JP2003534366A - 改善された注射性を有する注射可能な懸濁物の調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 改善された注射性を有する注射可能な組成物。本発明の注射可能な組成物は、20℃において少なくとも20cpの粘度を有する水性の注射用ビヒクルにマイクロ粒子を含む。前記懸濁物の液相を構成する注射用ビヒクルの増大した粘度は、インビボ（in vivo）注射性の失敗を著しく低下させる。本発明の注射可能な組成物は、乾燥したマイクロ粒子を水性の注射用ビヒクルと混合して、懸濁物を形成させ、その後、該懸濁物を増粘剤と混合して、該懸濁物の液相の粘度を改善された注射性に所望されるレベルに増大させることにより、製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、注射可能な組成物の調製に関する。より具体的には、本発明は、改
善された注射性を有する注射可能な組成物、およびそのような注射可能な組成物
の調製方法に関する。

【０００２】

【関連技術】

注射可能な懸濁物は、典型的には、水性または非水性である液相に分散された
固相からなる不均一系である。効果的、かつ医薬として許容されるためには、注
射可能な懸濁物は、好ましくは、無菌、安定、再懸濁可能、シリンジ注入可能、
注射可能、等張、そして非刺激性でなければならない。前記の特性により、注射
可能な懸濁物を最も開発困難な投薬物形態の１つにする製造上、保存上および使
用上の要求が生じている。

【０００３】 注射可能な懸濁物は、胃腸管を介する手段とは異なる手段によって生物または
宿主に導入される点で、非経口組成物である。具体的には、注射可能な懸濁物は
皮下（SC）注射または筋肉内（IM）注射によって宿主に導入される。注射可能な
懸濁物は、直ちに使用できる注射物として配合され得るか、または使用前に再構
成工程を必要とし得る。注射可能な懸濁物は、典型的には、粒子サイズがIM投与
またはSC投与の場合には5μm未満である固体を0.5%と5.0%の間で含有する。非経
口懸濁物は、約1/2インチから2インチの長さで、内径が700ミクロンから400ミク
ロンの範囲をそれぞれ有する、19ゲージから22ゲージの針を介してよく投与され
る。

【０００４】 効果的かつ医薬として許容できる注射可能な懸濁物を開発するためには、数多
くの特性を評価しなければならない。これらの特性には、シリンジ注入性、注射
性、閉塞性、再懸濁性および粘度が挙げられる。当業者には容易に明らかである
ように、他の特性および要因を、注射可能な懸濁物を開発する際には検討しなけ
ればならない（例えば、Floyd,A.G.およびJain,S.、注射可能なエマルションお
よび懸濁物、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems（第2巻）の第7章
（編者：Lieberman,H.A.,Rieger.M.M.およびBanker,G.S.,Marcel Dekker,New Yo
rk(1996)を参照のこと。その全体は参照として本明細書中に組み込まれ、そして
本明細書中では「Floydらの章」として示される）。

【０００５】 シリンジ注入性は、注射に先立ってバイアルから移すときの、注射可能な懸濁
物が皮下注射針を通過し易いことの能力を表す。これには、引き込みの容易さ、
詰まりおよび泡立ちの傾向、ならびに用量測定の正確性などの特性が含まれる。
Floydらの章に記載されているように、粘度、密度、粒子サイズおよび懸濁され
ている固体の濃度の増大は懸濁物のシリンジ注入性を妨げる。

【０００６】 注射性は、注射時の懸濁物の性能をいう。注射性には、注射するために必要な
圧力または力、流れの均一性、吸引特性、および詰まりの無さが含まれる。

【０００７】 閉塞性は、懸濁物を投与しているときのシリンジ針の不通をいう。シリンジ針
の不通は、１個の大きい粒子のために、または粒子の橋渡し作用のために針の内
腔を塞ぐ集合体のために生じ得る。針の端部またはその近くにおける閉塞は、懸
濁物の流れが制限されることによって引き起こされ得る。これには、注射用ビヒ
クル、粒子の湿潤、粒子サイズおよび分布、粒子形状、粘度、ならびに懸濁物の
流れ特性などの多数の要因が関わり得る。

【０００８】 再懸濁性は、懸濁物をしばらく静置した後、最小限の振りで均一に分散する懸
濁物の能力を表す。再懸濁性は、脱凝集した粒子が沈降することによる静置時の
「ケーク形成」を受ける懸濁物については問題になり得る。「ケーク形成」は、
粒子が成長および融合して、非分散性の物質塊を形成するプロセスをいう。

【０００９】 粘度は、加えられた剪断応力にさらされたときに流れるのに液体系が示す抵抗
性を表す。粘度がより大きい系は、粘度がより小さい系と同じ割合で流れるため
には、より大きい力または応力を必要とする。液体系は、剪断応力に対する剪断
速度の線形的増大または非線形的増大に基づいて、それぞれ、ニュートン流動ま
たは非ニュートン流動のいずれかを示す。懸濁物において使用される組み立てら
れたビヒクルは非ニュートン流動を示し、従って典型的には、（剪断速度の増大
とともに粘度の低下を示す）何らかのチキソトロピーを伴って可塑性、偽可塑性
またはずり減粘性である。

【００１０】 注射用ビヒクルの設計において、増粘剤が、バアイルまたはシリンジにおける
粒子の沈降を遅らせるために添加される。しかし、粘度は、粒子とビヒクルとの
混合、再懸濁を容易にするために、そして懸濁物をより注射しやすくするために
（すわわち、シリンジのプランジャーにかかる力を低くするために）、典型的に
は低く保たれる。例えば、TAP Pharmaceuticalsから得られるLupron Depot（約8
μmの平均粒子サイズ）では、約5.4cpの粘度を有する注射用ビヒクルが利用され
ている。DebioPharmから得られるDecapeptyl（約40μmの平均粒子サイズ）の懸
濁物の液相は、指示された通りに調製されたとき、約19.7cpの粘度を有する。従
来の非経口懸濁物は、シリンジ注入性および注射性の制約のために粘度に対する
制限により希釈される（例えば、上記に示されたFloydらの章を参照のこと）。

【００１１】 マイクロ粒子調製物を含有する注射可能な組成物は注射性の問題を特に受けや
すい。マイクロ粒子の懸濁物は、他のタイプの注射可能な懸濁物における0.5%か
ら5%の固体と比較して、10%から15%の固体を含有する場合がある。マイクロ粒子
、特に、放出される活性成分または他のタイプの物質を含有する制御放出型マイ
クロ粒子は、サイズが、IM投与またはSC投与について推奨される5μm未満の粒子
サイズと比較して、約250μmまで変化する。固体濃度が大きいほど、同様に固体
の粒子サイズが大きいほど、マイクロ粒子の懸濁物を問題なく注射することがよ
り困難になる。このことは、患者の不快を最小限にするためにできる限り小さい
針を使用してマイクロ粒子の懸濁物を注入することもまた所望されるので特に当
てはまる。

【００１２】 従って、改善された注射性を有する注射可能な組成物がこの分野では求められ
ている。マイクロ粒子の懸濁物に伴う注射性問題を解決する注射可能な組成物が
この分野では特に求められている。本発明は、下記に詳しく説明されるが、その
ような注射可能な組成物に対するこの分野での要求を解決する。

【００１３】

【発明の概要】

本発明は、改善された注射性を有する注射可能な組成物、およびそのような注
射可能な組成物の調製方法に関する。本発明の１つの態様において、針を介した
宿主への注射に好適な組成物が提供される。この組成物は、質量中央直径が少な
くとも約10μmである、ポリマー結合剤を有するマイクロ粒子を含む。組成物は
また水性の注射用ビヒクルを含む（該水性の注射用ビヒクルは、3容量%のナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースと、1容量%のポリソルベート20と、0.9容量%の
塩化ナトリウムと、残りの容量パーセントの水とからなる水性の注射用ビヒクル
ではない）。マイクロ粒子は、注射用ビヒクルに約30mg/mlよりも大きい濃度で
懸濁されて、懸濁物が形成される。この場合、懸濁物の液相は20℃において少な
くとも20cpの粘度を有する。別の実施形態において、懸濁物の液相は、20℃にお
いて、少なくとも約30cp、40cp、50cpおよび60cpの粘度を有する。組成物はまた
、増粘剤、増密度剤、張性調節剤および／または湿潤化剤を含む。組成物は、注
射によって宿主に投与することができる。

【００１４】 本発明の別の態様において、針を介した宿主への注射に好適な組成物を作製す
る方法が提供される。この方法は、 (a)ポリマー結合剤を含むマイクロ粒子を提供することであって、該マイクロ
粒は少なくとも約10μmの質量中央直径を有すること； (b)20℃において少なくとも20cpの粘度を有する水性の注射用ビヒクルであっ
て、3容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロースと、1容量%のポリソルベー
ト20と、0.9容量%の塩化ナトリウムと、残りの容量パーセントの水とからなる水
性のビヒクルではない前記水性の注射用ビヒクルを提供すること；および (c) 前記マイクロ粒子を前記水性の注射用ビヒクルに約30mg/mlよりも大きい
濃度で懸濁して、懸濁物を形成させること、 を含む。

【００１５】 本発明のさらなる態様において、針を介する宿主への注射に好適な組成物を調
製するための別の方法が提供される。そのような方法では、乾燥したマイクロ粒
子が水性の注射用ビヒクルと混合され、第１の懸濁物が形成される。第１の懸濁
物は増粘剤と混合され、第２の懸濁物が形成される。増粘剤により、第２の液相
の粘度が増大させられる。第１の懸濁物は、増粘剤と混合する前に第１のシリン
ジに引き入れることができる。第１の懸濁物は、第１の懸濁物を含有する第１の
シリンジを、増粘剤を含有する第２のシリンジに連結することによって増粘剤と
混合することができる。その後、第１の懸濁物および増粘剤は、第１のシリンジ
と第２のシリンジとの間を繰り返し移動させられる。

【００１６】 さらに、本発明のさらなる態様において、組成物を宿主に投与するための方法
が提供される。この方法は、 (a)乾燥したマイクロ粒子を水性の注射用ビヒクルと混合して、第１の懸濁物
を形成させること； (b)前記第１の懸濁物を増粘剤と混合して、第２の懸濁物を形成させることで
あって、ここにおける増粘剤は前記第２の懸濁物の液相の粘度を増大させるもの
であること；および (c)前記第２の懸濁物を宿主に注射すること、 を含む。

【００１７】 なおさらに、本発明のさらなる態様において、組成物を宿主に投与するための
別の方法が提供される。この方法は、 (a)乾燥したマイクロ粒子を、20℃において約60cp未満の粘度を有する水性の
注射用ビヒクルと混合して、懸濁物を形成させること； (b)前記懸濁物の液相の粘度を変化させること； (c)前記懸濁物をシリンジに引き入れること；および (d)前記懸濁物をシリンジから宿主に注射すること、 を含む。 本発明のさらなる態様において、前記工程(b)は、懸濁物の液相の温度を変化さ
せることによって行われる。別の態様において、前記工程(c)は前記工程(b)に先
立って行われる。工程(b)は、増粘剤をシリンジ内の懸濁物に加え、それにより
懸濁物の液相の粘度を増大させることによって行うことができる。

【００１８】 なおさらに、本発明のさらなる態様において、針を介する宿主への注射に好適
な組成物を調製するための方法が提供される。この方法は、 (a)乾燥マイクロ粒子を、増粘剤を含む水性の注射用ビヒクルと混合して、懸
濁物を形成させること； (b)前期懸濁物から水を除くこと；および (c)直径が18ゲージから22ゲージの範囲にある針を介する組成物の注射を可能
にする注射可能な懸濁物の液相の粘度を達成するには十分である一定量の注射用
滅菌水で懸濁物を再構成して、注射可能な懸濁物を形成させること、 を含む。

【００１９】

【特徴および利点】

本発明の特徴は、注射可能な組成物が、様々なタイプのマイクロ粒子および様
々なタイプの活性成分または他の物質を宿主に注射するために使用できるという
ことである。

【００２０】 本発明のさらなる特徴は、本発明は、均一な懸濁物を達成するためにマイクロ
粒子を湿潤化することができ、同時に、宿主への注射性を改善し、かつインビボ
（in vivo）注射性の失敗を低下させることができるということである。

【００２１】 本発明は、有利に、高濃度の懸濁物について、そして大きい粒子サイズを有す
る懸濁物について医学的に許容される注射可能な速度をもたらす。

【００２２】 本発明はまた、有利に、微生物混入を誘導することなく、または無菌状態を損
なうことなく、インビボ注射性を改善する効率的な方法を提供する。

【００２３】

【好適な実施形態の詳細な説明】

概要 本発明は、改善された注射性を有する注射可能な組成物およびそのような注射
可能な組成物の調製方法に関する。本発明の注射可能な組成物は、注射性の様々
な問題、特に、筋肉または皮下組織に注射したときに生じる注射性の失敗を克服
する。そのような注射性の失敗は、本明細書中では「インビボ注射性の失敗」と
呼ばれる。インビボ注射性の失敗は、針の先端における栓の形態で現れることが
多く、注射を開始した直後または注射を開始した後すぐに生じる。インビボ注射
性の失敗は、典型的には、実験室または他のインビトロ（in vitro）試験によっ
て予測されない。

【００２４】 本発明者らは、予想もしなかったことに、注射可能な懸濁物の液相の粘度を増
大させることによって、注射性が改善され、そしてインビボ注射性の失敗が著し
く、かつ予想外に低下することを発見した。このことは、粘度の増大が注射性お
よびシリンジ注入性を妨げるという従来の教示とは対照的である。

【００２５】 しかし、粘性のビヒクルは、マイクロ粒子の均一な懸濁物を調製するためには
最適ではない。これは、粘性のビヒクルは乾燥した粒子の塊に浸透して濡らすこ
とが比較的できないからである。粘性のビヒクルを用いて調製された懸濁物は不
可逆的に凝集しやすい。その結果、そのような懸濁物は、医学的に許容できるサ
イズの針を介して注射することができない。粘性懸濁物のさらなる欠点は、その
ような懸濁物を、懸濁物を調製するために使用されるバアイルまたは容器から、
注射のために使用されるシリンジに移すことが容易でないということである。

【００２６】 本発明はまた、粘性の注射用ビヒクルを使用することから生じるさらなる問題
を解決する。本発明に従って、マイクロ粒子は、好適な湿潤化特性を有する注射
用ビヒクルに懸濁される。注射可能な懸濁物の液相の粘度が、注射性を改善する
ために、そしてインビボ注射性の失敗を低下させるために、懸濁物を注射する前
に増大させられる。

【００２７】 下記の説明の理解を確実にするために、下記の定義が提供される。「マイクロ
粒子」または「マイクロスフィア」により、粒子のマトリックスまたは結合剤と
して役立つポリマーに分散または溶解された活性成分または他の物質を含有する
粒子が意味される。ポリマーは、好ましくは生分解性かつ生体適合性である。「
生分解性」により、身体によって容易に処理され得る生成物に身体プロセスによ
って分解され、かつ体内に蓄積しない材料が意味される。生分解の生成物もまた
身体と生体適合性でなければならない。「生体適合性」により、身体に対して毒
性でないこと、薬学的に受容可能であること、発ガン性でないこと、そして身体
組織における炎症を著しく誘導しないことが意味される。本明細書中で使用され
る「身体」は、好ましくはヒトの身体を示すが、身体はまたヒト以外の動物身体
をも示すことを理解しなければならない。「重量%」または「重量比%」により、
マイクロ粒子の総重量の100部あたりの重量比による割合を意味する。例えば、1
0wt%の活性成分は、重量比で10部の活性成分および重量比で90部のポリマーを意
味する。別途示されない限り、本明細書中に報告される百分率（%）は容量比で
ある。「制御放出マイクロ粒子」または「持続放出マイクロ粒子」により、活性
成分または他のタイプの物質が時間の関数として放出されるマイクロ粒子が意味
される。「質量中央直径」により、分布の半分（容量パーセント）がそれよりも
大きい直径を有し、かつ半分がそれよりも小さい直径を有する直径が意味される
。

【００２８】

【方法および実施例】

下記の実施例は、本発明を説明するために、そして本発明を実施する際に使用
される材料および方法を記載するために示される。下記の実施例は、本発明を限
定することをどのような形であれ意図するものではない。

【００２９】 実施例１−インビトロ（in vitro）ふるい分け試験研究 インビボ注射性の失敗を評価するために、インビトロふるい分け試験研究を行
って、インビボ注射性の評価および予測を行い、そして注射性に影響を及ぼす重
要な要因を明らかにした。下記の要因をインビトロふるい分け試験研究のときに
調べた：注射用ビヒクルの配合；マイクロ粒子の形態学；針の直径；懸濁物の濃
度；および製造プロセス時のマイクロ粒子をふるい分けするために使用されるふ
るい網のサイズによって示されるような粒子サイズ。

【００３０】 リスペリドンのマイクロ粒子の3つのバッチを、その全体が参照として本明細
書中に組み込まれる米国特許第5,792,477号に開示されるのと実質的に同じプロ
セス（例えば、米国特許第5,792,477号の実施例１を参照のこと）を使用して125
mgスケールで製造した。リスペリドンのマイクロ粒子の3つのバッチを、下記の
実施例７に記載されるプロセスを使用して1Kgスケールで製造した。すべてのバ
ッチは、180μmのふるい網を通り抜けた代表的な粉粒体のHyac−Royco分析に基
づいて、（質量中央直径が91μmから121μmの範囲にある）類似した粒子サイズ
を有していた。160mg量又は320mg量のマイクロ粒子（リスペリドンの活性成分の
50mg用量または100mg用量に等しい）を、5/16インチIDの胴部を有する手動のPer
ry粉末充填機を使用して、5ccのガラス製バアイルに移して、テフロン（登録商
標）内張りのセプタムでキャップをした。

【００３１】 2つの注射用ビヒクルがインビトロふるい分け試験研究で使用された。第１の
注射用ビヒクル（「配合１」）は、1.5容量%のカルボキシメチルセルロース（CM
C）、30容量%のソルビトールおよび0.2容量%のTween20（ポリソルベート20）か
らなる水性のビヒクルであった。第１の注射用ビヒクルの粘度は20℃で約27cpで
あった。第２の注射用ビヒクル（「配合２」）は、0.75容量%のCMC、15容量%の
ソルビトールおよび0.2容量%のTween20（ポリソルベート20）からなる水性のビ
ヒクルであった。第２の注射用ビヒクルの粘度は20℃で約7cpであった。

【００３２】 マイクロ粒子の懸濁物を下記のように調製した。注射用ビヒクルを、針を介し
て5ccのシリンジに吸引した。その後、ビヒクルを、マイクロ粒子を含有するガ
ラス製バアイルに注入して、針を除いた。その後、マイクロ粒子が完全に懸濁さ
れるまで、ガラス製バアイルを手のひらの間で、約1分転がした。針をバアイル
に再び挿入して、針のベベルがセプタムをちょうど通り抜けて、開口部がバイア
ルの底を向くようにした。バアイルをひっくり返して、懸濁物を引き抜いた。シ
リンジをその軸のまわりに180^ｏ回転させ、残留している懸濁物をシリンジに吸
引した。

【００３３】 網目開口サイズが180μm、212μm、250μm、300μm、355μmおよび425μmであ
るふるい網を使用した。シリンジ針のベベルをふるい網の網目に置き、ベベルが
網目と完全に接触するようにした。針を、針の開口部がふるい網の網目に対して
直に接触するように配向させた。これにより、必要とされる制限的な領域を維持
しながら、網目がベベルの中に入ることが妨げられた。懸濁物を最小のふるい網
目で最初に試みた（最大の網抵抗）。懸濁物がこのふるい網目で針を詰まらせた
場合、針は、シリンジのプランジャーを引き戻し、そしてシリンジを上方位置に
置きながらプランジャーを押し下げ、そして針を介して懸濁物の一部を通すこと
によって詰まりを除いた。このような注射プロセスを、次に大きい網目サイズを
使用して再び試みて、懸濁物が完全に注射されるまで繰り返した。すべての調製
物を三連で行った。

【００３４】 3因子のBox−Behnkenの統計的な計画された実験を、下記の独立変数を評価す
るために組み立てた：製造時の粉体ふるい分けサイズ（125μm、150μmおよび18
0μm）；針ID（19TW、20RWおよび22RWゲージ−19TW（薄壁）のIDは18RW（通常壁
）と等しい）；および懸濁物の濃度（0.074w/w、0.096w/wおよび0.138w/w−それ
ぞれ、cc、3ccおよび2ccの注射用ビヒクルで希釈された約300mgのマイクロ粒
子の量に対応する）。

【００３５】 下記のスコア系を使用した：

【００３６】 下記の表１には、試験された注射用ビヒクルのそれぞれに対して1kgバッチお
よび125mgバッチについてこのスコア系を使用して網抵抗試験の得られた結果が
示されている。

【表１】

【００３７】 表１に示されるように、網抵抗試験は、試験した２つの注射用ビヒクルの間で
著しい違いを示していなかった。懸濁物濃度および注射用ビヒクル粘度の変化は
ほとんど影響を及ぼしていなかった。1Kgバッチの場合、平均スコアは、配合１
の注射用ビヒクルの粘度が約27cpであり、そして配合２の注射用ビヒクルの粘度
が約7cpと著しく小さかったとしても、180未満の製造時粉体ふるい分けサイズに
ついては同一であった。それ以外の1Kgバッチおよび125Gmバッチに対するスコア
は２つの注射用ビヒクルの間であまり大きく変化していなかった（0.2から0.5）
。このことは、注射用ビヒクルの粘度はほとんど影響しなかったことを示してい
る。インビトロふるい分け試験研究のときに行われたこれらの試験は、インビト
ロ注射性がマイクロ粒子の形態学およびサイズにより強く支配されることを示し
ている。針のゲージはより穏やかな影響を有していた。より詳しくは下記で議論
されるように、インビボでのデータは、マイクロ粒子の形態学、サイズおよび懸
濁物濃度の応答を裏付けていたが、注射用ビヒクルの粘度の影響とは矛盾してい
た。具体的には、インビボでの研究では、増大した注射用ビヒクルの粘度による
注射性の劇的な改善が示された。

【００３８】 インビボ注射性 実施例２−ブタでの研究 リスペリドンのマイクロ粒子の注射性を離乳したヨークシャーブタで評価した
。この研究により、リスペリドンのマイクロ粒子のIM注射性が注射用ビヒクルの
粘度およびマイクロ粒子のサイズに依存していることが解明された。注射用ビヒ
クルの粘度を低下させることにより、針が閉塞することによる注射の失敗率がよ
り大きくなった。

【００３９】 リスペリドンのマイクロ粒子を、インビトロふるい分け試験研究について上記
に記される同じ方法で125mgスケールで製造した。マイクロ粒子は、米国標準試
験ふるいの120番および100番を使用して、それぞれ、125μm未満および150μm未
満にふるい分けされた。インビトロふるい分け試験研究について上記に記載され
る同じ２つの注射用ビヒクル（配合１および配合２）がブタ試験において使用さ
れた。19ゲージTWx1.5インチの皮下注射用針（Becton−Dickinson Precisiongli
de（登録商標）カタログ番号305187）および3ccの皮下注射用シリンジBecton−D
ickinsonカタログ番号309585）を使用した。

【００４０】 注射実験を約6週齢のオスおよびメスの乳離れしたヨークシャーブタ（10kgか
ら15kg）で行った。動物を、必要な場合にはハロタンとともに低用量のテラゾー
ルおよびキシラジンで麻酔した。注射部位を剃毛し、ベタジン綿で消毒し、その
後、マイクロ粒子を投与した。

【００４１】 後半身への注射を上部後肢の大腿二頭筋に施した。脚における注射部位は、前
肢における浅指屈筋に対してであり、そして後肢における頭脛骨筋に対してであ
った。

【００４２】 マイクロ粒子および注射用ビヒクルを周囲温度に少なくとも30分間にわたって
平衡化させた。1.5インチの19ゲージの薄壁針を取り付けた3mlのシリンジを使用
して、処方量の注射用ビヒクルをシリンジに引き込み、マイクロ粒子を含有する
バアイルに注入した。バアイルを水平方向に向かせ、術者の手のひらの間で転が
すことによってマイクロ粒子を注射用ビヒクルに懸濁した。これは、針／シリン
ジをセプタムから除くことなく行われた。マイクロ粒子を完全に懸濁させるため
に要した時間は約1分であった。

【００４３】 その後、懸濁された粒子を同じ針／シリンジに引き込み、注射した。針を挿入
した後、懸濁物を注射する前に、シリンジのプランジャーを軽く引き、針が血管
外領域に位置することを確認した。懸濁物の吸引と注射との間の時間間隔は、通
常、1分未満であった。注射領域を、マイクロ粒子の堆積部位を特定し、かつ組
織内におけるマイクロ粒子の分布を評価するために評価した。

【００４４】 下記の表２には、注射用ビヒクルの粘度、注射部位およびマイクロ粒子濃度を
関数とする注射性に対する影響が示される。「高」のビヒクル粘度は、20℃で約
27cpの粘度を有する上記の配合１の注射用ビヒクルを示す。同様に、「低」のビ
ヒクル粘度は、20℃で約7cpの粘度を有する上記の配合２の注射用ビヒクルを示
す。表２に示される結果に対するマイクロ粒子のサイズは180μmである。

【００４５】

【表２】

【００４６】 表２から理解され得るように、増大した失敗率が、粘度が低い方の注射用ビヒ
クルについて（7回の注射について4回の失敗）、そして注射部位が脚であるとき
（8回の注射あたり1回の失敗）に認められた。低下した粘度による増大した失敗
率は1%レベルで統計学的に有意であった（フィッシャー正確確率検定）。

【００４７】 下記の表３には、サイズにより分画されたマイクロ粒子に対する注射性データ
がまとめられている。類似した傾向が、ビヒクルの粘度を低下させることによっ
て応力を系に加えたときに認められ、失敗率は、180μm未満の画分ではより大き
くなった。125μm未満の分画および150μm未満の画分は、失敗率に関して区別す
ることができなかった。低粘度のデータは、180μm未満の画分と150μm未満の画
分との間、および180μm未満の画分と125μm未満の画分との間において、それぞ
れ、1%および3%の信頼性レベルで統計学的に有意な差を示している（フィッシャ
ー正確確率検定）。

【００４８】

【表３】 ^１針が詰まる前に達成された用量の平均割合（失敗した注射のみ） インビボでのブタ研究は、ある範囲の粒子サイズについて、注射用ビヒクルの
粘度が大きくなると、注射性の失敗がより低くなることを明らかにしている。イ
ンビトロでのふるい分け試験研究では、このブタ研究で認められた粘度依存性は
予測されなかった。

【００４９】 実施例３−ヒツジでの研究 ２部からなるヒツジでの研究を、注射用ビヒクルの組成および粘度ならびに懸
濁物濃度の関数としてインビボ注射性を調べるために行った。第I部では、リス
ペリドンのマイクロ粒子を、下記の実施例７に記載されるプロセスを使用して1K
gスケールで調製した。プラセボのマイクロ粒子のバッチを、その全体が参照と
して本明細書中に組み込まれる米国特許第5,922,253号に示され、かつ記載され
るプロセスを使用して調製した。２つのタイプのマイクロ粒子を、150mg/ml及び
300mg/mlの２つの懸濁物濃度で調べた。動物注射性試験を、３ｃｃのシリンジお
よび22ゲージのTWx1.5インチ針（Becton−Dickinson）を使用して行った。

【００５０】 ５つの注射用ビヒクルが第I部では使用された。５つの注射用ビヒクルを、下
記に示される３つの注射用ビヒクル配合物の１つ以上を使用して作製した： ビヒクルＡ 0.9%生理的食塩水；0.1% Tween20 ビヒクルＢ 1.5%CMC；30%ソルビトール；0.2% Tween20 ビヒクルＣ 3%CMC；0.1% Tween20；0.9%生理的食塩水

【００５１】 動物研究を、体重が約100ポンドから150ポンドである国産ヒツジを使用して行
った。動物をテラゾール／キシラジン／アトロピンで筋肉内麻酔し、そして注射
手順のときにイソフルオランガス（約1%から2%）でさらに補充した。注射前に、
動物の背領域、臀部領域および上部脚領域を剃毛し、アルコールで消毒した。注
射部位を、超音波（EI Medical）を使用して投薬前および投薬時に見えるように
した。

【００５２】 マイクロ粒子および注射用ビヒクルを周囲温度で平衡化し、その後、懸濁物を
投薬した。3ccのシリンジおよび22ゲージの薄壁針を使用して、ビヒクルを吸引
し、マイクロ粒子のバアイルに注入した。リスペリドンのマイクロ粒子を150mg/
mlまたは300mg/mlのおおよその濃度で1mlのビヒクルに懸濁した。プラセボのマ
イクロ粒子を150mg/mlまたは300mg/mlのおおよその濃度で2mlまたは1mlのビヒク
ルに懸濁した。その後、バイアルを手で約１分間撹拌して、マイクロ粒子を懸濁
させた。その後、懸濁物を、同じ針を使用してシリンジに吸引して戻した。最大
量の懸濁物がバイアルから回収されるように注意した。用量懸濁物の調製は３名
の者によって無作為に行われた。

【００５３】 すべての用量物は、調製後ほぼ直ちに、１名の者によって動物に注射された。
注射速度は約5秒から10秒で一定に維持された。

【００５４】 第I部から得られた結果を下記の表４に示す。粘度は、ULアダプターを取り付
けたBrookfield Model LVT粘度計によって測定された。密度をビヒクルＡ、Ｂお
よびＣについて測定した。ビヒクルＡ、ＢおよびＣから構成される混合ビヒクル
に対する密度は、混合ビヒクルにおけるビヒクルＡ、ＢおよびＣの比率に基づく
補間によって決定された。

【００５５】

【表４】 ^１プラセボのマイクロ粒子。他全ての実験はリスペリドンのマイクロ粒子である
。^２ mgマイクロ粒子／ml希釈剤

【００５６】 注射性に対する注射用ビヒクルの粘度の影響を分離するために、さらなるヒツ
ジ注射性試験（第II部）を行った。注射性の結果を下記の表５を示す。粘度は、
ULアダプターを取り付けたBrookfield Model LVT粘度計によって測定された。第
II部では、懸濁物の濃度は300mg/mlで固定された。第II部での試験は、第I部の
場合と同じ方法で調製されたリスペリドンマイクロ粒子を使用して、そして同じ
注射プロトコルを使用して行われた。注射用ビヒクルには、上記に記載されるよ
うなビヒクルＣおよびビヒクルＡ、ならびにビヒクルＣをビヒクルＡで希釈する
ことによって調製された注射用ビヒクルが含まれた。例えば、22.9cpの粘度を有
する注射用ビヒクル配合物は、ビヒクルＣおよびビヒクルＡを1:1の比で組み合
わせることによって配合され、それにより希釈剤１が形成される。

【００５７】

【表５】 ^＊推定値、不十分なサンプル

【００５８】 表４および表５に示される第I部および第II部のデータは、注射用ビヒクルの
粘度は注射性に対して影響を有することを明瞭に示している。少なくとも約20cp
の粘度が、成功した医学的に受容可能な注射性率には必要である。約11cp以下の
粘度では、インビボ注射性の失敗が著しく増大している。

【００５９】 増密度剤の影響を、11.1cpの粘度を有する表４のビヒクルを使用したときの注
射性の失敗を、11.3cpの粘度を有する表５のビヒクルと比較することによって認
めることができる。これらの２つのビヒクルの粘度はほぼ同じである。しかし、
表４のビヒクルは失敗が0／5であったが、表５のビヒクルは5／10の失敗を有し
た。表４のビヒクルは、表５のビヒクル（1.02mg/ml）と比較して、より大きい
密度（1.08mg/ml）を有している。表４のビヒクルは増密度剤のソルビトールを
含み、一方、表５のビヒクルはソルビトールまたは他の増密度剤を含有していな
い。

【００６０】 実施例４−エクスビボ注射性試験 注射性試験を、約50cpを越える粘度で調製されたいくつかの注射用ビヒクルを
用いて行った。50cpを越える粘度を有する注射用ビヒクルを、より詳しくは下記
の実施例５に記載されるシリンジ−シリンジ混合法を使用して混合した。この方
法では、増粘剤が、マイクロ粒子を50cpのビヒクルに懸濁した後に導入された。

【００６１】 おおよその質量中央直径が50μmであるブランク（プラセボ）のPLGA（ポリ（d
,l−乳酸−co−グリコール酸））マイクロ粒子の皮下注射が、約25℃で約53.1cp
から＞1000cpの粘度を配合時に有する注射ベヒクルを使用して、以前に集めたブ
タの皮膚に行われた。続いて、ビヒクルは、使用前にオートクレーブ処理され、
最終粘度（注射可能な懸濁物の液相の粘度）は、見かけの開始粘度値から約5%か
ら60%の間で変化した。最も粘性のある注射用ビヒクルは、50cp配合物の粘度の
約13倍であった。このエクスビボモデルにおいて、注射可能な懸濁物の液相の粘
度を増大させることにより、針サイズが22Gのときに、マイクロ粒子の濃度を175
mg/mlから250mg/mlに上げたときでさえ、注射失敗率が低下した。注射性の最大
の改善が、この範囲の濃度および針サイズにおいて、約250cpの粘度を有する注
射用ビヒクルで達成された。

【００６２】 別の研究では、53cpから251cpの測定された粘度を有する４つの注射用ビヒク
ルが、麻酔したブタにおいて、皮下注射性について評価された。マイクロ粒子の
濃度は150mg/mlおよび190mg/mlであった。注射の失敗は、マイクロ粒子の濃度に
対して直接的に相関したが、粘度レベルに対しては逆の相関を有していた。53cp
では、約50%の注射が失敗し、一方、より大きい粘度では、失敗は低下した。最
大粘度（251cp）では、失敗は両方のマイクロ粒子濃度で記録されなかった。

【００６３】 実施例５−注射可能な組成物の調製方法 次に、本発明による注射可能な組成物の調製方法を記載する。本発明に従って
、マイクロ粒子が、均質な単一粒子状懸濁物を達成するために好適な粘度および
湿潤化特性を有する注射用ビヒクルと最初に混合される。その後、懸濁物の液相
の粘度が、通常の臨床的使用の条件下での懸濁物の分離および懸濁物による詰ま
りを阻害する粘度を達成するために変化させられ、好ましくは増大させられる。
本発明の１つの方法に従って、乾燥したマイクロ粒子が水性の注射用ビヒクルと
混合されて、第１の懸濁物が形成される。第１の懸濁物は増粘剤と混合されて、
第２の懸濁物が形成される。増粘剤は、第２の懸濁物の液相の粘度を増大させる
。その後、第２の懸濁物が宿主に注射される。

【００６４】 次に、そのような方法を実施するための１つの実施形態を記載する。バアイル
に入れられた乾燥したマイクロ粒子が、20℃において約60cp未満の粘度（好まし
くは、20センチポアズから50センチポアズの粘度）を有する水性の注射用ビヒク
ルと混合される。混合物中のマイクロ粒子の濃度は約30mg／mlよりも大きく、好
ましくは約100mgマイクロ粒子／mlから400mgマイクロ粒子／mlである。混合物は
、均質な懸濁物が形成されるまで撹拌される。均質な懸濁物は第１の皮下注射用
シリンジに引き込まれる。第１のシリンジは、増粘剤を含有する第２のシリンジ
に連結される。本発明とともに使用される好適な増粘剤はナトリウムカルボキシ
メチルセルロース（CMC）であり、好ましくは20℃において約1000cpから約2000c
pの粘度を有するものである。本発明は、増粘剤としてCMCを使用することに限定
されないこと、そして他の好適な増粘剤が使用され得ることを理解しなければな
らない。増粘剤の添加容量は、マイクロ粒子懸濁物の容量の約10%から25%である
。

【００６５】 マイクロ粒子懸濁物および増粘剤は、マイクロ粒子懸濁物および増粘剤を第１
のシリンジと第２のシリンジとの間で繰り返し移動させることによって混合され
、注射可能な組成物が形成される。そのようなシリンジ−シリンジ混合法は、上
記の実施例４に記載される注射性試験において使用された。増粘剤と混合した後
、マイクロ粒子懸濁物の液相の粘度は20℃において約200cpから約600cpである。
皮下注射用針が、注射可能な組成物を含有するシリンジに取り付けられ、そして
注射可能な組成物が、当業者に十分に知られている様式で宿主に注射される。

【００６６】 次に、本発明の方法を実施するための代わりの方法を記載する。乾燥したマイ
クロ粒子が、20℃で約60cp未満の粘度を有する水性の注射用ビヒクルと混合され
、懸濁物が形成される。懸濁物の液相の粘度が、より詳しくは下記に記載される
方法で変化させられる。注射可能な組成物を構成する懸濁物がシリンジに引き入
れられ、そして注射可能な組成物がシリンジから宿主に注射される。好ましくは
、懸濁物の液相の粘度は、懸濁物がシリンジに引き入れられた後で変化させられ
る。

【００６７】 この代わりの実施形態の１つの態様において、粘度は、注射可能な懸濁物の液
相の温度を変化させることによって変化させられる。液体の温度を変化させるこ
とによって液体の粘度を変化させるための方法および技術は当業者には容易に明
かである。懸濁物の液相の温度は、液相の所望する粘度が達成されるまで変化さ
せられる。このとき、懸濁物は、宿主への注射に対して所望する液相粘度を有し
て、注射可能な組成物を構成する。この時点で、懸濁物はシリンジに引き入れら
れ、宿主に注射される。あるいは、懸濁物をシリンジに引き入れ、その後、所望
する液相粘度を達成するために懸濁物の液相の温度を変化させることができる。
例えば、ポリマー溶液の粘度は温度依存性であるので、ポリマー溶液を含む注射
用ビヒクルを使用することができる。ポリマー溶液を、湿潤化および懸濁物形成
に好適な低粘度の条件のもとでマイクロ粒子を懸濁するために使用することがで
きる。マイクロ粒子が懸濁されると、懸濁物はシリンジの中に吸い上げられる。
その後、温度が、懸濁物の液相を構成する注射用ビヒクルにおいて、より大きい
粘度を誘導するように変化させられ、そして増大した粘度を有する懸濁物が宿主
に注射される。

【００６８】 この代わりの実施形態の別の態様において、粘度は、増粘剤を懸濁物に添加す
ることによって変化させられる。懸濁物がシリンジに引き入れられ、その後、増
粘剤がシリンジ内の懸濁物に加えられ、それにより、懸濁物の液相を構成する水
性の注射用ビヒクルの粘度が増大させられる。このとき、懸濁物は、宿主への注
射に対して所望する液相粘度を有し、注射可能な組成物を構成する。その後、懸
濁物は宿主に注射される。好ましくは、増粘剤は、宿主への注射の直前に懸濁物
に添加される。好適な増粘剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）（GAF Chemicals Corp.(Wayne、NJ)から得られる
PLASDONEなど）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（Dow C
hemical Co.（Midland、MI）から得られるMethocelなど）が挙げられる。しかし
、当業者には容易に明らかであるように、他の増粘剤を使用することができる。

【００６９】 本発明の別の実施形態において、本発明の注射可能な組成物は、ポリマー結合
剤を含み、かつ質量中央直径が少なくとも10μmであるマイクロ粒子を提供する
ことによって調製される。マイクロ粒子の質量中央直径は、好ましくは約250μm
未満であり、より好ましくは約20μmから約150μmの範囲内である。そのような
マイクロ粒子は、本明細書中に開示および記載される方法で、または当業者に知
られている任意の他の方法で作製することができる。水性の注射用ビヒクルが供
給される。そのような水性の注射用ビヒクルは、本明細書中に開示および記載さ
れる方法で、または当業者に知られている任意の他の方法で作製することができ
る。マイクロ粒子は、約30mg/mlよりも大きい濃度で水性の注射用ビヒクルに懸
濁され、懸濁物が形成される。この場合、懸濁物の液相は20℃において少なくと
も20cpの粘度を有する。

【００７０】 さらに、本発明のさらなる実施形態において、乾燥したマイクロ粒子が、増粘
剤を含有する水性の注射用ビヒクルと混合され、懸濁物が形成される。好適な増
粘剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PV
P）（GAF Chemicals Corp.(Wayne、NJ)から得られるPLASDONEなど）、およびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（Dow Chemical Co.(Midland、MI)
から得られるMethocelなど）が挙げられる。しかし、当業者には容易に明らかで
あるように、他の増粘剤を使用することができる。その後、懸濁物はバイアルに
分注される。バイアルは凍結乾燥（または真空乾燥）され、水が除かれる。注射
する前に、バイアルの内容物は、再構成された注射可能な懸濁物の液相について
所望する粘度を達成するために十分な量の注射用滅菌水で再構成される。好まし
くは、バイアルの内容物は、直径が18ゲージから22ゲージの範囲にある針を介す
る注射を可能にする懸濁物の液相粘度を達成するために十分な量の注射用滅菌水
で再構成される。

【００７１】 実施例６−注射可能な組成物 次に、本発明の注射可能な組成物を記載する。本発明の注射可能な組成物は、
針を介する宿主への注射に好適である。１つの実施形態において、注射可能な組
成物は、水性の注射用ビヒクルに懸濁されたマイクロ粒子を含む。マイクロ粒子
は、好ましくは、質量中央直径が少なくとも約10μmから約250μｍであり、好ま
しくは約20μmから約150μmの範囲内にある。しかし、本発明はこのサイズ範囲
のマイクロ粒子に限定されないこと、そして、より小さいマイクロ粒子またはよ
り大きいマイクロ粒子もまた使用され得ることを理解しなければならない。

【００７２】 マイクロ粒子は、好ましくはポリマー結合剤を含む。好適なポリマー結合剤物
質には、ポリ（グリコール酸）、ポリ−d,l−乳酸、ポリ−l−乳酸、前記のコポ
リマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサラート、ポリカプロラクトン
、ポリジオキサノン、ポリ（オルトカルボナート）、ポリ（アセタール）、ポリ
（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロ
ラクトン）、ポリ無水物、ポリホスファジン、アルブミン、カゼインおよびワッ
クスが挙げられる。ポリ（d,l−乳酸−co−グリコール酸）が、Alkermes, Inc.(
Blue Ash,OH)から市販されている。Alkermes, Inc.から市販されている好適な
製品は、MEDISORB（登録商標）5050DLとして知られている50:50のポリ（d,l−乳
酸−co−グリコール酸）である。この製品は、50%ラクチドおよび50%グリコリド
のモルパーセント組成を有する。他の好適な市販製品として、MEDISORB（登録商
標）6535DL、7525DL、8515DLおよびポリ（d,l−乳酸）（100DL）がある。ポリ（
ラクチド−co−グリコリド）はまた、Boehringer Ingelheim（ドイツ）から、例
えば、PLGA50:50（Resomer（登録商標）RG502）、PLGA75:25（Resomer（登録商
標）RG752）およびd,l−PLA（Resomer（登録商標）RG206）のそのResomer（登録
商標）商標で、そしてBirmingham Polymers（Birmingham、Alabama）から市販さ
れている。これらのコポリマーは、広い範囲の分子量および乳酸対グリコール酸
比率で得ることができる。

【００７３】 本発明とともに使用される好適なマイクロ粒子の１つのタイプは、生分解性で
ある持続放出マイクロ粒子である。しかし、本発明は生分解性または他のタイプ
の持続放出マイクロ粒子に限定されないことが当業者によって理解されるはずで
ある。当業者には明らかであるように、生分解性のマイクロ粒子に対するポリマ
ー結合剤物質の分子量はある程度重要である。分子量は、満足できるポリマーコ
ーティングの形成を可能にするために十分に大きくなければならない。すなわち
、ポリマーは良好なフィルム形成剤でなければならない。通常、満足できる分子
量は5,000ダルトンから500,000ダルトンの範囲であり、好ましくは約150,000ダ
ルトンである。しかし、フィルムの性質はまた、使用されている特定のポリマー
結合剤物質にも依存するので、すべてのポリマーについて適切な分子量範囲を規
定することは非常に困難である。ポリマーの分子量はまた、ポリマーの生分解速
度に対するその影響の観点からも重要である。薬物放出の拡散機構の場合、ポリ
マーは、薬物のすべてがマイクロ粒子から放出されるまでは無傷であり続け、そ
の後で分解しなければならない。薬物はまた、ポリマー結合剤が生物浸食される
に従って、マイクロ粒子から放出され得る。ポリマー物質を適切に選択すること
によって、得られるマイクロ粒子が拡散放出および生分解放出の両方の性質を示
すマイクロ粒子配合物を作製することができる。これは、それに従った多相的な
放出パターンにおいて有用である。

【００７４】 マイクロ粒子は、マイクロ粒子から宿主内に放出される活性成分または他のタ
イプの物質を含むことができる。そのような活性な物質として、1,2−ベンゾア
ゾール類、より具体的には、3−ピペリジニル置換された1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール類および1,2−ベンゾイソチアゾール類が挙げられる。この種類の最も好
ましい活性成分には、3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾル−
3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H
−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン（「リスペリドン」）および3−[2−[4−
(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾル−3−イル）−1−ピペリジニル］エ
チル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−2−メチル−4H−ピリド[1,2
−a]ピリミジン−4−オン（「9−ヒドロキシリスペリドン」）ならびにそれらの
薬学的に受容可能な塩がある。リスペリドン（その用語は、本明細書中で使用さ
れる場合、その薬学的に受容可能な塩を含むものとする）が最も好ましい。リス
ペリドンは、その全体が参照として本明細書中に組み込まれる米国特許第4,804,
663号の教示に従って調製することができる。9−ヒドロキシリスペリドンは、そ
の全体が参照として本明細書中に組み込まれる米国特許第5,158,952号の教示に
従って調製することができる。

【００７５】 他の生物学的活性成分には、非ステロイド性避妊剤、副交感神経作用剤、精神
治療剤、精神安定薬、鬱血除去薬、鎮静催眠薬、ステロイド類、スルホンアミド
類、交感神経作用剤、ワクチン、ビタミン、抗マラリア薬、片頭痛防止剤、抗パ
ーキンソン病剤（L−dopaなど）、鎮痙薬、抗コリン作動剤（例えば、オキシブ
チニン）、鎮咳薬、気管支拡張薬、心臓血管剤（冠状動脈血管拡張薬およびニト
ログリセリンなど）、アルカロイド、鎮痛薬、麻薬性鎮静薬（コデイン、ジヒド
ロコジエノン、メペリジン、モルヒネなど）、非麻薬性鎮静薬（サリチラート、
アスピリン、アセトアミノフェン、d−プロポキシフェンなど）、オピオイド受
容体アンタゴニスト（ナルトレキソンおよびナロキソンなど）、抗生物質（ゲン
タマイシン、テトラサイクリンおよびペニシリンなど）、抗ガン剤、抗痙攣薬、
制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤（ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニ
ゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェ
ニルブタゾンなど）、プロスタグランジン類、および細胞傷害性薬剤が挙げられ
る。

【００７６】 さらに別の好適な活性成分には、エストロゲン類、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイ
ルス剤、抗凝固剤、抗痙攣薬、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤および免疫学的薬剤が挙
げられる。

【００７７】 好適な生物学的活性成分の他の例には、ペプチドおよびタンパク質、そのアナ
ログ、ムテインおよび活性なフラグメントが挙げられ、例えば、免疫グロブリン
、抗体、サイトカイン（例えば、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン）、血
液凝固因子、造血因子、インターロイキン（IL−2、IL−3、IL−4、IL−6）、イ
ンターフェロン（β−IFN、α−IFNおよびγ−IFN）、エリスロポイエチン、ヌ
クレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、GCSF、GM−CSF、MCSF
）、インスリン、酵素（例えば、スーパーオキシドディスムターゼ、組織プラス
ミノーゲン活性化因子）、腫瘍抑制因子、血液タンパク質、ホルモンおよびホル
モンアナログ（例えば、成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンおよび黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（LHRH））、ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌抗原および
ウイルス抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；増殖因子（例えば、神
経増殖因子、インスリン様増殖因子）；タンパク質阻害剤、タンパク質アンタゴ
ニストおよびタンパク質アゴニスト；核酸、アンチセンス分子など；オリゴヌク
レオチド；およびリボザイムが挙げられる。本発明において使用される好適な小
さい分子量の薬剤には、抗腫瘍剤、例えば、ブレオマイシン塩酸塩、カルボプラ
チン、メトトレキサートおよびアドリアマイシンなど；解熱剤および鎮痛剤；鎮
咳薬および去痰薬、例えば、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、
ノスカピン塩酸塩およびコデインリン酸塩など；鎮静薬、例えば、クロルプロマ
ジン塩酸塩、プロクロルペラジン塩酸塩およびアトロピン硫酸塩など；筋弛緩剤
、例えば、ツボクラリン塩化物など；抗癲癇薬、例えば、ナトリウムフェニトイ
ンおよびエトスクシミドなど；抗潰瘍剤、例えば、メトクロプラミドなど；抗鬱
薬、例えば、クロミプラミンなど；抗アレルギー剤、例えば、ジフェンヒドラミ
ンなど；強心薬、例えば、テオフィロールなど；抗不整脈薬、例えば、プロプラ
ノロール塩酸塩など；血管拡張薬、例えば、ジルチアゼム塩酸塩およびバメタン
硫酸塩など；降圧性利尿薬、例えば、ペントリニウムおよびエカラジン塩酸塩な
ど；抗利尿薬、例えば、メトホルミンなど；抗凝固薬、例えば、クエン酸ナトリ
ウムおよびヘパリンなど；止血剤、例えば、トロンビン、メナジオンナトリウム
重亜硫酸塩およびアセトメナフトンなど；抗結核剤、イソニアジドおよびエタン
ブトールなど；ホルモン、例えば、プレドニゾロンナトリウムリン酸塩およびメ
チマゾールなどが挙げられる。

【００７８】 マイクロ粒子はサイズまたはタイプによって混合することができる。しかし、
本発明は、活性成分を含有する生分解性または他のタイプのマイクロ粒子の使用
に限定されないことを理解しなければならない。１つの実施形態において、マイ
クロ粒子は、多相的な様式で患者への活性成分の送達をもたらす方法で、および
／または異なる活性成分を異なる時間で患者に提供するか、もしくは活性成分の
混合物を同時に患者に提供する様式で混合される。例えば、二次的な抗体、ワク
チンまたは他の所望する活性成分は、マイクロ粒子形態または従来の非カプセル
化形態のいずれかで、主たる活性成分と混合して、患者に与えることができる。

【００７９】 マイクロ粒子は、好ましくは、約30mg/mlよりも大きい濃度で注射用ビヒクル
に懸濁される。１つの実施形態において、マイクロ粒子は約150mg/mlから約300m
g/mlの濃度で懸濁される。別の実施形態では、マイクロ粒子は約100mg/mlから約
400mg/mlの濃度で懸濁される。しかし、本発明は特定の濃度に限定されないこと
を理解しなければならない。

【００８０】 水性の注射用ビヒクルは、好ましくは、20℃において少なくとも20cpの粘度を
有する。１つの実施形態において、注射用ビヒクルは、20℃で、50cpよりも大き
く、60cpよりも小さい粘度を有する。注射用ビヒクルの粘度は、好ましくは、直
径が18ゲージから22ゲージの範囲にある針を介する組成物の注射を可能にする。
当業者には知られているように、18ゲージの通常の壁（RW）の針は公称内径（ID
）が0.033インチであり、22ゲージの通常の壁の針は公称内径（ID）が0.016イン
チである。

【００８１】 注射用ビヒクルは増粘剤を含むことができる。好ましい増粘剤は、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースであるが、他の好適な増粘剤もまた使用することが
できる。注射用ビヒクルはまた、注射用ビヒクルの密度を増大させる増密度剤を
含むことができる。好ましい増密度剤はソルビトールであるが、他の好適な増密
度剤もまた使用することができる。注射用ビヒクルはまた、張性問題を除くため
に、そして生体適合性を改善するために張性を調節するための張性調節剤を含む
ことができる。好ましい張性調節剤は塩化ナトリウムであるが、他の好適な張性
調節剤もまた使用することができる。

【００８２】 注射用ビヒクルはまた、注射用ビヒクルによるマイクロ粒子の完全な濡れを確
実にするために湿潤化剤を含むことができる。好ましい湿潤化剤には、ポリソル
ベート20（Tween20）、ポリソルベート40（Tween40）およびポリソルベート80（
Tween80）が挙げられる。

【００８３】 １つの好ましい注射用ビヒクルは、1.5%のナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、30%のソルビトール、および0.2%のポリソルベート20を含む水性の注射用
ビヒクルである。別の好ましい注射用ビヒクルは、3%のナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、0.9%の生理的食塩水、および0.1%のポリソルベート20を含む水
性の注射用ビヒクルである。

【００８４】 実施例７−1Kgのプロセス 次に、活性成分としてリスペリドンを含有するマイクロ粒子の調製方法を記載
する。下記の1Kgプロセス（400グラムの活性成分および600グラムのポリマー）
は、40%のマイクロ粒子の理論的薬物添加量に対するものである。下記に記載さ
れるプロセスによって達成される実際の薬物添加量は約35%から約39%の範囲であ
る。

【００８５】 薬物溶液を、400グラムのリスペリドン（Janssen Pharmaceutica、Beerse、ベ
ルギー）を1267グラムのベンジルアルコールに溶解して、24wt%の薬物溶液を形
成させることによって調製する。ポリマー溶液を、600グラムのMEDISORB（登録
商標）7525DLポリマー（Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio）を3000グラムの酢酸
エチルに溶解して、16.7wt%のポリマー溶液を形成させることによって調製する
。薬物溶液およびポリマー溶液を一緒にして、不連続相である第１の相を形成さ
せる。

【００８６】 連続相である第２の相を、30リットルの1%PVA溶液を調製することによって調
製する。また、このPVAは乳化剤として作用する。これに、2086グラムの酢酸エ
チルを加えて、6.5wt%の酢酸エチル溶液を形成させる。

【００８７】 これらの２つの相を、Chemineer, Inc.（North Andover、MA）から得られる1/
2”Kenics静的混合機などの静的混合機を使用して一緒にする。3L／分の総流速
により、質量中央直径（MMD）が約80μから90μの範囲にあるマイクロ粒子サイ
ズ分布が一般に得られる。連続相対不連続相の比率は5:1（v/v）である。静的混
合機の長さは約9インチから約88インチまで変化させることができる。約48イン
チよりも長い長さにより、25μから150μのマイクロ粒子サイズ範囲における最
大収率がもたらされる。

【００８８】 クエンチ液は、酢酸エチルと注射用水（WFI）との5℃から10℃の2.5%溶液であ
る。クエンチ液の容量は1グラムのバッチサイズあたり0.25Lである。クエンチ工
程は、クエンチタンクにおいてマイクロ粒子を撹拌しながら、約4時間にわたっ
て行われる。

【００８９】 クエンチ工程が完了した後、マイクロ粒子は、回収および脱水および乾燥が行
われる装置に移される。マイクロ粒子は、冷却された（約5℃）17リットルの25%
エタノール溶液を使用して洗浄される。マイクロ粒子は乾燥され、その後、マイ
クロ粒子のT_g（ガラス転移温度）よりも低い温度で維持された25%エタノール溶
液（抽出媒体）を使用して再スラリータンクにおいて再びスラリーにされる。そ
の後、マイクロ粒子は、マイクロ粒子のT_gよりも高い温度で維持された別の抽出
媒体（25エタノール溶液）で少なくとも6時間にわたって洗浄するためにクエン
チタンクに戻される。マイクロ粒子のT_gは約18℃（ほぼ室温）であり、クエンチ
タンクにおける抽出媒体の温度は約18℃よりも高く、好ましくは25℃±1℃であ
る。 マイクロ粒子は、脱水および最終乾燥のために、回収、脱水および乾燥装置に
戻される。乾燥は約16時間よりも長く続けられる。

【００９０】 結論 本発明の様々な実施形態が上記に記載されているが、上記の実施形態は、限定
としてではなく、例としてのみ示されていることを理解しなければならない。本
発明は、制御放出マイクロ粒子の注射可能な懸濁物に限定されず、また特定の活
性剤、ポリマーまたは溶媒に限定されず、また特定のスケールまたはバッチサイ
ズに限定されない。従って、本発明の広さおよび範囲は、上記に記載された例示
的な実施形態のいずれによっても限定されず、請求項およびその均等物に従って
定められるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リリー，エム．，ゲイリー，アイ． アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02139， ケンブリッジ，＃403，フランク リン ストリート 332 (72)発明者 ザレ，スティーブン，イー． アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 01748， ホプキントン，ノークロス ロ ード １ (72)発明者 ホッツ，ジョイス，エム． アメリカ合衆国，オハイオ州 45249， シンシナティ，パインコーブ コート 8219 (72)発明者 ジョンソン，オルフンミ，エル． アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02139， ケンブリッジ，＃２，ケンブリ ッジ ストリート 1560 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA61 BB11 CC01 DD09 DD23 DD38 DD63 EE09 EE19 EE23 EE24 EE26 EE30 EE31 EE32 EE41 FF05 FF14 FF15 FF17 FF57 GG46 4C086 AA01 AA02 CB09 MA03 MA16 MA21 MA38 MA66 NA02 NA03 NA11 ZA18

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記： ポリマー結合剤を含むマイクロ粒子であって少なくとも約10μmの質量中央直
   径を有する前記マイクロ粒子；および 水性注射用ビヒクルであって、ここにおいて、前記マイクロ粒子が約30mg/ml
   よりも大きい濃度で前記注射用ビヒクル内に懸濁されて懸濁物を形成し、前記懸
   濁物の液相は20℃で少なくとも20cpの粘度を有しており、ここで、前記注射用ビ
   ヒクルは3容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロース、1容量%のポリソルベ
   ート20、0.9容量%の塩化ナトリウム、および、残りの容量パーセントの水からな
   る水性のビヒクルではない、前記水性注射用ビヒクル、 を含む、宿主への針を介した注射に好適な組成物。
2. 【請求項２】 前記注射用ビヒクルが増粘剤を含む、請求項１に記載の組成
   物。
3. 【請求項３】 前記増粘剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースである
   、請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記注射用ビヒクルが増密度剤を含む、請求項１に記載の組
   成物。
5. 【請求項５】 前記増密度剤がソルビトールを含む、請求項４に記載の組成
   物。
6. 【請求項６】 前記注射用ビヒクルが張力調整剤を含む、請求項１に記載の
   組成物。
7. 【請求項７】 前記張力調整剤が塩化ナトリウムを含む、請求項６に記載の
   組成物。
8. 【請求項８】 前記注射用ビヒクルがさらに湿潤化剤を含む、請求項２に記
   載の組成物。
9. 【請求項９】 前記湿潤化剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40およ
   びポリソルベート80からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記注射用ビヒクルがさらに湿潤化剤を含む、請求項４に
    記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記湿潤化剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40お
    よびポリソルベート80からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記注射用ビヒクルがさらに湿潤化剤を含む、請求項６に
    記載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記湿潤化剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40お
    よびポリソルベート80からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記懸濁物の前記液相の粘度が20℃において50cpよりも大
    きく、60cpよりも小さい、請求項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 前記注射用ビヒクルが、1.5%のナトリウムカルボキシメチ
    ルセルロース、30%のソルビトールおよび0.2%のポリソルベート20を含む、請求
    項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 前記注射用ビヒクルが、3%のナトリウムカルボキシメチル
    セルロース、0.9%の生理的食塩水および0.1%のポリソルベート20を含む、請求項
    １４に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 前記懸濁物の前記液相の粘度が、直径が18から22ゲージの
    範囲にある針を介して組成物を注射できるものである、請求項１に記載の組成物
    。
18. 【請求項１８】 前記マイクロ粒子が、前記ポリマー結合剤にカプセル化さ
    れた活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 前記ポリマー結合剤が、ポリ（グリコール酸）、ポリ−d,
    l−乳酸、ポリ−l−乳酸、前記の共重合体、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリ
    オキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ（オルトカルボネ
    ート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエス
    テル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリホスファジ
    ン、アルブミン、カゼインおよびワックスからなる群から選択される、請求項１
    ８に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記ポリマー結合剤が、約85:15から約50:50の範囲のラク
    チド対グリコリドのモル比を有するポリ（d,l−ラクチド−co−グリコリド）で
    ある、請求項１８に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記活性剤が、リスペリドン、9−ヒドロキシリスペリド
    ン、およびそれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される、請求項
    ２０に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 下記： (a)乾燥したマイクロ粒子を水性注射用ビヒクルと混合し、第１の懸濁物を形
    成させること；および (b)前記第１の懸濁物を増粘剤と混合して、第２の懸濁物を形成させることで
    あって、ここにおける増粘剤は前記第２の懸濁物の液相の粘度を増大させるもの
    であること、 を含む、宿主への針を介した注射に好適な組成物調製のための方法。
23. 【請求項２３】 前記工程(b)に先立つ水性の注射用ビヒクルの粘度が20℃
    において約60cp未満である、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記工程(b)の後における第２の懸濁物の液相の粘度が20
    ℃において約200cpから約600cpである、請求項２２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記第１の懸濁物におけるマイクロ粒子の濃度が約30mg/m
    lよりも大きい、請求項２２に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記増粘剤の粘度が20℃において約1000cpから約2000cpで
    ある、請求項２２に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記増粘剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースを含
    む、請求項２２に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記第１の懸濁物と混合される前記増粘剤の容量が前記第
    １の懸濁物の容量の約10%から25%である、請求項２２に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記工程(b)の前にさらに下記： (c)前記第１の懸濁物を第１のシリンジに引き入れること を含む、請求項２２に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記工程(b)が下記： (i)前記増粘剤を含有する第２のシリンジを提供すること； (ii)液体が前記第１のシリンジと前記第２のシリンジとの間を移動できるよう
    に第１のシリンジを第２のシリンジに連結すること；および (iii)前記第１の懸濁物および前記増粘剤を、前記第１のシリンジと前記第２
    のシリンジとの間で繰り返し通すこと を含む、請求項２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記マイクロ粒子がポリマー結合剤を含む、請求項２２に
    記載の方法。
32. 【請求項３２】 下記： (a)注射可能な組成物を提供することであって、ここにおいて前記注射可能な
    組成物は、ポリマー結合剤を含み少なくとも約10μmの質量中央直径を有するマ
    イクロ粒子、および前記マイクロ粒子が約30mg/mlよりも大きい濃度で懸濁され
    て懸濁物を形成し、該懸濁物の液相が20℃において少なくとも20cpの粘度を有す
    る、水性の注射用ビヒクルを含み、ここで前記注射用ビヒクルは、3容量%のナト
    リウムカルボキシメチルセルロース、1容量%のポリソルベート20、0.9容量%の塩
    化ナトリウム、および残りの容量パーセントの水からなる水性ビヒクルではない
    こと；および (b)前記注射可能な組成物を宿主に注射すること、 を含む、宿主に組成物を投与するための方法。
33. 【請求項３３】 下記： (a)乾燥したマイクロ粒子を水性の注射用ビヒクルと混合して、第１の懸濁物
    を形成させること； (b)前記第１の懸濁物を増粘剤と混合して、第２の懸濁物を形成させることで
    あって、ここにおける増粘剤は前記第２の懸濁物の液相の粘度を増大させるもの
    であること；および (c)前記第２の懸濁物を宿主に注射すること を含む、宿主に組成物を投与するための方法。
34. 【請求項３４】 前記マイクロ粒子がポリマー結合剤を含む、請求項３３に
    記載の方法。
35. 【請求項３５】 下記： (a)乾燥したマイクロ粒子を水性の注射用ビヒクルと混合して懸濁物を形成さ
    せることであって、前記水性の注射用ビヒクルは20℃において約60cp未満の粘度
    を有すること； (b)前記懸濁物の液相の粘度を変化させること； (c)前記懸濁物をシリンジに引き入れること；および (d)前記懸濁物をシリンジから宿主に注射すること、 を含む、宿主に組成物を投与するための方法。
36. 【請求項３６】 前記工程(b)が下記： 懸濁物の液相の温度を変化させること、 を含む、請求項３５に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記工程(c)が工程(b)の前に行われ、前記工程（ｂ）が、
    下記： 増粘剤をシリンジ内の前記懸濁物に加え、それにより懸濁物の液相の粘度を増
    大させること、 を含む、請求項３５に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記増粘剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースを含
    む、請求項３７に記載の方法。
39. 【請求項３９】 下記： (a)ポリマー結合剤を含み、少なくとも約10μmの質量中央直径を有するマイク
    ロ粒子を提供すること； (b)20℃において少なくとも20cpの粘度を有する水性の注射用ビヒクルであっ
    て、3容量%のナトリウムカルボキシメチルセルロース、1容量%のポリソルベート
    20、0.9容量%の塩化ナトリウム、および残りの容量パーセントの水とからなる水
    性のビヒクルではない前記水性の注射用ビヒクルを提供すること；および (c)前記マイクロ粒子を前記水性の注射用ビヒクルに約30mg/mlよりも大きい濃
    度で懸濁して、懸濁物を形成させること、 を含む、針を介する宿主への注射に好適な組成物の製造方法。
40. 【請求項４０】 下記： (a)乾燥したマイクロ粒子を増粘剤を含む水性の注射用ビヒクルと混合して、
    懸濁物を形成させること； (b)前記懸濁物から水を除くこと；および (c)前記懸濁物を一定量の注射用滅菌水で再構成して注射可能な懸濁物を形成
    させることであって、ここにおける前記注射用滅菌水の量は、直径が18から22ゲ
    ージの範囲にある針を介して前記組成物の注射が可能である、前記注射可能な懸
    濁物の液相の粘度を達成するのに十分であること、 を含む、針を介する宿主への注射に好適な組成物を調製するための方法。
41. 【請求項４１】 前記工程(c)の後における前記注射可能な懸濁物の液相の
    粘度が、２０℃において約200cpから約600cpである、請求項４０に記載の方法。
42. 【請求項４２】 前記懸濁物におけるマイクロ粒子の濃度が約30mg/mlより
    も大きい、請求項４０に記載の方法。
43. 【請求項４３】 前記増粘剤の粘度が20℃において約1000cpから約2000cpで
    ある、請求項４０に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記増粘剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースを含
    む、請求項４０に記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記工程(b)が真空乾燥により行われる、請求項４０に記
    載の方法。
46. 【請求項４６】 前記工程(c)が工程(b)に先立って行われる、請求項３５に
    記載の方法。
47. 【請求項４７】 前記マイクロ粒子の質量中央直径が約250μm未満である、
    請求項１に記載の組成物。
48. 【請求項４８】 前記マイクロ粒子の質量中央直径が約20μmから約150μm
    の範囲にある、請求項１に記載の組成物。