CN100453067C - 具有改良的注射性的可注射混悬液制剂 - Google Patents

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Abstract

具有改良的注射性的可注射组合物。该可注射组合物包括包含于在20℃具有至少20cp粘度的含水注射剂赋形剂中的微粒。增加组成混悬液液相的注射剂赋形剂的粘度可显著减少在体注射失败。可注射组合物可以通过将干微粒与含水注射剂赋形剂混合形成混悬液，然后将该混悬液与粘度增强剂混合以增加该混悬液的液相粘度从而得到所希望的改良注射性的方法来进行制备。

Description

具有改良的注射性的可注射混悬液制剂
本发明的背景技术
本发明的领域
本发明涉及可注射组合物的制剂。更特别地，本发明涉及具有改良的注射性的可注射混悬液，和用于制备这种可注射混悬液制剂的方法。
现有技术
可注射的混悬液是一种多相体系，一般由分散在液相中的固相所组成，其中所说的液相可以是水性或非水性。为了有效并可药用，可注射的混悬液优选的是：无菌；稳定；可再混悬；有通针性；可注射；等张；并且没有刺激性。前述特性产生了制造、贮藏、以及使用的需要，这种需要使得可注射混悬液成为最难开发的剂型之一。
因为它们通过胃肠道以外的方法被给予有机体或宿主，所以可注射混悬液是非胃肠道的组合物。可注射的混悬液尤其是可以通过皮下(SC)或肌肉(IM)注射被给予宿主。可注射混悬液被制成易于应用的注射剂或在使用前需要采用再混悬的步骤。可注射混悬液一般含有0.5％到5.0％的固体，对于IM或SC给药而言，这些固体的粒度小于5μm。非胃肠道的混悬液常常通过约半英寸至两英寸长、9至22号，内径为700至400微米的针来给药。
为了研制一种有效并可药用的可注射混悬液，必须对大量的特性进行评估。这些特性包括通针性、注射性、结块性、再混悬性以及粘度。正如本领域技术人员所显而易见的那样，在研制可注射混悬液时应当考虑其它的特性和因素(参见如Floyd，A.G.和Jain，S.，可注射的乳剂和混悬液，药物制剂第7章：分散体系第2卷，由Lieberman，H.A.，Rieger，M.M.，和Banker，G.S.编辑，Marcel Dekker，纽约(1996)，在这里将其整体引入作为参考，并且在这里被称为“the Floyd等章节”)。
通针性描述了可注射混悬液在注射前易于通过皮下注射器针从药瓶中转运的能力。它包括的特性例如易于抽取、堵塞和起泡趋势、以及剂量测定的准确度。正如在Floyd等章节中所描述的那样，粘度、密度、粒度以及混悬液中固体浓度的增加会防碍混悬液的通针性。
注射性指的是在注射期间混悬液的性能。注射性包括的因素例如注射所需的压力或力度、流动的均匀性、抽吸性、以及不堵塞。
结块性指的是当用混悬液进行给药时注射器针被堵塞。其发生可能由于是某个大的颗粒或由于颗粒的桥接作用而形成的阻塞针官腔的团粒。在针末端上或附近的堵塞可能是由于混悬液的流动受到限制而引起的。这可能包括许多因素，例如注射剂赋形剂、颗粒的润湿性、粒度和分布、颗粒形状、粘度、以及混悬液的流动性。
再混悬能力描述了在静置一段时间后用最小的振播使该混悬液均一分散的能力。对于静置后由于颗粒的去絮凝化而“结块”的混悬液而言再混悬是一个需要考虑的问题。“结块”指的是颗粒长大并且结合形成不能分散的物质的过程。
粘度描述了当液体体系经受到剪切力时对流动的抵抗性。需要更大的力量或应力才能使粘度较大的体系以和粘度较小的体系相同的速度进行流动。分别以随着剪切力的增加而产生的切变速度的线性或非线性增加为基础，液体体系表现为牛顿或非牛顿流动。在混悬液中使用的有结构的赋形剂表现为非牛顿流动，它们一般是塑性、假塑性或具有一定触变性的剪切稀化(表现为随着切变速度的增加，粘度降低)。
在注射剂赋形剂的方案中，为了阻滞颗粒在药瓶和注射器中的沉积而向其中加入增粘剂。但是为了易于混合、易于颗粒与赋形剂的再混悬以及为了使混悬液易于注射(即对注射器活塞施以较低的力量)，一般使其维持较低的粘度。例如，得自TAP Pharmaceuticals的LupronDepot(平均粒度约为8μm)使用粘度约为5.4cp的注射剂赋形剂。得自DebioPharm的Decapeptyl混悬液(平均粒度约为40μm)，当如指导所示进行制备时，具有约19.7cp的粘度。常规的非胃肠道给药的混悬液都是稀释的，由于通针性和注射性的约束而对其粘度由一定的限制。例如参见上述的Floyd等章节。
包含微粒制剂的可注射组合物特别易受注射性问题的影响。与其它类型的可注射混悬液中包含0.05-5％的固体相比，微粒混悬液可包含10-15％的固体。与推荐用于IM或SC给药的少于5μm的粒度相比，微粒，特别是包含活性物质或其它类型的被释放物质的控释颗粒，大小可高至250μm。固体浓度较高，并且固体的粒度较大，则会使微粒混悬液的成功注射更加困难。因为希望用小号的针进行注射以尽可能的减少病人的不适感，所以这一问题特别实际。
因此，现有技术需要一种具有改良的注射性的可注射组合物。尤其需要一种解决了与微粒混悬液相关的注射性问题的可注射组合物。本发明解决了现有技术对于这种可注射组合物的需求，将下面的说明书中对本发明进行详细的说明。
本发明的概述
本发明涉及具有改良的注射性的可注射组合物、和制备这种可注射组合物的方法。本发明一方面提供了一种适于通过针注射到宿主体内的组合物。该组合物包含聚合粘合剂的微粒，其质量中位直径为至少约10μm。该组合物还包含水注射剂赋形剂(不是由3％容积的羧甲基纤维素钠、1％容积的吐温20、0.9％容积的氯化钠及剩余部分的容积用水填充的赋形剂所组成的含水注射剂赋形剂)。将微粒以高于30mg/ml的浓度悬于注射剂赋形剂中形成混悬液，该混悬液的液相在20℃下具有至少20cp的粘度。在其它实施方案中，混悬液的液相在20℃下具有至少约30cp、40cp、50cp和60cp的粘度。组合物也可以含有粘度增强剂、密度增强剂、张力增强剂、和/或润湿剂。该组合物可以通过注射来对宿主进行给药。
本发明另一方面提供了一种制备这种适于通过针注射到宿主体内的组合物的方法。该方法包括：
(a)制备一种包含聚合粘合剂的微粒，所说的微粒具有至少约为10μm的质量中位直径；
(b)制备一种在20℃下具有至少20cp粘度的含水注射剂赋形剂，其中所说的含水注射剂赋形剂不是由3％容积的羧甲基纤维素钠、1％容积的吐温20、0.9％容积的氯化钠和剩余部分的容积用水填充的赋形剂所组成的；和
(c)将该微粒以高于约30mg/ml的浓度混悬于该含水注射剂赋形剂中形成混悬液。
本发明的另外一方面提供了另一种制备适于通过针注射到宿主体内的组合物的方法。在该方法中，将干的微粒与含水注射剂赋形剂进行混合形成第一混悬液。将该第一混悬液与粘度增强剂混合形成第二混悬液。粘度增强剂增强了第二混悬液的液相粘度。在与粘度增强剂进行混合前，该第一混悬液可以被抽吸到第一注射器中。可以通过将包含第一混悬液的第一注射器与包含粘度增强剂的第二注射器进行连接来使第一混悬液与粘度增强剂进行混合。然后使第一混悬液和粘度增强剂反复通过第一和第二注射器。
还是在本发明的另一方面中，提供了一种将组合物给药到宿主体内的方法。该方法包括：
(a)将干微粒与含水注射剂赋形剂进行混合形成第一混悬液；
(b)将第一混悬液与粘度增强剂进行混合形成第二混悬液，其中所说的粘度混悬剂增加了第二混悬液的液相粘度；和
(c)将该第二混悬液注射到宿主体内。
还是在本发明的另一方面中，提供了将组合物给药到宿主体内的另一种方法。该方法包括：
(a)将干颗粒与含水注射剂赋形剂进行混合形成混悬液，其中所说的含水注射剂赋形剂在20℃下具有至少约60cp的粘度；
(b)改变该混悬液的液相的粘度；
(c)将该混悬液抽取到注射器中；和
(d)将该混悬液从注射器注射到宿主体内。
在本发明的另一方面，步骤(b)是通过改变混悬液液相的温度来进行的。在另一方面，步骤(c)可以在步骤(b)之前进行。可以通过向注射器中的混悬液中加入粘度增强剂来完成步骤(b)以增加混悬液液相的粘度。
还是在本发明的另一方面中，提供了适于通过针注射到宿主体内的组合物一种制备方法。该方法包括：
(a)将干微粒与包含粘度增强剂的含水注射剂赋形剂混合形成混悬液；
(b)从混悬液中除去水；和
(c)用一定量的灭菌注射用水将该混悬液重新混悬形成可注射的混悬液，其中所说的一定量的灭菌注射用水足以获得使组合物具有通过18-22号针孔的可注射性的可注射混悬液的液相粘度。
特征和优点
本发明的特征是这种可注射的组合物能将各种类型的微粒、各种类型的活性物质或其它物质注射到宿主体内。
本发明的另一个特征是在改善进入到宿主体内的注射性并减少在体注射失败的同时，能使微粒被润湿以得到均一的混悬液。
本发明有利的提供了一种对于高浓度混悬液和大粒度混悬液而言医学上可接受的注射速度。
本发明还有利的提供了一种改善在体注射性的有效方法，该方法不引入微生物的污染或危及无菌条件。
优选实施方案的详细描述
概述
本发明涉及具有改良的注射性的可注射组合物以及制备这种可注射组合物的方法。本发明的可注射组合物克服了各种注射问题，尤其是注射到肌肉或皮下组织时所发生注射失败。这种注射失败在这里被称为“在体注射失败”。在体注射失败通常表现为针顶端堵塞的形式，并且在注射开始后立即或不久后发生。在体注射失败一般不能通过实验室或其它体外试验来进行预测。
本发明没有预期地发现，通过增加可注射混悬液的液相粘度可以改善注射性，并且出乎意料地显著降低在体注射失败。这与粘度增加会防碍注射性和通针性的一般学说相反。
但是，由于粘性赋形剂的渗透性以及对干颗粒的润湿性较差，所以粘性赋形剂不是制备均一微粒混悬液的最佳选择。用粘性赋形剂制备的混悬液易于形成不能再分散的结块。一般而言，这种混悬液不能通过可医用的针进行注射。粘性混悬液的另外一个缺点是这种粘性混悬液不易从制备混悬液所用的小瓶或容器中转移到注射用的注射器中。
本发明也解决了由于使用粘性注射剂赋形剂而导致的额外的问题。根据本发明，微粒被混悬于具有适宜润湿性的注射剂赋形剂中。为了改善注射性并减少在体注射失败，在注射该混悬液前增加该可注射混悬液液相的粘度。
为了确保下面说明的清楚性，进行如下的定义。“微粒”或“微球”指的是包含分散或溶解在作为骨架或颗粒的粘合物的聚合物中活性物质或其它物质的颗粒。该聚合物优选的是可生物降解及可生物兼容的聚合物。“生物降解”指的是材料通过体内处理能被降解成机体易于处理的产物，而且不会在体内蓄积。生物可降解的产物也是与机体可生物兼容的。“生物兼容”指的是对机体没有毒性，可药用，不致癌，不显著诱发机体组织炎症。这里所说的“机体”优选的指的是人体，但应当清楚，机体也可以指非人类的动物体。“重量％”或“％重量”指的是占每100份微粒总重量的重量份数。例如，10重量％活性物质指的是10份重量的活性物质和90份重量的聚合物。除非作出相反的说明，这里的百分比(％)指的是容积百分比。“控释微粒”或“缓释微粒”指的是活性物质或其它种类的物质从微粒中的释放是时间的函数的微粒。“质量中位直径”指的是分布(容积百分数)的一半具有较大直径并且另一半具有较小直径的直径。
方法和实施例
用下面的实施例对本发明进行说明，描述完成本发明所用的材料和方法。这些实施例并不是要以任何方式对本发明进行限制。
实施例1-体外筛选试验研究
为了评估在体注射失败，用体外筛选试验研究来评估和预测在体注射性，并用其来测定影响注射性的关键因素。在体外筛选试验研究期间对下列因素进行了研究：注射剂赋形剂配方；微粒形态；针直径；混悬液浓度；以及在制造过程中用于筛分微粒的筛网筛孔尺寸。
用与美国专利US 5,792,477中所公开方法基本相同的方法在125
gm规模制造三批利哌利酮微粒，该专利文献在这里整体被引入作为参考(例如参见US 5,792,477中的实施例1)。用下面实施例7所描述的方法在1kg的规模制备3批利哌利酮微粒。在典型的主体物质通过180m筛网的HyacRoyco分析的基础上，所有的批均具有相似的粒度(91μm至121μm的质量中位直径)。用带有5/16英寸内径圆筒的手动的Perry粉末填充器将160mg或320mg的微粒(等于50或100mg的利哌利酮活性物质)转移到5cc的玻璃小瓶中，盖上具有聚四氟乙烯衬里的隔膜。
在体外筛选试验研究中使用两种注射剂赋形剂。第一种注射剂赋形剂(“配方1”)是由1.5％容积的羧甲基纤维素钠(CMC)、30％容积的山梨醇和0.2％容积的聚山梨醇酯20(吐温20)组成的水性赋形剂。在20℃下，第一种注射剂赋形剂的粘度约为27cp。第二种注射剂赋形剂(“配方2”)是由0.75％容积的羧甲基纤维素钠(CMC)、15％容积的山梨醇和0.2％容积的聚山梨醇酯20(吐温20)组成的水性赋形剂。在20℃下，第二种注射剂赋形剂的粘度约为7cp。
该微粒混悬液用如下的方法进行制备。通过针将该注射剂赋形剂吸入到5cc注射器中。然后将该赋形剂注射到包含微粒的玻璃瓶中，将针抽出。然后将该玻璃瓶在手掌中翻转直至微粒被完全混悬，该过程大约需要1分钟。然后将针重新插入到该小瓶中，使针的斜面恰好通过隔膜，其开口朝向小瓶的底部。将小瓶翻转并将混悬液吸出。将注射器绕其轴旋转180°，并将剩余的混悬液吸入注射器中。
使用网孔为180、212、250、300、355和425μm的筛网。将注射针的斜面放在筛网的网孔上，使该斜面与该网孔充分接触。将该针定位以便于针的开口冲洗筛的网孔。这样可防止网孔进入斜面，维持了所要求的限制性面积。首先将该混悬液在最小的筛孔(最高的筛分阻力)上进行试验。如果该混悬液在这一筛孔水平上阻塞了针，则通过抽拽注射器的活塞可以使其不再堵塞，当注射器在上部位置上时则推压该活塞来使其不再堵塞，使能整除份混悬液通过针。用下一个较大的筛孔尺寸再进行该注射过程，并重复进行直至该混悬液能被成功注射。所有的制剂都一式三份的进行。
用三因素的Box-Behnlcen统计设计实验来评估下面的独立变量：制造大量筛网尺寸(125、150和180μm)；针内径(19TW、20RW和22RW号-19TW(薄壁)的内径等于18RW(正常壁))；和混悬液浓度(0.074、0.096、以及0.138w/w-相当于将约300mg微粒剂量分别用4、3和2cc的注射剂赋形剂稀释)。
使用下面的评分体系：
分数     结果
                                              
0        针堵塞
1        通过425μm筛
2        通过355μm筛
3        通过300μm筛
4        通过250μm筛
5        通过212μm筛
下表表示了用这一评分体系对测试注射剂赋形剂的1Kg和125gm批进行的筛分阻力试验进行评分的结果。
Figure C0180996700161
表1
如表1所示，在两种测试注射剂赋形剂间进行的筛分阻力试验没有表现出显著的差异。混悬液浓度和注射剂赋形剂粘度的变化表现出很小的影响或没有影响。尽管配方1的注射剂赋形剂的粘度约为27cp，配方2的注射剂赋形剂的粘度明显减小，约为7cp，但对于1Kg的批量，＜180制造批量筛分尺度的平均分相同。其它的1Kg批量和125Gm批量的分数在两种注射剂赋形剂间有一定的不同(0.2至0.5)，因此表明注射剂赋形剂的粘度几乎没有影响。在体外筛分试验研究中进行的测试表明体外注射性受微粒形态和尺寸的强烈约束。针号有更适度的影响。正如将在下面更详细的进行讨论的那样，在体数据支持微粒形态、大小和混悬液浓度影响的说法，但与注射剂赋形剂粘度的作用相矛盾。特别地，体内研究表明随着注射剂赋形剂粘度的增加注射性被显著改良。
在体注射性
实施例2-猪研究
利哌利酮微粒的注射性用刚断奶的约克夏猪(Yorkshire pig)进行评估。该研究表明利哌利酮微粒的IM注射性取决于注射剂赋形剂的粘度和微粒大小。减少注射剂赋形剂的粘度会由于针堵塞而导致较高的注射失败率。
利哌利酮微粒是用与体外筛分试验研究中相同的方法在125gm规模制造的。分别用筛号为120和100的USA标准试验筛将该微粒的尺度控制在＜125μm和＜150μm的大小上。在该猪试验中使用与上述体外试验研究中所描述的赋形剂相同的两种赋形剂(配方1和配方2)。使用19 TWx1.5英寸皮下注射针(Becton-DickinsonPrecisionglide
Figure C0180996700181
编目数码305187)和3cc皮下注射器(Becton-Dickinson  编目数码309585)。
用刚断奶的约6个月大的雄性和雌性约克夏猪(10-15Kg)来进行注射试验。用低剂量的Telazole和甲苯噻嗪对动物进行麻醉，并且如果必要时可以使用氟烷。在将微粒给药前将注射部位到净并用聚维酮药签进行清洁。
给药到后肢上的注射剂被给药到后肢上部的股二头肌上。在腿上的注射部位是注射到前肢上的浅表趾上屈肌，和后肢上的颅侧胫骨肌肉。
将微粒和注射剂赋形剂平衡至室温至少30分钟。用配有1.5英寸19号薄壁针的3ml注射器，将规定容量的注射剂赋形剂吸入该注射器内，并将其注射到包含微粒的小瓶中。通过将该小瓶水平定向并将其在操作者的手掌之间滚动来使该微粒混悬于该注射剂赋形剂中。在进行该操作时并不将针/注射器从隔膜上取下。完全混悬该微粒所需的时间约为1分钟。
然后，将混悬的微粒吸入到同一根针/注射器中，并进行注射。在将该针插入后并在将该混悬液进行注射前，轻轻推拉注射器活塞以确定该针位于血管外空间。在吸入混悬液和注射间的时间间隔通常少于1分钟。评估注射区域以精确确定微粒沉积的位置和评价微粒在组织中的分布。
下面的表2表明了注射剂赋形剂的粘度、注射位置和微粒浓度对注射性的影响。“高”赋形剂粘度指的是如上所述的配方1的注射剂赋形剂，在20℃下具有约为27cp的粘度。相似地，“低”赋形剂粘度指的是如上所述的配方2的注射剂赋形剂，在20℃下具有约为7cp的粘度。用于表2所示结果的微粒的大小是180μm。
Figure C0180996700182
Figure C0180996700191
表2
正如可以从表2中所看出的，可以观察到低粘度注射剂赋形剂的失败率增加(注射7次失败4次)，并且注射部位在腿上时失败率增加(每注射8次失败1次)。在1％水平由于粘度减少而导致的失败率增加具有显著的统计学意义(Fisher Exact检验)。
下面的表3概括了根据大小进行分级的微粒的注射性数据。当通过降低赋形剂粘度来向系统加压时，可观察到类似的趋势，＜180μm的部分失败率较高。＜125μm的部分和＜150μm的部分的失败率没有区别。＜180μm的部分和＜150μm的部分之间以及＜180μm的部分和＜125μm的部分之间的低粘度数据分别在1％和3％的置信度水平上表现出显著的统计学差异(Fisher Exact检验)。
Figure C0180996700192
1在针堵塞之前所传递剂量的平均分数(仅针对注射失败)
表3
在体猪研究表明在一系列粒度范围内，较高粘度的注射剂赋形剂的注射失败较低。体外筛分试验研究并没有预计到在猪研究中所观察到的粘度依赖性。
实施例3-羊研究
为了研究在体注射性与注射剂赋形剂的组成和粘度，以及混悬液浓度间的函数关系，进行了分两个部分的羊研究。在第I部分中，在1Kg规模下，用实施例7中所描述的方法制备利哌利酮微粒。用专利号为5,922,253的美国专利中所述的方法制备一批安慰剂微粒，其中所说的美国专利US 5,922,253在这里被整体引入作为参考。在150和300mg/ml这两种混悬液浓度下对两种类型的微粒进行研究。用3cc注射器和22号TWx1.5英寸针(Becton-Dickinson)进行动物注射性试验。
在第I部分中使用5种注射剂基质。用下面三种注射剂赋形剂配方中的一种或几种来制备这五种注射剂赋形剂：
赋形剂A    0.9％生理盐水；0.1％吐温20
赋形剂B    1.5％CMC；30％山梨醇；0.2％吐温
赋形剂C    3％CMC；0.1％吐温20；0.9％生理盐水
用体重约为100-150磅的绵羊进行该动物研究。将该动物用Telazole/甲苯噻嗪/阿托品肌肉注射来进行麻醉，并在注射过程中补加异氟醚气体(约1-2％)。在注射前，将动物的背部、臀部和前腿区域刮净，用乙醇进行清洁。在用超声给药前和给药期间对注射部位进行目测(EI Medical)。
在对混悬液进行给药前将微粒和注射剂赋形剂平衡至室温。用3cc的注射器和22号薄壁针，将赋形剂吸入并注射到微粒小瓶中。以大约150或300mg/ml的浓度将利哌利酮微粒混悬于1ml赋形剂中。以大约150或300mg/ml的浓度将安慰剂微粒混悬于2或1ml赋形剂中。然后将该小瓶用手剧烈摇动约1分钟直至微粒被混悬。然后将该混悬液吸回到使用同一根针的注射器中。要仔细的从该小瓶中吸回最大量的混悬液。给药混悬液的制备随机的由三个人进行。
在制备后，几乎立即由一个人将所有的剂量注射到动物体内。注射速度维持恒速，约为5-10秒钟。
第I部分所得结果见下面的表4。用配有UL接头的BrookfieldModel LVT粘度计来测定粘度。测定赋形剂A、B和C的密度。通过内推法，以组合物中赋形剂A、B和C的比例为基础，确定由赋形剂A、B和C组成的组合物赋形剂的密度。
Figure C0180996700211
1安慰剂微粒。所有的其它结果都是利哌利酮微粒。
2mg微粒/ml稀释剂
表4
为了区分注射剂赋形剂粘度对注射性的影响，又进行了附加的羊注射性试验(第II部分)。注射性结果见下面的表5。用带有UL接头的Brookfield Model LVT粘度计测定粘度。在第II部分中，混悬液浓度被固定在300mg/ml。在第II部分中的试验用利哌利酮微粒进行，其制备方法同第I部分中的制备方法相同，使用相同的注射方案。注射剂赋形剂包括如上所述的赋形剂C和赋形剂A，以及用赋形剂A对赋形剂C进行稀释来进行制备的注射剂赋形剂。例如，具有22.9cp的粘度的注射剂赋形剂配方是通过将赋形剂C和赋形剂A以1∶1的比例结合，形成稀释液1来进行制备的。
*估计值，没有足够的样本
表5
表4和5中所示的第I部分和第II部分的数据清楚地表明注射剂赋形剂的粘度对注射性有影响。至少约20cp的粘度是成功注射和获得医学上可接受的注射速率所必需的。粘度低于或等于约11cp时，在体注射失败显著增加。
通过比较使用表4中粘度为11.1cp的赋形剂和表5中粘度为11.3cp的赋形剂而导致的注射失败可以看出密度增强剂的影响。这两种赋形剂的粘度几乎相同。但是，表4中赋形剂具有0/5的失败而表5中的赋形剂具有5/10的失败。与表5中的赋形剂(1.02mg/ml)相比，表4中的赋形剂具有较高的密度(1.08mg/ml)。表4中的赋形剂包含密度增强剂，山梨醇，而表5中的赋形剂不包含山梨醇或其它的密度增强剂。
实施例4-离体注射性试验
用超过～50cp的粘度制备的几种注射剂赋形剂来进行注射性试验。用在下面实施例5进行更所详细描述的注射器-注射器混合法，将具有超过50cp粘度的注射剂赋形剂进行混合，在该方法中，在将微粒混悬于50cp的赋形剂后再向其中加入粘度增强剂。
将具有大约为50μm的质量中位直径的空白(安慰剂)PLGA(聚(d，1-乳酸-共-乙醇酸))微粒进行皮下注射，用配制时在～25℃下具有约53.1至＞1000cp粘度的四种注射剂赋形剂将其注入到前面制备的猪皮中。随后，在使用前将该赋形剂高压灭菌，并且最终粘度(可注射混悬液的液相粘度)在标称的初始粘度值的约5-60％之间变化。最粘的注射剂赋形剂是50cp配方粘度的约13倍。在这一离体模型中，增加可注射混悬液的液相粘度可以降低注射失败率，甚至当微粒浓度从175升至250mg/ml，在22G针大小时也能降低注射失败率。在该浓度和针尺寸的范围内，用具有约250cp粘度的注射剂赋形剂可以最大限度的改善注射性。
在另一项研究中，四种具有53至251cp测定粘度的注射剂赋形剂被用于评价在麻醉的猪身上的皮下注射性。微粒浓度为150和190mg/ml。注射失败与微粒浓度直接相关，与粘度水平成反比。在53cp下，注射失败率约为50％，而当在较高的粘度时，失败减少。在最高的粘度(251cp)，在两种微粒浓度下记录的失败均为0。
实施例5-制备可注射组合物的方法
下面将描述制备本发明可注射组合物的方法。根据本发明，首先将微粒与具有适宜粘度和润湿性的赋形剂相混合以得到均一的单微粒混悬液。然后改变该混悬液的液相粘度，优选增加其粘度，以得到能抑制混悬液在正常临床应用中分离和结块的粘度。根据本发明的一个方法，将干微粒与含水注射剂赋形剂混合形成第一混悬液。将该第一混悬液与粘度增强剂混合形成第二混悬液。该粘度增强剂增加了第二混悬液的液相粘度。然后将该第二混悬液注射到宿主体内。
下面将描述一个用于完成该方法的实施方案。将瓶装的干颗粒与在20℃具有低于约60cp，优选约20-50厘泊粘度的含水注射剂赋形剂进行混合。在该混合物中微粒的浓度高于约30mg/ml，优选约100-400mg/ml。摇晃该混合物直至形成均一混悬液。将该均一混悬液混悬液抽吸到第一皮下注射器中。将该第一皮下注射器与含有粘度增强剂的第二注射器相连接。适用于本发明的粘度增强剂有羧甲基纤维素钠(CMC)，优选地在20℃下具有约1000至约2000cp的粘度。应当明白，本发明并不仅限于用CMC作为粘度增强剂，也可以使用其它适宜的粘度增强剂。粘度增强剂的加入容积约为该微粒混悬液容积的10-25％。
通过使该微粒混悬液和粘度增强剂反复通过第一注射器和第二注射器来使该微粒混悬液和粘度增强剂混合形成可注射的组合物。这种注射器-注射器混合法也被用在上面实施例4所描述的注射性试验中。在与粘度增强剂进行混合后，该微粒混悬液的液相粘度在20℃下约为200cp至600cp。将一个皮下注射器针安装在包含该可注射混合物的注射器上，并以本领域技术人员所熟知的方式将该可注射混合物注射到宿主体内。
现在将对完成本发明方法的另一个供替代的实施方案进行描述。将干微粒与在20℃下粘度低于约60cp的含水注射剂赋形剂相混合，形成混悬液。用下面更详细描述的方法改变该混悬液液相的粘度。将组成可注射组合物的混悬液抽吸到注射器中，将该可注射组合物由注射器注射到宿主体内。优选地，在该混悬液被抽吸到注射器中后，混悬液液相的粘度发生改变。
在这一供替代的实施方案的一方面，粘度的改变是通过改变可注射混悬液液相的温度来实现的。通过改变液相温度来改变液相粘度的方法和技术对本领域技术人员而言是显而易见的。改变该混悬液的液相温度直至达到想要的液相粘度。现在该混悬液具有了所希望的注射到宿主体内的液相粘度，并构成了可注射的组合物。在这时，将该混悬抽吸到注射器内并将其注射到宿主体内。可选择的另一种方法是，在改变混悬液的液相温度以达到所需要的液相粘度之前将该混悬液抽吸到注射器中。例如，由于聚合物溶液的粘度是温度依赖性的，所以可以使用包含聚合物溶液的注射剂赋形剂。聚合物溶液可被用于在适于润湿和混悬液制备的低粘度条件下混悬该微粒。一旦微粒被混悬，就将该混悬液吸入到注射器中。然后改变温度以使组成混悬液液相的注射器赋形剂达到较高的浓度，然后将该粘度增加的混悬液注射到宿主体内。
这一供替代的选择的实施方案的另一方面，粘度的改变是通过向混悬液中加入粘度增强剂来完成的。将该混悬液抽吸到注射器中，然后在该注射器中将粘度增强剂加入到该混悬液中，从而增加了组成混悬液液相的含水注射剂赋形剂的粘度。现在，该混悬液具有了所希望的注射到宿主体内的液相粘度，并组成了可注射的组合物。然后将该混悬液注射到宿主体内。优选地，在立刻注射到宿主体内之前将粘度增强剂加入到混悬液中。适宜的粘度增强剂包括羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如得自GAF Chemicals Corp.，Wayne，NJ，的PLASDONE和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如得自Dow Chemical Co.，Midland，MI的Methocel。但是正如本领域技术人员所显而易见，也可以使用其它的粘度增强剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的可注射组合物是通过使用包含聚合粘合剂的微粒来进行制备的，其中所说的微粒具有至少约10μm的质量中位直径。该微粒的质量中位直径优选的小于250μm，并且，更优选地，在约20μm至约150μm的范围内。这种微粒可以用这里所公开的方式进行制备，或者可以以本领域技术人员所公知的其它任何一种方法进行制备。提供一种含水注射剂赋形剂。该种含水注射剂赋形剂可以用这里所公开和描述的方法进行制备，或者可以用本领域技术人员所公知的其它任何一种方法进行制备。在高于约30mg/ml的浓度下将该微粒混悬于该含水注射剂赋形剂中形成混悬液，在20℃下该混悬液的液相具有至少约20cp的粘度。
还是在本发明的另一个实施方案中，将干微粒与包含粘度增强剂的含水注射剂赋形剂相混合形成混悬液。适宜的粘度增强剂包括羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如得自GAF ChemicalsCorp.，Wayne，NJ的PLASDONE和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如得自Dow Chemical Co.，Midland，MI的Methocel。但是，正如本领域技术人员所显而易见的，也可以使用其它的粘度增强剂。然后将该混悬液分装到小瓶中。将该小瓶冷冻干燥(或真空干燥)以除去水分。在注射前，将小瓶中的内容物用足够的能使该重混悬的可注射混悬液获得所希望的液相粘度的灭菌注射水重新混悬。优选地，将小瓶中的内容物用足够的能使该可注射混悬液获得所希望的液相粘度的灭菌注射水重新混悬以便为该组合物提供能通过针孔直径从12-22号的针的可注射性。
实施例6-可注射组合物
现在将对本发明的可注射组合物进行描述。本发明的可注射组合物适用于通过针被注射到宿主体内。在一个实施方案中，该可注射组合物包含混悬于含水赋形剂中的微粒。该微粒优选的具有至少约10μm至250μm的质量中位直径，优选的在约20μm至150μm的范围内。但是，应当明白，本发明并不是要将微粒大小限制在这一范围内，本发明还可以使用更小或更大的微粒。
该微粒优选的包含聚合粘合剂。适合的聚合粘合剂包括聚(乙醇酸)、聚-d，1-乳酸、聚-1-乳酸、前述物质的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二噁酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酐、聚膦嗪、白蛋白、酪蛋白、和蜡。聚(d，1-乳酸-共-乙醇酸)可由Alkermes，Inc.(Blue Ash，OH)买到。可由Alkermes，Inc.买到的适合的产品是50∶50的被称为MEDISORB5050DL的聚(d，1-乳酸-共-乙醇酸)。该产品具有含50％丙交酯和50％乙交酯克分子百分比的组合物。其它可买到的产品有MEDISORB
Figure C0180996700272
6535DL、7525DL、8515DL和聚(d，1-乳酸)(100DL)。聚(丙交酯-共-乙交酯)还可以从Boehringer Ingelheim(德国)获得，其商标为Resomer
Figure C0180996700273
例如PLGA 50∶50(Resomer
Figure C0180996700274
RG 502)、PLGA 75∶25(Resomer
Figure C0180996700275
RG 752)和d，1-PLA(Resomer
Figure C0180996700276
RG 206)，以及可得自Birmingham Polymers(Birmingham，Alabama)。这些共聚物可以具有广泛的分子量以及乳酸与乙醇酸比例。
适用于本发明的一类微粒是可生物降解的缓释微粒。但是，本领域技术人员应当明白，本发明并不仅限于可生物降解或其它类型的缓释微粒。正如对本领域技术人员所显而易见的，用于可生物降解微粒的聚合粘合材料的分子量有一定的重要性。该分子量应足够高以便可以形成令人满意的聚合物包衣，即该聚合物应是良好的成膜剂。通常，令人满意的分子量在5,000至500,000道尔顿的范围内，优选约150,000道尔顿。但是，因为膜的性质还部分取决于所用的特定聚合物粘合材料，所以要恰当的确定所有聚合物的分子量范围是一件十分困难的事情。从聚合物分子量对聚合物生物降解速率的影响来看，聚合物的分子量也是很重要的。对于药物释放的扩散机理而言，聚合物应当保持完整直至所有的药物都从该微粒中释放出来，然后降解。药物还可以由于聚合粘合剂的生物侵蚀而被从微粒中释放出来。通过对聚合物材料进行适当的选择，可以制得既表现出扩散释放又表现出生物降解释放性质的微粒。这在多相释放模式中是有用的。
该微粒可以包含活性物质或其它类型的从微粒释放到宿主体内的物质。该类活性物质可以包括1，2-吲哚，更特别的，3-哌啶基-取代的1，2-苯并异噁唑和1，2-苯并异噻唑。这种类型的最优选的活性物质是3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H--吡啶并[1，2a]嘧啶-4-酮(“利哌利酮”)和3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(“9-羟基利哌利酮”)及其可药用的盐。利哌利酮(在这里所使用的定义也包括其可药用的盐)是最优选的。利哌利酮可用US 4,804,663所描述的教导进行制备，该专利文献在这里被整体引入作为参考。9-羟基利哌利酮可根据US 5,158,952的教导进行制备，该专利文献在这里被整体引入作为参考。
其它的生物活性物质包括非甾体抗炎剂；拟副交感神经药；精神治疗药；镇定药；减充血剂；镇静催眠药；类固醇；磺胺药；拟交感神经药；疫苗；维生素；抗疟药；抗偏头疼药；抗帕金森药如L-多巴；抗痉挛药；抗胆碱能剂(如羟丁宁)；止咳药；支气管扩张药；心血管药物如冠状血管扩张药和硝酸甘油；生物碱；镇痛药；麻醉药如可待因、二氢可待因、哌替啶、吗啡等等；非麻醉性药如水杨酸盐、阿司匹林、对乙酰氨基酚、d-丙氧芬等等；阿片受体拮抗剂，如纳曲酮和纳洛酮；抗生素如庆大霉素、四环素和青霉素；抗癌剂；抗惊厥剂；止吐药；抗组胺药；抗炎剂如激素药物、氢化可的松、强的松龙、强的松、非激素药、别嘌呤、消炎痛、保泰松等等；前列腺素和细胞毒素药物。
适合的其它活性物质还包括雌激素、抗菌剂；杀真菌剂；抗病毒药物；抗凝血剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗组胺药；以及免疫剂。
适合的生物活性物质的其它实例包括肽和蛋白质、类似物、突变蛋白、及其活性片段，如免疫球蛋白、抗体、细胞因子(例如淋巴因子、单核因子、趋化因子)、血液凝结因子、造血因子、白介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-6)、干扰素(B-IFN、α-IFN和γ-IFN)、红细胞生成素、核酸酶、肿瘤坏死因子、集落刺激因子(例如GCSF、GM-CSF、MCSF)、胰岛素、酶(例如过氧化物歧化酶、组织纤溶酶原激活物)、肿瘤抑制剂、血液蛋白、激素及激素类似物(例如生长激素、促肾上腺皮质激素和促黄体激素释放激素(LHRH))、疫苗(例如肿瘤、细菌和病毒抗原)；促生长素抑制素；抗原；血液凝固因子；生长因子(例如神经生长因子、类胰岛素生长因子)；蛋白质抑制剂、蛋白质拮抗剂及蛋白质激动剂；核酸，例如反义分子(antisense molecules)；低核苷酸；和核酶。适用于本发明的小分子量物质包括抗肿瘤剂如盐酸博来霉素、卡铂、甲氨蝶呤和阿霉素；解热和镇痛药；镇咳药和祛痰药如盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸那可丁和磷酸可待因；镇静剂如盐酸氯丙嗪、盐酸普鲁氯嗪和硫酸阿托品；肌肉松弛剂如氯化筒箭毒碱；抗癫痫药如苯妥英钠和乙琥氨；抗溃疡药如灭吐灵；抗抑郁药如氯丙咪嗪；抗过敏药如苯海拉明；强心剂如theophillol；抗心律失常药如盐酸普萘洛尔；血管扩张药如盐酸地尔硫
Figure C0180996700291
和硫酸巴美生；低血压利尿剂如安血定和盐酸乙肼苯哒嗪；抗利尿剂如甲福明；抗凝血剂如枸橼酸纳和肝素；止血剂如纤维蛋白酶、甲萘醌酸式亚硫酸钠和乙酰甲萘醌；抗结核药如异烟肼和ethanbutol；激素如强的松龙磷酸钠和甲巯咪唑。
可根据大小或类型来对微粒进行混合。但是，应当明白，本发明并不仅限于在包含活性物质的可生物降解或其它类型的微粒中的应用。在一个实施方案中，该微粒通过能以多相方式向病人传递活性物质的方式进行混合和/或以能在不同的时间向病人提供不同活性物质的方式进行混合，或以在相同时间提供活性物质混合物的方式进行混合。例如，第二抗生素、疫苗、或任何所需的活性物质，可以以微粒的形式或者以常见的未被包封的形式与第一活性物质进行混合并被提供给患者。
微粒优选的以高于约30mg/ml的浓度被混悬于注射剂赋形剂中。在一个实施方案中，微粒以约150mg/ml至约300mg/ml的浓度进行混悬。在另一个实施方案中，微粒以约100mg/ml至约400mg/ml的浓度进行混悬。但是，应当明白，本发明并不限于特定的浓度。
含水注射剂赋形剂优选的在20℃具有至少20cp的粘度。在一个实施方案中，在20℃下，注射剂赋形剂具有高于50cp和少于60cp的粘度。注射剂赋形剂的粘度优选的能为组合物提供可通过直径18-22号针的注射性。正如本领域技术人员所知的那样，18号正常壁(RW)的针具有0.033英寸的标称内径，22号正常壁的针具有0.016英寸的标称内径。
注射剂赋形剂可以包含粘度增强剂。虽然也可以使用其它适宜的粘度增强剂，但优选的粘度增强剂为羧甲基纤维素钠。注射剂赋形剂还可以包含能增加注射剂赋形剂密度的密度增强剂。虽然也可以使用其它适宜的密度增强剂，但优选的密度增强剂是山梨醇。注射剂赋形剂还可以包含调节张力以消除毒性问题并改善生物相容性的张力调节剂。虽然也可以使用其它适宜的张力调节剂，但优选的张力调节剂是氯化钠。
该注射剂赋形剂还可以包含润湿剂以确保该微粒被注射剂赋形剂完全润湿。优选的润湿剂包括聚山梨醇酯20(吐温20)、聚山梨醇酯40(吐温40)、和聚山梨醇酯80(吐温80)。
一种优选的注射剂赋形剂是含水注射剂赋形剂，其包含1.5％羧甲基纤维素钠、30％山梨醇，和0.2％聚山梨醇酯20。另一个优选的注射剂赋形剂是包含3％羧甲基纤维素、0.9％生理盐水和0.1％聚山梨醇酯的注射剂赋形剂。
实施例7-1Kg方法
现在将要描述一种制备包含利哌利酮作为活性成分的微粒的方法。下面的1Kg方法(400克活性物质和600克聚合物)是微粒的理论药物负荷量40％。实际的药物负荷量可以通过下面所描述的约35％至约39％的范围得到。
通过将400克利哌利酮(Janssen Pharmaceutica，Beerse，Belgium)溶解于1267克苯甲醇中形成24重量％的药物溶液来制备药物溶液。通过将600克MEDISORB
Figure C0180996700301
7525DL聚合物(Alkermes，Inc.，Blue Ash，Ohio)溶解于3000克乙酸乙酯中形成16.7重量％的聚合物溶液来制备聚合物溶液。将药物溶液和聚合物溶液结合形成第一不连续相。
通过制备30升1％的PVA溶液来制备第二连续相，其中PVA作为乳化剂。向其中添加2086克乙酸乙酯形成6.5重量％的乙酸乙酯溶液。
用静态混合器来混合所形成的两相，这种1/2”Kenics静态混合器可以由Chemineer，Inc.，North Andover，MA.获得。3L/min的总流速一般就可以提供具有80-90μm范围质量中位直径(MMD)的微粒大小分布。连续相与不连续相的比例为5∶1(v/v)。静态混合器的长度可在约9英寸至88英寸之间变化。长度大于48英寸可以产生25-150μm范围微粒大小的最大百分比。
5-10℃的骤冷液是2.5％的乙酸乙酯和注射用水(WFI)溶液。骤冷液的容积是每克批量大小0.25L。骤冷步骤的操作时间大于约4小时，该步骤是在骤冷槽中对微粒进行搅拌。
在骤冷步骤完成后，将该微粒转移到收集、脱水、干燥的收集装置中。将该微粒用冷却的(约5℃)17升25％乙醇溶液进行清洗。将该微粒干燥，然后在重结晶罐重用25％的乙醇溶液(萃取介质)进行重结晶，将温度维持在低于微粒Tg(玻璃转化温度)的温度下。然后将该微粒转移回骤冷槽中用另外一份萃取介质(25％的乙醇溶液)清洗至少6小时，该操作是在高于微粒Tg温度的条件下进行的。微粒的Tg约为18℃(约为室温)，并且骤冷槽中萃取介质的温度高于约18℃，优选25±1℃。
将该微粒转移到回收、脱水、干燥的收集装置中并进行最后的干燥。干燥持续进行时间多于16小时。
结论
虽然在上面对本发明的各种实施方案进行了描述，但是应当明白它们仅是以实施例的方式陈述，并没有任何限制作用。本发明并不限于控释微粒的可注射混悬液，也不限于特定的活性物质、聚合物或溶剂，并且本发明也不限于特定的规模或批量。因此，本发明的宽度和范围不受上述任何一个实施方案的限制，而仅用下面的权利要求及其等同物进行定义。

Claims (48)

1.一种适于通过针注射到宿主体内的组合物，该组合物包含：
包含聚合物粘合剂的微粒，所说的微粒具有至少约10μm的质量中位直径；和
含水注射剂赋形剂，其中所说的微粒以高于约30mg/ml的浓度被混悬于所说的赋形剂中形成一种混悬液，其中所说混悬液的液相在20℃下具有大于约60cp、小于约600cp的粘度，其中所述混悬液的液相粘度给组合物提供了通过直径范围为18-22号针的可注射性，其中所说的注射剂赋形剂包含粘度增强剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所说的粘度增强剂包含羧甲基纤维素钠。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所说的注射剂赋形剂还包含润湿剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所说的润湿剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、以及聚山梨醇酯80。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所说的注射剂赋形剂包含密度增强剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所说的密度增强剂包含山梨醇。
7.如权利要求5所述的组合物，其中所说的注射剂赋形剂进一步包含润湿剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所说的润湿剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、以及聚山梨醇酯80。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所说的注射剂赋形剂包含张力调节剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所说的张力调节剂包含氯化钠。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所说的注射剂赋形剂进一步包含润湿剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所说的润湿剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、以及聚山梨醇酯80。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所说的注射剂赋形剂包含1.5体积％羧甲基纤维素钠。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所说的注射剂赋形剂包含3体积％羧甲基纤维素钠。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所说的微粒进一步包含包封在所说的聚合物粘合剂中的活性物质。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述活性物质为纳曲酮。
17.如权利要求15所述的组合物，其中所说的聚合物粘合剂选自聚(乙醇酸)、聚-d，1-乳酸、聚-1-乳酸、前述物质的共聚物、聚(脂肪族羧酸)，共聚草酸酯、聚己内酯、聚二噁酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酐、聚膦嗪、白蛋白、酪蛋白、以及蜡。
18.如权利要求15所述的组合物，其中所说的聚合物粘合剂是丙交酯与乙交酯的比例在约100∶0至约50∶50范围内的聚(d，1-丙交酯-共-乙交酯)。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所说的活性物质选自利哌利酮、9-羟基利哌利酮、以及其可药用的盐。
20.如权利要求1所述的组合物，其中所说的微粒质量中位直径小于约250μm。
21.如权利要求1所述的组合物，其中所说微粒质量中位直径在约20μm至约150μm之间。
22.一种制备适于通过针注射到宿主体内的组合物的方法，该方法包括：
(a)将干微粒与含水注射剂赋形剂相混合形成第一混悬液，其中第一混悬液中微粒浓度大于约30mg/ml；和
(b)将第一混悬液与粘度增强剂相混合形成第二混悬液，其中所说的粘度增强剂增加第二混悬液的液相粘度至20℃下从约20cp到约600cp的范围，其中第二混悬液液相粘度给组合物提供了通过直径为18-22号针的可注射性。
23.如权利要求22所述的方法，其中步骤(b)之后的第二混悬液液相的粘度在20℃时为约200cp至约600cp。
24.如权利要求23所述的方法，其中步骤(b)之前的含水注射剂赋形剂的粘度在20℃时少于约60cp。
25.如权利要求22所述的方法，其中粘度增强剂的粘度在20℃为约1000cp至约2000cp。
26.如权利要求22所述的方法，其中所说的粘度增强剂包含羧甲基纤维素钠。
27.如权利要求22所述的方法，其中用于与第一混悬液相混合的粘度增强剂的容积约为第一混悬液容积的10-25％。
28.如权利要求22所述的方法，该方法在步骤(b)之前进一步包括：
(c)将第一混悬液抽吸到第一注射器中。
29.如权利要求28所述的方法，其中的步骤(b)包括：
(i)提供一个包含粘度增强剂的第二注射器；
(ii)将第一注射器与第二注射器相连以使得液体能在第一和第二注射器之间流通；和
(iii)使第一混悬液和粘度增强剂反复通过第一和第二注射器。
30.如权利要求22所述的方法，其中的所说的微粒包含聚合物粘合剂。
31.通过权利要求22所述的方法制备的适于通过针注射到宿主的组合物。
32.权利要求31的组合物用于制备通过直径为18-22号针可注射到宿主的药物的用途。
33.权利要求31的组合物，其中第二混悬液20℃时液相粘度大于约50cp而小于约60cp。
34.权利要求31的组合物，其中微粒包括活性剂和聚合物粘合剂。
35.如权利要求34所述的组合物，其中所说的聚合物粘合剂是丙交酯与乙交酯的比例在约85∶15至约50∶50范围内的聚(d，1-丙交酯-共-乙交酯)。
36.如权利要求34所述的组合物，其中所说的活性物质选自利哌利酮、9-羟基利哌利酮、以及其可药用的盐。
37.权利要求22制备的组合物在制备药物中的用途。
38.如权利要求37所述的用途，其中的微粒包含聚合物粘合剂。
39.一种制备适用于通过针注射到宿主体内的组合物的方法，该方法包括：
(a)提供一种包含聚合物粘合剂的微粒，所说的微粒具有至少约10μm的质量中位直径；
(b)提供一种包括粘度增强剂且在20℃具有至少20cp粘度的含水注射剂赋形剂；和
(c)将微粒以高于约30mg/ml的浓度混悬于该含水注射剂赋形剂中形成混悬液，其中混悬液液相粘度在20℃为约20cp至约600cp，其中混悬液液相粘度给组合物提供了通过直径为18-22号针的可注射性。
40.一种通过权利要求39方法制备的适于通过针注射到宿主体内的组合物。
41.如权利要求40所述的组合物，其中所说的微粒进一步包含活性物质。
42.如权利要求40所述的组合物，其中所说的聚合物粘合剂是丙交酯与乙交酯的比例在约100∶0至约50∶50范围内的聚(d，1-丙交酯-共-乙交酯)。
43.如权利要求41所述的组合物，其中所说的活性物质选自利哌利酮、9-羟基利哌利酮、以及其可药用的盐。
44.一种制备适用于通过针注射到宿主体内的组合物的方法，该方法包括：
(a)将干微粒与含有粘度增强剂的含水注射剂赋形剂混合形成混悬液，其中混悬液中微粒浓度大于约30mg/ml；
(b)除去混悬液中的水；和
(c)将混悬液用定量的无菌注射用水重新混悬形成可注射混悬液，其中无菌注射用水的量足以为注射混悬液的液相提供在20℃从约20cp至约600cp的粘度使得该可注射混悬液具有能通过直径为18-22号针的注射性。
45.如权利要求44所述的方法，其中在步骤(c)后可注射混悬液的液相粘度在20℃为约200cp至约600cp。
46.如权利要求44所述的方法，其中粘度增强剂的粘度在20℃为约1000cp至约2000cp。
47.如权利要求44所述的方法，其中所说的粘度增强剂包含羧甲基纤维素钠。
48.如权利要求44所述的方法，其中步骤(b)是通过真空干燥进行的。
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