JP2000513718A - ９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、筋肉内注射もしくは皮下注射を介する投与のためのデポー製剤として適切で；（１）有効成分として９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル、あるいはその塩、または立体異性体もしくは立体異性体混合物の治療学的有効量；および（２）薬剤学的に許容される担体（この場合、その薬剤学的に許容される担体が水であり、かつ有効成分がその担体に懸濁される）を含む薬剤学的組成物；ならびにそのような組成物を調製する方法に関する。本発明は更には、分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に関連する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱病、不安の治療の治療の際の薬物療法としての使用のための薬剤学的組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁物 本発明は、 （１）有効成分としての９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルまたはその 塩、あるいは立体異性体もしくは立体異性体混合物の治療学的有効量、および （２）薬剤学的に許容される担体（この場合、この薬剤学的に許容される担体は 水であり、そしてその有効成分はその担体に懸濁される）を含む筋肉内注射もし くは皮下注射を介する投与のためのデポー製剤として適切な薬剤学的組成物： ならびにそのような組成物を調製する方法に関する。本発明は更に、分裂症、非 分裂病性精神病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に関連する行動障害、精神 発達遅滞に関連する行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱病、不安の治療の 際の薬物療法としての使用のためのそのような薬剤学的組成物にも関する。 リスペリドンの一般名は３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テ トラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンで ある。この調製法およびその薬理学的活性は欧州特許第０，１９６，１３２号（ 米国特許第４，８０４，６６３号に対応する）に記載されている。錠剤、カプセ ル剤、滴剤、座薬、経口水剤および注射用水剤を含む様々な通常の薬剤学的投与 剤形がそこに例示さ れている。実際にはリスペリドンは通常では錠剤内、または緩衝化された経口用 もしくは筋肉内用水剤内の主薬として投与される。経口用もしくは筋肉内用投与 のための特別な水剤が国際公開第９６／０１６５２号に記載されている。 リスペリドンは比較的狭い治療係数を有するかなり効力の高い薬物である。こ れは過量投与の際には望ましくない副作用を生じることがあり、その最も悪名高 いものは錐体外路症候群（ＥＰＳ）および程度は劣るが低血圧（末梢アルファ− アドレナリン作動性活性に起因する）である。患者における抗精神病効果を生じ る目的のためにはリスペリドンの総計日用量は約２〜約８ｍｇの範囲内にあり； 神経変性性疾患に関連する行動障害の緩和のためにはその総計日用量は通常はも っと少なく、そして典型的には約０．５〜約２ｍｇの範囲内にある。個体間の違 いおよび同時薬物療法（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）により患者ごとの用量決 定が必要となる場合がある。 多数の理由のためリスペリドンを長期間、好ましくは約３週間もしくはそれ以 上の期間にわたり効力を示す徐放性もしくは持続放出性（デポー）製剤として投 与することが好ましい。 国際公開第９４／２５４６０号（欧州特許第０，６９７，０１９号に対応する ）は初めてそのようなデポー製剤に関し、そしてリスペリドンの、水に対する溶 解度が低い塩形態であるリスペドリンパモ酸塩に関し、そしてこれは例えば水も しくは油のような薬剤学的に許容される担体内に懸濁されていてもよく、そして 皮下的もしくは筋肉内的に投与されてもよい。しかしながらこの塩は至適以下と なる薬物動態的特性を有する。これらの製剤からの有効成分の放出は早すぎるよ うに思われ、このこと により比較的高い初期血漿レベルおよび不十分な平均作用持続期間がもたらされ 、この両方の性質は真に有効なデポー製剤では改善されるべきである。 国際公開第９５／１３８１４号は非経口投与のための徐放性製剤に関し、この 場合にはリスペリドンは生物適合性、生物分解性の壁形成性（ｗａｌｌ−ｆｏｒ ｍｉｎｇ）物質（例えばｄｌ−（ポリラクチド−グリコリド）のようなポリマー のようなもの）でマイクロカプセル化されている。このマイクロカプセル化され た製剤は適切な薬物動態的特性を有するが、特定の目的に応ずるように建設され た工場における非常に複雑な調製法を必要とする。 その結果、リスペリドンもしくはリスペリドン様化合物の効果的かつ容易に用 いることができるデポー製剤についての必要性は依然として存在する。 リスペリドンは、親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）であるリスペリドンのも のと同等な薬理学的特徴および効力を持つが、一層長い消失半減期を有する９− ヒドロキシリスペリドンに代謝される。リスペリドンはその代謝物である９−ヒ ドロキシリスペリドンよりも一層迅速に脳組織へ拡散されかつ脳組織から消失す る。９−ヒドロキシリスペリドン、そのエナンチオマー形態、およびそのＣ_2-20 アルカン酸エステルが欧州特許第０，３６８，３８８号（米国特許第５，１５８ ，９５２号および米国特許第５，２５４，５５６号に対応する）に記載されてい る。前記エステルはデポー製剤としての使用のためのリスペリドンの活性代謝物 の貴重なプロドラッグとなる可能性があると考えられている。 それに加え、その活性代謝物９−ヒドロキシリスペリドンに対するリ スペリドンの代謝の際の遺伝的多形性に関連する問題はリスペリドンそれ自体の 代わりにその代謝物もしくはその長期作用性プロドラッグの投与により回避する ことができる可能性があり得る。 デブリソキンタイプの遺伝子的多形性であるリスペリドンの代謝は真の意味で 際立った役割を演じる。その結果ヒトを、その代謝率を基にすると貧弱、中間的 、もしくは大規模な代謝機であるとして表現型決定することができる。前記代謝 速度は、１０ｍｇのデブリソキンの経口投与後８時間の期間にわたるデブリソキ ンの４−ヒドロキシ代謝物の尿中回収率に対するデブリソキンの尿中回収率の比 率として特定される。東洋人の場合にはその人口の９９％を上回る人が大規模な 代謝機であるとして表現型決定され得、そして貧弱な代謝機はむしろ稀である。 しかしながら白色人種ではその人口の約９０％の人が大規模もしくは中間的代謝 機として表現型決定されるに過ぎない。その人口の内の約１０％は貧弱な代謝機 であり、そしてデブリソキン−ヒドロキシラーゼ酵素の量の欠損が生じている。 活性作用物質（リスペリドンおよび９−ヒドロキシリスペリドン）の作用期間 およびピーク血漿レベルは、リスペリドンで治療されているヒト被験者のデブリ ソキン代謝率に依存する。より特別には貧弱な代謝機では、総計日用量が単回用 量として投与される場合にリスペリドンの高い一過性のピークレベルが達成され る可能性がある。このことにより例えば錐体外路症候群（ＥＰＳ）および低血圧 のような望ましくない副作用が生じうる。 リスペリドンの代謝が関する限り、ヒトの間での個体差が更には、臨床現場で はリスペリドンで治療する予定のヒト被験者は、通常、例えば フェノチアジン類のようなトランキライザー、例えばハロペリドールのような精 神安定剤、抗うつ剤などのような追加的薬物療法を受けていることがあり、これ ら全ての医療薬はデブリソキン−ヒドロキシラーゼ酵素に関してリスペリドンと 競合しうるという事実に起因する。これらの薬物相互作用は特に広範な代謝機に おいてリスペリドンの代謝に深刻な影響を及ぼすかも知れず、かつそのような追 加的薬物療法を受けている患者に悪影響をもたらしうる。 本発明は、少なくとも３週間もしくはそれを上回る期間の間治療学的に有効な ９−ヒドロキシリスペリドンアルカン酸エステルの、有効な、耐性に優れる徐放 性もしくは持続放出性（デポー）製剤の開発に向けた研究からの成果である。「 少なくとも３週間もしくはそれを上回る期間効力を示す」という表現は、有効成 分９−ヒドロキシリスペリドン（そのアルカン酸エステルからの加水分解により 自由化される遊離アルコール）の血漿レベルが約１０ｎｇ／ｍｌ以上となること を意味する。一方で前記血漿レベルは、その製剤を「有効」と呼ぶには約１００ ｎｇ／ｍｌの閾値以下に常時留まらねばならない。この閾値はこれ以上では患者 が望ましくない副作用を被ることがある例えば１５分間を上回るかなりの期間の 間の血漿レベル、もしくは逆に目的の製剤の全身耐性が依然として許容されるレ ベル以下の血漿レベルの値である。この閾値は、例えば有効成分の予期せぬ集中 放出（ｂｕｒｓｔ−ｒｅｌｅａｓｅ）に起因する例えば１５分を下回る短期間の 間の一過性の高い血漿レベルは含まない。 前述の特徴の両方とも、つまり最低治療学的濃度以上であるが副作用を生じる 閾値以下である血漿レベルは、意図される患者に許容されるよ うにする目的では現代のデポー製剤が満たすべき基本的要件であると考えられる 。薬物投与回数および各投与後の望ましくない副作用の発症を制限することがそ の治療に関する患者のコンプライアンスを改善するだろうということは疑いよう のないところであろう。しかしながらこれらの基本的要件以上にも、更に患者の コンプライアンスを改善する多数の更に別の必須項目が認識され得；その中でも ２つの最も際立ったものは良好な局所耐性および投与の簡便さである。 良好な局所耐性は、注入部位での最低限の刺激および炎症を意味し；投与の簡 便さは、ある特別の薬物製剤の、ある用量を投与するのに必要とされる注射針の サイズおよび時間の長さを意味する。それに加えデポー製剤は安定であり、かつ 通常の条件下では少なくとも２年の貯蔵期間を有するべきである。 先に記載される要件を満たす、９−ヒドロキシリスペリドンアルカン酸エステ ルの、有効な、耐性に優れる徐放性もしくは持続放出性（デポー）製剤の開発に 向けての研究により、筋肉内注射もしくは皮下注射による投与のためのデポー製 剤として適する薬剤学的組成物は： （１）有効成分として式 （式中、Ｒは直鎖状Ｃ_9-19アルキル基を表す） を有する９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル、あるいはその塩、または 立体異性体もしくは立体異性体混合物の治療学的有効量；および （２）薬剤学的に許容される担体； を含むべきであり；その薬剤学的に許容される担体は水であり、かつ有効成分は そこに懸濁されることを特徴とする。 驚くべきことに、９−ヒドロキシリスペリドンＣ_10-20アルカン酸エステル（ 式中、Ｒは直鎖状Ｃ_9-19アルキル基を表す）の水性懸濁物は非水性の油性懸濁物 中の対応懸濁物と同等および幾つかの点では遥かに優れたデポー製剤であるよう に思われる。これはまったく意外なことであり、なぜならデポー製剤は親油性媒 質中に溶解もしくは懸濁される親油性製剤を含まなければならないということは 当該技術分野におけるある意味での原則であるためである。従来、９−ヒドロキ シリスペリドンＣ_10-20アルカン酸エステルはそのため、筋肉内投与に適する油 、特にゴマ油中で製剤されていた。Ｃ_10-20アルカン酸は、デカン酸（カプリン 酸）、ウンデカン酸、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸、テトラデカン 酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプ タデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、およびエイコサ ン酸からなる群より選択される。水に対するそれらの溶解度が限られているため 、一般的にはそれらのエステルは油中に懸濁しなければならないと考えられてい た。Ｃ₁₅（ペンタデシル）鎖を有するエステル、およびそれに対応する有効成分 （これは９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルである）は薬物動態 的見地ならびに耐性上の見地からは優れたエステルであることが見いだされてい る。 耐性を更に改善する目的では、場合によってはモノステアリン酸アルミニウム の存在下での、ゴマ油中の様々な粒子サイズの９−ヒドロキシリスペリドンパル ミチン酸エステルでの幾つかの懸濁物が次に考慮された。小さいプロドラッグ粒 子と巨大なプロドラッグ粒子との間には有意な違いは全く確認されなかった。モ ノステアリン酸アルミニウムの存在のみがその製剤の粘度および投与の簡便さに 影響を及ぼすに過ぎなかった。更に別の一連の実験では、デポー製剤中のプロド ラッグ濃度を減少させる際には投与された製剤に対する耐性が更に一層改善され ることが見いだされた。油状懸濁物を注射器内に取り込ませるのは困難であるこ とが判明したため、粘度が一層低めの担体、特に中鎖のトリグリセリド（Ｍｉｇ ｌｙｏｌ（商標））およびその原則にのっとったものとは相反し、水を用いた実 験を開始した。Ｍｉｇ１ｙｏｌ（商標）製剤はゴマ油を基剤とした製剤と比較す るとかなり低い全身耐性および局所耐性を示した。しかしながら大変驚いたこと には、９−ヒドロキシリスペリドンパリミチン酸エステルの水性懸濁物はゴマ油 を基剤とする製剤よりも性能が優れていた。それらは適切な作用期間を有するば かりでなく、許容される全身耐性および局所耐性、ならびに驚くべきほどに限定 された薬物動態特性の個体間変動性も有する。 本発明に従う水性懸濁物の薬物動態特性は更には、例えば粒子サイズおよび結 晶形態のような固形９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルの物理化 学的特性にも限定された程度ではあるが依存することがあってよい。 本発明に従う水性組成物は通常では更には懸濁用剤および湿潤剤、な らびに場合によっては一つもしくは複数の保存料、一つの緩衝剤および一つの等 張剤を含む。特別な成分が２つもしくはそれを上回る数のそれらの作用剤として 同時に機能する、つまり例えば保存料および緩衝剤のように振る舞う、もしくは 緩衝剤および等張剤として振る舞うことがあってよい。 本発明に従う水性懸濁物における使用に適する懸濁用剤は、例えばメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメ チルセルロースのようなセルロース誘導体類、ポリビニルピロリドン、アルギナ ート類、キトサン、デキストラン類、ゼラチン、ポリエチレングリコール類、ポ リオキシエチレン−およびポリオキシ−プロピレンエーテル類である。カルボキ シメチルセルロースナトリウムが０．５〜２％、最も好ましくは１％（ｗ／ｖ） の濃度で用いられることが好ましい。本発明に従う水性懸濁物における使用に適 する湿潤剤は、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０のようなソ ルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体類、レシチン、ポリオキシエチレ ン−およびポリオキシプロピレンエーテル類、デオキシコール酸ナトリウムであ る。ポリソルベート２０を０．０５〜０．０３％、一層好ましくは０．０５〜０ ．２％、最も好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で用いることが好ましい。 保存料は抗菌剤および酸化防止剤であり、これは安息香酸、ベンジルアルコー ル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブト ール、ガラート、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレ ゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウム、塩化ミリスチル−γ−ピコリニ ウム、フェニル酢酸水銀、およびチメロ サルを含む群より選択することができる。保存料は特にはベンジルアルコールで あり、これは最高２％（ｗ／ｖ）、好ましくは最高１．５％（ｗ／ｖ）までの濃 度で用いることができる。等張剤は例えば塩化ナトリウム、デキストローズ、マ ニトール、ソルビトール、ラクトース、硫酸ナトリウムである。これらの懸濁物 は、１〜１０％（ｗ／ｖ）の等張剤を含むと都合がよい。マニトールが２〜７％ 、一層好ましくは約５％の濃度で用いられることが好ましい。しかしながらその 懸濁物を等張にするには約１〜約３％（ｗ／ｖ）、特に約１．５〜約２％（ｗ／ ｖ）の一つもしくは複数の電解質が用いられることが最も好ましく、なぜならイ オンがその懸濁されたエステルの凝集を防止する手助けとなりそうであるためで ある。それに加え、特別な電解質は水性懸濁物を緩衝化するという更に別の利点 を有する。その溶液を等張、中性、およびそこに懸濁されているエステルの凝集 の傾向を下げるようにするためには、リン酸水素二ナトリウム（無水物）（典型 的には約０．９％（ｗ／ｖ））とリン酸二水素ナトリウム一水和物（典型的には 約０．６％（ｗ／ｖ））との混合物の使用が特に好ましい。 注射用デポー製剤についての特に好ましい特徴はそれが投与され得る際の簡便 さに関係する。特にそのような注射用物質は出来る限り短い時間内で、出来る限 り細い注射針を用いることが可能であるべきである。このことは本発明の水性懸 濁物に関して約７５ｍＰａ．ｓ以下、好ましくは６０ｍＰａ．ｓ以下の粘度を維 持することにより達成することができる。そのような粘度もしくはそれを下回る 粘度の水性懸濁物は容易に注射器内に取り込ませ（例えばバイアル瓶から）、そ して細い注射針（例えば、２１Ｇ１ １／２、２２Ｇ２、もしくは２２Ｇ１ １ ／４注射針） を通して注入することの両方ができる。 理想的には本発明に従う水性懸濁物は、注入容積を最少限に維持させるように 許容され得る限り多くのプロドラッグを、そして可能な限り少ない他の成分を含 むであろう。特にそのような組成物はその組成物の総容積に基づく重量により： （ａ）３〜２０％（ｗ／ｖ）のプロドラッグ； （ｂ）０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）の湿潤剤； （ｃ）０．５〜２％（ｗ／ｖ）の懸濁用剤； （ｄ）最高２％（ｗ／ｖ）までの保存料； （ｅ）場合によってはその組成物を血清と等張にするに十分な一つもしくは複数 の等張剤；および （ｆ）１００％になるまでの適量の水、 を含むであろう。 本発明に従う水性懸濁物は、有効成分を担体と完全に混合することにより特徴 付けられる、懸濁物を調製する周知の方法に従って調製することができる。 このような方法は： （ａ）湿潤剤を水と撹拌する段階； （ｂ）撹拌中にその混合物に保存料を添加する段階； （ｃ）撹拌中にその混合物に懸濁用剤を分散させる段階； （ｄ）場合によっては、撹拌中にその混合物に等張剤を溶解する段階； （ｅ）撹拌中にその混合物に有効成分を分散させる段階、 およびその後にその混合物を均一化させる段階を含んでよい。 多数の障害の治療の際に９−ヒドロキシリスペリドンが有用であるこ とを考慮すると、本発明は更には、分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆のよ うな神経変性性疾患に関連する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、および 自閉症、双極性躁病、鬱病、不安の治療の際の薬物療法としての使用のために本 明細書内にこれまでに記載された薬剤学的組成物にも関する。 それに加え本発明は更に、分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆のような神 経変性性疾患に関連する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、および自閉症 、双極性躁病、鬱病、不安を治療するための医療薬の調製のために本明細書内に これまでに記載された組成物の使用に関する。 本発明は更に、分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆のような神経変性性疾 患に関連する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、および自閉症、双極性躁 病、鬱病、不安を患う温血動物、特にヒトを治療する方法にも関し、前記方法は 本明細書内にこれまでに記載される水性懸濁物の治療学的有効量の投与を含む。 典型的には前記製剤は可能な場合にはおおよそ３週間毎もしくは一層長い間隔で 投与されるであろう。用量は約２〜４ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲に及ぶべきであ る。 以下の実施例は本発明を詳細に説明することが意図される。実験項目 Ａ． ９−ヒドロキシリスペリドンパルミチン酸エステルの調製。 Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３９ｇ；６．８ｍモル）を 、ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中のヘキサデカン酸（１．５４ｇ；６ｍモル） の溶液に添加し、そして室温で１０分間撹拌した。９−ヒドロキシリスペリドン （２．１３ｇ；５ｍモル）を、次いで４−ピロリジノピリジン（９３ｍｇ；０． ６３ｍモル）をこの反応混合物に添 加した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。 この混合物を３日間室温で撹拌した。水（２００ｍｌ）をこの反応混合物に添加 し、そしてこれをクロロホルム（１００ｍｌ）で３回抽出した。この混合物をジ イソプロピルエーテル（１００ｍｌ）中で粉砕し、濾過し、そしてイソプロパノ ール（６０ｍｌ）中で再結晶させた。この結晶を濾過して取り出し、そして乾燥 させて９−ヒドロキシリスぺリドンパリミチン酸エステル（２．６７ｇ；８０． ４％）を生じた。 Ｂ． 組成物の実施例。 本明細書中これ以降の各製剤は以下の一般的処方に従って調製した： 湿潤剤を水と共に室温で撹拌し、そしてそこに保存料を添加した。撹拌してい る間に懸濁用剤をこの混合物中に分散させ、そして場合によって等張剤を添加し た。次には有効成分をこの撹拌混合物中に分散させ、そしてそれをその後に均一 化させ、そして滅菌容器内に充填した。この水性懸濁物の調製中に用いられる全 ての成分および装置は滅菌した。本明細書中これ以降の表では全ての濃度は総計 製剤の容積に対する重量％として表示される［％（ｗ／ｖ）］。製剤１（Ｆ１） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＊ １５．６％ （１０％ ９−ヒドロキシリスペリドン） ポリソルベート２０ ０．２％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３０ｍＰａ．ｓ ２％ ベンジルアルコール １．５％ 適量の水 １００％になるまで ＊このエステルは粉砕してはあるがふるいにはかけなかった。 Ｆ１の物理化学的特性 ｐＨ＝６．５２ 粘度＝２０ｍＰａ．ｓ 浸透圧重量モル濃度＝±２１０ｍＯｓｍ／ｋｇ製剤２ａ、２ｂ、および２ｃ（Ｆ２ａ、Ｆ２ｂ、Ｆ２ｃ） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃ ７．８％ （５％ ９−ヒドロキシリスペリドン） ポリソルベート２０ ０．１％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３０ｍＰａ．ｓ ２％ ベンジルアルコール １．５％ マニトール ２％ 適量の水 １００％になるまで ＃このエステルは粉砕し、かつ３分画にふるいわけた： Ｆ２ａ（粒子サイズ＜１０μｍ） 粘度＝１９ｍＰａ．ｓ Ｆ２ｂ（１０μｍ＜粒子サイズ＜３０μｍ） 粘度＝２９ｍＰａ．ｓ Ｆ２ｃ（粒子サイズ＞３０μｍ） 粘度＝３２ｍＰＡ．ｓ ｐＨ＝６．８６ 浸透圧重量モル濃度＝±２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ製剤３ａ、３ｂ、および３ｃ（Ｆ３ａ、Ｆ３ｂ、Ｆ３ｃ） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃ １５．６％ （１０％ ９−ヒドロキシリスペリドン） ポリソルベート２０ ０．２％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３０ｍＰａ．ｓ １％ ベンジルアルコール １．５％ マニトール ２％ 適量の水 １００％になるまで ＃このエステルは粉砕し、かつ３分画にふるいわけた： Ｆ３ａ（粒子サイズ＜１０μｍ） 粘度＝±６０ｍＰａ．ｓ Ｆ３ｂ（１０μｍ＜粒子サイズ＜３０μｍ） 粘度＝±６０ｍＰａ．ｓ Ｆ３ｃ（粒子サイズ＞３０μｍ） 粘度＝±６０ｍＰＡ．ｓ ｐＨ＝６．７４ 浸透圧重量モル濃度＝±２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ製剤４（Ｆ４） ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃ ７．８％ （５％ ９−ヒドロキシリスペリドン） ポリソルベート２０ ０．２％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３０ｍＰａ．ｓ １％ 非経口用ベンジルアルコール １．５％ リン酸水素二ナトリウム無水物 ０．９％ リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．６％ 適量の水 １００％になるまで ＃このエステルは粉砕し、そして適切な公称標準検査用ふるいを用いてふるいに かけて、以下のような粒子サイズ分布を有する有効成分を生じた； ９０％の粒子（容量％）≧０．５μｍ ５０％の粒子（容量％）≧５μｍ １０％の粒子（容量％）≧１５μｍ。 このエステルは２５ｋＧｙ⁹⁰Ｙで照射してあり、そして滅菌条件下で溶媒（０． ２２μｍの膜フィルターに通して濾過し、そして１２１℃で３０分間オートクレ ーブにかけた）と混合した。 ｐＨ＝７ 粘度＝±１０ｍＰａ．ｓ 浸透圧重量モル濃度＝±４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ ２２Ｇ１ １／４注射針を通す注射器適合度（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ） には何の問題もない。製剤５ａ、５ｂ、および５ｃ（Ｆ５ａ、Ｆ５ｂ、Ｆ５ｃ） Ｆ５ａ Ｆ５ｂ Ｆ５ｃ ９−ヒドロキシリスペリドンパルミテート＃ １５．６％ ２３．４％ ３１．２％ ポリソルベート２０ ０．２％ ０．２％ ０．３％ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３０ｍＰａ．ｓ １％ １％ ０．５％ 非経口用ベンジルアルコール １．５％ １．５％ １．５％ リン酸水素二ナトリウム無水物 ０．９％ ０．９％ ０．９％ リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．６％ ０．６％ ０．６％ 適量の水 １００％になるまで ｐＨ ７ ７ ７ 粘度（ｍＰａ．ｓ） １２ １６ １６ 浸透圧重量モル濃度（ｍＯｓｍ）／ｋｇ ±４５０ ±４５０ ±４５０ ２２Ｇ１ １／４注射針を通す注射器適合度（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ） ＯＫ ＯＫ ＯＫ Ｃ． 薬理学的実施例 Ｃ．１． Ｆ１および類似の油性製剤の薬理学的検査。 Ｆ１を２１Ｇの注射針を用いて４匹のビーグル犬に２．５ｍｇ／ｋｇ（体重） で筋肉内投与した。同じ実験で、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）に基づく類似の製剤（ Ｆα）およびゴマ油に基づく製剤（Ｆβ）、ならびにゴマ油中の９−ヒドロキシ リスペリドンデカノエートを含む懸濁物（Ｆγ）を用いた。このＭｉｇｌｙｏｌ （商標）製剤も２１Ｇ注射針を用いて投与したが、ゴマ油を基にするものは両方 とも１９Ｇ注射針を用いて投与しなければならなかった。以下の薬物動態的パラ メーターを実験データから算出した： C_max T_max AUC_0-672h C_av C_672h （ng/ml） （h） （ng.h/ml） （ng/ml） （ng/ml） F1 54.6(±7.3) 276(±80) 18210(±1350) 27.1 8.8(±4.7) Fα 86.5(±33.2) 234(±82) 22082(±6319) 32.9 2.5(<2.0-7.8) Fβ 21.9(±9.4) 210(±84) 7054(±3489) 10.5 4.2(<2.0-6.5) Fγ 33.1(±18.2) 132(±42) 13875(±6208) 20.6 12.0(±5.6)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エンブレヒツ，ロジエ・カロルス・アウグ スタ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ボルギイス，ヘルマン・カレル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 モンバリユ，ヨハン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 筋肉内注射もしくは皮下注射による投与のためのデポー製剤として適し ： （１）有効成分として式 （式中、Ｒは直鎖状Ｃ_9-19アルキル基を表す） を有する９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステル、あるいはその塩、または 立体異性体もしくは立体異性体混合物の治療学的有効量；および （２）薬剤学的に許容される担体； を含み、その薬剤学的に許容される担体が水であり、かつ有効成分がそこに懸濁 されることを特徴とする薬剤学的組成物。 ２． Ｒが直鎖状Ｃ₁₅（ペンタデシル）鎖を表し、そして有効成分が９−ヒド ロキシリスペリドンパルミチン酸エステルである請求の範囲１に記載の組成物。 ３． その組成物が更に懸濁用剤および湿潤剤、ならびに場合によっては一つ もしくは複数の保存料、一つの緩衝剤、および一つの等張剤を含んでなる請求の 範囲１に記載の組成物。 ４． 懸濁用剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、かつ湿濶剤 がポリソルベート２０である請求の範囲３に記載の組成物。 ５． 保存料がベンジルアルコールであり、かつ等張剤がマニトールもしくは リン酸緩衝液である請求の範囲４に記載の組成物。 ６． ７５ｍＰａ．ｓを下回る粘度を有する請求の範囲１に記載の組成物。 ７． その組成物の総容積に基づく重量により： （ａ）３〜２０％（ｗ／ｖ）のプロドラッグ； （ｂ）０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）の湿潤剤； （ｃ）０．５〜２％（ｗ／ｖ）の懸濁用剤； （ｄ）最高２％（ｗ／ｖ）までの保存料； （ｅ）場合によってはその組成物を血清と等張にさせるに十分な一つもしくは複 数の等張剤；および （ｆ）１００％になるまでの適量、 を含んでなる請求の範囲１に記載の組成物。 ８． 有効成分を担体と完全に混合することを特徴とする、請求の範囲１〜７ の内のいずれか一つに記載の薬剤学的組成物を調製する方法。 ９． （ａ）湿潤剤を水と撹拌する段階； （ｂ）撹拌中にその混合物に保存料を添加する段階； （ｃ）撹拌中にその混合物に懸濁用剤を分散させる段階； （ｄ）場合によっては撹拌中にその混合物に等張剤を溶解させる段階； （ｅ）撹拌中にその混合物に有効成分を分散させる段階、 およびその後にその混合物を均一化させる段階を含んでなる請求の範囲 ８に記載の方法。 １０． 分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に関連 する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱病 、不安の治療の際の薬物療法としての使用のための請求の範囲１〜７の内のいず れか一つに記載の薬剤学的組成物。 １１． 分裂症、非分裂病性精神病、例えば痴呆のような神経変性性疾患に関連 する行動障害、精神発達遅滞の際の行動障害、および自閉症、双極性躁病、鬱病 、不安を治療するための医療薬の調製のための請求の範囲１〜７の内のいずれか 一つに記載の組成物の使用。