제 조성물은, 정맥 내 투여에 의한 동일한 용량과 비교하여 근육 내 또는 피하 주사에 의한 1회 용량 후 24시간 째에 약 2%-50%의 상대적 생체이용률 (생체이용률 _IM/SC /생체이용률 _IV )을 가질 수 있다. 일부 경우에, 상기 상대적 생체이용률은 약 2% 내지 약 50%일 수 있다. 일부 경우에, 상기 상대적 생체이용률은 적어도 약 2%일 수 있다. 일부 경우에, 상기 상대적 생체이용률은 최대 약 50%일 수 있다. 일부 경우에, 상기 상대적 생체이용률은 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 30%, 약 2% 내지 약 40%, 약 2% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 또는 약 40% 내지 약 50%일 수 있다. 일부 경우에, 상기 상대적 생체이용률은 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50%일 수 있다.

일부 경우에, 개시된 약제 조성물은 적어도 하나의 신경활성 스테로이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 입자를 포함할 수 있고, 여기서 상기 신경활성 스테로이드는 γ 아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이며; 여기서 입자는 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자 및 약 0.2 μm 내지 약 1.5 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 작은 입자를 포함하고; 여기서 상기 입자의 총 중량을 기준으로 입자의 약 0.01% 내지 약 50%는 작은 입자이고 입자의 약 50% 내지 99.99%는 큰 입자이다. 약제 조성물의 실시양태 또는 실시예 중 임의의 것에서, 상기 입자는 본 명세서에 개시된 안정된 입자일 수 있다.

일부 경우에, 개시된 약제 조성물은 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함할 수 있고, 여기서 상기 신경활성 스테로이드는 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이며; 여기서 1회 용량의 상기 약제 조성물을 정맥 내 (IV) 주사, 근육 내 (IM) 주사, 피하(SC) 주사 또는 이것들의 조합에 의해 대상체에게 투여한 후, 상기 신경활성 스테로이드는 약 30분 내지 6시간 내에 대상체에서 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고, 적어도 약 5일 동안 C_max의 약 5% 초과의 신경활성 스테로이드의 혈장 농도를 유지하며; 여기서 상기 약제 조성물은 신경활성 스테로이드의 입자를 포함하고; 여기서 상기 입자는 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자 및 약 0.2 μm 내지 약 1.5 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 작은 입자를 포함하고; 여기서 상기 입자의 총 중량을 기준으로 입자의 약 0.01% 내지 약 50%는 작은 입자이고 입자의 약 50% 내지 99.99%는 큰 입자이다.

일부 경우에, 최대 혈장 농도 (C_max)는 대상체로부터의 검체로부터 측정된다.

일부 경우에, 상기 입자는 1.2 μm 내지 약 6.0 μm의 범위 내 D50을 가질 수 있다. D50은 한 예에서는 1.2 μm, 또 다른 예에서는 1.3 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.4 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.5 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.6 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.7 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.8 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.9 μm, 더욱 또 다른 예에서는 2.0 μm, 더욱 또 다른 예에서는 2.2 μm, 더욱 또 다른 예에서는 2.4 μm, 더욱 또 다른 예에서는 2.6 μm, 더욱 또 다른 예에서는 2.8 μm, 더욱 또 다른 예에서는 3.0 μm, 더욱 또 다른 예에서는 3.5 μm, 더욱 또 다른 예에서는 4.0 μm, 더욱 또 다른 예에서는 4.5 μm, 더욱 또 다른 예에서는 5.0 μm, 더욱 또 다른 예에서는 5.5 μm, 더욱 또 다른 예에서는 6.0 μm, 또는 추가 예에서는 1.2 μm 내지 6.0 μm의 범위 내 임의의 한 값일 수 있다.

개시된 약제 조성물의 신경활성 스테로이드는 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 프레그난 프레그나놀론 (엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 신경활성 스테로이드는 브렉사놀론일 수 있다.

일부 경우에, 상기 큰 입자는 한 예에서는 2.0 내지 6.0 μm의 범위 내 평균 입자 크기, 또 다른 예에서는 3.0 내지 5.0 μm의 범위 내 평균 입자 크기, 더욱 또 다른 예에서는 0.4 내지 1.3 μm의 범위 내 평균 입자 크기, 및 추가 예에서는 0.5 내지 0.9 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다.

상기 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제, 유화제, 충전제, 담체, 등장화제, 분산제, 점도 조절제, 재현탁제, 완충제 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 부형제는 전형적으로는 약제학적 활성 성분 (API)으로 또한 공지된 약제 또는 약물 활성 성분의 특성을 갖지 않고, 활성 성분의 제조 과정 또는 포장을 간소화하기 위해 또는 API를 환자 또는 다른 대상체에게 전달하기 위해 전형적으로 사용된다. 미국 FDA로부터 입수가능한 비활성 성분 데이터베이스 (https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)로부터의 비활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 부형제가 적합할 수 있다. 미국 FDA의 GRAS Substances (SCOGS) Database (https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)로부터 입수가능한 일반적으로 안전한 것으로 인정된 (GRAS) 식품 물질의 일부가 또한 적합할 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 아카시아, 동물 오일, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 스테아르산칼슘, 카보머, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수성(hydrous), 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD), 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)), 라놀린, 라놀린 알콜, 레시틴, 중쇄 트리글리세라이드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 미네랄 오일, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (Tween 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 황산라우릴나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 해바라기 오일, 트래거캔스, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄 검, 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 덱스트로스, 글리세린, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD), 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (폴록사머 188, 폴록사머 407), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (Tween 80, 폴리소르베이트 80), 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 황산라우릴나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다.

상기 약제 조성물은 (예를 들면, 주사 또는 주입에 의한) 정맥 내, 근육 내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여에 적합할 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 성분은 산의 작용, 및 이것을 비활성화시킬 수 있는 다른 천연 조건으로부터 이것을 보호하기 위해 물질로 코팅될 수 있다. 본 명세서에 사용된 표현 "비경구 투여"는 장관 및 국소 투여 이외의, 보통은 주사에 의한 투여 방식을 의미하며, 제한 없이 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 경막 내, 낭 내, 안와 내, 심장 내, 피 내, 복강 내, 기관 간, 피하, 표피 밑(subcuticular), 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척수 내, 경막 외 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 상기 약제 조성물은 비-비경구 투여, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통하여, 예를 들면, 비 내, 경구, 질 내, 직장 내, 설하 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 약제 조성물은 멸균성의 수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 상기 약제 조성물은 또한 마이크로에멀젼, 리포좀, 또는 고 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.

상기 약제 조성물은 신경활성 스테로이드를 포함하는 입자 집단을 포함할 수 있고, 여기서 상기 입자는 약 0.1-50 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우에, 상기 입자는 약 0.1 μm 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 경우에, 상기 입자는 적어도 약 0.1 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 경우에, 상기 입자는 최대 약 50 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 경우에, 상기 입자는 약 0.1 μm 내지 약 0.2 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.5 μm, 약 0.1 μm 내지 약 1 μm, 약 0.1 μm 내지 약 2 μm, 약 0.1 μm 내지 약 5 μm, 약 0.1 μm 내지 약 10 μm, 약 0.1 μm 내지 약 20 μm, 약 0.1 μm 내지 약 30 μm, 약 0.1 μm 내지 약 40 μm, 약 0.1 μm 내지 약 50 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.5 μm, 약 0.2 μm 내지 약 1 μm, 약 0.2 μm 내지 약 2 μm, 약 0.2 μm 내지 약 5 μm, 약 0.2 μm 내지 약 10 μm, 약 0.2 μm 내지 약 20 μm, 약 0.2 μm 내지 약 30 μm, 약 0.2 μm 내지 약 40 μm, 약 0.2 μm 내지 약 50 μm, 약 0.5 μm 내지 약 1 μm, 약 0.5 μm 내지 약 2 μm, 약 0.5 μm 내지 약 5 μm, 약 0.5 μm 내지 약 10 μm, 약 0.5 μm 내지 약 20 μm, 약 0.5 μm 내지 약 30 μm, 약 0.5 μm 내지 약 40 μm, 약 0.5 μm 내지 약 50 μm, 약 1 μm 내지 약 2 μm, 약 1 μm 내지 약 5 μm, 약 1 μm 내지 약 10 μm, 약 1 μm 내지 약 20 μm, 약 1 μm 내지 약 30 μm, 약 1 μm 내지 약 40 μm, 약 1 μm 내지 약 50 μm, 약 2 μm 내지 약 5 μm, 약 2 μm 내지 약 10 μm, 약 2 μm 내지 약 20 μm, 약 2 μm 내지 약 30 μm, 약 2 μm 내지 약 40 μm, 약 2 μm 내지 약 50 μm, 약 5 μm 내지 약 10 μm, 약 5 μm 내지 약 20 μm, 약 5 μm 내지 약 30 μm, 약 5 μm 내지 약 40 μm, 약 5 μm 내지 약 50 μm, 약 10 μm 내지 약 20 μm, 약 10 μm 내지 약 30 μm, 약 10 μm 내지 약 40 μm, 약 10 μm 내지 약 50 μm, 약 20 μm 내지 약 30 μm, 약 20 μm 내지 약 40 μm, 약 20 μm 내지 약 50 μm, 약 30 μm 내지 약 40 μm, 약 30 μm 내지 약 50 μm, 또는 약 40 μm 내지 약 50 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 경우에, 상기 입자는 약 0.1 μm, 약 0.2 μm, 약 0.5 μm, 약 1 μm, 약 2 μm, 약 5 μm, 약 10 μm, 약 20 μm, 약 30 μm, 약 40 μm, 또는 약 50 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 상기 입자는 한 예에서는 약 1.5-15 μm, 또 다른 예에서는 약 3-5 μm, 더욱 또 다른 예에서는 약 0.2-1.5 μm 및 더욱 또 다른 예에서는 약 0.5-0.9 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.

상기 약제 조성물은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90중량%의, 약 0.2-15 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 포함할 수 있다. 상기 약제 조성물은 약 0.01%-50중량%의, 약 1.5-15 μm의 입자 크기를 갖는 입자, 및 약 50% 내지 99.99중량%의, 약 0.2-1.5 μm의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 포함할 수 있다.

상기 약제 조성물의 신경활성 스테로이드는 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드는 브렉사놀론을 포함할 수 있다. 상기 약제 조성물은 5 mg/mL 내지 800 mg/mL 브렉사놀론의 범위, 또는 위에 또는 아래에 개시된 신경활성 스테로이드의 임의의 특정한 범위를 포함할 수 있다. 상기 약제 조성물은 브렉사놀론을 포함하는 비경구 주사 현탁액일 수 있다. 일부 경우에, 상기 약제 조성물은 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자 및 약 0.2 μm 내지 약 1.5 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 작은 입자를 가질 수 있다. 브렉사놀론을 포함하는 약제 조성물은, 상기 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 99.99%의 큰 입자를 갖는 입자를 포함할 수 있다. 브렉사놀론을 포함하는 그와 같은 약제 조성물은 한 예에서는 0.01% 내지 50%, 또 다른 예에서는 10% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 15% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 20% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 25% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 30% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 40% 내지 50%, 및 더욱 또 다른 예에서는 45% 내지 50%의 범위 내 작은 입자; 및 한 예에서는 50% 내지 90%, 또 다른 예에서는 55% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 60% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 65% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 70% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 75% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 80% 내지 90% 및 더욱 또 다른 예에서는 85% 내지 90%의 범위 내 큰 입자를 포함할 수 있다. 구체적인 예에서, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 90%의 큰 입자를 포함할 수 있다. 더욱 추가의 예에서, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%의 작은 입자 및 약 90% 내지 약 99.9%의 큰 입자를 포함할 수 있다.

신경활성 스테로이드는 가낙솔론을 포함할 수 있고, 약제 조성물은 100 mg/mL 내지 800 mg/mL 범위 내 가낙솔론, 또는 임의의 특정한 범위의 본 명세서에 개시된 신경활성 스테로이드를 포함한다. 상기 약제 조성물은 가낙솔론을 포함하는 비경구 주사 현탁액일 수 있다. 가낙솔론을 포함하는 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 99.99%의 큰 입자를 포함할 수 있다. 가낙솔론을 포함하는 그와 같은 약제 조성물은 한 예에서는 0.01% 내지 50%, 또 다른 예에서는 0.1% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 1.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 2.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 4.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 6.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 8.0% 내지 50%, 한 예에서는 10% 내지 50%, 또 다른 예에서는 15% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 20% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 25% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 30% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 40% 내지 50% 및 더욱 또 다른 예에서는 45% 내지 50%의 범위 내 작은 입자; 및 한 예에서는 50% 내지 99.99%, 또 다른 예에서는 55% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 60% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 65% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 70% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 75% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 80% 내지 99.99% 및 더욱 또 다른 예에서는 85% 내지 99.99%의 범위 내 큰 입자를 포함할 수 있다. 구체적인 예에서, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 10%의 작은 입자 및 약 90% 내지 약 99.99%의 큰 입자를 포함할 수 있다.

입자 크기 분포의 개략적인 예시가 도 1a 내지 1d에 도시되어 있다. 한 예에서, 약제 조성물은 최소 량, 예컨대 0.01% 내지 1%의 범위 내 작은 입자, 및 대부분의 큰 입자를 포함할 수 있다 (도 1a). 이 예에서, D50은 큰 입자의 평균 입자 크기에 매우 근접할 수 있다. 또 다른 예에서, 약제 조성물은 약간의, 예컨대 1% 내지 5%의 범위 내 작은 입자, 및 95% 내지 99%의 큰 입자를 포함할 수 있다 (도 1b). 더욱 또 다른 예에서는, 약제 조성물은 증가하는 양, 예컨대 5% 내지 10%의 작은 입자, 및 90% 내지 95%의 큰 입자를 포함한다 (도 1c). 더욱 또 다른 예에서는, 약제 조성물은 비교가능한 양, 예컨대 10% 내지 40%의 작은 입자, 및 60% 내지 90%의 큰 입자를 포함한다 (도 1d).

상기 약제 조성물은 사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 예에서, 상기 약제 조성물은 사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않으며, 이것은 상기 약제 조성물이 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 0 내지 0.1%, 0 내지 0.01%, 0 내지 0.001%, 0 내지 0.0001% 또는 그 미만의 사이클로덱스트린을 포함함을 의미한다.

상기 약제 조성물은 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 예에서, 상기 약제 조성물은 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않으며, 이는 이 약제 조성물이 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 0 내지 0.1%, 0 내지 0.01%, 0 내지 0.001%, 0 내지 0.0001% 또는 그 미만의 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린을 포함함을 의미한다.

추가 예에서, 상기 약제 조성물은 근육 내 (IM) 또는 피하(SC) 주사용 액체 현탁액일 수 있다.

본 명세서에 개시된 약제 조성물 생산 방법이 또한 개시된다. 일부 경우에, 상기 방법은 a) 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시키는 단계; 및 b) 상기 조성물을 분쇄시켜서 입자 집단을 생성시키고 약제 조성물을 생산하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 방법은 a) 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물을 분쇄시켜서 입자 집단을 생성시키는 단계; 및 b) 상기 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 약제 조성물을 생산하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 방법은 디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 톨루엔, 2-프로판올:물 (9:1), 메탄올 (MeOH), 2-프로판올 (IPA), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 에테르 (IPE), 아세토니트릴 (MeCN), 및 물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로부터 브렉사놀론 다형체 A(polymorph Form A)를 결정화하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 상기 하나 이상의 용매는 아세토니트릴을 포함하지 않는다. 일부 경우에, 상기 방법은 a) 브렉사놀론 다형체 A를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 조성물을 형성시키는 단계; 및 b) 상기 조성물을 분쇄시켜서 상기 약제 조성물의 입자 집단을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 a) 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는 조성물을 분쇄시켜서 입자 집단을 생성시키는 단계; 및 b) 상기 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 상기 약제 조성물을 생산하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 상기 약제 조성물은 근육 내 또는 피하 주사용 액체 현탁액이다.

일부 경우에, 입자를 포함하는 약제 조성물의 생산 방법으로서, 적어도 하나의 신경활성 스테로이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 입자 혼합물을 생성시키는 단계; 상기 입자 혼합물의 제1 부분을 분쇄시켜서 큰 입자 혼합물을 생성시키는 단계로서, 여기서 상기 입자 혼합물의 총 중량을 기준으로 큰 입자 혼합물의 적어도 50%가 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자인 생성 단계; 및 상기 입자의 총 중량을 기준으로 약 50% 내지 99.99%의 큰 입자를 포함하는 입자를 포함하는 약제 조성물을 생산하는 단계를 포함하는 생산 방법이 본 명세서에 개시된다.

신경활성 스테로이드는 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 프레그난 프레그나놀론 (엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 또는 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 한 예에서, 신경활성 스테로이드는 브렉사놀론이다. 또 다른 예에서, 신경활성 스테로이드는 가낙솔론이다. 또 다른 예에서, 신경활성 스테로이드는 주라놀론이다.

상업적으로 입수가능하거나 독점(proprietary) 신경활성 스테로이드 API는 입자 혼합물을 생성시키기 위한 출발 물질로 적합할 수 있다. 전형적으로, 상업적으로 입수가능한 신경활성 스테로이드 API는 큰 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 상업적 브렉사놀론은 직경 약 7 내지 10 μm의 입자 크기를 가질 수 있다. 또 다른 예에서는, 상업적 가낙솔론은 약 40 내지 50 μm의 입자 크기를 가질 수 있다. 상기 분쇄 공정은 입자를 적합한 크기 범위로 감소시킬 수 있다.

전형적인 분쇄 매체, 예컨대 분쇄 비드가 입자를 분쇄시키는데 사용될 수 있다. 상기 분쇄 비드는 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 가질 수 있다. 예에서, 300 내지 600 rpm의 회전 속도를 사용한 회전 분쇄 공정이 적합할 수 있다. 상기 입자는 10 내지 40분, 10 내지 40 주기, 또는 원하는 크기 범위의 입자를 생성시키기에 충분한 시간 및 주기 동안 분쇄될 수 있다. 상기 분쇄는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 부형제의 존재 하에서 수행될 수 있다.

큰 입자는 한 예에서는 1.5 μm 내지 약 15 μm, 또 다른 예에서는 1.5 μm 내지 10 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.5 μm 내지 8,000 μm, 더욱 또 다른 예에서는 1.5 μm 내지 6.0 μm, 및 더욱 또 다른 예에서는 1.5 μm 내지 4.5 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 추가 예에서, 큰 입자는 2.0 내지 6.0 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 추가의 실시양태에서, 큰 입자는 2.0 내지 5.0 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 하나의 추가 예에서, 큰 입자는 약 2.0 μm 내지 약 4.5 μm의 입자 크기를 가질 수 있다.

상기 공정 또는 방법은, 입자 혼합물의 제2 부분을 분쇄시켜서 작은 입자 혼합물을 생성시키는 단계로서, 여기서 상기 작은 입자 혼합물은 약 0.2 μm 내지 약 1.5 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 작은 입자를 포함하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 약제 조성물은, 큰 입자 혼합물과 작은 입자 혼합물을 혼합시켜서, 입자의 총 중량을 기준으로 약 50% 내지 99.99%의 큰 입자 및 0.01% 내지 50%의 작은 입자를 포함하는 입자를 형성시킴에 의해 생산된다.

상기 제1 부분 및 상기 제2 부분은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 예에서, 상기 제1 부분 및 제2 부분은 동일하고, 상기 입자 혼합물은 분쇄되어 큰 입자 및 작은 입자를 포함하도록 구성된다. 일부 추가 예에서, 상기 제2 부분은 제1 부분의 일부일 수 있고, 추가로 분쇄되어 작은 입자가 생성될 수 있다. 더욱 일부 예에서, 상기 제1 부분 및 제2 부분이 원래의 입자 혼합물로부터 분리되고, 별도로 분쇄되어 각각 큰 입자 및 작은 입자를 생성시킨다.

작은 입자는, 한 예에서는 0.2 μm 내지 약 1.5 μm, 또 다른 예에서는 0.2 μm 내지 1.2 μm, 더욱 또 다른 예에서는 0.2 μm 내지 1.0 μm, 더욱 또 다른 예에서는 0.2 μm 내지 0.8 μm, 및 더욱 또 다른 예에서는 0.2 μm 내지 0.7 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 추가 예에서, 작은 입자는 0.4 내지 1.3 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 추가 예에서, 작은 입자는 0.5 내지 0.9 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 더욱 추가의 예에서, 작은 입자는 약 0.7 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.

적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 아카시아, 동물 오일, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 스테아르산칼슘, 카보머, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히스티딘, 염산, 함수성, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD), 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)), 라놀린, 라놀린 알콜, 레시틴, 중쇄 트리글리세라이드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 미네랄 오일, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (Tween 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 황산라우릴나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 해바라기 오일, 트래거캔스, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄 검, 및 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제 조성물은 비경구 주사 현탁액으로 제형화될 수 있고/있거나, 경구 투여, 근육 내 (IM) 주사, 피하(SC) 주사, 정맥 내 (IV) 주사 또는 이것들의 조합에 적합할 수 있다.

일부 경우에, 신경활성 스테로이드는 브렉사놀론을 포함할 수 있고, 약제 조성물은 5 mg/mL 내지 800 mg/mL의 범위 내 브렉사놀론, 또는 임의의 특정한 범위, 예를 들면, 100 mg/mL 내지 800 mg/mL의 본 명세서에 개시된 신경활성 스테로이드를 포함할 수 있다. 상기 약제 조성물은 브렉사놀론을 포함하는 비경구 주사 현탁액으로 제형화될 수 있다. 브렉사놀론을 포함하는 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 99.99%의 큰 입자를 갖는 입자를 포함할 수 있다. 브렉사놀론을 포함하는 그와 같은 약제 조성물은 한 예에서는 0.01% 내지 50%, 또 다른 예에서는 10% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 15% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 20% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 25% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 30% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 40% 내지 50%, 및 더욱 또 다른 예에서는 45% 내지 50%의 범위 내 작은 입자; 및 한 예에서는 50% 내지 90%, 또 다른 예에서는 55% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 60% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 65% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 70% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 75% 내지 90%, 더욱 또 다른 예에서는 80% 내지 90%, 및 더욱 또 다른 예에서는 85% 내지 90%의 범위 내 큰 입자를 포함하도록 구성될 수 있다. 구체적인 예에서, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 90%의 큰 입자를 포함할 수 있다. 더욱 추가의 예에서, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%의 작은 입자 및 약 90% 내지 약 99.9%의 큰 입자를 포함하도록 구성될 수 있다.

신경활성 스테로이드는 가낙솔론을 포함할 수 있고, 약제 조성물은 100 mg/mL 내지 800 mg/mL의 범위 내 가낙솔론, 또는 임의의 특정한 범위의 본 명세서에 개시된 신경활성 스테로이드를 포함할 수 있다. 상기 약제 조성물은 가낙솔론을 포함하는 비경구 주사 현탁액으로 제형화될 수 있다. 가낙솔론을 포함하는 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 99.99%의 큰 입자를 포함하도록 구성될 수 있다. 가낙솔론을 포함하는 그와 같은 약제 조성물은, 한 예에서는 0.01% 내지 50%, 또 다른 예에서는 0.1% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 1.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 2.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 4.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 6.0% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 8.0% 내지 50%, 한 예에서는 10% 내지 50%, 또 다른 예에서는 15% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 20% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 25% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 30% 내지 50%, 더욱 또 다른 예에서는 40% 내지 50%, 및 더욱 또 다른 예에서는 45% 내지 50%의 범위 내 작은 입자; 및 한 예에서는 50% 내지 99.99%, 또 다른 예에서는 55% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 60% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 65% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 70% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 75% 내지 99.99%, 더욱 또 다른 예에서는 80% 내지 99.99%, 및 더욱 또 다른 예에서는 85% 내지 99.99%의 범위 내 큰 입자를 포함하도록 구성될 수 있다. 구체적인 예에서, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 10%의 작은 입자 및 약 90% 내지 약 99.99%의 큰 입자를 포함할 수 있다. 상기 공정 또는 방법의 실시양태 또는 상업적 중 임의의 것에서, 상기 입자는 본 명세서에 개시된 안정된 입자일 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제 조성물의 하나의 이점은, 이것이 작은 입자 및 큰 입자를 포함할 수 있고, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217), 또는 이것들의 조합의 조절된 방출을 제공할 수 있다는 점이다. 구체적인 이론 또는 메커니즘으로 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 출원인은 더욱 작은 입자가 이른 또는 신속한 방출을 제공할 수 있는 반면, 더욱 큰 입자는 연장되거나 지속된 방출을 제공하는 것으로 생각한다. 작은 입자 및 큰 입자의 비를 최적화함에 의해, 질병의 최선의 치료를 위해 최적화된 방출 프로파일이 성취될 수 있다.

일부 경우에, 개시된 약제 조성물의 또 다른 이점은, 이것이 최적화된 방출 프로파일로 인해 현재 입수가능한 약물, 예컨대 ZULRESSO^TM과 관련되는 긴 주사 시간을 회피하는 짧은 투여 시간 내에 대상체에게 투여될 수 있다는 점이다.

치료가 필요한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 개시된 약제 조성물 또는 본 명세서에 개시된 방법에 의해 생산된 약제 조성물을 근육 내 (IM) 주사, 피하(SC) 주사, 정맥 내 (IV) 주사 또는 이것들의 조합을 통하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 또한 본 명세서에 개시된다. 일부 예에서, 근육 내 (IM) 주사 또는 피하(SC) 주사가 바람직하다. 일부 경우에, 상기 방법은, 본 명세서에 개시된 약제 조성물을 근육 내 또는 피하 주사에 의해 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 경우에, 치료가 필요한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서, 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물을, 0.5 내지 10 mg/체중 킬로그램의 범위 내 1회 용량으로 근육 내 또는 피하 주사에 의해 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고, 여기서 상기 대상체로의 근육 내 또는 피하 주사 후에 상기 신경활성 스테로이드의 혈장 농도는 약 30분 내지 6시간 내에 대상체에서 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고, 적어도 약 5일 동안 C_max의 약 5% 초과의, 대상체에서의 혈장 농도를 유지하는 치료 방법이 개시된다.

위에서 언급한 대로, 체중은 대상체, 예컨대 인간 환자의 체중을 지칭할 수 있다. 상기 범위는 0.5, 10 mg/체중 kg의 1회 용량 및 0.5 내지 10 mg/체중 kg의 모든 값을 포함하는 연속 범위를 포함한다. 동물 대상체에 대해서는, 상기 1회 용량은 위에서 언급한 대로 상이할 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제 조성물은 근육 내 (IM) 주사, 피하(SC) 주사, 정맥 내 (IV) 주사 또는 이것들의 조합을 통하여 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 약제 조성물은 볼루스 주사(bolus injection)로, 연속 주사로, 또는 이것들의 조합으로 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 약제 조성물은 1초 내지 약 180분의 범위 내 시간 기간 이내에 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 약제 조성물은, 한 예에서는 약 1초 내지 약 180분, 또 다른 예에서는 1분 내지 약 180분, 더욱 또 다른 예에서는 5분 내지 약 180분, 더욱 또 다른 예에서는 10분 내지 약 180분, 더욱 또 다른 예에서는 20분 내지 약 180분, 더욱 또 다른 예에서는 40분 내지 약 180분, 더욱 또 다른 예에서는 50분 내지 약 180분, 더욱 또 다른 예에서는 60분 내지 약 180분의 범위 내 시간 기간, 또는 상기 범위 내 임의의 하나의 시간 값 이내에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가의 예에서, 상기 약제 조성물은 1초 내지 약 150분, 1초 내지 약 100분, 1초 내지 약 80분, 1초 내지 약 60분, 1초 내지 약 30분, 1초 내지 약 10분, 1초 내지 약 5분, 및 더욱 또 다른 예에서는 1 초 내지 약 1분의 범위 내 시간 기간 이내에 대상체에게 투여될 수 있다. 구체적인 예에서, 상기 약제 조성물은 원샷 1회 주사로 대상체에 투여될 수 있다. 추가 예에서, 상기 약제 조성물은 2회 이상의 주사로 대상체에게 투여될 수 있다.

일부 경우에, 상기 질병은 불안, 기분 장애, 주요 우울 장애, 산후 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 국소 발병 발작, PCDH19 소아 간질, 소아 유전 간질, CDKL5 결핍증(CDD), 월경 간질, 영아 경련, 취약(Fragile) X 증후군, 우울증, 산후 우울증, 및 월경전 증후군으로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에, 상기 질병은 산후 우울증일 수 있다. 대상체는 우울증의 이전 병력을 가질 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 산후 우울증의 이전 병력을 가질 수 있다.

질병 치료용 약물을 제조하기 위한 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물의 용도로서, 여기서 상기 조성물이 본 명세서에 개시된 약제 조성물인 용도가 본 명세서에 또한 개시된다. 상기 질병은 불안, 기분 장애, 주요 우울 장애, 산후 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 국소 발병 발작, PCDH19 소아 간질, 소아 유전 간질, CDKL5 결핍증(CDD), 월경 간질, 영아 경련, 취약 X 증후군, 우울증, 산후우울증, 및 월경전 증후군으로부터 선택될 수 있다. 상기 신경활성 스테로이드는 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 프레그난 프레그나놀론 (엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217), 및 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

일부 경우에, 상기 조성물은 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 신경활성 스테로이드를 포함하며, 여기서 상기 신경활성 스테로이드는 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고; 여기서 근육 내 또는 피하 주사에 의한 신경활성 스테로이드의 1회 용량 후에 상기 신경활성 스테로이드의 혈장 농도는 약 30분 내지 6시간 이내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고 적어도 약 5일 동안 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지한다. 상기 질병은 불안, 기분 장애, 주요 우울 장애, 산후 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 국소 발병 발작, PCDH19 소아 간질, 소아 유전 간질, CDKL5 결핍증(CDD), 월경 간질, 영아 경련, 취약 X 증후군, 우울증, 산후우울증, 및 월경전 증후군으로부터 선택될 수 있다. 상기 신경활성 스테로이드는 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 프레그난 프레그나놀론 (엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217), 및 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에, 상기 조성물은 본 명세서에 개시된 약제 조성물이다. 일부 경우에, 상기 방법은 위에 개시된 방법이다.

일부 경우에, 질병 치료용 약물을 제조하기 위한 적어도 하나의 신경활성 스테로이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 입자의 용도로서, 여기서 상기 입자가 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자 및 약 0.2 μm 내지 약 1.5 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 작은 입자를 포함하고; 여기서 상기 입자의 총 중량을 기준으로 입자의 약 0.01% 내지 약 50%가 작은 입자이고 입자의 약 50% 내지 99.99%가 큰 입자인 용도가 본 명세서에 개시된다. 상기 신경활성 스테로이드는 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 프레그난 프레그나놀론 (엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 및 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에, 큰 입자는 한 예에서는 2.0 내지 6.0 μm, 또 다른 예에서는 3.0 내지 5.0 μm, 더욱 또 다른 예에서는 0.4 내지 1.3 μm, 및 더욱 또 다른 예에서는 0.5 내지 0.9 μm의 범위 내 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 상기 입자는 본 명세서에 개시된 안정된 입자일 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제, 유화제, 충전제, 담체, 등장화제, 분산제, 점도 조절제, 재현탁제, 완충제 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 아카시아, 동물 오일, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 스테아르산칼슘, 카보머, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수성, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD), 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)), 라놀린, 라놀린 알콜, 레시틴, 중쇄 트리글리세라이드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 미네랄 오일, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (Tween 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 황산라우릴나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 해바라기 오일, 트래거캔스, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄 검, 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 경우에, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 덱스트로스, 글리세린, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD), 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (폴록사머 188, 폴록사머 407), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (Tween 80, 폴리소르베이트 80), 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 황산라우릴나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 또는 이것들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 약제 조성물은 비경구 주사 현탁액이다.

일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드는 브렉사놀론을 포함할 수 있고, 상기 약제 조성물은 80 mg/mL 내지 400 mg/mL의 범위 내 브렉사놀론을 포함한다. 일부 경우에, 상기 신경활성 스테로이드는 가낙솔론을 포함할 수 있고, 상기 약제 조성물은 80 mg/mL 내지 400 mg/mL의 범위 내 가낙솔론을 포함한다.

일부 경우에, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 90%의 큰 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 약제 조성물은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 50%의 작은 입자 및 약 50% 내지 약 99.99%의 큰 입자를 포함할 수 있다.

일부 경우에, 상기 질병은 불안, 기분 장애, 주요 우울 장애, 산후 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 국소 발병 발작, PCDH19 소아 간질, 소아 유전 간질, CDKL5 결핍증(CDD), 월경 간질, 영아 경련, 취약 X 증후군, 우울증, 산후우울증, 및 월경전 증후군으로부터 선택될 수 있다.

브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론 (SAGE-217) 또는 이것들의 조합을 포함하는 적어도 하나의 신경활성 스테로이드의 조절된 방출을 위한 약제 조성물 생산 방법이 또한 개시된다. 상기 방법은, 약 1.5 μm 내지 약 15 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 큰 입자 및 약 0.2 μm 내지 약 1.5 μm의 범위 내 입자 크기를 갖는 작은 입자를 생성시키는 단계; 상기 작은 입자와 상기 큰 입자를 혼합시켜서 입자를 생성시키는 단계로서, 여기서 상기 입자의 총 중량을 기준으로 입자의 약 0.01% 내지 약 50%가 작은 입자이고 입자의 약 50% 내지 99.99%가 큰 입자인 생성 단계; 및 약제 조성물이 치료가 필요한 대상체에게 투여된 후에 대상체에서 0.1 내지 1시간 이내에 신경활성 스테로이드를 방출하게끔 그리고 대상체에 투여된 후에 10시간 내지 약 200시간의 범위 내 시간 기간 동안 대상체에서 신경활성 스테로이드를 계속해서 방출하게끔 구성되도록 작은 입자 및 큰 입자의 비를 조정하여, 입자를 포함하는 약제 조성물을 생산하는 단계를 포함한다.

결정형의 브렉사놀론

X선 분말 회절 (XRPD) 회절도(diffractogram)에서 7.25, 8.88, 11.46, 14.50, 14.78, 17.77, 18.15, 18.32, 18.61, 및 19.99 ± 0.1 °2θ에서의 피크 중 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개를 가짐에 의해 특성규명된 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는 약제 조성물이 또한 개시된다.

일부 경우에, 상기 약제 조성물은 액체 현탁액이다. 일부 경우에, 상기 약제 조성물은 근육 내 또는 피하 주사를 위한 것이다. 일부 경우에, 상기 액체 현탁액은 브렉사놀론 다형체 A를 포함한다. 일부 경우에, 상기 브렉사놀론 다형체 A는 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% (w/w) 초과의 화학적 순도를 갖는다. 일부 경우에, 상기 화학적 순도는 HPLC에 의해 정량화된다. 일부 경우에, 상기 브렉사놀론 다형체 A는 약 170-180℃의 융점을 갖는다. 일부 경우에, 상기 브렉사놀론 다형체 A는 약 174℃의 융점을 갖는다.

일부 경우에, 상기 브렉사놀론 다형체 A는 디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 톨루엔, 2-프로판올:물 (9:1), 메탄올 (MeOH), 2-프로판올 (IPA), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 에테르 (IPE), 아세토니트릴 (MeCN), 및 물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로부터 결정화된다. 일부 경우에, 상기 하나 이상의 용매는 아세토니트릴을 포함하지 않는다.

실시예

본 발명은 다음의 실시예에서 추가로 규정된다. 이러한 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내기는 하지만 단지 예시를 위해 주어진 것임이 이해되어야 한다. 위의 논의 및 이러한 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 규명할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명의 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명에 다양한 변화 및 변경을 가할 수 있다.

실시예 1: 브렉사놀론 현탁액

브렉사놀론을 약제학적 활성 성분 (API)으로 상업적 판매처로부터 구입하였다 (도 2a). 상업적 브렉사놀론의 입자 크기는 약 7 내지 8 μm이다.

상업적 브렉사놀론을 약 20 내지 30분 동안 약 300 내지 500 rpm의 회전 속도를 사용하여 물, 식염수, 덱스트로스, HPMC, TWEEN 80, 폴록사머 407 및 글리세린의 존재 하에서 분쇄시켰다. 상기 분쇄를 원하는 입자 크기에 따라 1-5 주기 동안 수행하였다. 사용된 분쇄 매체는 0.1 내지 1.0 mm의 직경을 갖는 비드였다.

분쇄 파라미터를 조절하여 2 세트의 입자 크기를 선택하였다. 하나는 0.7 μm의 평균 입자 크기를 갖는 작은 입자였고 (도 2b), 나머지는 약 4.0 μm의 평균 입자 크기를 갖는 큰 입자였다 (도 2c).

실시예 2: 래트에서 브렉사놀론 조성물의 약동학 (PK)

0.7 μm 입자 및 4.0 μm 입자의 현탁액을, 25 mg/kg의 브렉사놀론의 용량에서 근육 내 (IM) 주사를 통하여 래트 내로 별도로 주사하였다. 비교를 위해, 비교예의 브렉사놀론 용액을 12.5 mg/kg의 용량에서 근육 내 (IM) 주사, 또는 1 mg/kg에서 정맥 내 (IV) 주사를 통하여 주사하였다. 혈장 브렉사놀론 농도를 표시된 시점에서 측정하였다. 데이터가 도 2d 내지 도 2e에 도시되어 있다. 비례 용량을 갖도록 상기 용액에 대한 PK를 조정하였다.

실시예 3: 주사가능한 브렉사놀론 약제 조성물

원하는 약동학 프로파일을 갖도록 위에서 제조된 0.7 μm 입자의 현탁액을 사용하여 제1 브렉사놀론 조성물을 생산한다.

위에서 제조된 0.7 μm 입자 및 4.0 μm 입자의 현탁액을 혼합시켜서 제2 브렉사놀론 조성물을 생산한다. 0.7 μm 입자의 약 10% 및 4.0 μm 입자의 약 90%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

위에서 제조된 0.7 μm 입자 및 4.0 μm 입자의 현탁액을 혼합하여 제3 브렉사놀론 조성물을 생산한다. 0.7 μm 입자의 약 30% 및 4.0 μm 입자의 약 70%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

위에서 제조된 0.7 μm 입자 및 4.0 μm 입자의 현탁액을 혼합하여 제4 브렉사놀론 조성물을 생산한다. 0.7 μm 입자의 약 40% 및 4.0 μm 입자의 약 60%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

위에서 제조된 0.7 μm 입자 및 4.0 μm 입자의 현탁액을 혼합하여 제5 브렉사놀론 조성물을 생산한다. 0.7 μm 입자의 약 50% 및 4.0 μm 입자의 약 50%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

원하는 약동학 프로파일을 갖도록 위에서 제조된 4 μm 입자의 현탁액을 사용하여 제6 브렉사놀론 조성물을 생산한다.

실시예 4: 가낙솔론 현탁액

가낙솔론을 약제학적 활성 성분 (API)으로서 상업적 판매처로부터 구입하였다 (도 3a). 상업적 브렉사놀론의 입자 크기는 약 47 μm이다.

상기 상업적 가낙솔론을 약 20분 동안 약 200 rpm의 회전 속도를 사용하여 물, 식염수, 1 mg/mL TWEEN 80 및 5 mg/mL HPMC의 존재 하에서 분쇄시켰다. 상기 분쇄를 3주기 동안 수행하였다. 사용된 분쇄 매체는 1.0 mm의 직경을 갖는 비드였다.

상기 분쇄된 입자는, 2개의 배치(batch)에서 약 4.1 μm (도 3b) 약 3.6 μm (도 3c)의 평균 크기와 함께, 1.5 μm 미만의 크기를 갖는 1% 미만의 입자를 지녔다. 약 1.0 μm의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 또한 생산하였다.

실시예 5: 래트에서 가낙솔론 조성물의 약동학 (PK)

1 μm 및 4.1 μm를 갖는 입자의 현탁액을 25 mg/kg의 가낙솔론의 용량에서 근육 내 (IM) 주사를 통하여 래트 내로 별도로 주사하였다. 비교를 위해, 비교예의 가낙솔론 용액을 12.5 mg/kg의 용량에서 근육 내 (IM) 주사, 또는 1 mg/kg에서 정맥 내 (IV) 주사를 통하여 주사하였다. 혈장 브렉사놀론 농도를 표시된 시점에서 측정하였다. 데이터가 도 3d 및 도 3e에 도시되어 있다. 비례 용량을 갖도록 용액에 대한 PK를 조정하였다.

실시예 6: 주사가능한 가낙솔론 약제 조성물

원하는 약동학 프로파일을 갖도록 위에서 제조된 1 μm 입자의 현탁액을 사용하여 제1 가낙솔론 조성물을 생산한다.

위에서 제조된 1 μm 입자 및 4.1 μm 입자의 현탁액을 혼합시켜서 제2 가낙솔론 조성물을 생산한다. 1 μm 입자의 약 10% 및 4.1 μm 입자의 약 90%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

위에서 제조된 1 μm 입자 및 4.1 μm 입자의 현탁액을 혼합시켜서 제3 가낙솔론 조성물을 생산한다. 1 μm 입자의 약 30% 및 4.1 μm 입자의 약 70%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

위에서 제조된 1 μm 입자 및 4.1 μm 입자의 현탁액을 혼합시켜서 제4 가낙솔론 조성물을 생산한다. 1 μm 입자의 약 40% 및 4.1 μm 입자의 약 60%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

위에서 제조된 1 μm 입자 및 4.1 μm 입자의 현탁액을 혼합시켜서 제5 가낙솔론 조성물을 생산한다. 1 μm 입자의 약 50% 및 4.1 μm 입자의 약 50%가 원하는 약동학 프로파일을 갖도록 상기 조성물을 조정한다.

원하는 약동학 프로파일을 갖도록 위에서 제조된 4.1 μm 입자의 현탁액을 사용하여 제6 가낙솔론 조성물을 생산한다.

실시예 7: 브렉사놀론 결정형 스크리닝

브렉사놀론을 상업적 판매처로부터 구입하였고 분배 전에 천천히 분쇄시켰다. 브렉사놀론 샘플을 다음의 분석 기술에 의해 분석하였다: FT-Raman 분광학, FT-IR 분광학, 시차 열량계 (DSC), 열중량 분석 (TGA-IR), 편광 현미경 (PLM), 및 분말 X선 회절 (PXRD). 상기 샘플은, 큰 부서지기 쉬운 덩어리를 포함한 광범위한 크기를 갖는 불규칙적인 입자로 구성되는 흰색 결정형 분말인 것으로 측정되었다. DSC 분석은 174℃에서 용융 흡열을 보여주었다 (ΔH=101 J/g). TGA 분석은 25-175℃에서 무시할만한 (<0.1%) 중량 손실을 보여주었는데, 이것은 상기 물질이 용매화되지 않음을 나타낸다.

공급된 브렉사놀론의 용해도를, 실온 (~22℃) 및 40℃에서의 다양한 용매 내에서의 용해를 시각적으로 평가함에 의해 측정하였다. 분취량의 용매를, 1.8 mL의 최대 부피 또는 용해 점에 도달할 때까지 실온에서 고정 량의 브렉사놀론 (~10 mg)에 첨가하였다. 그 후, 모든 샘플을 1시간 동안 40℃로 가열하였고, 용해가 관찰되었다. 표 1에 나타나 있듯이, 실온에서 브렉사놀론은 물에서 낮은 용해도 (<6 mg/mL), MeCN, IPE, MTBE, IPA, MeOH, IPA:물 (9:1, v:v)의 혼합물, 톨루엔, DMSO, EtOAc에서 보통의 용해도 (6-52 mg/mL), THF 및 DCM에서 높은 용해도 (>96 mg/mL)를 나타냈다.

표 1 - 실온 및 40℃에서 브렉사놀론의 용해도

결정화 실험을 아래의 것들을 포함한 3가지 방식으로 수행하였다: 1) 2일 동안 40-5℃에서 브렉사놀론 슬러리의 온도-순환된 성숙 (TC) (n=48); 2) 슬러리를 40℃로 가열한 다음 고온 여과에 이어, 최대 2일 동안 4℃에서 브렉사놀론 용액의 보관 (RC) (n=48); 3) 최대 7일 동안 주위 조건에서 브렉사놀론 용액의 증발 (EV) (n=48). 총 48개의 용매 계가 결정형 스크린에 포함되었다. 용매는 다양한 세트의 극성, 유전 상수, 쌍극자 모멘트, 및 수소 결합 공여체/수용체 특성을 제공하도록 순수 및 2성분 혼합물로 사용되었다. 다양한 수분 활성도를 갖는 물 함유 용매를, 수화물을 형성시키기 위한 프로브에 또한 포함시켰다.

스크린으로부터의 모든 결정형 생성물(output)을 단리시키고 FT-Raman 분광학에 의해 분석하였다. 그 후, 상기 샘플을 Raman 스펙트럼 매치(match)에 기반하여 그룹으로 분류하였다. 각각의 그룹으로부터의 대표 샘플을, 적절한 것으로 그리고 허용된 샘플 품질로 추가 기술 (PXRD, DSC, TGA, PLM)에 의해 추가로 분석하였다. 이러한 데이터는, 도 4에 도시되어 있는 할당 형태를 지지하는데 사용되었다.

도 4에 도시된 대로, 총 69개의 결정형 고체 (음영진)에 대하여 27개의 결정형 고체가 TC로부터 얻어졌고 14개의 결정형 고체가 RC로부터 얻어졌으며 28개의 결정형 고체가 EV 결정형으로부터 얻어졌다. 도 5는 스크린으로부터의 대표적인 형태 A 패턴을 갖는 투여된 브렉사놀론의 PXRD 패턴 오버레이(overlay)를 도시한다. 브렉사놀론의 다형체 A는 고체를 생성시킨 69개 샘플 중 68개에서 관찰되었다. 형태 A의 설명은 배치 103260-TC-01에 의해 예시된다. Lot 103260-TC-01의 용융/분해에 대한 DSC 시작은 174℃였다 (ΔH=127 J/g). TGA% 중량 손실은 용융/분해 사건 전에 <0.1%였다. 형태 A는 비-용매화된 형태이다. PXRD 피크 리스트와 함께 형태 A에 대한 특성규명 데이터가 표 2에 제공되어 있다.

표 2: 형태 A (Batch 103260-TC-01)의 10개의 가장 강력한 PXRD 피크 리스트

기계 및 방법

FT-Raman 분광학. 1064 nm Nd:YVO₄ 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N₂ 냉각된 Ge 검출기, 및 MicroStage를 구비한 Nicolet NXR9650 또는 NXR 960 분광계 (Thermo Electron)를 사용하여 라만 스펙트럼을 수집하였다. 중간 밀도 필터 및 Happ-Genzel 아포디제이션(apodization) 기능 및 2-수준 제로-충전을 사용하여 4 cm^-1 해상도, 64 내지 256 스캔에서 모든 스펙트럼을 입수하였다.

편광 현미경 (PLM). Olympus DP70 카메라를 구비한 Olympus BX60 편광 현미경을 사용하여 현미경사진을 수집하였다.

분말 X선 회절 (PXRD). Ni-여과된 Cu Ka (45 kV/40 mA) 방사선 및 0.02°2θ의 단차(step) 크기 및 X'celerator^TM RTMS (Real Time Multi-Strip) 검출기를 사용하여 PANalytical X’Pert Pro 회절계 위에서 PXRD 회절도를 입수하였다. 입사광 면 위의 배치: 고정된 발산 슬릿 (0.25°), 0.04 rad Soller 슬릿, 산란방지 슬릿 (0.25°), 및 10mm 빔 마스크. 굴절광 면 위의 배치: 고정된 발산 슬릿 (0.25°) 및 0.04 rad Soller 슬릿. 샘플을 제로-백그라운드 Si 웨이퍼 위에 평평하게 놓고, 안전 정책에 따르도록 Kapton 필름으로 커버하였다.

분말 X선 회절 (PXRD) Bruker. Cu Ka (40 kV/40 mA) 방사선 및 0.017° 2θ 단차 크기 및 LynxEye 검출기를 사용하여 Bruker D8 Advance system (SN:2631) 위에서 PXRD 회절도를 입수하였다. 입사광 면 위의 배치: 고정된 발산 슬릿 (0.2mm), 4mm Soller 슬릿, 빔 나이프. 굴절광 면 위의 배치: 산란방지 슬릿 (8mm) 및 2.5도 Soller 슬릿. 샘플을 제로-백그라운드 Si 웨이퍼 위에 평평하게 놓았다.

시차 주사 열량계 (DSC). 오토샘플러 및 40 mL/min N₂ 퍼지 하에서의 냉각된 냉각 시스템을 구비한 TA Instruments Q100 시차 주사 열량계를 사용하여 DSC를 수행하였다. 주름진 Al 팬 내 15℃/min에서 DSC 온도기록도를 입수하였다. 달리 명시되지 않음.

열중량 분석 (TGA). Pt 또는 Al 팬 내 15℃/min에서 40 mL/min N₂ 퍼지 하에서 TA Instruments Q500 열중량 분석기를 사용하여 TGA 온도기록도를 입수하였다. 달리 언급되지 않음.

실시예 8: 주사가능한 브렉사놀론 약제 조성물의 단위 용량

제1 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 100 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

제2 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 200 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

제3 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 300 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

제4 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 350 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

제5 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 400 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

제6 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 500 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

제7 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 550 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

제8 단위 용량의 주사가능한 브렉사놀론 조성물을 1 mL 바이알 내 600 mg/mL 주사가능한 용액으로 포장하였다.

개시내용의 번호매겨진 실시양태

본 개시내용에 의해 고려된 다른 내용이 다음의 번호매겨진 실시양태에 나타나 있다:

1. 약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물로서,

여기서 상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고; 여기서 근육 내 또는 피하 주사에 의한 상기 약제 조성물의 1회 용량 후에 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (Cmax)에 도달하고 적어도 약 5일 동안 상기 Cmax의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물.

2. 실시양태 1에 있어서, 상기 1회 용량이 약 0.5-50 mg/체중 킬로그램인 약제 조성물.

3. 실시양태 2에 있어서, 상기 1회 용량이 약 1 내지 8 mg/체중 킬로그램의 범위 내인 약제 조성물.

4. 실시양태 2에 있어서, 상기 1회 용량이 약 2 내지 6 mg/체중 킬로그램의 범위 내인 약제 조성물.

5. 실시양태 2에 있어서, 상기 1회 용량이 약 3 내지 5 mg/체중 킬로그램의 범위 내인 약제 조성물.

6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 1회 용량이 약 50 mg 내지 800 mg/단위 용량인 약제 조성물.

7. 실시양태 6에 있어서, 상기 1회 용량이 약 50 mg 내지 약 450 mg/단위 용량의 범위 내인 약제 조성물.

8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 적어도 약 100 mg/mL의 신경활성 스테로이드 농도를 갖는 약제 조성물.

9. 실시양태 8에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드 농도가 약 100 mg/mL 내지 약 800 mg/mL의 범위 내인 약제 조성물.

10. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간, 또는 4 내지 6시간 내에 상기 C_max에 도달하는 약제 조성물.

11. 실시양태 10에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 약 1 내지 2시간 내에 상기 C_max에 도달하는 약제 조성물.

12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60일 동안 상기 C_max의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물.

13. 실시양태 12에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 30일 동안 상기 C_max의 약 15% 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물.

14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 C_max가 10 ng/mL 초과인 약제 조성물.

15. 실시양태 5에 있어서, 상기 1회 용량이 3 내지 약 5 mg/체중 킬로그램의 범위 내이고, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 5일 동안 약 10 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물.

16. 실시양태 15에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60일 동안 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물.

17. 실시양태 15 또는 16에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 30일 동안 20 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물.

18. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 근육 내 또는 피하 주사에 의해 상기 약제 조성물의 상기 1회 용량을 투여하고 약 1시간 이내에, 상기 약제 조성물이 상기 신경활성 스테로이드의 약 5% 내지 50% 미만을 방출하는 약제 조성물.

19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이, 정맥 내 투여에 의한 동일한 용량과 비교하여, 근육 내 또는 피하 주사에 의한 상기 1회 용량 후 24시간 째 약 2%-50%의 상대적 생체이용률을 갖는 약제 조성물.

20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 상기 신경활성 스테로이드를 포함하는 입자 집단을 포함하고, 상기 입자가 약 0.2-15 μm의 평균 입자 크기를 갖는 약제 조성물.

21. 실시양태 20에 있어서, 상기 입자가 약 1.5-15 μm의 평균 입자 크기를 갖는 약제 조성물.

22. 실시양태 21에 있어서, 상기 입자가 약 3-5 μm의 평균 입자 크기를 갖는 약제 조성물.

23. 실시양태 20에 있어서, 상기 입자가 약 0.2-1.5 μm의 평균 입자 크기를 갖는 약제 조성물.

24. 실시양태 23에 있어서, 상기 입자가 약 0.5-0.9 μm의 평균 입자 크기를 갖는 약제 조성물.

25. 실시양태 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 입자의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90중량%가 약 0.2-15 μm의 입자 크기를 갖는 약제 조성물.

26. 실시양태 20 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 입자의 약 0.01%-50중량%가 약 1.5-15 μm의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 입자의 약 50% 내지 99.99중량%가 약 0.2-1.5 μm의 평균 입자 크기를 갖는 약제 조성물.

27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 엘타놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론, 또는 이것들의 임의의 조합을 포함하는 약제 조성물.

28. 실시양태 27에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 브렉사놀론인 약제 조성물.

29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않는 약제 조성물.

30. 실시양태 29에 있어서, 상기 약제 조성물이 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않는 약제 조성물.

31. 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약제 조성물.

32. 실시양태 31에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 희석제, 착색제, 계면활성제, 유화제, 충전제, 담체, 등장화제, 분산제, 점도 조절제, 재현탁제, 완충제 또는 이것들의 조합을 포함하는 약제 조성물.

33. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 아카시아, 동물 오일, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 스테아르산칼슘, 카보머, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수성, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD), 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)), 라놀린, 라놀린 알콜, 레시틴, 중쇄 트리글리세라이드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 미네랄 오일, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (Tween 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 황산라우릴나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 해바라기 오일, 트래거캔스, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄 검, 또는 이것들의 임의의 조합을 포함하는 약제 조성물.

34. 실시양태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, X선 분말 회절 (XRPD) 회절도에서 7.25, 8.88, 11.46, 14.50, 14.78, 17.77, 18.15, 18.32, 18.61, 및 19.99 ± 0.1 °2θ에서의 피크 중 적어도 3개를 가짐에 의해 특성규명된 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는 약제 조성물.

35. 실시양태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 근육 내 또는 피하 주사용 액체 현탁액인 약제 조성물.

36. 실시양태 35에 있어서, 상기 액체 현탁액이 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는 약제 조성물.

37. 실시양태 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 90% 초과의 화학적 순도를 갖는 약제 조성물.

38. 실시양태 34 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 약 170-180℃의 융점을 갖는 약제 조성물.

39. 실시양태 38에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 약 174℃의 융점을 갖는 약제 조성물.

40. 실시양태 34 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 X선 분말 회절 (XRPD) 회절도에서 7.25, 8.88, 11.46, 14.50, 14.78, 17.77, 18.15, 18.32, 18.61, 및 19.99 ± 0.1 °2θ에서의 피크를 갖는 약제 조성물.

41. 실시양태 34 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 톨루엔, 2-프로판올:물 (9:1), 메탄올 (MeOH), 2-프로판올 (IPA), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 에테르 (IPE), 및 물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로부터 결정화되는 약제 조성물.

42. 치료가 필요한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,

실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 상기 약제 조성물을 근육 내 또는 피하 주사에 의해 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.

43. 치료가 필요한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,

약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물을 0.5 내지 10 mg/체중 킬로그램의 범위 내 1회 용량으로 근육 내 또는 피하 주사에 의해 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABAA) 수용체의 양성 조절제이고; 여기서 상기 근육 내 또는 피하 주사 후에 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (Cmax)에 도달하고 적어도 약 5일 동안 상기 Cmax의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는 치료 방법.

44. 실시양태 42 또는 43에 있어서, 상기 질병이 불안, 기분 장애, 주요 우울 장애, 산후 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 국소 발병 발작, PCDH19 소아 간질, 소아 유전 간질, CDKL5 결핍증(CDD), 월경 간질, 영아 경련, 취약 X 증후군, 우울증, 산후 우울증, 및 월경전 증후군으로 구성되는 그룹으부터 선택되는 치료 방법.

45. 실시양태 44에 있어서, 상기 질병이 산후 우울증인 치료 방법.

46. 실시양태 45에 있어서, 상기 대상체가 우울증의 이전 병력을 갖는 치료 방법.

47. 실시양태 45 또는 46에 있어서, 상기 대상체가 산후 우울증의 이전 병력을 갖는 치료 방법.

48. 실시양태 42 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 1회의 근육 내 또는 피하 주사에 의한 것인 치료 방법.

49. 실시양태 42 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 1초 내지 약 180분의 범위 내 시간 기간 이내에 상기 대상체에 투여되는 치료 방법.

50. 실시양태 49에 있어서, 상기 약제 조성물이 1초 내지 약 30분의 범위 내 시간 기간 이내에 상기 대상체에 투여되는 치료 방법.

51. 실시양태 43 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 약제 조성물인 치료 방법.

52. 질병 치료용 약물을 제조하기 위한 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물의 용도로서, 여기서 상기 조성물이 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나에서의 약제 조성물인 용도.

53. 질병 치료 방법에 사용하기 위한 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고; 여기서 근육 내 또는 피하 주사에 의한 상기 약제 조성물의 1회 용량 후에 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고 적어도 약 5일 동안 상기 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는 조성물.

54. 실시양태 53에 있어서, 상기 조성물이 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 약제 조성물인 조성물.

55. 실시양태 53에 있어서, 상기 방법이 실시양태 42 내지 51 중 어느 하나의 방법인 조성물.

56. 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 약제 조성물 생산 방법으로서,

a) 상기 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시키는 단계; 및

b) 상기 조성물을 분쇄시켜서 상기 약제 조성물의 입자 집단을 생성시키는 단계를 포함하는 생산 방법.

57. 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 약제 조성물 생산 방법으로서,

a) 상기 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물을 분쇄시켜서 입자 집단을 생성시키는 단계; 및

b) 상기 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 상기 약제 조성물을 생산하는 단계를 포함하는 생산 방법.

58. 실시양태 34 내지 40 중 어느 하나의 약제 조성물 생산 방법으로서,

디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 톨루엔, 2-프로판올:물 (9:1), 메탄올 (MeOH), 2-프로판올 (IPA), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 에테르 (IPE), 및 물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로부터 브렉사놀론 다형체 A를 결정화하는 것을 포함하는 생산 방법.

59. 실시양태 58에 있어서,

a) 브렉사놀론 다형체 A를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 조성물을 형성시키는 단계; 및

b) 상기 조성물을 분쇄시켜서 상기 약제 조성물의 입자 집단을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 생산 방법.

60. 실시양태 58에 있어서,

a) 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는 조성물을 분쇄시켜서 입자 집단을 생성시키는 단계; 및

b) 상기 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 상기 약제 조성물을 생산하는 단계를 추가로 포함하는 생산 방법.

61. 실시양태 56 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 근육 내 또는 피하 주사용 액체 현탁액인 생산 방법.

상술된 다양한 실시양태가 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다. 이 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 나열된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물 모두의 전문은 본 명세서에 참고로 편입된다. 실시양태의 측면들은 다양한 특허, 출원 및 간행물의 구상을 사용하여 더욱 추가의 실시양태를 제공하도록 필요에 따라 변경될 수 있다.

Claims

약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물로서,
상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고;
근육 내 또는 피하 주사에 의한 상기 약제 조성물의 1회 용량 후에 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하며 적어도 약 5일 동안 상기 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는 약제 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 1회 용량이 약 0.5-50 mg/체중 킬로그램인, 약제 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 1회 용량이 약 1 내지 8 mg/체중 킬로그램의 범위 내인, 약제 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 1회 용량이 약 2 내지 6 mg/체중 킬로그램의 범위 내인, 약제 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 1회 용량이 약 3 내지 5 mg/체중 킬로그램의 범위 내인, 약제 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1회 용량이 약 50 mg 내지 800 mg/단위 용량인, 약제 조성물.
청구항 6에 있어서, 상기 1회 용량이 약 50 mg 내지 약 450 mg/단위 용량의 범위 내인, 약제 조성물.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 적어도 약 100 mg/mL의 신경활성 스테로이드 농도를 갖는, 약제 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드 농도가 약 100 mg/mL 내지 약 800 mg/mL의 범위 내인, 약제 조성물.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간, 또는 4 내지 6시간 내에 상기 C_max에 도달하는, 약제 조성물.
청구항 10에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 약 1 내지 2시간 내에 상기 C_max에 도달하는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60일 동안 상기 C_max의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 초과의 혈장 농도를 유지하는, 약제 조성물.
청구항 12에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 30일 동안 상기 C_max의 약 15% 초과의 혈장 농도를 유지하는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C_max가 10 ng/mL 초과인, 약제 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 1회 용량이 3 내지 약 5 mg/체중 킬로그램의 범위 내이고, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 5일 동안 약 10 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지하는, 약제 조성물.
청구항 15에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60일 동안 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지하는, 약제 조성물.
청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 적어도 약 30일 동안 20 ng/mL 초과의 혈장 농도를 유지하는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물의 상기 1회 용량을 근육 내 또는 피하 주사에 의해 투여하고 1시간 이내에, 상기 약제 조성물이 상기 신경활성 스테로이드의 약 5% 내지 50% 미만을 방출하는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이, 정맥 내 투여에 의한 동일한 용량과 비교하여, 근육 내 또는 피하 주사에 의한 상기 1회 용량 후 24시간 째에 약 2%-50%의 상대적 생체이용률을 갖는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 상기 신경활성 스테로이드를 포함하는 입자 집단을 포함하고, 상기 입자가 약 0.2-15 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
청구항 20에 있어서, 상기 입자가 약 1.5-15 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
청구항 21에 있어서, 상기 입자가 약 3-5 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
청구항 20에 있어서, 상기 입자가 약 0.2-1.5 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
청구항 23에 있어서, 상기 입자가 약 0.5-0.9 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
청구항 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 입자의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90중량%가 약 0.2-15 μm의 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
청구항 20 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자의 약 0.01%-50중량%가 약 1.5-15 μm의 평균 입자 크기를 가지며, 상기 입자의 약 50% 내지 99.99중량%가 약 0.2-1.5 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 테트라하이드로데옥시코르티코스테론 (THDOC), 안드로스탄, 안드로스탄 3α-안드로스탄디올, 콜레스탄 콜레스테롤, 프레그난, 엘타놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론, 주라놀론, 또는 이것들의 임의의 조합을 포함하는, 약제 조성물.
청구항 27에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드가 브렉사놀론인, 약제 조성물.
청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않는, 약제 조성물.
청구항 29에 있어서, 상기 약제 조성물이 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린을 실질적으로 함유하지 않는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제 조성물.
청구항 31에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 희석제, 착색제, 계면활성제, 유화제, 충전제, 담체, 등장화제, 분산제, 점도 조절제, 재현탁제, 완충제 또는 이것들의 조합을 포함하는, 약제 조성물.
청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 아카시아, 동물 오일, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 스테아르산칼슘, 카보머, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수성, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD), 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)), 라놀린, 라놀린 알콜, 레시틴, 중쇄 트리글리세라이드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 미네랄 오일, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 (Tween 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 황산라우릴나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 해바라기 오일, 트래거캔스, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄 검, 또는 이것들의 임의의 조합을 포함하는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 (XRPD) 회절도에서 7.25, 8.88, 11.46, 14.50, 14.78, 17.77, 18.15, 18.32, 18.61, 및 19.99 ± 0.1 °2θ에서의 피크 중 적어도 3개를 가짐을 특징으로 하는 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는, 약제 조성물.
청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 근육 내 또는 피하 주사용 액체 현탁액인, 약제 조성물.
청구항 35에 있어서, 상기 액체 현탁액이 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는, 약제 조성물.
청구항 34 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 90% 초과의 화학적 순도를 갖는, 약제 조성물.
청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 약 170-180℃의 융점을 갖는, 약제 조성물.
청구항 38에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 약 174℃의 융점을 갖는, 약제 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 X선 분말 회절 (XRPD) 회절도에서 7.25, 8.88, 11.46, 14.50, 14.78, 17.77, 18.15, 18.32, 18.61, 및 19.99 ± 0.1 °2θ에서의 피크를 갖는, 약제 조성물.
청구항 34 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 브렉사놀론 다형체 A가 디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 톨루엔, 2-프로판올:물 (9:1), 메탄올 (MeOH), 2-프로판올 (IPA), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 에테르 (IPE), 및 물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로부터 결정화되는 약제 조성물.
치료가 필요한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,
청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 상기 약제 조성물을 근육 내 또는 피하 주사에 의해 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
치료가 필요한 대상체에서 질병을 치료하는 방법으로서,
약제학적 유효량의 신경활성 스테로이드를 포함하는 약제 조성물을 0.5 내지 10 mg/체중 킬로그램의 범위 내 1회 용량으로 근육 내 또는 피하 주사에 의해 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며,
상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고;
상기 근육 내 또는 피하 주사 후에 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고 적어도 약 5일 동안 상기 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는, 치료 방법.
청구항 42 또는 43에 있어서, 상기 질병이 불안, 기분 장애, 주요 우울 장애, 산후 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 국소 발병 발작, PCDH19 소아 간질, 소아 유전 간질, CDKL5 결핍증(CDD), 월경 간질, 영아 경련, 취약 X 증후군, 우울증, 산후 우울증, 및 월경전 증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 치료 방법.
청구항 44에 있어서, 상기 질병이 산후 우울증인, 치료 방법.
청구항 45에 있어서, 상기 대상체가 우울증의 이전 병력을 갖는, 치료 방법.
청구항 45 또는 46에 있어서, 상기 대상체가 산후 우울증의 이전 병력을 갖는, 치료 방법.
청구항 42 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 1회의 근육 내 또는 피하 주사에 의한, 치료 방법.
청구항 42 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제 조성물이 1초 내지 약 180분의 범위 내 시간 기간 이내에 상기 대상체에 투여되는, 치료 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 약제 조성물이 1초 내지 약 30분의 범위 내 시간 기간 이내에 상기 대상체에 투여되는, 치료 방법.
청구항 43 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 약제 조성물인, 치료 방법.
질병 치료용 약물을 제조하기 위한 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물의 용도로서, 여기서 상기 조성물이 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에서의 약제 조성물인 용도.
질병 치료 방법에 사용하기 위한 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물로서,
상기 신경활성 스테로이드가 감마-아미노부티르산 유형 A (GABA _A ) 수용체의 양성 조절제이고;
근육 내 또는 피하 주사에 의한 상기 신경활성 스테로이드의 1회 용량 후에 상기 신경활성 스테로이드가 약 30분 내지 6시간 내에 최대 혈장 농도 (C_max)에 도달하고 적어도 약 5일 동안 상기 C_max의 약 5% 초과의 혈장 농도를 유지하는, 약제 조성물.
청구항 53에 있어서, 상기 조성물이 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 약제 조성물인, 조성물.
청구항 53에 있어서, 상기 방법이 청구항 42 내지 51 중 어느 한 항의 치료 방법인, 조성물.
청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 약제 조성물을 생산하는 방법으로서,
a) 상기 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시키는 단계; 및
b) 상기 조성물을 분쇄시켜서 상기 약제 조성물의 입자 집단을 생성시키는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 약제 조성물을 생산하는 방법으로서,
a) 상기 신경활성 스테로이드를 포함하는 조성물을 분쇄시켜서 입자 집단을 생성시키는 단계; 및
b) 상기 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 상기 약제 조성물을 생산하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 34 내지 40 중 어느 한 항의 약제 조성물을 생산하는 방법으로서,
디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 톨루엔, 2-프로판올:물 (9:1), 메탄올 (MeOH), 2-프로판올 (IPA), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 에테르 (IPE), 및 물로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로부터 브렉사놀론 다형체 A를 결정화하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 58에 있어서,
a) 브렉사놀론 다형체 A를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 조성물을 형성시키는 단계; 및
b) 상기 조성물을 분쇄시켜서 상기 약제 조성물의 입자 집단을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
청구항 58에 있어서,
a) 브렉사놀론 다형체 A를 포함하는 조성물을 분쇄시켜서 입자 집단을 생성시키는 단계; 및
b) 상기 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시켜서 상기 약제 조성물을 생산하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
청구항 56 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 근육 내 또는 피하 주사용 액체 현탁액인, 방법.