KR101546106B1 - 아리피프라졸 현탁액 및 냉동건조 제형의 제조 방법 - Google Patents

아리피프라졸 현탁액 및 냉동건조 제형의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1 내지 10㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸의 현탁액을 제조하는 방법을 개시한다. 본 발명의 방법은, (a) 아리피프라졸 벌크와 수송체를 혼합하여 일차 현탁액을 형성하는 단계; (b) 상기 일차 현탁액을 고전단 분쇄기, 피처리물에 전단력을 작용시키는 분산기, 콜로이드 밀, 초음파 분산기, 또는 고압 제트형 유화 분산기등을 사용하여 일차 분쇄하여 이차 현탁액을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 이차 현탁액을 고압 유화 분산기를 사용하여 이차 분쇄하여 최종 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다.

Description

아리피프라졸 현탁액 및 냉동건조 제형의 제조 방법{METHODS FOR PRODUCING ARIPIPRAZOLE SUSPENSION AND FREEZE-DRIED FORMULATION}
본 발명은, 아리피프라졸 현탁액 및 동결 건조 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
아리피프라졸은 비정형 항정신병 치료제로서 알려져 있는 공지의 약물이다. 아리피프라졸 수성 현탁액을 주사용 제재로서 사용하는 것이 제안되어 왔다. 특히, 평균 입자크기가 약1~약 10㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸을 수성 비히클(vehicle)에 현탁하여 얻어진 현탁액은 뛰어난 서방 (sustained-release) 특성과 생체이용성(bioavailability)을 가지는 것으로 알려져 있다(특허 문헌 3).
종래의 기술에 있어서는, 아리피프라졸 벌크의 무균 분쇄가 상업적 제조 수준에서는 어렵다. 예를 들면, 습식 분쇄에서 널리 사용되는 세라믹 비즈(beads)를 이용하는 볼 밀링(ball milling) 분쇄법은, 비즈(beads)끼리의 마찰이 오염을 야기할 수 있고, 일렬 멸균가능성이 있는 볼 밀(ball mill)이 현재에는 상업적으로 이용되지 않는 문제점이 있다.
또, 볼 밀에 의한 분쇄 방법은, 큰 입자 일부가 비즈사이를 빠져나나는 "숏패스"(short-pass)의 문제점을 내포할 수 있다. 특허 문헌 4에 나타나 있듯이, 소망하는 작은 입자크기, 바람직하게는 약 100㎛이하의 평균입자크기(mean particle size), 더욱 바람직하게는 결정의 95%가 협소한 입자크기분포를 가지는 100 ㎛이하의 입자를 가진 아리피프라졸 벌크를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 그러한 약 100㎛이하의 아리피프라졸 벌크를 제조하기 위해서는, 특허 문헌 4에 기재된 바와 같은, 제트충돌 결정화법(a impinging jet crystallization method)과 같이 특수한 결정기술을 필요로 한다.
한편, 입자크기를 감소하는 방법으로서, 고압 호모지나이저(homogenizer)를 들 수 있지만, 100㎛이상의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸의 10% 현탁액을 고압 호모지나이저로 처리하면, 라인의 막힘(clogging)을 일으키고, 분쇄가 어렵게된다. 따라서, 바람직하게는 100㎛이하의 아리피프라졸을 사용하는 것이 바람직하다.
그러나, 이러한 약 100㎛이하의 아리피프라졸을 수송체 용액(vehicle solution)에 현탁 할 때, 거품의 발생을 수반하기 때문에, 균일한 현탁액을 조제하기 위해서는, 진공하에서의 제조를 필요로 한다(특허 문헌 3, 실시예 1, 단락 0089 참조).
진공하에서의 혼합을 실시하면, 외기가 도입될 수 있어, 외부 환경으로부터의 오염을 방지하는 대책이 필요하므로, 이 점에서의 개선이 바람직하다.
특허 문헌 1은, 물에의 용해성이 불량한 약제를 포함한 소립자의 제조 방법에 대해 개시하고 있는 데, 이 제조방법은, (a) 고전단하에서, 물에 대한 용해성이 불량한 약제와 수성 담체(carrier)중의 일 종류 이상의 표면 활성 물질과의 혼합물을, 유기용매 없이 약제의 융점 또는 그 이상의 제1의 온도 범위내에서 혼합하여, 용해한 약제를 포함한 가열 현탁액을 형성하는 단계; (b) 이 가열 현탁액을 제1의 압력 범위에서, 그리고 이 제1 온도 범위내에서 균질화하여, 용해한 약제를 포함한 가열 균질 현탁액(homogenate)을 형성하는 단계; (C) 이 가열 균질 현탁액을, 이 물에의 용해성의 불량한 약제의 융점 미만의 제2 온도 범위에서 냉각하여, 약제를 포함한, 일시적으로 안정된 냉각 균질 현탁액을 형성하는 단계; (d) 이 냉각 균질 현탁액에, 이 약제의 융점 미만의 온도 범위내에서, 그리고 제2의 압력범위에서, 입자 안정화 에너지 처리를 적용하고, 약제를 포함한 안정화 된 소립자의 냉각 분산물을 형성하는 단계; (e) 이 냉각된 분산물을 건조하여, 물에의 용해성이 불량한 약제를 포함한 건조 소립자를 형성하는 공정을 포함한다.
그러나, 특허 문헌 1의 방법은, 약제의 융점 이상의 가열 에멀젼(emulsion)을 제조하는 것을 필수로 하고 있어, 결정형을 유지하는 문제가 있다.
특허 문헌 2은, 소정량의 유성 성분(지방), 유화제(smulsifier) 및 시클로 덱스트린의 배합물을 첨가함으로써, 난용성 화합물의 유효한 가용화 또는 분산화 수단을 개시하고 있다. 이는 조악한 유화에는 호모 믹서(homomixer)가 사용되고, 미세한 유화에는 고압 호모지나이저 또는 초음파 호모지나이저가 이용되는 것을 알려준다. 그러나, 특허 문헌 2에서는, 용해된 또는 분산화된 난용성 화합물을 포함한 조성물은, 수성 현탁액이 아니라 지방 유제 형태이다.
특허 문헌 3은, 무균 동결 건조 제재의 제조 방법에 대해 개시하고 있는데, 이 제조방법은, (a) 소망한 입도 분포를 가지는 무균 아리피프라졸 벌크를 조제하는 공정, (b) 이 무균 아리피프라졸 벌크를 위한 무균 수송체를 조제하는 공정, (C) 이 무균 아리피프라졸과 이 무균 수송체를 혼합해, 무균 고체 혼합물을 포함한 무균 일차 현탁액을 형성하는 공정, (d) 이 무균 일차 현탁액중의 이 무균 고체 혼합물의 평균 입자크기를, 무균 습식 분쇄에 의해, 약1-약 100㎛, 특히1-10㎛의 범위내로 감소시켜, 무균 최종 현탁액을 형성하는 공정, (e) 이 무균 최종 현탁액을 동결 건조해, 동결 건조 제재를 형성하는 공정을 포함한다. 상기 (d) 공정의 무균 습식 분쇄 방법으로는 습식 볼밀이 바람직하다고 기재되어 있다.
비특허 문헌 1은, 마이크로 유동화기(fluidizer)가 평균 입경을 감소시키는 다른 방법에 비교해, 최종 생성물이 오염 물질을 가지고 있지 않고, 제조 규모를 쉽게 증대시킬 수 있는, 2개의 장점을 가지고 있음을 개시하고 있다.
JP 2003-531162 A JP 2005-22989 A JP 2007-509148 A JP 2007-509153 A JP 3760264 B JP 3750023 B
Kathleen J. Illing, et al., "Use of Microfluidizer Processing for Preparation of Pharmaceutical Suspensions", Pharm.Tech.,October 1996, p78-88. "Study on Crystal Transformation of Aripiprazole" Satoshi Aoki, et al., The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology (October 6th-8th, 1996), p.937-940.
평균 입자크기가 약1-약 10㎛의 아리피프라졸을 수성 수송체에 현탁하여 조제 되는 현탁액은, 뛰어난 서방특성을 가지는 것으로 알려져 있다. 1-10㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸 현탁액의 조제방법으로서, 특허 문헌 3 및 4에 나타나 있듯이, 바람직하게는 약 100㎛이하(결정의 95% 미만이 100㎛이하)의 평균입자크기를 가진, 더욱 바람직하게는 결정의 약 95%가 입자크기 100㎛를 가진 아리피프라졸을 사용하는 습식 볼밀 방법이 알려져 있다.
그러나, 약 100㎛이하의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸 벌크를 얻기 위해서는, 제트충돌 결정화법과 같이 특수한 제조 방법이 필요하게 된다. 그 약 100㎛이하의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸 벌크를 수송체에 현탁하는 단계 중에 진공 혼합이 필요했다.
이러한 이유 때문에, 진공 혼합의 필요없이 배치 결정화로 제조되는, 100㎛이상의 평균입자크기를 10%이상 포함한 벌크 분말, 바람직하게는 평균 입자크기가 100㎛이상, 특히 110㎛~1000㎛, 특히 바람직하게는 200㎛~400㎛의 평균입자크기를 가진 벌크 분말을 사용할 수 있는 제조방법이 바람직해 왔다.
또, 습식 볼밀법은, 다음과 같은 단점을 가지고 있다: 비즈끼리의 상호 마찰은 오염을 유발할 수 있고, 인-라인 멸균이 가능한 볼 밀이 현재로는 상업적으로 이용가능하지 않다. 따라서 오염의 가능성이 낮고, 인 라인으로 멸균 가능한 제조 장치를 이용할 방법이 바람직해 왔다.
본 발명자등은, 100㎛이상의 평균입자크기를 10%이상 포함한 아리피프라졸 벌크, 바람직하게는 평균 입자크기가 100㎛ 이상, 특히 바람직하게는 110㎛ ~ 1000㎛의 가장 바람직하게는 200㎛~400㎛의 아리피프라졸 벌크를 사용하는 경우에도, 상기 문제들은, 고전단형의 분쇄기 또는 피처리물에 전단력을 주는 분산기, 예를 들면, 고전단형 호모 믹서, 콜로이드 밀, 초음파 분산기, 또는 고압 호모지나이저와 같은 고압 제트형 유화분산기를 이용한 일차 분쇄를 실시하고; 추가로 고압 호모지나이저와 같은 고압 제트형 유화 분산기를 사용하여 제2분쇄 단계를 수행함으로써, 해결될 수 있음을 알게 되었다.
본 발명은, 이러한 지득과 연구에 기초하여 달성되었고, 다음의 제조방법을 제공한다:
항목 1. 아리피프라졸 현탁액의 제조방법이고,
(a) 아리피프라졸 벌크와 수송체를 혼합하여 일차 현탁액을 형성하는 단계;
(b) 상기 일차 현탁액을 1차 분쇄하여 이차 현탁액을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 이차 현탁액을 이차 분쇄하여 최종 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법 .
항목 2.항목 1에 있어서, 상기 단계(b)의 일차 분쇄과정에서, 상기 이차 현탁액은 고전단분쇄기, 피처리물에 전단력을 작용하는 분산기, 콜로이드 밀, 초음파 분산기, 또는 고압력 제트형 유화 분산기를 이용하여 일차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고,
상기 단계(c)의 이차 분쇄과정에서, 상기 최종 현탁액은 고압 제트형 유화 분산기를 사용하여 이차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
항목 3. 항목 1에 있어서,
상기 단계(b)의 일차 분쇄 공정에서, 상기 이차 현탁액은 피처리물에 전단력을 작용하는 고전단 분쇄기 또는 분산기를 사용하여 상기 일차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고,
상기 단계(c)의 이차 분쇄과정에서, 상기 최종 현탁액은 고압 호모지나이저를 사용하여 상기 이차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
항목 4. 항목 3에 있어서, 상기 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 300 내지 1000bar의 분쇄압력에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
항목 5. 항목 3에 있어서, 상기 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 300 내지 600bar의 분쇄압력에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
항목 6. 항목 3에 있어서, 상기 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 1 내지 70℃의 입구 온도에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
항목 7. 항목 1에 있어서, 상기 단계(b)에서, 상기 이차 현탁액은 고압 호모지나이저를 사용하여 일차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고, 상기 최종 현탁액은 고압 호모지나이저를 사용하여 이차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 8. 항목 7에 있어서, 상기 단계(b)에서, 상기 이차 현탁액은 50-200bar의 분쇄압력으로 고압 호모지나이저를 사용하여 일차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고, 상기 단계(c)에서 최종 현탁액은 200-1000bar의 분쇄압력으로 고압 호모지나이저를 사용하여 이차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고, 상기 단계(b)의 분쇄압력과 단계(c)에서의 분쇄압력의 차이는 100-900bar인 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 9. 항목 8에 있어서, 상기 단계(b)에서 고압 호모지나이저의 분쇄압력은 50-200bar의 범위에 있고, 상기 단계(c)에서 분쇄는 다수회에 걸쳐 수행되고, 분쇄압력은 200-1000bar의 범위내에서 단계별로 상승되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 10. 항목 9에 있어서, 상기 단계(c)에서 상기 고압 호모지나이저의 최종 분쇄압력은 300-600bar의 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 11. 항목 7에 있어서, 상기 단계(b) 및 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 1-50℃의 입구온도에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 12. 항목 1에 있어서, 상기 수송체는 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 염, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필레틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 현탁제를 포함하는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 13. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 100㎛ 또는 그 이상의 입자크기의 아리피프라졸 입자를 10% 또는 그 이상의 양으로 포함하고, 20-1000㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 14. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 100㎛ 이상의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 15. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 110㎛-1000㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 16. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 200㎛-400㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 17. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 1㎛-10㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 18. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 1㎛-5㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 19. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 2㎛-4㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 20. 항목 1에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 2㎛-3㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 21. 항목 1에 있어서,
(I) 200㎛-400㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 벌크와 무균 수송체를 혼합하여 무균 일차 현탁액을 형성하는 단계;
(II) 고전단 분쇄기 또는 전단력을 피처리물에 적용시키는 분산기를 사용하여 상기 무균 일차 현탁액에 일차 분쇄를 적용시키는 단계; 및
(III) 고압 호모지나이저를 사용하는 이차 분쇄를 상기 무균 이차 현탁액에 적용시켜 무균 최종 현탁액을 형성하는 단계;를 포함하고,
상기 무균 최종 현탁액의 아리피프라졸은 1-10㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 22. 항목 1에 있어서, 상기 최종 현탁액을, 1-10㎛범위의 공칭 여과율을 가지는 필터로써 여과하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 23. 항목 1에 있어서, 상기 최종 현탁액을, 10-225㎛범위의 공칭 여과율을 가지는 필터로써 여과하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
항목 24. 아리피프라졸 수화물 A의 동결건조 제형을 제조하는 방법이고,
항목 1에 따른 방법에 의해 제조되고 아리피프라졸 수화물 A를 함유하는 아리피프라졸 현탁액을, -20℃내지-55℃의 범위로 냉각하여 상기 현탁액을 동결하는 단계;와 후속하여 약 0℃ 이하에서 건조를 수행하는 단계를 포함하는 아리피프라졸 수화물 A의 동결 건조 제형의 제조방법.
항목 25. 무수물 형태의 아리피프라졸을 함유하는 동결건조 제형의 제조방법이고,
(1) 항목 1에 따른 방법에 의해 제조되고 일수화물 또는 무수결정의 형태의 아리피프라졸 벌크를 사용하여 제조된 아리피프라졸 현탁액을, -20℃내지-55℃의 범위로 냉각하여 상기 현탁액을 동결하는 단계;
(2) 약 0℃ 이하에서 일차 건조를 수행하는 단계; 및
(3) 약 0℃ 이상에서 이차 건조를 수행하는 단계;를 포함하는 동결건조 제형의 제조방법.
본 발명은 다음과 같은 뛰어난 효과를 제공한다.
(a) 아리피프라졸 벌크의 2단계 분쇄를 포함하여, 본 발명에 따라 아리피프라졸현탁액을 제조하는 방법은, 100㎛이상의 입자크기를 가지는 아리피프라졸 입자 를 10%이상 함유하고 20-1000㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 벌크, 바람직하게는 100㎛이상, 특히 110-1000㎛, 가장 바람직하게는 200-400㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 벌크를 이용할 때 특히 유효하다. 그러나, 상기한 평균입자크기에도 불구하고, 본 발명의 제조방법은, 1-10㎛, 바람직하게는 1-5㎛, 더욱 바람직하게는 2-4㎛, 가장 바람직하게는 2-3㎛, 평균입자크기의 아리피프라졸 현탁액을 쉽게 제조할 수 있다.
(b) 본 발명에 따라, 두 단계의 분쇄, 즉 고전단형의 분쇄기(예를 들면, 고전단형 호모 믹서) 또는 피처리물에 전단력을 주는 분산기, 콜로이드 밀, 초음파 분산기 또는 고압 제형 분산기(에를 들면, 고압 호모지나이저)을 사용하는 일차 분쇄단계와, 고압 제트형 분산기(예컨대, 고압 호모지나이저)를 사용하는 이차 분쇄단계를 수행함으로써, 1-10㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 현탁액을 제조할 수 있고, 더 큰 평균입자크기를 가진 별크 분말, 특히 배치 결정화기술로써 얻어지는 100㎛ 이상의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸 벌크를 사용하더라도 아리피프라졸 현탁액을 제조할 수 있다. 그러므로, 상기 특허 문헌 4와는 달리, 아리피프라졸 벌크의 조제를 위해서 제트충돌 결정화법과 같은 특수한 결정화 기술을 필요로 하지 않는다.
(c) 본 발명의 방법은, 무균 아리피프라졸 벌크로서, 100㎛이상의 입자크기를 가지는 아리피프라졸 입자 를 10%이상 함유하고 20-1000㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 벌크, 바람직하게는 100㎛이상, 특히 110-1000㎛, 가장 바람직하게는 200-400㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 사용하므로, 아리피프라졸 벌크와 수송체의 혼합단계와, 특허 문헌 3과 같은 진공 혼합의 공정을 채용하는 일 없이, 일차 분쇄 및 이차 분쇄를 실시할 수 있다. 이 때문에, 무균 제재 제조 에서 외기로부터의 오염의 가능성을 제거하여 무균 제품의 제조방법을 위한 큰 장점을 제공한다.
(d) 또, 볼 밀에서와 같은 마모가 발생하지 않으므로, 그러한 마모에서 기인하는 오염의 문제가 전혀 없다.
(e) 습식 볼밀에서의 문제인, 큰 입자의 숏패스의 가능성이 낮고, 따라서 조악한 아리피프라졸 입자가 없는 균질한 현탁액이 얻어진다. 그 결과, 그러한 아리피프라졸 현탁액이 분쇄후 외부물질을 제거하기 위하여 더 작은 기공크기로써 여과될 수 있고, 오부 물질제어의 관점에서 유리하다.
(f) 상업적 규모의 무균 제조에 있어서, 볼밀과 같은 장치에서는 정치 세정(CIP) 및 정치 멸균(SIP)이 어렵지만, 본 발명의 분쇄 방법(일차 분쇄 공정 및 이차 분쇄 공정)에 사용되는 제조 장치는 CIP 및 SIP를 허용한다. 따라서 장치의 무균 보관 유지가 용이하다.
(g) 카르복시메탈 셀룰로오스 또는 그 염이 본 발명의 제조방법에서 수송체용 현탁제로 선택되면, 평균입자크기가 1㎛ 이하로 떨어지는 과도한 분쇄를 피할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조 방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에서 "평균입자크기"는, 레이저광 산란법(1aser 1ight scattering;LLS)에 따라 측정되는 경우의 체적 평균 직경(volume mean diameter)을 말한다. 입도 분포는, LLS법에 따라 측정되고, 그리고 평균 입자크기는, 그 입도 분포로부터 계산된다.
아리피프라졸 벌크
아리피프라졸은, 아래 화학식 1의 구조를 가지고,
Figure 112010013081828-pct00001
정신분열증의 치료에 유효한 비정형 항정신병 치료제이다. 그 아리피프라졸은, 불량한 수용성을 가진다(실온에서,<1㎍/ml).
아리피프라졸 벌크 약제 또는 벌크 분말은, 어떠한 평균 입자크기 및 입도 분포(particle size distribution)를 가질 수 있다. 일반적으로, 100㎛이상의 입자크기를가진 아리피프라졸 입자를 적어도 10%이상 포함한 아리피프라졸 벌크, 바람직하게는 100㎛ 이상의 평균 입자크기, 특히 110-1000㎛의 평균입자크기, 가장 바람직하게는 200-400㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸 벌크를 사용하는 것이 바람직하다.
또, 아리피프라졸 벌크의 결정형은 특별히 한정되지 않고 다양한 형태들이 사용될 수 있다. 아리피프라졸의 결정형의 예들은, 비특허문헌2에 개시된 일수화물(monohydrate) 형태(본 발명에서 "일수화물"은 비특허문헌2에 개시된 일수화물과 같은 의미이다.), 특허문헌5에 개시된 수화물A 및 무소 결정B, 특허문헌6에 개시된, 무수결정C, 무수 결정 D, 무수 결정 E, 무수 결정 F, 및 무수 결정g의 형태를 포함한다. 이들 아리피프라졸 결정형들 중에서 일수화물 및 무수결정 B가 바람직하다.
본 발명에서, 일수화물을 아리피프라졸 벌크로 이용함으로써(비특허문헌2), 수화물A(특허문헌5)의 현탁액이 본 발명의 방법에 의해 얻어진다. 또, 아리피프라졸 벌크로서 수화물A를 사용함으로써 수화물A의 현탁액이 본 발명의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 무수결정B(특허문헌5), 무수결정C, 무수결정D, 무수결정E, 무수결정F, 무수결정G(특허문헌6)도 아리피프라졸 벌크로서 사용될 수 있다. 이들 결정에 있어서, 수화물A 및 무수 아리피프라졸이 혼합된 아리피프라졸 현탁액이 얻어진다. 추가적으로, 무수결정B, 무수결정C, 무수결정D, 무수결정E, 무수결정F, 또는 무수결정G는 에탄올 및 물 등과 같은 것으로부터 재결정됨으로써 일수화물을 조제할 수 있고, 그 결과 일수화물은 아리피프라졸 벌크로서 사용가능하다.
수송체
본 발명 에 있어서 사용하는 수송체(vehicle)는, 일반적으로는,
(1) 하나 이상의 현탁화제,
(2) 주사용 물,
(3)선택적으로 하나 이상의 벌킹제(bulking agents) 또는 등장화제(isotonic agents),
(4) 선택적으로 하나 이상의 완충제, 및
(5) 선택적으로 하나 이상의 pH조정제를 포함한다.
현탁화제(suspending agent)는, 무균 주사 제재(본 발명의 아리피프라졸 현탁액)의 총중량에 대하여, 약 0.2-약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.3-약 5 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.4-약 0. 9 중량%의 범위내의 양으로 존재한다. 사용에 적합한 현탁화제의 예로서는, 다음에 열거하는 예들 중에서 하나, 또는 둘 이상을 포함하지만, 이에는 한정되지 않는다: 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염(예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 및 폴리비닐, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염과 함께 특히 나트륨 염이 바람직하다. 아리피프라졸의 수송체에 사용을 위해서 적합한 다른 현탁화제로서는, 여러 가지의 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 산물(natural products), 및 계면활성제(비이온성 및 이온성 계면활성제를 포함한다), 예를 들면, 염화 세틸피리디니움, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스페타이드), 덱스트란, 글리세롤, 아카시아 고무, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아린산, 염화 벤잘코니움, 스테아린산 칼슘, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴알코올, 세토마크로골 유화 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시 에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시 에틸렌 피마자유 유도체(poly oxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 시판의 Tweens (등록상표), 예를 들면, Tween20 (등록상표) 및 Tween80 (등록상표) (ICI Specialty Chemicals)); 폴리에틸렌 글리콜류(예를 들면, Carbowaxs 3350 (등록상표) 및 1450 (등록상표), 및 Carbopo1 934 (등록상표) (Union Carbide)), 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트, 콜로이달 이산화 규소, 인산염, 도데실 황산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘(Carboxy methyl cellulose calcium), 히드록시 프로필 셀룰로오스(예를 들면, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스(non-crystalline cellulose), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌옥사이드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라 메틸 부틸)-페놀 폴리머(티록사폴(tyloxapol), 수페리온(Superione), 및 트리톤(triton)으로서 공지), (poloxamers) (예를 들면, PluronicsF68 (등록상표) 및 F108 (등록상표), 이것들은, 에틸렌옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머이다); 포록사민(예를 들면, Tetronic 908 (등록상표), Poloxamine 908 (등록상표)으로 알려짐, 이것은, 에틸렌 디아민에의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌옥사이드의 연속 부가로부터 유도되는 4 관능성 블록 코폴리머이다(BASF Wyandotte corporaton, Parsippany, N.J. )); 하전 인 지방질(charged phospholipid), 예를 들면, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤, 디옥틸 술포 숙시네이트(Doss); Tetronic 1508 (등록상표) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporaton), 술포 숙신산 나트륨의 디알킬에스테르에스텔(예를 들면, Aerosol OT (등록상표), 이것은 술포 숙신산 나트륨의 디옥틸 에스테르이다(American Cyanamid)); Duponol P (등록상표), 이것은 소디움 라우릴 슐페이트(DuPont); Tritons X-200 (등록상표), 이것은 알킬 아릴 폴리에테르 슐포네이트(Rohm and Haas); CrodestasF-110 (등록상표), 이것은 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물이다(Croda Inc. ); p-ISO 노닐 페녹시 폴리-(글리시돌), Olin-10G (등록상표) 또는 Surfactant10-G(등록상표)로 공지(Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40(등록상표)(Croda, Inc.); 및 SA9OHCO, 이것은 C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2이다(Eastman Kodak Co. ); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-디실βD-글루코피라노시드; n-디실β-D-말토피라노시드; n-도데실β-D-글루코피라노시드; n-도데실β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-D-글루코피라노시드;n-헵틸-β-D-티오글루코시드; n-헥실-β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노닐-β-D-글루코피라노시드;옥타노일-N-메틸글루카미드;n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드 등.
이러한 현탁화제의 대부분은, 공지의 약학적 부형제이며, 그리고 the American Pharmaceutical Association 및 The Pharmaceutical Society ofgreat Britain에 의해 공동 발행된 the Handbook of Pharmaceutical Excipients에 상세하게 기재되어 있다(The Pharmaceutical Press, 1986). 상기 현탁화제는, 시판되고 있고 그리고/또는 해당 분야에 있어서 공지의 기술에 의해 제조 될 수 있다.
본 발명에서는, 수송체용 현탁화제로서, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 나트륨 염, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈이 특히 바람직하다. 카르복시메틸 셀룰로오스(이하,「CMC」라고 한다) 또는 그 나트륨 염(이하,「CMCNa」라고 한다)는, 이차 분쇄단계가 연장된 기간에 걸쳐 수행되거나 반복적으로 수행될 때에도 평균입자크기가 1㎛이하로 떨어지는 과도한 분쇄를 방지하게 된다.
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 나트륨 염의 점도 범위는 넓은 범위에서 알맞게 선택될 수도 있다. 일반적으로는, 4% 수용액의 25℃에서의 점도가, 바람직하게는 약20-400cps, 특히 50-200 cps 정도인 것이 바람직하다.
벌킹제(bulking agent)(냉동/동결 건조 보호제(cryogenic/1yophilize protecting agent)라고도 불린다) 또는 등장화제는, 무균 주사 제재의 총중량에 대하여, 약1-약 10중량%, 바람직하게는 약1.5-약 8 중량%, 보다 바람직하게는 약2-약 5 중량%의 범위내의 양으로 존재한다. 여기서 사용에 적합한 벌킹제 또는 등장화제의 예로서는, 만니토르, 수크로스, 말토스, 자일리톨, 글루코오스, 녹말, 소르비톨 중에서 1, 2 또는 그 이상을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않고, 평균 입자크기가 약 1미크론 이상인 제재를 위해서는, 만니토르가 바람직하다.
완충제(buffer)는, 동결 건조 아리피프라졸 제재의 수성 현탁액의 pH를, 약6-약 8, 바람직하게는 약 7로 조정하는 양으로 사용된다. 이러한 pH를 달성하기 위해서, 통상, 완충제는, 그 타입에 따라, 무균 주사 제재(본 발명의 아리피프라졸의 현탁액)의 총중량에 대하여, 약 0.02-약 2중량%, 바람직하게는 약0.03-약0.1중량%의 범위내의 양으로 사용된다. 여기서 사용에 적합한 완충제의 예로서는, 다음에 열거한 것들중에서 하나, 둘 또는 그 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.: 인산 나트륨, 인산 칼륨, 또는 TRIS 완충제, 특히, 인산 나트륨이 바람직하다.
본 발명의 수송체는, pH조정제(pH adjusting agent)를 필요에 따라서 포함할 수도 있다. 이 pH조정제는, 동결 건조 아리피프라졸의 수성 현탁액의 pH를, 약6-약 7.5의 범위내로, 바람직하게는 약 7로 조정하는 양으로 사용되고, 동결 건조 아리피프라졸의 수성 현탁액의 pH가, 소망한 약 7의 중성 pH에 이르기 위해서 상승될 필요가 있는지 혹은 저하될 필요가 있는지에 따라, 산 또는 염기일 수 있다. 따라서, pH가 저하될 필요가 있는 경우, 산성 pH조정제, 예를 들면, 염산 또는 초산, 바람직하게는 염산이 사용 될 수 있다. pH가 상승될 필요가 있는 경우, 알칼리성 pH조정제, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산칼슘, 산화 마그네슘 또는 수산화 마그네슘, 바람직하게는 수산화 나트륨이 사용된다.
본 발명의 제조 방법
본 발명의 제조 방법은, 아래에서 설명된다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 아리피프라졸 현탁액을 제조하는 방법을 제공하고, 이 제조방법은,
(a) 아리피프라졸 벌크와 수송체를 혼합하여 일차 현탁액을 형성하는 단계;
(b) 상기 일차 현탁액을 1차 분쇄하여 이차 현탁액을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 이차 현탁액을 이차 분쇄하여 최종 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따라, 다음 방법이 제공된다:
아리피프라졸이, 1-10㎛, 바람직하게는 1-5㎛, 더욱 바람직하게는 2-4㎛, 가장 바람직하게는 2-3㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 현탁액을 제조하는 방법으로서,
(a) 무균 아리피프라졸 벌크와 무균 수송체를 혼합하여 무균 일차 현탁액을 형성하는 단계;
(b) 상기 무균 일차 현탁액을, 고전단분쇄기, 피처리물에 전단력을 작용하는 분산기, 콜로이드 밀, 초음파 분산기, 또는 고압력 제트형 유화 분산기를 이용하여 일차 분쇄함으로써 무균 이차 현탁액을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 이차 현탁액을, 고압 제트형 유화 분산기를 사용하여 이차 분쇄함으로써 최종 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 무균 아리피프라졸 현탁액을 제조하는 방법을 수행함에 있어서, 무균 아리피프라졸 및 무균 수송체가 혼합되어 무균현탁액을 형성하도록 모든 물질이 무균일 것이 요구된다.
그러나, 소망하는 아리피프라졸이 형성된 후 무균을 형성하는 것이 가능할 때, 무균 아리피프라졸 및 무균 수송체는 반드시 위 (a), (b), (c)의 단계들을 포함하는 방법에서 사용될 필요는 없다.
(A) 무균 일차 현탁액을 형성하기 위하여 무균 아리피프라졸 벌크와 무균 수송체를 혼합하는 단계
이 단계(A)는 다음의 (A-1), (A-2), 및 (A-3)단계를 포함한다.
(A-1) 무균 아리피프라졸 벌크를 조제하는 단계
이 단계는 100㎛ 또는 그 이상의 입자크기를 가지고 20-1000㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸을 10% 또는 그 이상을 함유하는 무균 아리피프라졸 벌크를 조제하고, 바람직하게는 100㎛ 이상, 특히 바람직하게는 110㎛-1000㎛, 더욱 바람직하게는 200㎛-400㎛의 평균입자크기를 가지는 무균 아리피프라졸 벌크를 조제한다.
아리피프라졸 벌크의 무균화 방법은, 특히 한정되지 않고, 넓은 범위의 것을 사용할 수 있지만, 예를 들면, 무균 결정(crystallization), 오토클레이브(autoclave) 멸균, 가스 멸균, 또는 방사선 멸균을 포함하는 많은 방법들에서 선택될 수 있다. 그 중에서도, 무균 결정이 바람직하다.
무균결정은, 예를 들면, 아리피프라졸을 용매에 용해한 용액을 여과 멸균등으로 무균화한 후, 결정을 실시하는 방법이며, 특히 한정되지 않고 넓은 범위의 방법, 예를 들면, 연속결정방법, 배치결정방법 등을 사용할 수 있다.
또, autoclave 멸균, 가스 멸균, 또는 방사선 멸균은 아리피프라졸의 무균화를 달성할 수 있는 관용 방법에 따라 실시할 수 있다.
무균 아리피프라졸의 결정형은, 일수화물 형태, 하이드레이트 A, 무수 결정 B, 무수 결정 C, 무수 결정 D, 무수 결정 E, 무수 결정 F, 및 무수 결정g의 형태로 존재하는 것이 알려져 있고, 이것들은 모두, 본 발명의 제재에 사용 될 수 있다. 이들 결정형 중 가장 바람직한 것은 일수화물과 무수 결정B이다.
(A-2) 무균 아리피프라졸 벌크를 위한 무균 수송체를 조제하는 단계:
무균 아리피프라졸 벌크를 위한 수송체는, 상기 현탁화제, 벌킹제 또는 등장화제, 완충액, 및 필요에 따라서 pH조정제를 주사용 물에 균일하게 용해하여, 그 결과 수송체 용액을 무균화하여 조제된다.
상기 수송체 용액의 무균화 방법은, 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 필터 여과이다. 필터의 구멍 크기는, 약 0.2㎛인 것이 바람직하다.
(A-3) 무균 아리피프라졸과 무균 수송체를 혼합해 무균 일차 현탁액을 형성하는 단계:
무균 아리피프라졸 벌크 및 무균 수송체는, 무균적으로 혼합되어 무균 일차 현탁액을 형성한다. 무균적 혼합 처리는, 종래 알려져 있는 무균적인 교반기술이면 특히 제한되지 않는다. 예를 들면, 프로펠라를 이용하는 기계적교반장치로 무균적으로 혼합하는 방법등을 예시할 수 있다. 혼합시의 조건은 특히 제한되지 않는다. 예를 들면, 분말 입자가 수송체에 거품을 일으키지 않고 혼합되는 교반조건이 바람직하다.
상기 무균 수송체중에 분산시키는 무균 아리피프라졸 벌크의 농도는, 넓은 범위로부터 적당 선택할 수 있지만, 일반적으로는, 10-400 mg/ml정도, 특히 50-250 mg/ml 바람직하고, 가장 바람직한 것은 100 mg/ml정도이다.
이 단계(A-3)에서의 혼합은 상압(대기압)하에서 또는 그보다 증가된 압력에서 실시해도 좋다. 상기 특허 문헌 3과는 다르게, 진공 내지 감압 조건을 채용할 필요는 없다.
증가된 압력하에서, 일반적으로 혼합 단계는 약 0-0.3㎫의 게이지압력에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계(A-3)에서의 바람직한 온도 조건은 5-80℃정도, 특히10-40℃정도인 것이 바람직하고, 특허 문헌 1과 다르게, 아리피프라졸 벌크의 융점 또는 그 이상의 온도를 사용할 필요가 없다.
(B) 무균 일차 현탁액을, 고전단형의 분쇄기 또는 피처리물에 전단력을 주는 분산기(예를 들면, 고전단형 호모 믹서)를 이용한 일차 분쇄에 의해 무균 이차 현탁액을 형성하는 단계:
아리피프라졸의 입자크기가, 일차 분쇄에 의해 소망한 수준으로 감소된다. 이것은, 고전단형의 분쇄기 또는 피처리물에 전단력을 주는 분산기를 사용하는 것에 의해 행해진다. 일차 분쇄단계에 사용되는 분쇄기는 목표 입자크기를 가지는 입자를 제조할 수 있는 것들을 포함한다. 예를 들면, 고전단형의 분쇄기, 피처리물에 전단력을 주는 분산기, 콜로이드 밀, 초음파 분산기(분쇄기), 또는 고압 제트형 유화 분산기(예컨대, 고전단형 호모 믹서)들이 있다. 고전단형의 분쇄기 또는 피처리물에 전단력을 주는 분산기가 바람직하게 사용된다. 고전단형 분쇄기로서, 예를 들면, 고전단 호모믹서, 각종의 시판 제품이 입수 가능하고, 예를 들면, 상품명 "Clearmx"(상품명, M-Technique사)등을 들 수 있지만, 밀봉해 거품이 발생하지 않는 고전단형의 분쇄기이면 특히 제한되지 않는다.
고전단형 호모 믹서를 이용해 일차 분쇄할 때의 조건으로서는, 목표의 입자크기를 얻을 수 있는 것이면 된다. 목표의 입자크기는 이차 분쇄공정의 유로가 막히지 않는 것이면 좋다. 전형적인 조건은 평균 입자크기가 5-100㎛정도로 감소하는 것이면 바람직하다.
일차 분쇄공정에서, 분쇄는 상기 장치를 사용하여 5-50㎧, 바람직하게는 10-40㎧, 더욱 바람직하게는 15-35㎧의 회전날(로터)의 원주속도로 수행되는 것이 바람직하다. 상기한 원주속도로 고전단형 분쇄기, 예컨대, 고전단형 호모믹서(예를 들면, CLearmix의 상품명의 제품)를 운전하는 것이 특히 효과적이다. 예를 들면,
10-20㎛의 평균입자크기를 가진 이차 현탁액은 Clearmix CLM-1.5S를 사용하여 28.3㎧의 원주속도로 일차 분쇄를 한 일차 현탁액(4L)으로부터 얻어졌고, 마찬가지로 Clearmix CLM-9S 또는 Clearmix CLM-15S를 사용하여 28.3㎧의 원주속도로 일차 분쇄를 한 일차 현탁액(40L, 스케일-업)으로부터 얻어졌다.
단계(B)에서의 온도 조건은, 5-80℃, 특히 약 10-40℃이다.
또, 고전단형 호모 믹서에 대신해, 피분산 재료에 전단력을 주는 분산기, 즉, 처리중에 아리피프라졸 입자에 전단력을 작용하는 분산 장치가 사용될 수도 있다. 이러한 분산기로서는, 각종 시판품이 입수 가능하고, 예를 들면, 피처리물에 전단력을 제공하는 분산기(상품명 "T-50 Basic" IKA 재팬 제조) 등을 예시할 수 있다.
이러한 분산기에 의한 분쇄 조건은, 목표 입자크기를 얻을 수 있는 것이면 가능하다. 목표의 입자크기는 후속하는 이차 분쇄공정에서 사용되는 호모지나이저의 유로가 막히지 않을 정도면 좋다. 구체적으로는 평균 입자크기가 5-100㎛, 바람직하게는 5-50㎛가 되는 조건이면 좋다.
콜로이드 밀, 초음파 분산기(분쇄기), 또는 고압 제트형 유화 분산기도 상기와 같은 조건에서 사용될 수 있다.
이 단계(B)에서의 분쇄는 상압(대기압)하에서 또는 증가된 압력에서 수행될 수 있다. 상기 특허 문헌 3과는 달리, 진공 내지 감압 조건을 채용할 필요는 없다. 증가된 압력하에서, 상기 혼합 과정은 약 0-0.3㎫의 게이지압력에서 수행되는 것이 바람직하다.
(C) 무균 이차 현탁액을 고압 제트형 유화 분산기(예컨대, 고압 호모지나이저)를 이용하여 이차 분쇄함으로써 무균 최종 현탁액을 형성하는 공정:
아리피프라졸의 입자크기는, 이차 분쇄에 의해 소망한 수준으로 감소된다.
이차 분쇄단계에 사용되는 분쇄기는 고압하에서 공정 액체를 처리하는 고압 제트형 유화 분산기를 포함한다. 바람직한 고압 제트형 유화 분산기는 펌프 가압된 공정액체가 분사부에 특별히 설계된 밸브를 조정함으로써 고압으로 제트 스트림으로 분사되는, 고압 호모지나이저이다. 이러한 타입의 전형적인 모델은, Emulsiflex(Avestin사 제조)와 AVP, NIRO SOAVI, 또는 Sanwa Machine사의 고압 호모지나이저를 포함한다.
다른 분산기도 공정액체가 서로 충돌하는 방향으로 배치되는 다양한 형상의 오리피스를 통하여 고압으로 통과하면 사용될 수 있다. 이러한 타입의 전형적인 모델은, Microfludizer(Microfludic사 제조), Starbust(Sugino Machine사 제조), 및 Nanomizer(Yoshida kikai사 제조) 등이다.
고압 호모지나이저의 분쇄압은 바람직하게는 약 300-1000 bar, 바람직하게는 300-1000bar, 보다 바람직하게는 300-600 bar이다. 고압 호모지나이저의 입구 온도는, 넓은 범위에서 적당히 선택할 수 있지만, 일반적으로는, 약 1-70℃, 바람직하게는 약 5-40℃이다.
상기 조건하에서 이차 분쇄를 실시함으로써, 최종 현탁액중의 아리피프라졸의 평균 입자크기는 약 1-10㎛, 바람직하게는 약 1-5㎛, 더욱 바람직하게는 약 2-4㎛, 가장 바람직하게는 2-3㎛인 것이 유용하는 데, 그 이유는 제조과정중에 우수한 흡수 형상을 가지고, 어떠한 침전도 생기지 않기 때문이다.
상기 단계(C)의 이차 분쇄공정은 현탁액을 고압 호모지나이저에 수회 통과시킴으로써 수행될 수 있다. 그 경우, 불연속 통과방법 및 재순환 방법이 적용될 수 있는 데, 유사한 결과를 가져다 준다 (후술하는 실시예 1-5, 실시예 6 참조). 이들 두 방법들은 통합될 수도 있다 (후술하는 실시예 7 참조).
여기서, 불연속 통과방법이란 구체적으로, 예를 들면, 처리된 현탁액을 회복하는동안에 현탁액의 모든 부분이 처리될 때까지 현탁액의 부분을 고압 호모지나이저에 통과시켜 현탁액을 처리하는 방법이다. 이 불연속 통과 방법에 의해 현탁액이 처리될 때, 회복한 현탁액은 현탁액의 모든 부분이 처리된 현탁액의 회복중에 처리될 때까지 회복된 현탁액 부분을 고압 호모지나이저로 통과시킴으로써 처리되고, 이러한 과정이 반복된다. 순환 방식이란, 구체적으로는, 예를 들면, 고압 호모지나이저의 출구와 입구를 순환라인으로 연결하여, 탱크 또는 용기안의 현탁액이 회복됨이 없이 호모지나이저에 의해 연속적으로 처리되어, 처리된 현탁액이, 미처리된 현탁액과 혼합되는 탱크 또는 용기로 순환라인을 통하여 순환되어 현탁액이 순환하면서 처리되는 방식이다.
이 단계(C)에서의 분쇄는 상기 특허 문헌 3과는 달리, 진공 내지 감압조건을 요구하지 않는다.
고압호모지나이저가 일차 분쇄, 이차 분쇄에서 사용될 경우, 상기한 본 발명의 단계(A) 내지 (C)를 포함하는 제조방법의 단계(B) 및 (C)는 다음 단계(BB) (CC)에서 보이는 바와 같이 수행된다.
단계( BB )
본 발명의 단계 (BB)는, 단계(A)에서 얻어진 무균 일차 현탁액을 고압 호모지나이저를 사용하여 50-200 bar, 바람직하게는 70-150 bar의 분쇄압력으로 분쇄하여 이차 현탁액을 얻는 일차 분쇄단계이다. 이 공정을 채용하면, 상기 막힘(clogging)문제가 해소되는 것을 알았다.
즉, 고압 호모지나이저를 50-200 bar의 범위, 바람직하게는 70-150 bar의 범위의 분쇄압력으로 사용하면 고압 호모지나이저의 유로 막힘을 방지할 수 있다.
고압 호모지나이저의 입구 온도는 광범위한 온도범위에서 적당히 선택될 수 있지만, 일반적으로 1-5℃, 바람직하게는 약 5-40℃의 범위로 선택되는 것이 바람직하다.
이러한 방법으로, 무균 이차 현탁액을 얻는다.
단계( CC )
본 발명의 단계(CC)는, 상기 단계(BB)에서 얻어진 무균 이차 현탁액을 고압 호모지나이저를 이용한 200-1000 bar의 분쇄압력으로 분쇄하여 무균 최종 현탁액을 형성하는 단계이다. 이 단계는 1-10㎛, 바람직하게는 1-5㎛, 더욱 바람직하게는 2-4㎛, 가장 바람직하게는 2.5㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 현탁액을 제공한다.
단계(CC)에서, 단계(BB)와 비교하여, 고압 호모지나이저의 분쇄 압력을 증가시킬 필요가 있다. 통상, 단계(BB)의 분쇄압은 단계(BB)에서의 분쇄압에 비해, 100-900 bar 정도, 특히 200-500 bar 정도 높게 설정되는 것이 바람직하다.
단계(CC)에서 바람직한 고압 호모지나이저의 분쇄압은 200-1000bar, 특히 300-600 bar인 것이 바람직하다.
또, 단계(CC)에서 분쇄를 수회 수행할 때, 분쇄압은 200-1000 bar의 범위내에서단계적으로 상승될 수 있다. 이 경우, 최종압력은 바람직하게는 300-1000 bar 정도, 보다 바람직하게는 300-600 bar 정도이다.
고압 호모지나이저의 입구 온도는, 넓은 범위로부터 적절히 선택할 수 있지만, 일반적으로는, 약 1-50℃, 바람직하게는 약 5-40℃이다.
상기 단계(CC)의 이차 분쇄는 현탁액을 고압 호모지나이저를 수회 통과시킴으로써 실시할 수 있다. 불연속 통과방법 및 재순환 방법이 적용될 수 있는 데, 유사한 결과를 가져다 준다. 이들 두 방법들은 통합될 수도 있다.
상기 단계(CC)에서의 분쇄는, 상기 특허 문헌 3과는 달리, 진공 내지 감압 조건을 채용할 필요는 없다.
본 발명에서, 본 발명에 사용된 기계, 예컨대 고전단형 분쇄기, 피처리물에 전단력을 제공하는 분산기, 콜로이드 밀, 초음파 분산기, 고압 제트형 유화 분산기의 액체에 노출된 표면을 정치 세척(CIP) 및 정치 멸균(SIP)으로써 살균 및 세척을 실시할 수 있다. 인-라인(in-line) 살균도 가능하다. 정치 세척(CIP)는 물, 가열수, 알칼리수, 산성수, 또는 유기용제를 사용하여 실시할 수 있고, 이들 세척제에는 선택적으로 알칼리성 세척제, 중성 세척제, 산성 세척제와 같이 전통적으로 사용되는 하나 또는 그 이상의 세척제가 추가될 수 있다. 정치 살균(SIP)은 순수 스팀, 고압 고온수를 사용하여 실시할 수 있다.
그리하여, 1-10㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸의 무균 아리피프라졸 현탁액은 얻어진다. 이 무균 아리피프라졸 현탁액은, 단계(b)에서, 액체에 노출된 표면이 멸균된, 고전단 분쇄기(고전단 호모믹서), 피처리물에 전단력을 부여하는 분산기, 콜로이드 밀, 초음파 분산기, 또는 고압 제트형 유화 분산기(고압 호모지나이저)를 사용하여 단계(a)에서 제조된 무균 일차 아리피프라졸 현탁액을 무균적으로 분쇄함으로써 무균 이차 현탁액을 형성하고, 그 결과의 무균 이차 현탁액을 단계(c)에서, 액체에 노출된 표면이 멸균된, 고압 제트형 유화 분산기(예를 들면, 고압 호모지나이저)를 사용하여 무균적으로 멸균함으로써, 얻어진다.
아리피프라졸 수성 현탁액
상기 본 발명의 제조법에 의해 제조된 아리피프라졸 수성 현탁액중의 아리피프라졸의 평균 입자크기는, 바람직하게는 1-10㎛, 특히 바람직하게는 1-5㎛, 더욱 바람직하게는 2-4㎛, 가장 바람직하게는 2-3㎛이다.
본 발명의 제조법에 의하면, 아리피프라졸 벌크의 평균 입자크기가 아무리 크더라도, 최종적으로 얻을 수 있는 현탁액중의 아리피프라졸의 평균 입자크기는 상기의 범위로 조절된다. 그러므로, 본 발명의 방법은 다음과 같은 큰 장점을 가진다: 무균 벌크 분말을 제조하는데 있어서 제약이 거의 없고; 큰 입자크기를 가진 벌크 분말를 사용하면, 현탁액 조제시에 기포 혼입이 거의 일어나지 않고, 탈포처리가 용이하고; 감압이 필요없고, 외기로부터의 오염의 가능성이 크게 감소한다.
본발명의 제조방법에 따르면, 조악한 아리피프라졸 입자가 없는 균질의 최종 현탁액이 제조될 수 있고, 따라서 얻어진 최종 현탁액 (즉, 소망하는 아리피프라졸 현탁액)이, 필요하면, 외부 물질을 제거하기 위하여 여과될 수 있다. 이 때 사용되는 여과 필터는 그 필터가 10-225㎛, 바람직하게는 20-70㎛ 공칭 여과율를 가지는 구멍 크기를 가진다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 단계(c)에서 얻어진 최종 현탁액을 10-225㎛의 공칭 여과율을 가지는 필터로써 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.
얻어진 최종 현탁액(즉, 소망하는 아리피프라졸 현탁액)은 바람직하게 약 10-400 mg/ml, 더 바람직하게는 약 50-250 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 100 mg/ml의 아리피프라졸 농도를 가진다.
본 발명의 제조법에 의해 얻어진 무균 아리피프라졸 현탁액은, 주사용 제재로서, 예를 들면, 근육내 투여, 피하 투여 등의 방법으로 투여된다.
동결건조 제형의 제조방법
위에서 설명한 방법에 의해 얻어진 무균 아리피프라졸 현탁액은 동결 건조 제형을 제조하기 위하여 동결 건조될 수 있다.
보다 구체적으로는, 상기 최종 아리피프라졸 현탁액은 소망하는 다형의 형태(무수물, 수화물 A, 또는 이들의 혼합물)의 동결 건조 제형으로 동결건조될 수 있다. 아리피프라졸 수화물 A, 단일 수화물 또는 수화물 A의 동결 건조 제형을 얻기 위하여, 단일 수화물 또는 수화물A가 아리피프라졸 벌크로서 사용되고, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 수화물 A 현탁액은 다음의 동결 건조 사이클을 겪는다.
동결 건조 사이클은, 상기 수화물 A를 함유하는 아리피프라졸 현탁액을, -20℃내지-55℃로 적당한 냉각율로 냉각하여 상기 현탁액을 냉각하고, 적당한 진공(약 1-100㎩)하에서 약 0℃ 이하(바람직하게는 0℃ 내지 -15℃)에서 적당한 시간동안 (예를 들면 동결 건조 제형이 얻어질 때까지),대개 10-100 시간동안 건조하는 단계를 수행한다.
만약, 무수 형태의 아리피프라졸을 함유하는 동결 건조 제형이 필요하면, 단일 수화물 또는 무수 결정의 형태로 된 아리피프라졸이 아리피프라졸의 벌크로서 사용되고, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 현탁액이 다음의 동결 건조 사이클을 거친다. 동결 건조 사이클은 3단계(동결, 일차 건조, 이차 건조)를 포함한다. 특히, 상기 동결 건조 사이클은 상기 현탁액을, -20℃ 내지-55℃로 적당한 냉각율로 냉각하여 상기 현탁액을 냉각하고; 적당한 진공(약 1-100㎩)하에서 약 0℃ 이하(바람직하게는 0℃ 내지-20℃)에서 적당한 시간 동안(대개 10-100 시간동안) 건조하고; 적당한 진공(약 0.1-20㎩)하에서 약 0℃ 이하(바람직하게는 0℃ 내지 -60℃)에서 적당한 시간동안 (예를 들면 동결 건조 제형이 얻어질 때까지; 대개 10-100 시간동안) 이차 건조한다.
그리하여, 얻어진 동결 건조 제형이 투여전 즉시 주사용 물을 사용하여 소망하는 아리피프라졸 현탁액으로 재구성될 수 있다. 따라서, 상기 동결 건조된 제형은 사용전에 즉시 조제된 제형으로서 유용하다. 상기 제형에 주사용 물을 첨가하고 손으로 그 혼합물을 흔드는 재구성 방법에 의해서 균질의 아리피프라졸 현탁액이 얻어질 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 자세하게 설명하기 위해 실시예가 제공된다.
또, 각 실시예에 있어서, 평균 입자크기는, 레이저광 산란(LLS) 분산 입자 크기분석기(레이저 회절 입자 크기 분석기, SALD-3000J, 시마즈 제작소)로써 측정한 체적 평균 직경(volume mean diameter)이다. "10% 직경", "50% 직경", "90% 직경"이라 함은 각각, 입자크기 분포에 있어서, 적산(%)의 분포 곡선이 적산치에 있어서의 10%값과 교차하는 점의 입자크기, 50%값과 교차하는 점의 입자크기, 90%값과 교차하는 점의 입자크기를 말한다. 측정 조건은, 다음과 같다. 매체:물, 굴절률: 2.00-0. 20i, 셀:플로우 셀.
각 실시예에서, 수송체를 조제하는 단계와, 아리피프라졸 벌크와 수송체를 결합하여 일차 현탁액을 형성하는 단계의 양 단계들은 달리 명시되지 않으면 상온(20 내지 30℃)에서 수행되었다. 일차 현탁액을 분쇄하기 위한 첫번째 분쇄는 달리 명시되지 않는 한 20-45℃에서 수행되었다.
각 실시예에서 사용된 고압 호모지나이저는 상업적으로 입수가능한 고압 호모지나이저 (상표명 "PANDA 2K Type", NIRO SOAVI)이다.
(a) 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 (18.30g), 만니토르 91.52g, 및 인산 2수소 나트륨 일수화물 1.63g을 정제수에 용해하였다. 전체 중량은 2059.2g이었다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과했다.
결과 여과액 1872g에서, 배치 결정화에 의해 제조된 아리피프라졸 벌크 일수화물 (벌크의 평균입자크기=258㎛, 10% 직경=99㎛, 50% 직경=280㎛, 90% 직경=609㎛) 208g를 무균적으로 분산해, 무균 일차 현탁액을 얻었다.
이 무균 일차 현탁액을 조제하기 위한 무균적 분산 과정은, 3-1 모터(HEIDON 사제)를 이용하고, 직경 100 mm의 날개로써 약 200-400 rpm로 교반하여 수행하였다(이하의 실시예에 있어서도, 특별히 언급하지 않는 한 동일하다).
(b) 상기 일차 현탁액을 고전단형 호모 믹서(상품명 "Clearmix(CLM-1.5S)", M테크닉사제)를 이용하고, 18000 rpm에서 1L당 7.5분간 분쇄하였다. 그 결과, 이차 현탁액을 얻었다.
(c) 얻어진 무균 이차 현탁액을 입구 온도가 항상 약 10℃, 약 20℃, 약 40℃, 약 60℃을 유지하도록 냉각 또는 가온하였다. 이 현탁액을 600 bar에서 고압 호모지나이저를 분리-통과 방법에 의해 10회 통과시켜 분쇄했다.
1회 분쇄된 현탁액의 평균입자크기와 10회 분쇄된 현탁액의 평균입자크기가 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈 제작소)로, 측정하였고, 그 결과는 아래에 나타낸다.
분쇄횟수 평균입자크기(㎛)
10℃ 20℃ 40℃ 60℃
1 5.1 5.0 4.5 4.9
10 1.8 1.9 2.3 3.9
상기 표 1은 다음의 사항을 나타낸다:
(i) 배치 결정(batch crystallization)으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크가 이용되는 경우에도, 이차 분쇄 공정 (단계(c))에서, 10-60℃의 입구온도, 600 bar에서 1회 고압 호모지나이저를 통과시켜, 평균 입자크기 1-10㎛의 아리피프라졸 현탁액이 조제 가능했다.
(ii) 이차 분쇄 단계(단계(c))에서, 입구 온도가 10-60 ℃로, 600 bar에서 10회 고압 호모지나이저를 통과시켜, 평균 입자크기 약 2-4㎛의 아리피프라졸 현탁액이 조제 가능했다.
(iii) 이차 분쇄 단계(단계(c))에서, 입구 온도가 10-40℃로, 600 bar에서 10회 고압 호모지나이저를 통과시켜, 평균 입자크기 약 2-3㎛의 아리피프라졸 현탁액이 조제 가능했다.
이것은 소망하는 평균입자크기 (1-10㎛, 특히 1-5㎛, 더욱 바람직하게는 2-4㎛)는 큰 평균입자크기를 가진 벌크 분말의 사용에 의해서도 얻어지는 것을 보여주고, 이 것이 본 발명의 효과중 하나이다.
위와 동일한 결과는 무균 아리피프라졸 벌크와 무균 수송체를 사용하더라도 얻어질 수 있다. 동일한 것이 다음 실시예에서도 적용된다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 45.76g, 만니토르 228.80g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 4.07g를 정제수에 용해하고, 전체 중량을 5148g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
결과 여과액 1872g에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=239㎛, 10% 직경=99㎛, 50% 직경=276㎛, 90% 직경=632㎛) 208g를 무균적으로 분산해, 무균 일차 현탁액을 얻었다.
이 무균 일차 현탁액을 Clearmix를 이용하고, 18000 rpm에서 1 L당 7.5분간 분쇄하였다. 이렇게 해 무균 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 무균 이차 현탁액을 입구 온도가 항상 약 20℃이 되도록 냉각해, 고압 호모지나이저에서 300bar, 600bar, 1000 bar에서 10회 통과시켜 분쇄하였다. 1회 분쇄 후와 10회 분쇄 후의 현탁액에 대해, 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈사 제작)로, 측정했을 때의 평균 입자크기를 아래에 나타낸다.
분쇄횟수 평균입자크기(㎛)
300 bar 600 bar 1000 bar
1 5.7 4.5 4.3
10 2.6 1.9 2.5
상기 표 2는 다음을 나타낸다:
(i) 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 수화물 벌크를 사용할 때에도, 300-1000 bar에서 1회 고압 호모지나이저를 통과시켜, 평균입자크기 1-10㎛의 아리피프라졸 현탁액이 조제 가능했다 .
(ii) 300-1000 bar의 압력에서 10회 고압 호모지나이저를 통과시켜, 2-3㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸 현탁액의 조제가 가능했다 .
(iii) 1000 bar에서도 2-3㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸 현탁액의 조제가 가능하다. 그러나, 소망하는 아리피프라졸 현탁액은 600 bar 내지 1000 bar의 압력에서 효율적으로 얻어질 수 있다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 45.76g, 만니토르 228.80g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 4.07g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 5148g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다. 점도 93 cps( 4% 수용액, 25℃) 및 187 cps(4% 수용액, 25℃)인, 2 종류의 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨이 사용되었다.
결과 여과액 1872g에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(208g, 점도 93 cps를 가진 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨을 연구하기 위하여 사용된, 벌크 분말의 평균 입자크기=258㎛; 10% 직경=99㎛; 50% 직경=280㎛; 90% 직경=609㎛; 점도 187 cps를 가진 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨을 연구하기 위하여 사용된, 벌크 분말의 평균 입자크기=239㎛; 10% 직경=99㎛; 50% 직경=276㎛, 90% 직경=632㎛)을 분산해 무균 일차 현탁액을 형성하였다.
각 무균 일차 현탁액을 Clearmix(CLM-1.5S)로써 18000 rpm에서 1 L당 7.5분간 분쇄하였다. 이렇게 해 무균 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액을 입구온도가 약 20℃가 되도록 냉각되었고, 고압 호모지나이저에 600 bar에서 분리통과방법에 의해 10회 통과시켜 분쇄하였다. 1회 분쇄 후와 10회 분쇄 후의 현탁액을에 대해, 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈사 제작)로, 측정했을 때의 평균 입자크기를 아래에 나타낸다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 점도
93 cps 187 cps
1 5.0 4.5
10 1.9 1.9
상기 표 3은, CMCNa의 상기 점도의 차이가, 분쇄에 영향을 주지 않음을 보여준다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 33.28g, 만니토르 166.40g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 2.96g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 3744g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과 했다.
결과 여과액 1872g에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크 분말의 평균 입자크기=386㎛; 10% 직경=118㎛; 50% 직경=356㎛; 90% 직경=1640㎛)의 208g을 분산하여, 일차 현탁액을 얻었다.
이 일차 현탁액을 조제하기 위한 무균적 분산 조작은, 3-1 모터(HEIDON 사제)를 이용하고, 직경 50 mm의 날개로 약 700-800 rpm으로 교반하였다.
이 일차 현탁액을 Clearmix로써 18000 rpm에서 1L당 7.5분간 분쇄하였다. 이렇게 해 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액을 온도 조정 없이, 고압 호모지나이저에서 600 bar에서 분리 통과 방법으로 10회 통과시켜 분쇄하였다. 1회 분쇄 후와 10회 분쇄 후의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈사 제작)로 측정하였다. 그 결과는 아래 표 4에 나타난 바와 같다.
분쇄 횟수 평균입자크기 (㎛)
1 5.0
10 3.0
상기 표 4는 다음을 나타낸다:
입구 온도의 조정하지 않고서도, 평균 입자크기 약 3-5㎛정도의 아리피프라졸의 현탁액을 조제할 수 있다. 입구 온도를 제어하면, 평균 입자크기가 3μ 이하의 아리피프라졸 현탁액을 얻을 수 있다(상기 실시예 1및 2 참조).
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 45.76g, 만니토르 228.80g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 4.07g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 5148g로 하였다. 93cps(4% 수용액, 25℃)와 187cps(4% 수용액, 25℃)의 점도를 가진, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨이 조제를 위하여 사용되었다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
결과 여과액 1872g에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=239㎛; 10% 직경=99㎛; 50% 직경=276㎛; 90% 직경=632㎛) 208g을 분산해 일차 현탁액을 얻었다.
이 일차 현탁액을 Clearmix로써 18000 rpm에서 1 L당 7.5분간 분쇄하였다. 이렇게 해 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액을 입구 온도가 항상 약 20℃가 되도록 냉각하고, 고압 호모지나이저에서 300 bar에서 10회 통과시켜 분쇄했다.
1회 분쇄 후와 10회 분쇄 후의 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈 사)로 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타낸 바와 같다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 점도
93 cps 187 cps
1 5.3 5.7
10 2.5 2.6
상기 표 5는, 이차 분쇄 단계에서 고압 호모지나이저의 분쇄압이 300 bar이더라도, CMCNa의 점도의 차이가, 실시예 3에서와 같이, 분쇄에 영향을 미치지 않음을 보여준다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 183g, 만니토르 915g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 16.3g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 20592g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
결과 여과액 18720g에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=246㎛; 10% 직경=103㎛; 50% 직경=260㎛; 90% 직경=548㎛)를 208g 분산해 일차 현탁액을 얻었다.
이 일차 현탁액을 Clearmix로써 5700 rpm에서 1 L당 15분간 분쇄하였다. 이렇게 해 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액(500 mL)를, 고압 호모지나이저 통해 순환시키고, 고압 호모지나이저 출구에서 냉각해, 입구 온도가 약 15℃~약 25℃가 되도록 하였다. 이 현탁액을 고압 호모지나이저에서 155 mL/분으로 방출하면서, 분쇄압 500 bar에서 32.5분간 분쇄했다.
3.25분 동안 및 32.5분 동안 분쇄된 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정장치(SALD-3000J, 시마즈사)로, 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타낸 바와 같다.
분쇄 횟수 평균입자크기 (㎛)
3.25 3.5
32.5 1.7
상기 표 6은 소망하는 분쇄는 실시예 1 내지 5에 사용된 바와 같은 분리-통과 방식에 의한 분쇄와 마찬가지로 재순환 방식에 의해서도 가능함을 보여준다. 또, 재순환방식에 의한 분쇄가 장시간에 걸쳐 반복적으로 실시되는 경우에도, 그 평균입자크기는 1㎛ 이하로 떨어지지 않음을 알 수 있다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 45.76g, 만니토르 228.80g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 4.07g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 5148g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
결과 여과액(1872g)에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=256㎛; 10% 직경=109㎛; 50% 직경=272㎛; 90% 직경=566㎛) 208g을 분산해 일차 현탁액을 형성하였다.
이 무균 일차 현탁액을 Clearmix로써 18000 rpm에서 7.5분/L 동안 일차 분쇄하였다. 이렇게 해 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액(500 mL)를 입구 온도가 약 20℃으로 유지되도록 냉각하고, 고압 호모지나이저에 500 bar에서 4회 통과시켜 분쇄하였다. 그 후, 고압 호모지나이저를 통해 순환시키고, 고압 호모지나이저 출구에서 냉각해, 입구 온도가 약 20℃이 되도록 조정하였다. 이 현탁액은 155 mL/분의 속도로 방출하면서, 분쇄압 500 bar에서 42분 동안 추가로 분쇄했다.
4회의 분리 통과방식으로 1회 분쇄하고 분리-통과방식으로 4회 분쇄하고, 추가로 42분 동안 재순환방식으로 분쇄한 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈)로 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타낸 바와 같다.
분쇄 횟수 또는 분쇄 시간 평균입자크기(㎛)
1 4.0
4 2.6
4회의 분쇄후 42분1) 1.6
1) 현탁액은 분리-통과 방식으로 4회 분쇄되고, 재순환방식으로 42분 동안 더욱 분쇄되었다.
상기 표 7은 분리-통과방식과 재순환 방식을 조합할 수 있다는 것을 보여준다. 또, 재순환 분쇄를 장시간에 걸쳐 수회 실시할 때에도 평균입자크기는 1㎛ 이하로 떨어지지 않음을 보여준다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(450g), 만니토르 2250g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 40g, 1 mol/L수산화 나트륨 160g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 50625g로 하였다. 이 용액을 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
그 결과 여과액(748.8g)에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=256㎛; 10% 직경=109㎛; 50% 직경=272㎛; 90% 직경=566㎛) 83.2g을 분산해, 일차 현탁액을 형성하였다.
이 일차 현탁액을, 통칭 샤프트 제너레이터(상품명: "50N-G45G" IKA 재팬)를 이용하여, 피처리물에 전단력을 주는 분산기(상품명: "T-50 Basic" IKA 재팬사)로, 6400 rpm로 1 L당 7.5분간 분쇄하였다. 이렇게 해, 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액을, 입구 온도가 약 20℃로 유지되도록 냉각하고, 고압 호모지나이저에 300 bar에서 1회, 500 bar로 4회 분리-통과방식으로 통과시켜 총 5회 분쇄하였다. 1회 분쇄 후와 5회 분쇄 후의 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈사)로 측정하였다. 그 측정결과는 아래에 나타낸 바와 같다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
1 6.4
5 2.7
상기 표 8은, 어느 정도 전단력을 가져, 벌크를 분쇄할 수 있으면 어떠한 분쇄기도 사용될 수 있음을 보여준다. 상기 고전단형 호모 믹서(예를 들면, Clearmix) 뿐만이 아니라, 분산기(상표명: "T-50 Basic" IKA 재팬사)도 사용 가능하다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(450g), 만니토르 2250g, 인산 수소 나트륨 일수화물 40g, 1 mol/L수산화 나트륨 160g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 50625g로 하였다. 이 결과 여과액(748.8g)에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=256㎛; 10% 직경=109㎛; 50% 직경=272㎛; 90% 직경=566㎛) 83.2g을 분산해, 일차 현탁액을 형성하였다.
이 일차 현탁액을 입구 온도가 약 20℃로 유지되도록 냉각하고, 고압 호모지나이저에 분리-통과방식으로 100 bar에서 1회 통과시키고 일차 분쇄하고(일차 분쇄단계), 300 bar에서 1회, 500 bar로 4회 통과시켜(이차 분쇄단계) 총 6회 분쇄하였다. 1회, 2회, 6회 분쇄된 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈사)로 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타낸 바와 같다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
1 18.6
2 4.7
6 2.4
상기 표 9는, 분쇄압을 낮게 하면 고압 호모지나이저도, 라인의 막힘이 없이 일차 분쇄단계에 사용될 수 있음을 보여준다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(16.64g), 만니토르 83.20g, 인산 2 수소나트륨 일수화물 1.48g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 3704g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
결과 여과액(1852g)에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=238㎛; 10% 직경=72㎛; 50% 직경=274㎛; 90% 직경=811㎛) 208g을 분산해, 일차 현탁액을 형성하였다.
이 일차 현탁액을 Clearmix로써 18000 rpm에서 1L당 7.5분간 분쇄하였다. 그 결과, 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액을 온도 조정하지 않고, 고압 호모지나이저에 600 bar에서 분리-통과방식으로 10회 통과시켜 분쇄하였다. 1회 분쇄 후와 10회 분쇄 후의 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈)로 측정하였다. 그 측정 결과는 아래에 나타내었다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
1 4.5
10 3.4
상기 표 10는, 입구 온도를 조정하지 않아도 평균 입자크기 약 3-5㎛의 아리피프라졸의 현탁액을 조제할 수 있음을 보여준다. 입구 온도를 조정하면, 평균 입자크기가 3μ 이하의 아리피프라졸 현탁액을 얻을 수 있다(아래 실시예 11 참조) .
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(16.64g), 만니토르 83.20g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 1.48g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 3704g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
그 결과 여과액(1852g)에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=238㎛; 10% 직경=72㎛; 50% 직경=274㎛; 90% 직경=811㎛) 208g을 분산해, 일차 현탁액을 형성하였다.
이 일차 현탁액을 Clearmix로써 18000 rpm에서 1 L당 7.5분간 분쇄하였다. 그결과, 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액을 입구 온도가 약 20℃를 유지하도록 냉각하고, 고압 호모지나이저에 분리-통과 방식으로 600 bar에서 10회 통과시켜 분쇄했다.
1회 분쇄 후와 10회 분쇄 후의 현탁액의 평균입자크기를, 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈)로 측정하였다. 그 측정결과는 아래에 나타낸다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
1 4.6
10 1.9
상기 표 11은 현탁화제인 CMCNa의 농도가 낮더라도, 한번 통과로 평균 입자크기 1-5㎛의 현탁액을 조제할 수 있고, 10회 통과하면 2㎛의 평균입자크기를 가진 현탁액을 조제할 수 있음을 보여준다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(16.64g), 만니토르 83.20g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 1.48g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 3704g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2㎛의 필터로 여과하였다.
그 결과 여과액(1852g)에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=258㎛; 10% 직경=99㎛; 50% 직경=280㎛; 90% 직경=609㎛) 208g을 분산하여, 일차 현탁액을 얻었다.
이 일차 현탁액을 Clearmix로써, 18000 rpm에서 1 L당 7.5 분 동안 분쇄하였다. 그 결과, 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 이차 현탁액을 입구 온도가 약 10℃,약 20℃,약 40℃,약 60℃로 유지되도록 냉각 또는 가온하고, 고압 호모지나이저에 600 bar에서 분리-통과방식으로 10회 통과시켜 분쇄하였다. 1회 분쇄 후와 10회 분쇄 후의 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈)로 측정하였다. 그 측정결과는 아래에 나타낸 바와 같다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
10℃ 20℃ 40℃ 60℃
1 4.6 4.4 4.5 4.7
10 1.8 2.1 2.3 4.2
상기 표 12는 다음의 사실을 나타낸다:
(i) 낮은 CMC Na농도에서도 실시예 1과 마찬가지로 1-5㎛의 평균입자크기를 가진 현탁액을 조제할 수 있다.
(ii) 낮은 CMC Na농도에서도, 입구 온도를 40℃또는 그 이하로 조정함으로써, 실시예 1과 같이, 2-3㎛의 평균입자크기를 가진 현탁액을 조제할 수 있다.
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(8.32g), 만니토르 41.60g, 인산 2 수소 나트륨 일수화물 0.74g를 정제수에 용해하였다. 전체 중량을 1852g로 하였다. 이 용액을 1 mol/L의 수산화 나트륨으로 pH7. 0으로 조정하였고, 0.2 ㎛의 필터로 여과하였다.
결과 여과액(740.8g)에, 배치결정으로 제조된 아리피프라졸 일수화물 벌크(벌크의 평균 입자크기=256㎛; 10% 직경=99㎛; 50% 직경=280㎛; 90% 직경=609㎛) 83.2g을 분산하여, 일차 현탁액을 형성하였다. 이 일차 현탁액을 조제하기 위한 무균적 분산 조작은, 3-1 모터(HEIDON 사제)를 이용하고, 직경 50 mm의 날개로 약 300-500 rpm로 교반하였다.
이 일차 현탁액을 Clearmix로써, 18000 rpm에서 1 L당 7.5분간 분쇄하였다. 그 결과, 이차 현탁액을 얻었다.
얻어진 무균 이차 현탁액(450 mL)를, 고압 호모지나이저를 통해 재순환시키고, 고압 호모지나이저 출구에서 냉각하여, 입구 온도를 약 20℃로 조정하였다.
상기 현탁액을 고압 호모지나이저에서 155 mL/분의 유량으로 방출하면서, 재순환방식으로 분쇄압 500 bar에서 72.5분 동안 분쇄하였다. 14.5분간 및 72.5분간 분쇄한 현탁액의 평균입자크기를 입도 분포 측정 장치(SALD-3000J, 시마즈)로 측정하였다. 그 측정결과는 아래에 나타낸다.
분쇄 횟수 평균입자크기(㎛)
14.5 2.2
72.5 1.5
상기 표 13은, CMCNa의 농도가 낮더라도, 재순환 방식에 의해 소망한 분쇄를 할 수 있고, 추가적으로 재순환 분쇄를 장시간에 걸쳐 반복적으로 실시하더라도 평균입자크기가 1㎛ 이하로 떨어지지 않음을 보여준다.
상기 실시예 1 내지 3에서 보여진 방법에 의해 얻어진 각 아리피프라졸 현탁액(2.5mL)를 유리 비알(vial)에 붓고, 그 유리 비알을 고무 마개로써 막았다. 상기 비알들을 동결건조기로 옮겨서 다음의 조건하에서 동결하였다:
(a) 동결: 상기 비알들을 1℃/분으로 -40℃로 냉각하여 6시간 동안 -40℃로 유지하였고;
(b) 건조: 챔버 압력을 약 13㎩로 강하시켰고, 동결건조기의 선반 온도를 0.3℃/분의 비율로 -5℃로 상승시켰고; 그리고나서 진공도를 약 13㎩로 유지하고 선반온도는 약 -5℃로 유지하면서 55.5시간 동안 계속 건조하였고;
(c) 상기 비알들을 상압하 또는 질소 또는 공기를 사용하여 부분적으로 진공에서 막고, 그리고나서 동결건조기에서 제거하였고;
(d) 상기 비알들을 알루미늄재 밀봉재로 밀봉하였다.
그 결과 동결건조된 아리피프라졸 현탁액의 각각의 아리피프라졸은 수화물 A이었다.
상기 실시예 1 내지 13의 방법에 의해 얻어진 각 아리피프라졸 현탁액을 유리 비알(vial)에 붓고, 그 유리 비알을 고무 마개로써 부분적으로 막았다. 상기 비알들을 동결건조기로 옮겨서 다음의 조건하에서 동결하였다:
(a) 동결: 상기 비알들을 1℃/분의 비율로 -40℃로 냉각하여 6시간 동안 -40℃로 유지하였고;
(b) 일차 건조: 챔버 압력을 약 13㎩로 강하시켰고, 동결건조기의 선반 온도를 0.3℃/분의 비율로 -5℃로 상승시켰고; 그리고나서 진공도를 약 13㎩로 유지하면서 55.5시간 동안 계속 1차 건조하였고, 선반온도는 약 -5℃로 유지하였고;
(c) 이차 건조: 선반온도를 50℃로 상승시켰고, 진공도를 약 13㎩로 유지하면서 24시간 동안 계속 건조하였고;
(d) 상기 비알들을 대기압하에서 또는 질소 또는 공기를 사용하여 부분적으로 진공 상태에서 막고, 그리고나서 동결건조기에서 제거하였고;
(e) 상기 비알들을 알루미늄재 밀봉재로 밀봉하였다.
그 결과 동결건조된 아리피프라졸 현탁액의 각각의 아리피프라졸은 무수물 형태로 되었다.

Claims (25)

  1. 아리피프라졸 현탁액의 제조방법이고,
    (a) 아리피프라졸 벌크와 수송체를 혼합하여 일차 현탁액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 일차 현탁액을 1차 분쇄하여 이차 현탁액을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 이차 현탁액을 이차 분쇄하여 최종 현탁액을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 단계(b)의 일차 분쇄 공정에서, 상기 이차 현탁액은 피처리물에 전단력을 작용하는 고전단 분쇄기 또는 분산기를 사용하여 상기 일차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고,
    상기 단계(c)의 이차 분쇄과정에서, 상기 최종 현탁액은 고압 호모지나이저를 사용하여 상기 이차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고,
    상기 수송체는, (1) 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 염, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필레틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 현탁제와, (2) 주사용 물을 포함하는, 아리피프라졸 현탁액의 제조방법 .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 300 내지 1000bar의 분쇄압력에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 300 내지 600bar의 분쇄압력에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 1 내지 70℃의 입구 온도에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조 방법.
  7. 아리피프라졸 현탁액의 제조방법이고,
    (a) 아리피프라졸 벌크와 수송체를 혼합하여 일차 현탁액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 일차 현탁액을 1차 분쇄하여 이차 현탁액을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 이차 현탁액을 이차 분쇄하여 최종 현탁액을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 단계(b)의 1차 분쇄에서, 상기 이차 현탁액은 50-200bar의 분쇄압력으로 고압 호모지나이저를 사용하여 일차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고, 상기 단계(c)의 이차 분쇄에서, 최종 현탁액은 200-1000bar의 분쇄압력으로 고압 호모지나이저를 사용하여 이차 현탁액을 분쇄함으로써 형성되고, 상기 단계(b)의 분쇄압력과 단계(c)에서의 분쇄압력의 차이는 100-900bar이며,
    상기 수송체는, (1) 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 염, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필레틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 현탁제와, (2) 주사용 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서, 상기 단계(b)에서 고압 호모지나이저의 분쇄압력은 50-200bar의 범위에 있고, 상기 단계(c)에서 분쇄는 다수회에 걸쳐 수행되고, 분쇄압력은 200-1000bar의 범위내에서 단계별로 상승되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 단계(c)에서 상기 고압 호모지나이저의 최종 분쇄압력은 300-600bar의 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 단계(b) 및 단계(c)에서, 상기 고압 호모지나이저는 1-50℃의 입구온도에서 사용되는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 100㎛ 또는 그 이상의 입자크기의 아리피프라졸 입자를 10% 또는 그 이상의 양으로 포함하고, 20-1000㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  14. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 100㎛ 이상의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  15. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 110㎛-1000㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  16. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 아리피프라졸 벌크는 200㎛-400㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 1㎛-10㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  18. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 1㎛-5㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  19. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 2㎛-4㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  20. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 아리피프라졸 현탁액 중의 아리피프라졸은 2㎛-3㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  21. 제1항에 있어서,
    (I) 200㎛-400㎛의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸 벌크와 무균 수송체를 혼합하여 무균 일차 현탁액을 형성하는 단계;
    (II) 고전단 분쇄기 또는 전단력을 피처리물에 적용시키는 분산기를 사용하여 상기 무균 일차 현탁액에 일차 분쇄를 적용시키는 단계; 및
    (III) 고압 호모지나이저를 사용하는 이차 분쇄를 상기 무균 이차 현탁액에 적용시켜 무균 최종 현탁액을 형성하는 단계;를 포함하고,
    상기 무균 최종 현탁액의 아리피프라졸은 1-10㎛의 평균입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  22. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 최종 현탁액을, 1-10㎛범위의 공칭 여과율을 가지는 필터로써 여과하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  23. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 최종 현탁액을, 10-225㎛범위의 공칭 여과율을 가지는 필터로써 여과하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 현탁액의 제조방법.
  24. 아리피프라졸 수화물 A의 동결건조 제형을 제조하는 방법이고,
    제1항 또는 제7항에 따른 방법에 의해 제조되고 아리피프라졸 수화물 A를 함유하는 아리피프라졸 현탁액을, -20℃내지-55℃의 범위로 냉각하여 상기 현탁액을 동결하는 단계;와 후속하여 0℃ 이하에서 건조를 수행하는 단계를 포함하는 아리피프라졸 수화물 A의 동결 건조 제형의 제조방법.
  25. 무수물 형태의 아리피프라졸을 함유하는 동결건조 제형의 제조방법이고,
    (1) 제1항 또는 제7항에 따른 방법에 의해 제조되고 일수화물 또는 무수결정의 형태의 아리피프라졸 벌크를 사용하여 제조된 아리피프라졸 현탁액을, -20℃내지-55℃의 범위로 냉각하여 상기 현탁액을 동결하는 단계;
    (2) 0℃ 이하에서 일차 건조를 수행하는 단계; 및
    (3) 0℃ 이상에서 이차 건조를 수행하는 단계;를 포함하는 동결건조 제형의 제조방법.
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