KR20030042504A - 피나스테라이드 경구용 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경구용 5α-환원효소 저해제제중 전립선 비대증 및 대머리 치료증에 탁월한 효과를 지닌 피나스테라이드의 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 피나스테라이드와 수용성 담체를 유기용매에 용해시키고, 이를 분무건조하거나 스피드 믹서 또는 디오스나 믹서를 이용해 공침함으로써 고체분산체를 형성시켜 제조된 생체이용율이 향상된 피나스테라이드 경구용 제제에 관한 것이다.

Description

피나스테라이드 경구용 제제 및 그의 제조방법 {Method and composition for oral finasteride preparation}

피나스테라이드는 4-아자스테라이드 화합물로써 BPH(Benign Prostatic Hyperplasis : 전립선 비대증) 치료제로 사용되는 약물이다

세포질 내에 존재하는 5-α 환원효소 에 의하여 테스토스테론 이 5-디히드로 테스토스테론(DHT)으로 전환되는데 이 DHT는 전립선 세포의 성장 및 분화를 촉진하므로 과다하게 되면 전립선 비대증을 유발하게 된다. 피나스테라이드는 5α- 환원효소의 길항제로써 DHT의 농도를 감소시켜 전립선 비대증을 개선하게 된다. 남성 탈모증 환자에게서 피나스테라이드는 두피가 드러난 부분을 최소화시키고 혈중 DHT농도를 낮춘다. 그러나 피나스테라이드는 물에 대한 용해성이 부족하여, 이들을 함유하는 고형제제를 제조하는 것은 아래와 같은 이유로 난점을 보여왔다.

일반적으로, 물에 난용성인 약물은 고형제제로 부터의 용출 속도가 늦어지며 제형, 입자도, 제제방법 등에 의해 용출속도 및 흡수속도가 달라지는 것으로 알려져 있다. 난용성인 화합물의 제제를 일반적인 방법으로 조제한 경우 일반적으로 수득되는 제제의 용출율(dissolution rate)이 낮기 때문에 약효를 발휘하는 데 충분한 생물학적 이용성(bioavailibility)을 확보하기 어렵게 된다.

이와같은 제제의 생물학적 이용능을 향상시키기 위해여 과잉량의 유효성분을 투여하는 방법도 있을 수 있으나 이러한 방법은 효율성이 떨어지며 바람직하지 못한 부작용을 일으킬 가능성이 높아지기 때문에 실용적인 면에서는 의문점이 나타내게 된다. 난용성 약물을 가용화시키는 기술에 대해서는 그 동안 많은 연구가 진행되어 왔는 바, 예컨대, 계면 활성제의 사용, 친수성 담체의 사용, 프로드럭(pro-drug)의 제조, 포접화합물(encapsulation)의 제조 등 많은 방법이 제시되어 왔다. 그 중에서, 난용성인 약물의 용출속도를 증가시키기 위한 수단으로 약리적으로 활성이 없는 친수성 폴리머와의 고체분산체를 형성시키는 방법이 제시되어 왔다. 많은 연구자들은 난용성 약물과 불활성 담체(inert carrier)와의 고체분산체를 제조하여 가용화, 용출속도 및 생체 이용율을 상당히 증가시킬 수 있다고 보고 하였다[참고문헌: ①International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, p169∼174(1994), ②International Journal of Pharmaceutics, Vol. 143, p247∼253(1996)]

PCT 국제 특허 공개 WO 1997/27875에서는 수용성 담체인 히드록시 프로필 메칠셀룰로오스와 붕해제 그리고 약물을 분쇄함으로써 입자분포를 감소시킴으로써 용출율을 증가시킨 정제를 제제화 하였다.

일반적으로 친수성 폴리머를 담체로 하여 고체분산체를 제조하는 방법으로는 용매법(solvent method), 용융법(melting method), 용매-용융법(solvent-melting method)등이 있다. 용매법 중 동결건조법과 자연 건조법, 질소가스 건조법은 제제 성능의 재현성이 떨어지고 비용이 많이들며, 장시간의 제조시간이 요구되어지는단점이 있으며, 용융법의 경우 제조시 약물과 담체를 융점이상으로 온도를 올려 용융시켜야 하므로 약물의 안정성에 영향을 미칠수 있고, 용융물의 냉각시 조건에 따라 제제의 성능에 영향을 미치므로 작업의 공정에 세심한 주의가 요구된다. 또한 용매-용융법은 용매법 혹은 용융법 단독으로 사용할 수 없는 경우에 사용하게 되는 방법으로서 제조 단계 및 시간이 길어지는 단점이 있다.

그러나 본원발명에서 사용하고자 하는 용매법중의 하나인 분무건조법은 용매에 용해된 약물과 담체가 매우 빠른 시간내에 분무 직후 건조되므로 제조시간이 매우 짧고, 제조 온도를 낮은 온도로 유지 시키므로써 온도 상승에 의해 안정성에 영향을 미치지 않으므로 산업화에 매우 유리한 면이 있다.

또한 본원발명에서 사용하고자 하는 용매법중의 하나인 스피드 믹서, 디오스나믹서를 이용한 공침법은 용해된 약물과 담체를 적당한 부형제에 혼합하여 연합 제립함으로써 일반적으로 사용되는 과립화 공정을 그대로 적용함으로써 제조에 편리하고 별다른 공정이 첨가되지 않음으로 인해 산업화에 매우 유리한 면이 있다.

본 발명자들은 피나스테라이드의 경구용 제제 개발을 위하여 피나스테라이드의 고체분산체를 제조하는 방법으로 용매법 중 분무건조법 및 공침법을 적용하여 제조공정 시간의 단축 및 제제의 수득율을 향상시켜 잔류유기용매가 잔존하지 않는 피나스테라이드 고체분산체를 제조함으로써 생체이용율이 향상된 피나스테라이드 경구용 제제를 개발한 것이다.

또한 담체로서는 약제학적으로 사용 가능한 친수성 담체들 중에서도 특히 수상에서 빠르게 붕해되어 용해되는 성상을 갖는 폴록사머, 폴리 에틸렌 글리콜, 수용성 키토산, 사이클로 덱스트린류, 크레모포아류, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈등의 고체분산체를 제조함으로써 피나스테라이드의 생체이용율에 영향을 미칠수 있는 용해도와 실용에 적용가능한 용출속도를 크게 증가시킴으로써 경구투여용 고형 조성물을 수득할 수 있었다.

따라서 본 발명의 경구투여용 5α-환원효소 저해 제제는 피나스테라이드 1중량부에 수상에서 빠르게 붕해 및 용해되는 친수성 담체 0.5∼10중량부를 메틸렌 클로라이드. 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 증류수중에서 선택된 1종이상의 용매에 용해, 분산, 분무건조시켜 고체분산체를 형성하여 제조된 생체이용율이 향상된 피나스테라이드 경구용 제제를 제공하는 것이다. 또한 이때 상기 친수성 담체가 특히 수상에서 빠르게 붕해되어 용해되는 성상을 갖는 폴사머, 폴리 에틸렌 글리콜, 수용성 키토산, 사이클로 덱스트린류, 크레모포아류중에서 선택한 1종이상의 친수성 담체임을 특징으로 하며, 상기 친수성 담체는 피나스테라이드 1중량부에 0.5∼10중량부를 포함함을 특징으로 하고, 피나스테라이드와 친수성 담체를 용해한 용액의 농도를 3∼20%(w/w)로 하고 30∼80℃에서 분무건조 하거나 공침시킴을 특징으로 하는 피나스테라이드 경구용 제제를 제공하는 것이다.

이와 같은 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 특징적으로 사용되는 친수성 담체는 약물 1 중량부에 대하여 0.5∼10 중량, 바람직하게는 0.5∼5중량부의 범위로 함유시킨다. 만약 친수성 담체의 함량이 0.5이하인 경우 완전한 고체분산체의 형성이 되지 않아 담체에 의한 가용화능이 떨어져 함량대비 약물의 용출율을 감소시킬 수 있으며, 폴리머의 함량이 10 중량부 이상으로 높아질 경우 폴리머에 의해 초기용출 속도가 지연되는 영향을 받을 수 있어 바람직한 용출율을 획득하지 못하는 효과를 가져올 수 있다.

본 발명에 따른 경구 제형은 고체분산체 형태로 제조하며, 이는 분무건조기(spray dryer)를 이용하거나 스피드 믹서 또는 디오스나 믹서를 이용하여 공침함으로써 빠른 시간에 손쉽게 대량 생산할 수 있다. 고체분산체 제조를 위한 분무건조는 난용성 약물과 친수성 담체를 용해시키기 위한 유기용매로 메틸렌클로라이드 또는 에탄올을 사용하고 혼합하여 사용할 수도 있으며 분무건조를 위한 용매의 양은 친수성 폴리머의 농도가 3 ∼ 20 %(w/w), 보다 바람직하기로는 3∼10 %(w/w) 되도록 사용한다. 또한 용해혼합물의 주입온도는 30 ∼ 80℃로, 바람직하게는 35 ∼ 60℃로 하며 주입량은 폴리머의 농도에 따라 다양하게 변화시켜 최적화할 수 있다.

또한 스피드 믹서나 디오스나 믹서를 이용하여 공침방법으로 고체분산체를 수득하는 방법은 약물과 친수성 담체를 적당한 유기용매에 용해한 후 통상의 부형제에 연합 제립함으로써 제조가 쉽고 간편하며 일반적으로 상용되는 정제의 제조방법으로 제조할 수 있으므로 산업화에 용이한 장점을 가지고 있다.

또한, 본 발명에 따른 고체분산체는 통상의 방법에 의해 정제(tablet) 뿐만 아니라 산제(powder), 과립제(granule), 캡슐제(capsule: granule, pellet) 등경구 투여용 복용 형태의 여러 제형으로 제조가 가능하므로 제품개발에 있어서 선택의 폭이 매우 넓은 특징을 갖고 있다. 본 발명의 고체분산체를 경구투여용 제형으로 제조하기 위해서는 통상적으로 사용하는 부형제를 첨가한다. 예컨대 정제로 제형화함에 있어서 붕해제로서 유당, 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트(Explotab™), 크로스포비돈(Kollidone CL™, Kollidone CL-M™, Crospovidone M™), 크로스카멜로스소듐(AC-Di-Sol™), 말토덱스트린(Maltrine™) 등을 사용할 수 있다. 그 밖에도 활제로서 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 카보실 등을 사용할 수 있다.

이와 같은 본 발명을 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1∼14) 고체 분산체의 제조

다음 표 1에 표시된 바와 같은 친수성 담체 해당량을 적당한 용매에 녹인 후 약물과 다양한 비율로 혼합하여 완전히 녹인다음 넓은 판에 부은 후 40℃에서 12시간 동안 건조하였다. 이렇게 하여 수득된 고체분산체는 통상적으로 제제에 널리 통용되는 기타 부형제와 혼합하여 타정하여 정제를 얻을 수 있었다. 또한 친수성 담체 해당량을 적당한 용매에 녹은 후 약물과 일정한 비율로 혼합하여 완전히 녹인다음 10 μm 필터를 사용하여 여과하므로써 분무건조용 액을 제조하였다. 용액중의 친수성 담체의 농도는 담체의 종류에 따라 3∼15 %(w/w) 되도록 하였다. 분무 건조시에는 분무건조기(Buchi 191 mini spray dryer)를 사용하였으며, 주입온도는 약 40∼80℃, 분사속도는 분당 5∼10 ㎖ 되도록 하였다.

피나스테라이드와 친수성 담체의 조성 (단위 : g)

구 분	실 시 예
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
피나스테라이드	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5
폴록사머 407	5											5
		25
			50
크레모포아 RH 60				25
히드록시 프로필 베타사이클로덱스트린					7.5
폴리에칠렌글리콜 6000						5
							25
								50
히드록시 프로필 메칠 셀룰로오스												5	5
폴리비닐피롤리돈														25
수용성키토산									5
										10
											25
제조방법	C	C	C	C	C,S	C	C	C	C	C,S	C,S	C,S

C : 공침법 제조

S : 분무건조기 이용 제조

(실시예 15) 친수성 담체에 따른 고체분산체의 용해도 실험

15㎖ 용량 시험관에 피나스테라이드 함량 10㎎에 해당하는 원말(피나스테라이드)과 고체분산체를 넣고 여기에 탈이온화한 증류수 10㎖을 가하여 약 10분간 초음파 처리하여 충분히 습윤한 후, 25℃ 항온으로 조절되는 수욕상 진탕기(shaking water bath)에서 진탕 하여 1시간 동안 100 rpm으로 교반하였다. 교반이 끝난 후 각 샘플 5 ㎖를 취하여 4,000 rpm에서 5분간 원심분리한후 상등액을 취하여 이를다시 0.45 ㎛ 막여과한 후 이동상으로 2배 희석 후 HPLC로 약물의 함량을 분석하여 용해도를 측정하였으며, 실험 결과는 다음 표 3와 같다.

친수성 담체의 종류에 따른 고체분산체의 용해도 (검체수 = 5, 평균±표준편차)

검체명	용해도 (㎍/㎖)
실시예 1	52.45 ±4.46
실시예 2	87.34 ±5.39
실시예 3	104.13 ±6.38
실시예 4	137.06 ±3.82
실시예 5 (C)	170.06 ±1.16
실시예 5 (S)	197.15 ±8.75
실시예 6	55.95 ±6.38
실시예 7	67.51 ±10.11
실시예 8	82.45 ±2.13
실시예 9	61.22 ±1.48
실시예 10	62.06 ±2.92
실시예 11	72.33 ±1.05
실시예 12 (C)	100.15 ±14.22
실시예 12 (S)	216.06 ±25.07
실시예 13 (C)	132.48 ±7.55
실시예 13 (S)	152.36 ±2.69
실시예 14 (C)	66.40 ±3.60
실시예 14 (S)	89.26 ±5.46
Finasteride 원말	32.33 ±0.76

(실시예 16) 친수성 담체에 따른 고체분산체의 용출 비교실험

서로 다른 폴리머를 사용하여 제조한 고체분산체는 통상의 방법으로 정제로 제조한 후 대한약전 일반시험법 중 용출시험법에 따라 용출시험을 실시하였으며, 시험액은 탈이온화 한 증류수를 사용하였다. 정제 1정(피나스테라이드 5㎎ 함유)을 취하여 사용하였으며 각 시간별 용출된 약물의 양(% released)을 측정하였고, 그 결과는 다음 표 3에 나타내었다.

친수성 담체에 따른 고체분산체의 비교 용출실험 (검체수 = 5, 평균±표준편차)

시간검체명	용출된 약물의 양 (% released)
	10 분	20 분	30 분	45분
실시예 1	71.59 ±3.90	89.86 ±3.41	94.18 ±3.00	100.56 ±3.82
실시예 2	69.67 ±2.97	87.12 ±2.50	92.87 ±3.03	98.39 ±3.59
실시예 3	71.33 ±1.99	87.34 ±2.63	91.82 ±2.28	99.01 ±3.08
실시예 4	88.28 ±3.86	99.27 ±2.11	100.04 ±4.03	99.38 ±4.41
실시예 5 (C)	74.12 ±4.51	90.52 ±2.11	96.39 ±2.94	99.83 ±3.69
실시예 5 (S)	83.24 ±2.36	98.25 ±1.36	101.26 ±3.24	101.33 ±2.10
실시예 6	29.60 ±1.98	46.86 ±4.48	54.15 ±3.76	61.87 ±4.29
실시예 7	67.35 ±1.58	91.94 ±1.02	98.84 ±1.33	100.40 ±0.64
실시예 8	68.98 ±2.25	95.79 ±1.43	102.62 ±1.80	102.30 ±3.33
실시예 9	80.53 ±0.61	94.98 ±3.76	97.05 ±3.91	100.32 ±2.89
실시예 10	87.22 ±4.94	98.93 ±0.98	99.75 ±0.23	100.57 ±0.17
실시예 11	68.16 ±5.18	87.77 ±3.10	96.85 ±2.12	100.14 ±3.49
실시예 12 (C)	71.38 ±0.04	87.80 ±1.39	96.63 ±3.72	98.83 ±3.51
실시예 12 (S)	74.68 ±2.31	90.26 ±2.10	99.24 ±1.58	99.58 ±1.67
실시예 13 (C)	52.25 ±2.13	79.75 ±3.60	88.24 ±1.28	97.56 ±3.21
실시예 13 (S)	63.28 ±3.12	85.69 ±2.16	93.56 ±0.98	98.56 ±6.56
실시예 14 (C)	69.41 ±2.35	82.25 ±2.65	93.07 ±1.56	95.68 ±1.21
실시예 14 (S)	75.26 ±3.59	86.35 ±4.35	95.46 ±1.59	99.63 ±1.26
Finasteride 원말	11.59 ±0.57	25.73 ±1.28	28.17 ±1.40	42.04 ±2.10

(실시예 17) 원말 및 분무건조체의 시차주사열량 분석

실시예의 고체분산체로서 약 5 ㎎에 해당하는 피나스테라이드 함유 분무건

조체와 원말(Finasteride powder)을 알루미늄 도가니에 넣고, 질소가스를 분당 20

㎖로 주입하면서 승온속도를 분당 10℃로 하여 시차주사열량 분석(Differential

Scanning Calorimetry: DSC)을 실시하여 고체분산체를 확인하였다.

사용된 시차주사열량 분석기는 NETZSCH DSC-200(Germany) 이다. 시차주사열

량 분석 결과, 일부의 고체분산체에서는 피나스테라이드 고유의 흡열피이크가 소실

되었고 일부의 고체분산체에서는 피나스테라이드 고유의 흡열피이크가 낮은 온도

쪽으로 크게 이동하는 현상을 나타내었다. 이는 본 발명의 방법으로 고체분산체가

정확히 제조되었음을 확인하는 결과였다.

또한, 약물(피나스테라이드)과 친수성 담체의 물리적 혼합물(physical

mixture)과, 본 발명에 따른 고체분산체와의 비교를 위하여 시차주사열량 분석을

실시하였다. 약물(피나스테라이드)/친수성 담체가 1/1 및 1/5의 중량비를 이루는

물리적 혼합물에서는 약물의 용융에 의한 흡열피크(endothermic peak)가 피나스테

라이드 원말과 동일한 위치에서 뚜렷하게 나타났다.

Claims (6)

1. 피나스테라이드와 사이클로덱스트린, 크레모포아, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시

   프로필렌 코 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리(1→4) 2-아미노-2-데옥시-

   베타-디-글리칸류, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈류에서

   선택한 한종 이상의 친수성 담체를 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 디클로

   로메탄, 클로로포름에서 선택한 단일/또는 혼합 용매에 용해시킨 후 분무건

   조기로 고체분산체를 제조하거나, 스피드 믹서 디오스나믹서에 통상의 부형

   제와 함께 넣고 공침을 형성시켜 공침물을 제조한 다음 통상의 부형제, 결합

   제, 붕해제, 습윤제 및/또는 활택제와 혼합하여 습식과립법을 이용하여 경구

   투여용 제제를 제조함을 특징으로 하는 피나스테라이드 경구용 제제
2. 제 1항에 있어서 분무건조기로 고체분산체를 제조함을 특징으로 하는 피나스

   테라이드 경구용 제제
3. 제 1항에 있어서 분무건조기 대신 스피드 믹서나 디오스나 믹서를 사용하여

   공침을 형성시켜 공침물을 제조함을 특징으로 하는 피나스테라이드 경구용

   제제
4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 피나스테라이드와 친수성 담체

   의 중량비가 1:0.5내지 1:10인 것을 특징으로 하는 피나스테라이드 경구용

   제제
5. 제 1항에 있어서 분무건조물이나 공침물을 이용하여 수득된 피나스테라징으

   로 하는 피나스테라이드 제제
6. 제 1항에 있어서 수득된 공침물이나 분무건조물을 정제, 산제, 과립제, 캡

   슐제, 코팅제 등의 제형으로 제조함을 특징으로 하는 피나스테라이드 경구용

   제제