KR20100047234A - 코어/셀 구조를 가진 미소구 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 코어/셀 구조와 구형 형상을 가진 미소구에 관한 것으로, (a) 코어는 고상의 아리피프라졸을 포함하고, (b) 셀은 코어의 전체 또는 대부분의 표면을 피복하고, 셀은 생분해성 폴리머를 포함하고; 본 발명은 미소구를 제조하는 방법; 미소구를 포함하는 수성 현탁 주사제를 제공한다.
Description
본 발명은 아리피프라졸(aripiprazole)을 함유한 미소구 (microspheres), 그 제조방법 및 미소구를 함유한 수성 현탁주사제에 관한 것이다.
아리피프라졸과 같은 약물의 제어방출을 위하여, 약물과 기재 폴리머로 구성된 미소구(microspheres)가 사용된다. 종래 알려진 다양한 미소구는 폴리머와 같은 기재 매트릭스(matrix) 중에 약물이 실질적으로 균일하게 분포된 매트릭스(matrix) 형이다.
예를 들면, 기재와 약물을 용매로 용해하고, 그 용액을 건조시켜 압축분쇄함으로써 얻어진다(특허문헌 1). 그러나 이와 같은 매트릭스형 미소구에서는, 약물/기재의 중량비가, 예를 들면 1이상(즉, 약물 중량 50%이상) 고함량이면, 약물이 미소구의 대부분을 구성한다. 따라서, 약물의 많은 량이 미소구의 표면에 존재한다. 대개, 미소구의 표면에 많은 약물이 존재하면 기재에 의한 용출을 제어할 수 없다고 생각한다.
또, 다른 공지의 방법에 따르면, 약물과 기재는 디크로로메탄 (dichloromethane)과 같은 유기용매에서 용해되고, 수용성 시스템에서 O/W형 에멀젼을 제조하여 디크로로메탄을 확산,휘발시키는 방법이 알려져 있다(특허문헌2).
본 발명자의 연구에 의하면, 특허문헌 2에 개시된 방법이 고 약물함량, 특히 고 아리피프라졸 함량으로 적용되면, 에멀젼중에서 약물 결정성장이 일어나, 입자는 구상이 되지 않고 약물 결정에서 유도되는 형상(예를 들면, 침상이나 마름모 형상)을 가진다. 결과적으로, 상기 종래의 방법은 구형과 코어/셀 구조를 가지는 미소구를 생성하지 못한다(후술하는 비교예1 및 2 참조).
주사제형의 제조에 있어서의 충전시의 유동성이나 투여시의 시린지 통과성(통침성), 근육내의 자극 등을 고려하면, 미소구가 구의 형상을 가지는 것이 바람직하다.
더욱이, 아리피프라졸은 고용량으로 투여할 필요가 있으므로, 투여될 현탁 주사제는 증가된 입자량을 가진다. 이 주사제에 포함되는 입자량이 증가하면, 현탁액의 점도가 상승하여 투여시의 시린지 통과성(통침성)이 저하되는 문제가 발생한다. 따라서, 미소구중의 폴리머와 같은 기재의 비율을 가능한 한 줄여, 활성 성분인 아리피프라졸을 많이 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 아리피프라졸을 고함량으로 포함한 미소구, 그 제조 방법 및 이 미소구를 함유하는 수성 현탁 주사제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 열심히 연구를 거듭한 결과, 다음과같은 사실을 알게 되었다.
(a) 유기용매 중에 아리피프라졸과 생체 적합성 폴리머를 용해시키고, 유기용매의 증발을 억제한 상태에서 이 용액과 물을 유화제의 존재하에서 또는 부존재하에서 혼합해 에멀젼을 형성시키고, 그리고나서 아리피프라졸이 구형 입자의 형태로 에멀젼내에 석출되게 하는 조건하에서 에멀젼에서 이 유기용매를 적어도 부분적으로 제거하면, 놀랍게도, 이 생체 적합성 폴리머가 아리피프라졸 입자의 표면의 전체 또는 대부분을 포위한 코어/셀 구조를 가지는 구상의 미소구가 얻어진다.
(b) 이러한 방법으로 얻어진 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 아리피프라졸을 고함량으로 함유하고 있다.
(C) 이 아리피프라졸을 고함량으로 포함한 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 우수한 서방성능(sustained-release)을 가진다.
본 발명은, 이와 같은 발견에 기초하여 거듭된 연구결과, 본 발명이 완성되었다. 아래 항목 1-20에 나타나듯이, 본 발명은 높은 아리피프라졸 함량과 코어/셀 구조를 가지는 미소구, 그 제조 방법 및 이 미소구를 함유하는 수성 현탁 주사제를 제공한다.
항목 1. 코어/셀 구조와 구상의 형상을 가지는 미소구이고,
(a) 코어가 고체상의 아리피프라졸을 함유하고,
(b) 셀이 코어의 표면의 전체 또는 대부분을 피복하고, 이 셀이 생분해성 폴리머(biodegradable polymer)를 함유하는 것을 특징으로 하는 미소구.
항목 2. 항목 1의 미소구에 있어서, 아리피프라졸의 함유율이, 미소구 전체 중량의 55-95 중량%인 미소구.
항목 3. 항목 1 또는 2의 미소구에 있어서, 미소구의 평균 입자경이, 20- 150㎛ 인 미소구.
항목 4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나의 항목의 미소구에 있어서, 셀의 평균 두께가 0.5-20㎛ 인 미소구.
항목 5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나의 항목의 미소구에 있어서, 생분해성 폴리머가, 폴리락트산 및 락트산-글리콜산 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 미소구.
항목 6. 제5항에 있어서, 폴리락트산 또는 락트산-글리콜산 공중합체의 분자량이, 5000-200000인 미소구.
항목 7. 항목1 내지 6 중 어느 한 항목에 기재된 미소구와 수송체, 및 주사용 물을 포함하는 수성 현탁 주사제.
항목 8. 항목 7에 기재된 수성 현탁 주사제 있어서, 주사되면 적어도 1개월간 아리피프라졸을 방출하는 수성 현탁 주사제.
항목 9. 항목 7 또는 8에 기재된 수성 현탁 주사제에 있어서, 수송체는
(1) 하나 또는 그 이상의 현탁제,
(2) 하나 또는 그 이상의 등장화제, 및
(3) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 pH조정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁 주사제.
항목 10. (i) 아리피프라졸, 생분해성 폴리머 및 유기용매를 혼합하는 단계,
(ii) 상기(i)로 얻은 용액을 물과 혼합하여 O/W형 에멀젼을 얻는 단계, 및
(iii) 상기 O/W형 에멀젼으로부터 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 항목 1에 기재된 미소구의 제조 방법.
항목 11. 항목 10의 미소구 제조방법에 있어서, 상기 (i)단계에서 사용된 유기용매는 물에 비혼화성인 유기용매인 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법.
항목 12. 항목 10 또는 11의 미소구 제조방법에 있어서, 상기 (ii)단계에서 사용된 물은 유화제(emulsifier)를 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법.
항목 13. 항목 10 내지 12 중 어느 하나의 항목에 기재된 미소구 제조방법에 있어서, 상기 (ii)단계는 (i)단계에서 얻은 용액을 유화제의 존재 또는 무존재하에서 물에 분산시켜 O/W형 에멀젼을 형성하는 보조 (a)단계와, 상기 보조 (a)단계에서 얻은 O/W형 에멀젼을 유화제의 존재 또는 무존재하에서 물에 분산시켜 O/W형 에멀젼을 형성하는 보조 (b)단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법.
항목 14. 항목 10 내지 13 중 어느 하나의 항목에 기재된 미소구 제조방법에 있어서, 상기 (ii)단계에서, O/W형 에멀젼은 유기용매의 증발을 억제하기위하여 유효한 저온 조건하에서 생성되고, (ii)단계에서 얻은 저온 에멀젼은 유기용매가 증발되게 하는 상온에서 개방시스템으로 교반되는 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법.
항목 15. 정신분열증 치료가 필요한 환자에게 항목 7 내지 9 중 어느 하나의 항목에 기재된 수성 현탁 주사제의 투여를 포함하는 정신분열증 치료방법.
항목 16. 정신분열증 치료용 약제의 제조를 위하여 사용되는 항목 7 내지 9중 어느 하나의 항목에 기재된 수성 현탁 주사제.
항목 17. 정신분열증의 치료를 위하여 사용되는 항목 7 내지 9 중 어느 하나의 항목에 기재된 수성 현탁 주사제.
항목 18. 정신분열증 치료가 필요한 환자에게 항목 1 내지 6 중 어느 하나의 항목에 기재된 미소구의 투여를 포함하는 정신분열증 치료방법.
항목 19. 정신분열증 치료용 약제의 제조를 위하여 사용되는 항목 1 내지 6중 어느 하나의 항목의 미소구.
항목 20. 정신분열증 치료에 사용되기 위한 항목 1 내지 6중 어느 하나의 항목의미소구.
(a) 본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 아리피프라졸을 함유하는 코어의 표면의 전체 또는 대부분이 생분해성 폴리머로 만들어지는 셀로 피복되어 있기 때문에, 본 발명은 우수한 서방성능(sustained-release) 을 가진다.
(b) 또, 이 미소구는, 구상이므로, 제조에 있어서의 충전시의 유동성이나 투여시의 시린지 통과성(통침성)이 뛰어나다.
(c) 더욱이, 이 미소구는, 아리피프라졸을 고함량으로 함유하므로, 주사제를 투여할 때, 주사제 중의 입자량이 적어도 고용량의 아리피프라졸을 투여할 수가 있다.
(d) 미소구는 구상이기 때문에, 주사제로 사용될 경우에 현탁 후의 케이킹(caking:입자가 침강하여, 굳어진 층이 형성되는 것)이 일어나기 어렵다. 그 때문에, 미소구가 주사제중에 분산된 후, 침강해도 재분산이 용이하다.
(e) 본 발명의 미소구를 제조할 때, 아리피프라졸 및 생분해성 폴리머를 유기용매에 한 번 용해하기 때문에, 여과 멸균 가능하고, 무균 원약을 필요로 하지 않고, 제조에 있어서 큰 이점을 가진다.
도 1은 실시예 5에서 얻은 미소구의 전자현미경 사진이다.
도 2는 실시예 6에서 얻은 미소구의 전자현미경 사진이다.
도 3은 참조예 1에서 얻은 아리피프라졸 구형 입자의 전자현미경 사진이다.
도 4는 실시예 2로 얻은 미소구를 절단한 단면 전체의 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 5는 실시예 2로 얻은 미소구를 절단한 단면의 일부를 확대한 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 6은 실시예 5로 얻은 미소구를 절단한 단면 전체의 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 7은 실시예 5로 얻은 미소구를 절단한 단면의 일부를 확대한 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 8은 실시예 5로 얻은 미소구를 절단하여 아세트산 수용액(20%)에 침윤시키고 세정 후 건조시킨 단면의 전자현미경 사진이다.
도 9는 실시예 5 및 실시예 6에서 얻은 미소구의 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 시험예 2에 관한, 표 1 및 2의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 비교예 1로 얻은 입자의 전자현미경 사진이다.
도 12는 비교예 2로 얻은 입자의 전자현미경 사진이다.
도 13은 비교예 2로 얻은 입자를 절단한 단면 전체의 전자현미경 사진이다.
도 14는 비교예 2로 얻은 입자를 절단한 단면의 일부를 확대한 전자현미경 사진이다.
도 2는 실시예 6에서 얻은 미소구의 전자현미경 사진이다.
도 3은 참조예 1에서 얻은 아리피프라졸 구형 입자의 전자현미경 사진이다.
도 4는 실시예 2로 얻은 미소구를 절단한 단면 전체의 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 5는 실시예 2로 얻은 미소구를 절단한 단면의 일부를 확대한 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 6은 실시예 5로 얻은 미소구를 절단한 단면 전체의 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 7은 실시예 5로 얻은 미소구를 절단한 단면의 일부를 확대한 전자현미경 사진이며, 2개의 삼각형(▲) 사이의 층이 셀이다.
도 8은 실시예 5로 얻은 미소구를 절단하여 아세트산 수용액(20%)에 침윤시키고 세정 후 건조시킨 단면의 전자현미경 사진이다.
도 9는 실시예 5 및 실시예 6에서 얻은 미소구의 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 시험예 2에 관한, 표 1 및 2의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 비교예 1로 얻은 입자의 전자현미경 사진이다.
도 12는 비교예 2로 얻은 입자의 전자현미경 사진이다.
도 13은 비교예 2로 얻은 입자를 절단한 단면 전체의 전자현미경 사진이다.
도 14는 비교예 2로 얻은 입자를 절단한 단면의 일부를 확대한 전자현미경 사진이다.
코어/셀 구조를 가지는
미소구
본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 아래의 실시예들에서 얻은 미소구의 전자현미경 사진(도 1 및 도 2)에 나타난 바와 같이 구상(spherical)이다.
또, 아래 실시예들로 얻은 미소구의 전자현미경 사진(도 4-7)에 나타나듯이, 본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 기본적으로는, 중심핵을 포함하는 코어와, 코어의 표면의 전체 또는 대부분을 피복하는 셀을 포함한다.
미소구의 평균 입자경(mean particle size)은, 약 20- 150㎛, 바람직하게는 약 30- 100㎛이다.
또한, 본 명세서에 있어서, 미소구의 평균 입자경은, 아래 실시예에 기재된 방법으로 측정한 것이다.
본 발명의 미소구는, 뛰어난 서방(sustained-release) 성능을 가진다.
코어
코어는, 기본적으로는 고체상의 아리피프라졸을 포함하고, 본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구의 중심핵을 형성하고 있다(도 4- 7 참조).
통상 코어는 실질적으로 고체상의 아리피프라졸로 구성되는 것이지만, 추가적으로 후술의 생분해성 폴리머를 함유할 수도 있다. 따라서, 이 코어는, 기본적으로는 아리피프라졸, 또는 아리피프라졸과 생분해성 폴리머와의 혼합물로 실질적으로 구성된다. 또, 후술하는 바와 같이, 제조시에 유화제가 사용될 경우는, 상기 코어는 경우에 따라 이 유화제를 포함할 수도 있다.
코어에 포함되는 아리피프라졸의 함유량은 미소구 전체 중량에 비하여 상대적으로 높고, 일반적으로는, 미소구 전체 중량에 대하여 약 55-95중량%, 바람직하게는 약 60-90중량%, 보다 바람직하게는 약 60-80중량%이다.
또한, 미소구 전체내의 아리피프라졸의 함유량은, 후술의 실시예들에 기재하는 방법으로 측정된 것이다.
코어에 포함되는 고체상의 아리피프라졸의 형태는, 고체상이면 특히 한정되지 않지만, 일반적으로는 비정질의 고체(특히, 구상의 비정질 고체)이다. 어떤 경우에는, 다수의 미립자(일차 입자)의 집합물, 결정체 등의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태의 경우도, 구상의 형상을 가지는 것이 바람직하다.
셀(Shell)
셀은 기본적으로는, 상기 코어의 표면의 전체를 피복한다(도 4-7참조). 그렇지만, 경우에 따라서는, 셀은, 코어의 표면의 대부분, 예를 들면 코어의 표면의 약 80-90% 를 피복하고, 코어가 부분적으로 노출될 수 있다.
셀은, 생분해성 폴리머로 구성된다. 셀은, 추가적으로 상기 아리피프라졸이 적은 량 함유될 수 있다. 따라서, 셀은, 기본적으로는 생분해성 폴리머 또는 아리피프라졸과 생분해성 폴리머와의 혼합물로 구성된다. 또, 후술과 같이, 제조시에 유화제가 사용되는 경우, 셀은 유화제가 더 포함될 수 도 있다.
그러나, 전형적으로 본 발명의 미소구의 셀은 대개 생분해성 폴리머(즉, 필수적으로 생분성 폴리머로 구성된다)로 구성되고, 코어는 주로 아리피프라졸(즉, 아리피프라졸로 구성된다)로 만들어진다.
셀의 평균 두께는, 코어에 포함되는 아리피프라졸이 미소구 전체 중량에 대해서약 55-95중량%, 바람직하게는 약 60-90중량%, 보다 바람직하게는 60-80중량%가 되도록 하는, 한편, 소망한 서방성능을 얻을 수 있는 정도가 되도록 적당히 조절될 수 있다. 예를 들면, 셀의 평균 두께는, 약 0.5-20㎛, 바람직하게는 약 1- 10㎛, 보다 바람직하게는 약 1- 5㎛이다. 도 4 내지 7에 있어서, 2개의 삼각형(▲) 사이의 거리는 셀의 두께를 나타낸다. 셀의 평균 두께는, 후술의 실시예에 기재의 방법으로 측정된다.
셀을 형성하는 생분해성 폴리머는, 생체내에서 서서히 분해되어 소망한 서방성능을 제공하는 한 어느 것이라도 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리락트산(polylactic acid), 폴리 글리콜산(polyglycolic acids), 락트산-글리콜산 공중합체(lactic acid-glycolic acid copolymers), 폴리시트르산(polycitric acids), 폴리말산(polymalic acids), 락트산-아스파라긴산 공중합체(lactic acid-aspartic acid copolymers), 락트산-히드록시 카프로산 공중합체(lactic acid-hydroxycaproic acid copolymers), 글리콜산-히드록시 카프로산 공중합체(glycolic acid-hydroxycaproic acid copolymers), 폴리프로피오락톤(polypropiolactones), 폴리부티로락톤(polybutyrolactone), 폴리발레롤락톤(polyvalerolactones), 폴리카프로락톤(polycaprolactones), 폴리트리메티렌카보네이트(polytrimethylene carbonates), 폴리(p-디옥사논)(poly(p-dioxanone), 폴리α-시아노아크릴산에스테르(poly(α-cyanoacrylic acid ester)), 폴리β-히드록시 부티릭산(poly(β-hydroxybutyric acid)), 폴리트리메틸렌옥살레이트(polytrimethylene oxalates), 폴리오르소에스테르(polyorthoesters), 폴리오르소카보네이트(polyorthocarbonates), 폴리에틸렌 카보네이트(polyethylene carbonates), 폴리-γ-벤질-L-글루타민산(poly-γ-benzyl-L-glutamic acids), 폴리(L-알라닌)(poly(L-alanine)) 및 폴리 알긴산(polyalginic acids), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에스테르 아미드(polyester amide), 폴리 아미노산(poly(amino acid)), 폴리 알킬렌 알킬레이트(poly(alkylene alkylate)), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 폴리우레탄(polyurethanes) 등의 호모폴리머 및 그 공중합체를 들 수 있다. 그 중에서 폴리락트산 및 락트산/글리콜산 공중합체가 바람직하다. 셀을 형성하는 이들 생분해성 폴리머는, 1종 단독으로 사용될 수 있고, 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
폴리락트산 또는 락트산-글리콜산 공중합체를 사용하는 경우, 그 분자량은, 넓은 범위에서 선택될 수 있다. 예를 들면, 약 5000-200000, 바람직하게는, 20000- 150000, 보다 바람직하게는, 50000- 120000의 범위에서 선택될 수 있다.
여기서, 상기 분자량은, 폴리스티렌을 기준 물질로 하는 겔 침투 크로마토그래피(GPC)로 측정한 폴리스티렌 중량 환산의 평균 분자량을 말한다.
또, 상기 락트산-글리콜산 공중합체에 있어서의 락트산:글리콜산(1actide:glycolide)의 비율은, 특히 한정되지 않고 넓은 범위에서 적당히 선택될 수 있다. 일반적으로는 락트산:글리콜산(1actide:glycolide)의 비는, 약 99:1 내지 50:50, 바람직하게는 99:1 내지 약 75:25이다.
적합한 폴리락트산은, 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 및 폴리(DL-락트산) 중에서어느 것일 수도 있지만, 폴리(DL-락트산)이 바람직하다. 적합한 락트산-글리콜산 공중합체는, D-락트산-글리콜산 공중합체, L-락트산-글리콜산 공중합체, DL-락트산-글리콜산 공중합체 중 어느 것이라도 바람직하지만 바람직하게는 DL-락트산-글리콜산 공중합체다.
또, 셀은 상기 생분해성 폴리머이외에, 비분해성의 생체 적합성 폴리머를 선택적으로 함유할 수도 있다.
제조 방법
본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구의 제조 방법은,
(i) 아리피프라졸, 생분해성 폴리머 및 유기용매를 포함하는 용액을 제조하는 단계,
(ii) 유기용매의 증발을 억제한 조건에서, 상기 (i)단계에서 얻은 용액과 물을 혼합해 수중 오일형(O/W형)의 에멀젼을 얻는 단계, 및
(iii) 구형 아리피프라졸 입자가 석출되는 데 유효한 조건하에서, 상기 에멀젼으로부터 유기용매를 제거하는 단계를 포함한다.
단계(i)
먼저, 유기용매중에, 아리피프라졸 및 생분해성 폴리머를 용해시키고, 균일한 용액을 얻는다.
아리피프라졸의 결정 형태는, 한정되지 않는다, 예를 들면, 단일 수화물 형태(아리피프라졸 수화물 A) 또는 무수상품 B, 무수상품 C, 무수상품 D, 무수상품 E, 무수상품 F, 무수상품 G등의 형태로 존재하는 것으로 알려져 있는 다수의 무수 형태를 사용할 수 있다. 또, 이러한 결정 형태는 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 혼합해 사용해도 좋다.
상기 유기용매는, 아리피프라졸 및 생분해성 폴리머를 용해할 수 있는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로 메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등의 에테르; 아세트산에틸, 아세트산 부틸등의 지방산 에스테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 에탄올, 메타놀, 이소프로판올 등의 알코올류; 아세트니트릴 등의 니트릴; 디메틸 폼 아미드 등의 아미드 등을 들 수 있고, 이들 혼합 물 등도 사용된다. 이들 중에서, 물에 비혼화성의 유기용매, 특히 디클로로 메탄이 바람직하다.
유기용매에 대한 아리피프라졸의 농도는, 통상, 약 0.1 내지 20% (W/V), 바람직하게는 약 1 내지 10% (W/V), 보다 바람직하게는 약 3 내지 7%(W/V)이다.
아리피프라졸의 농도단위로서 “%(W/V)”는 유깅용매의 부피에 대한 아리피프라졸의 중량의 백분율을 나타낸다. 예를 들면, 유기용매의 100mL 안의 아리피프라졸 1g은 1%( W/V)로 표시된다.
유기용매에 대한 생분해성 폴리머의 농도는, 통상, 0.1-10%(W/V) 정도, 바람직하게는 0.5-5% (W/V) 정도, 보다 바람직하게는 1-3% (W/V) 정도이다.
생분해성 폴리머의 사용량은, 코어에 포함되는 아리피프라졸이 미소구 전체 중량에 대해서55-95중량%정도, 바람직하게는 60-90중량%정도, 보다 바람직하게는 60-80중량%가 되도록, 그리고, 소망한 서방성능을 얻을 수 있는 정도가 되도록 적당히 조절될 수 있다.
단계(
ii
)
다음에, 단계(i)에서 얻은 용액(아리피프라졸, 생분해성 폴리머 및 유기용매를 포함한다)을 물과 혼합하고, 수중에 이 용액이 균일하게 분산된 O/W형 에멀젼을 얻는다.
단계(i)으로 사용한 유기용매가, 물에 비혼화성의 용매인 경우, 단계(i)에서 얻은 용액은, 물에 거의 혼화하지 않기 때문에, 수중에서는 작은 액체방울이 되어 분산된다.
단계(i)에서 얻은 용액의 물에 대한 배합 비율은, 소망한 사이즈의 O/W형 에멀젼을 얻을 수 있는 비율이면, 특히 한정되지 않지만, 통상, 물에 대해서 0.1-20 중량%정도, 바람직하게는 0.5-10 중량%정도, 보다 바람직하게는 1-5중량%정도이다.
또, 단계(i)으로 이용한 유기용매가, 물혼화성 또는 물에 비혼화성인지에 관계없이, 유화제가 수중에 첨가될 수 있다.
유화제는, O/W형 에멀젼, 바람직하게는 안정인 O/W형 에멀젼을 형성할 수 있는 것이면 어느 것이라도 사용될 수 있다. 유화제의 예로서는, 올레인산 나트륨(sodium oleate), 스테아린산나트륨(sodium stearate), 라우릴 황산나트륨(sodium lauryl sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), 폴리옥시 에틸렌 카스토 오일 유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives)등의 비이온성 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 레시틴(lecithin), 젤라틴(gelatin), 히알론산(hyaluronic acid) 등이 포함된다. 이들 유화제는, 단독으로 이용할 수 있고, 2종 이상을 혼합해 상용될 수 있다.
유화제의 농도는, 특히 한정되지 않고, 폭넓은 범위로부터 선택되지만, 물의 양에 대해서 예를 들면, 0.0001-20 중량% 정도, 바람직하게는 0.001-10 중량% 정도, 보다 바람직하게는 0.001- 5 중량% 정도이다.
O/W형 에멀젼은, 유기용매 및 물이 얼지 않고, 유기용매의 증발을 억제하는 조건하에서 비등하지 않는 온도 조건에서 형성된다. 적당한 온도는 유기용매의 종류에 의존한다. 예를 들면 유기용매로서 디클로로메탄이 사용되는 경우, 온도는 대기압하에서 대개 약 0-18℃, 바람직하게는 약 0-15℃이다. 단계(i)에 사용한 유기용매의 비점 미만의 온도인 것이 바람직하다.
O/W형 에멀젼의 조제 방법은, 특히 한정되지 않고, 상기 용액(아리피프라졸, 생분해성 폴리머 및 유기용매를 포함하는)이 수중에 적당한 사이즈의 액체방울 내지 미셀로서 분산되는 방법이면 어떠한 방법이라도 사용가능한다. 이 조제 방법으로서는, 예를 들면, 호모게나이저등으로 상기 용액과 물의 혼합물을 적당한 회전수로 교반하고, 수중에서 상기 용액을 미세화하여 O/W형 에멀젼을 제조하는 방법, 세라믹 필터와 같은 작은 관통구멍을 가진 필터에 상기 용액을 일정 속도로 통과시킴으로써 상기 용액을 미세화하여 O/W형 에멀젼을 제조하는 방법등이 있다.
필요하면, 상기 (ii)단계에서 O/W형 에멀젼의 형성은, 복수의 보조단계들로 수행될 수 있다. 예를 들면, (ii)단계가 2개의 보조단계, 즉, (a) (i)단계에서 얻은 용액을 유화제의 존재 또는 무존재하에서 물에 분산시켜 O/W에멀젼을 형성하는 보조단계, (b) 결과의 O/W형 에멀젼을 유화제의 존재 또는 부존재하에서 물에 분산시켜 O/W형 에멀젼을 형성하는 보조단계로 수행될 수 있다. 또한 필요한 경우, (ii)단계는 이들 2단계를 포함하는 3 또는 그 이상의 보조단계로 수행될 수 있다.
상기한 바와 같이, 복수의 보조단계로 O/W형 에멀젼을 형성하는 경우에, (i)단계에서 얻은 용액의 상기 보조단계에서 사용된 물의 총량에 대한 비율은, 소망한 입자경을 가진 O/W형 에멀젼이 얻어질 수 있는 한, 특별히 한정되지 않고, 대개 0.1-20 중량%, 바람직하게는 약 0.5-10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1-5중량%이다. 앞서 설명한 유화제는 각 보조단계에서 유화제로서 사용될 수도 있다.
각 보조단계에서 유화제의 농도는 특별히 한정되지 않고, 광범위하게 선택될 수 있다. 대개 농도는 물의 양에 따라 약 0.0001-20 중량%, 바람직하게는 0.001-5 중량%이다.
상기 (ii)단계가 복수의 보조단계로 수행되는 경우, 각 보조단계는 유기용매와 물이 얼지 않고 유기용매의 증발이 억제되는 온도조건하에서 수행된다. 적합한 온도는 유기용매의 종류에 의존한다. 예를 들면, 유기용매로서 디클로로메탄이 사용되는 경우, 온도는 대기압하에서 대개 약 0-18℃, 바람직하게는 약 0-15℃이다.
(ii)단계에서 얻어진 O/W형 에멀젼중의 상기 액체방울 내지 미셀(micell)의 사이즈는, 여러 가지의 방법으로 조정하는 것이 가능하다. 예를 들면, 액체방울이나 미셀을 상기 호모게나이저로 고속 처리하거나, 작은 구멍지름의 필터를 통과시켜, 상기 액체방울 내지 미셀의 사이즈를 작게 할 수가 있다. 또, 상기 유기용매중의 아리피프라졸 및 생분해성 폴리머의 함유량을 증가시킴으로써 상기 액체방울 내지 미셀의 사이즈를 크게 할 수가 있다.
상기 액체방울 내지 미셀의 사이즈를 작게하여 입자 지름이 작은 미소구를 얻으면,비표면적이 커져 셀의 필요량이 증가하고 셀은 얇아진다. 또, 상기 액체방울 내지 미셀중의 생분해성 폴리머의 비율을 늘리면 셀은 두꺼워진다. 코어의 사이즈는, 상기 용액중의 아리피프라졸의 비율, 상기 에멀젼중의 액체방울 내지 미셀의 사이즈(미소구의 사이즈) 등을 적당 조정함으로써 조절될 수 있다.
단계(
iii
)
상기 단계(ii)에서 얻은 O/W형 에멀젼으로부터 유기용매를 제거함으로써, 아리피프라졸의 표면의 전체 또는 대부분이 생분해성 폴리머로 피복 된 코어/셀 구조를 가지는 미소구의 물현탁액을 얻을 수 있다.
이 유기용매는 적어도 부분적으로는 다양한 방법으로 제거될 수 있다. 예를 들면, 상압(atmospheric pressure)하에서 상기 에멀젼을 가열하는 방법이나 상온에서 방치하는 방법을 들 수 있다. 또, 이 들 방법에서, 유기용매의 비점은 물의 비점보다 낮은 것이 바람직하다.
(ii)단계에서, 아리피프라졸이 구형 입자의 형태로 석출되게 하는 조건하에서, 상기 O/W 에멀젼에서 유기용매 부분을 제거하는 것이 중요하다.
아리피프라졸을 구형 입자의 형태로 석출되게 하는 유효한 조건은, 유기용매를 서서히 휘발하도록 함으로써 유기용매부분을 제거하는 것으로 얻어질 수 있다. 유기용매를 이와 같은 방법으로 서서히 제거하거함으로써 각 액체방울에 더 높은 농도로 존재하는 아리피프라졸이 구형 입자로 석출되고 그리고나서 생분해성 폴리머는 아리피프라졸의 구형입자 표면에 축적되고 이로써 미소구의 코어/셀 구조가 형성되는 것으로 생각된다.
유기용매가 서서히 휘발되게 하는 전형적인 방법은 (ii)단계에서 얻은 저온 O/W 에멀젼을 상압과 상온하에서 교반하여 O/W 에멀젼이 상온이 되게 함으로써 유기용매의 부분이 서서히 휘발되게 하는 것이다.
(iii)단계에서 유기용매를 상기 O/W 에멀젼에서 급속히 제거하면 , 아리피프라졸과 생분해성 폴리머는 동시에 석출하여, 아리피프라졸과 생분해성 폴리머의 매트릭스를 형성하거나 아리피프라졸 결정을 성장시킨다.
(iii)단계에서, 본 발명의 미소구가 생성될 때까지 유기용매는 제거된다. 예컨대, 디클로로메탄을 유기용매로 사용하는 경우에, 교반은 상압하에서 대개 1-24시간 동안, 바람직하게는 2-12시간 동안 진행된다.
(ii)단계와 (iii)단계는 일련의 단계들로 수행될 수 있음을 주목한다. 예컨대, (ii)단계에서, (i)단계에서 얻은 유기용매 용액은 물과, 상기 용매의 휘발을 억제하는 조건에서(일반적으로 저온에서) 혼합되어 상기 용매가 균일하게 분산된 저온 O/W 에멀젼이 얻어진다; 그러나 O/W 에멀젼의 균일성을 확보하는 것은 필요하지 않고, 상온에서 교반은 충분하게 균일하지 않은 에멀젼으로 출발될 수 있다. 이 경우, 유기용매의 휘발과 균일한 에멀젼 형성은 동시에 진행된다.
단계(iii)에 의해 얻은 미소구는, 수중에 존재하고 있으므로, 여과와 같은 적당한 방법에 의해 미소구를 분리하여 고립될 있고, 그리고나서 얻은 미소구는 에어건조나 감압 건조, 동결건조된다. 건조된 미소구는 소망하는 평균 입자경을 가지기 위하여 채로 걸려질 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계(i)에 있어서, 아리피프라졸 및 생분해성 폴리머를 유기용매에 용해하기 때문에, 여과 멸균이 가능하다. 이 때문에, 무균의 아리피프라졸 벌크 성분이 아니어도 사용하는 것이 가능하고, 제조공정에 있어서 큰 장점을 가진다.
수성현탁
주사제
본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 후술의 실시예로부터 분명해지는 바와 같이, 뛰어난 서방성능을 가진다. 또, 이 미소구는 구상이므로, 제조에 있어서의 충전시의 유동성이나 투여시의 시린지의 통과성이 우수하다. 더욱이, 이 미소구는, 아리피프라졸을 고함량으로 함유하므로, 주사제를 투여할 때, 주사제중의 입자량이 적어도 고용량의 아리피프라졸을 투여할 수가 있다.
따라서, 본 발명은 정신분열증을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 본 발명의 미소구를 정신분열증 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 정신분열증 치료용 약제의 제조를 위하여 본 발명의 미소구의 사용을 제공한다. 본 발명은 정신분열증 치료용 미소구를 제공한다.
또한, 본 발명의 코어/셀 구조를 가진 미소구는 수성 현탁제에 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 수성현탁 주사제는, 미소구, 그 미소구의 수송체(vehicle), 및 주사용 물을 포함한다.
본 발명의 수성현탁 주사제중의 미소구의 함유량은, 주사제중에서 미소구가 분산되면 특히 한정되지 않는다. 예를 들면, 수성현탁 주사제중의 미소구의 함유량은 5-50중량%정도, 바람직하게는 10-40중량%정도, 보다 바람직하게는 10-30중량%정도이다.
본 발명의 수성 현탁 주사제에 포함되는 수송체(vehicle)는,
(a) 적어도 1종의 현탁화제,
(b) 적어도 1종의 등장화제(isotonic agent),
(C) 필요에 따라서 적어도 1종의 pH조정제를 포함한다.
(a)
현탁화제
본 발명의 수성 현탁 주사제에 포함되는 현탁화제의 예로서는, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등을 들 수 있다.
아리피프라졸을 위한 수송체로서 매우 적합한 다른 현탁화제로서는, 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 물질(natural products), 및 계면활성제(비이온성 및 이온성 계면활성제를 포함한다), 예를 들면, 염화 세틸피리디니움(cetylpyridinium chloride), 젤라틴(gelatin), 카세인(casein), 레시틴(포스페티드)(lecithin (phosphatides), 덱스트란, 글리세롤, 아카시아 고무, 콜레스테롤, 트라가칸트(tragacanth), 스테아린산, 염화 벤잘코니움(benzalkonium chloride), 스테아린산칼슘(calcium stearate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 세토스테아릴알콜(cetostearyl alcohol), 세토마크로고르 유화 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시 에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세트마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시 에틸렌 카스토 오일 유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 시판되는 Tweens (등록상표), 예를 들면, Tween20 (등록상표) 및 Tween80 (등록상표) (ICI Specialty Chemicals)); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowaxs 3350 (등록상표) 및 1450 (등록상표), 및 Carbopo1 934 (등록상표) (Union Carbide)), 도데실트리메틸 암모늄 브로마이드(dodecyl trimethyl ammonium bromide), 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 인산염, 도데실 황산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘(Carboxymethylcellulose calcium), 히드록시 프로필 셀룰로오스(예를 들면, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 비정질 셀룰로오스(noncrystalline cellulose), 규산 마그네슘 알루미늄, 트리에탄올 아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌옥사이드 및 포름알데히드와의 4- (1,1,3,3-테트라 메틸 부틸)-페놀 폴리머(티록사폴(tyloxapol), 슈페리온(Superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있다), 폴록사머 (poloxamers) (예를 들면, Pluronics F68 (등록상표) 및 F108 (등록상표), 이것들은, 에틸렌옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머이다); 포록사민(예를 들면, Tetronic 908 (등록상표), Poloxamine 908 (등록상표)로 알려짐, 이것은, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌옥사이드의 연속 부가로부터 유도되는 4-관능성 블록 코폴리머이다(BASF Wyandotte corporation, Parsippany, N.J. )); 하전된 인 지방질(charged phospholipid), 예를 들면, 디미리스토일 포스페타이디 글리세롤(dimyristoyl phosphatidylglycerol), 디옥틸 술포 숙시네이트(Doss) ; Tetronic 1508 (등록상표) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), 술포 숙신산 나트륨의 디알킬 에스테르(예를 들면, Aerosol OT (등록상표), 이것은 술포 숙신산 나트륨의 디옥틸 에스테르이다(American Cyanamid)) ; DuponoI P (등록상표), 이것은 라우릴 황산나트륨이다(DuPont) ; Tritons X-200 (등록상표), 이것은 알킬 아릴 폴리에테르 슐포네이트이다(Rohm and Haas) ; Crodestas F-110 (등록상표), 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물이다(Croda Inc. ); p-이소노닐 페녹시 폴리-(글리시돌), Olin-10G (등록상표) 또는 Surfactant 10-G (등록상표)로 알려져 있다(Olin Chemicals, Stamford, Conn. ); Crodestas SL-40(등록상표)(Croda,Inc.); 및 SA9OHCO, 이것은 C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2이다(Eastman Kodak Co.); 디카노일-N-메틸글루카미드; n-디실 β-D-글루코피라노시드; n-디실 β-D-말트피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말트시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노닐 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 등을 들 수 있다.
이러한 현탁화제의 대부분은, 공지의 약학적 부형제며, 예를 들면, the American Pharmaceutical Association 및 The Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 공동 발행된 the Handbook of Pharmaceutical Excipients에 상세하게 기재되어 있다(The Pharmaceutical Press, 1986).
이러한 현탁화제는, 상업적으로 시판되고 있고, 해당 분야에 있어서 공지의 기술에 의해 제조 될 수 있다. 이러한 현탁화제는, 단독으로 사용될 수 있고, 2종 이상을 혼합해 사용될 수 있다.
현탁화제의 양은, 주사제에 사용 가능한 양이면 특히 한정되지 않고, 본 발명의 미소구를 수성현탁 주사제중에 현탁하는데 충분한 량으로 조정가능하다.
(b) 등장화제(
Isotonic
Agent
)
본 발명의 수성 현탁 주사제에 포함되는 등장화제는, 주사제를 등장화할 수 있는 것이면 특히 한정되지 않는다. 이러한 등장화제의 예로서는, 글리세린, 아르비톨, 자일리톨, 아드니톨, 만니톨, 소르비톨, 둘시톨 등의 다수산기 알코올류; 메타놀, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 일수산기 알코올류; 아라비노스, 크실로오스, 리보스, 2-디옥시리보스, 포도당, 과당, 갈락토오스, 만오스, 소르보스, 램 노스, 푸코스 등의 단당류; 수크로스, 마르토스, 락토스, 세로비오스, 트레할로스 등의 이당류, 말토트리오스, 라피노스, 스타키오스 등의 올리고당; 글리신, 로이신, 아르기닌 등의 아미노산류, 또는 이들 유도체등이 있다.
이러한 등장화제는, 단독으로 사용될 수 있고, 2종 이상을 혼합해 사용될 수 있다.
등장화제의 양은, 주사제에 사용 가능한 양이면 특히 한정되지 않고, 본 발명의 수성현탁 주사제를 체액과 등장화 시키는데 충분한 량으로 조정될 수 있다.
(C)
pH
조정제
본 발명의 수성 현탁 주사제는, pH조정제를 필요에 따라서 포함할 수 있고, 이 pH조정제는 수성 현탁액의 pH를, 2-12정도, 바람직하게는 7 정도로 조정하기에 유효한 양으로 사용될 수 있다.
pH조정제는, 수성현탁 주사제의 pH가, 소망한 약 7의 중성 pH에 이르기 위해서상승될 필요가 있는지 혹은 저하될 필요가 있는지에 따라, 산 또는 염기일 수 있다.
pH가 저하될 필요가 있는 경우, pH조정제로서는, 예를 들면, 염산, 아세트산등의 산성pH조정제등을 들 수 있고, 그 중에서 염산이 바람직하다.
pH가 상승될 필요가 있는 경우, pH조정제로서는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘 등 알칼리성 pH조정제등을 들 수 있고, 그 중에서 수산화 나트륨이 바람직하다.
본 발명의 수성현탁 주사제는, 사람 환자에 있어서 정신분열증 및 관련 장애(예를 들면, 양극성 장애 및 치매)를 치료하기 위해서 사용된다. 본 발명의 주사 제재는 단회 주사 또는 복수 주사이고, 기본적으로 1회의 투여에 의해 적어도 1개월 동안은 재투여를 필요로 하지 않는다. 주사 제재는, 바람직하게는 근육내 투여되지만, 피하 주사도 마찬가지로 허용 된다. 본 발명의 수성현탁 주사제는, 1회당 0.1- 5ml 정도, 바람직하게는 0.5-3 ml정도를 투여하면 좋다.
따라서, 본 발명은 정신분열증을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 정신분열증 치료가 필요한 환자에게 수성 현탁 주사제를 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 정신분열증 치료용 약제의 제조를 위하여 본 발명의 미소구의 사용을 제공한다. 본 발명은 정신분열증 치료용 수성 현탁 주사제를 제공한다.
이하, 본 발명은 실시예, 참조예, 비교예 및 시험예를 참조하여 아래에서 상세히설명한다. 실시예에서 「%」는, 특별히 명시하지 않는 한, 「중량%」이다.
이하의 실시예, 참조예, 비교예 및 시험예에 있어서, 각 물성은 다음에 기술하는방법에 따라 측정된다.
생분해성
폴리머의
분자량
생분해성 폴리머의 분자량은 표준 폴리스티렌을 사용하여 겔투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 폴리스티렌-당량수 평균분자량이다.
미소구의
평균
입자경
레이저 회절식 입자경 측정 장치(SALDl3000J, 시마즈 주식회사 제조)에 의해 측정했다. 다음이 실시예에서, 얻어진 미소구의 측정된 평균 입자경은 모두 20-50μm의 범위에 속하였다.
미소구중의
아리피프라졸
함유율
미소구는 아세톤에 용해되어, HPLC의 이동상으로 충전되었고, 아리피프라졸의 량은 HPLC로 측정되었다. 이동상은 1.59g의 무수 황산 나트륨을 물 560mL에 녹여 조제되어, 그 용액을 아세트니트릴 330mL와 메탄올 110 mL와 혼합하였다.
셀의 평균 두께
미소구를 파라핀에서 고정화해, 전자현미경에서 관찰하기 위하여 활주식 마이크로톰(SM2000R, LEICA사)으로 절단하였다. 전자현미경 사진의 셀의 임의의 5곳에서 측정하여 평균치를 산출해 셀의 평균 두께로 계산했다.
(i) 아리피프라졸 수화물 100 mg와 폴리락트산(분자량 20,000) 약 66 mg를 디클로로 메탄 2 mL에 용해하였다.
(ii) 이 디클로로 메탄 용액을 얼음으로 냉각하면서 1% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액 20 mL에 첨가하고, 그 혼합액을 호모게나이저(상품명「폴리 트론 호모게나이저 PT3000」, KINEMATICA 사제)에서 2000 rpm로 1분간 유화하여 O/W 에멀젼을 얻었다. 얻은 O/W형 에멀젼을 400 rpm으로 교반하면서 1% PVA 수용액 80 mL중(약 10℃)에 첨가하였다.
(iii) 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 200mL 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 하룻밤 동안 교반하였다. 그 결과 입자의 석출이 확인되었다.
결과적으로, 10㎛의 필터로 여과하였고, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자(본 발명의 미소구)의 평균 입자경은 38.0㎛이었고, 미소구중의 아리피프라졸 함유율은 57.8%이었다.
아리피프라졸 수화물 100 mg와 폴리락트산(분자량 약 100,000) 약 25 mg를 디클로로 메탄 2 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 400 rpm으로 교반하의 1% PVA 수용액 100 mL(약 10℃)에 첨가해, 하룻밤 실온에서 교반하여 O/W형 에멀젼을 얻었다. 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 200mL 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후 10㎛의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 미소구중의 아리피프라졸 함유율은 72.7%이었다.
입자의 내부를 관찰하기 위해, 얻은 미소구를 파라핀에 고정화하였고, 활주식 마이크로톰으로 절단하여, 전자현미경에서 관찰하였다. 얻은 전자현미경 사진을 도 4 및 5에 나타내었다. 그 결과, 표면에 수㎛ 두께의 층이 관찰되었다. 도 4 및 5에서, 2개의 삼각형(▲)사이의 거리가 셀의 두께를 나타낸다.
아리피프라졸 수화물 100 mg와 폴리락트산(분자량 약 100,000) 약 66 mg를 디클로로 메탄 2 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 400 rpm으로 교반하의 1% PVA 수용액 100 mL중(약 10℃)에 첨가해, 하룻밤 실온에서 교반하여 O/W형 에멀젼을 얻었다. 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 200mL 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 미소구중의 아리피프라졸 함유율은 56.9%이었다.
아리피프라졸 수화물 100 mg와 폴리락트산(분자량 약 100,000) 약 11 mg를 디클로로 메탄 2 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 400 rpm으로 교반되는 1% PVA 수용액 100 mL중(약 10℃)에 첨가해, 하룻밤 실온에서 교반하여 O/W형 에멀젼을 얻는다. 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 200mL 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 미소구중의 아리피프라졸 함유율은 89.6%이었다.
아리피프라졸 수화물 100 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 25 mg를 디클로로 메탄 2 mL에 용해한다. 이 디클로로 메탄 용액을 수냉하의 1% PVA 수용액 20 mL에 첨가해, 폴리트론 호모게나이저에서 2000 rpm로 1분간 교반 하였다. 얻은 액을 400 rpm으로 교반하의 1% PVA 용액 80 mL중(약 10℃)에 첨가해, 하룻밤 실온에서 교반하여 O/W형 에멀젼을 얻었다. 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 200mL 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자(본 발명의 미소구)를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 64.9㎛이었고, 미소구중의 아리피프라졸 함유율은 79.7%이었다.
얻은 입자의 전자현미경 사진을 도 1에 나타내었다. 도 1에서 분명하듯이, 얻은 입자(본 발명의 미소구)는, 구상이다.
다음에, 입자의 내부를 관찰하기 위해, 얻은 미소구를 파라핀에 고정화하였고, 활주식 마이크로톰으로 절단하여, 전자현미경에서 관찰하였다. 전자현미경 사진을 도 6 및 7에 나타내었다. 그 결과, 도 6 및 7으로부터 알 수 있듯이, 표면에 수㎛ 의 층이 관찰되었다. 도 6및 7에 있어서, 2개의 삼각형(▲)사이의 거리가 셀의 두께이다.
또한, 절단한 입자를, 폴리락트산은 용해하지 않고 아리피프라졸만 용해하는 아세트산 수용액(20%)에 1시간 침윤하여, 정제수로 세정 후, 전자현미경에서 관찰하였다. 전자현미경 사진을 도 8에 나타내었다. 그 결과, 도 8에서 명확하듯이, 코어만이 용해되었고, 셀은 용해하지 않았다. 이것으로부터, 본 발명의 미소구에서 셀의 대부분이 폴리락트산이며, 코어의 대부분이 아리피프라졸인 것을 알았다.
아리피프라졸무화물 100 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 25 mg를 디클로로 메탄 2 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 수냉하의 1%PVA 수용액 20 mL에 첨가해, 폴리트론 호모게나이저에서 2000 rpm로 1분간 교반하였다. 얻은 액을 400 rpm으로 교반하의 1%PVA 수용액 80 mL중(약 10℃)에 첨가하여, O/W형 에멀젼을 얻었다. 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 200mL 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 55.1㎛이었다.
얻은 입자의 전자현미경 사진을 도 2에 나타내었다. 도 2에서 명확하듯이, 얻은 입자(본 발명의 미소구)는 구상이었다.
아리피프라졸 수화물 400 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 125 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 구멍지름 10㎛의 시라스(shirasu) 다공질 유리를 통해 25 mL/min로 송액해, 1%PVA 수용액 500mL(약 10℃)에 혼합하여 O/W형 에멀젼을 조제했다.
얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 1L 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 400rpm으로 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자(본 발명의 미소구)의 평균 입자경은 78.4㎛ 이었다.
아리피프라졸 수화물 400 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 125 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 구멍지름 20㎛의 시라스(shirasu) 다공질 유리를 통해 25 mL/min로 송액해, 1%PVA 수용액 500mL(약 10℃)에 혼합하여 O/W형 에멀젼을 조제했다.
얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 1L 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 400rpm으로 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 129.3㎛ 이었다.
아리피프라졸 수화물 400 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 125 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 구멍지름 15㎛의 시라스(shirasu) 다공질 유리를 통해 25 mL/min로 송액해, 1%PVA 수용액 500mL(약 10℃)에 혼합하여 O/W형 에멀젼을 조제했다.
얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 1L 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 400rpm으로 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 125.5㎛ 이었다.
아리피프라졸 수화물 400 mg와 락트산-글리콜산 공중합체(락트산/글리콜산=75/25, 분자량 약 63,800) 약 125 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 구멍지름 10㎛의 시라스(shirasu) 다공질 유리를 통해 25 mL/min로 송액해, 1%PVA 수용액 500mL(약 10℃)에 혼합하여 에멀젼을 조제하였다. 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 1L 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 400rpm으로 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 40℃에서 진공 건조해, 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 69.3㎛이었고, 미소구중의 아리피프라졸 함량은 72.0%이었다.
아리피프라졸 수화물 500 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 125 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 구멍지름 10㎛의 시라스(shirasu) 다공질 유리를 통해 25 mL/min로 송액해, 1%PVA 수용액 500mL(약 10℃)에 혼합하여 O/W형 에멀젼을 조제했다.
얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 1L 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 얻은 O/W형 에멀젼을 400 rpm으로 3시간 교반 하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 40℃에서 진공 건조하였고, 150㎛의 체로 체질하여 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 85.5㎛이었고, 미소구중의 아리피프라졸 함량은 75.2%이었다.
아리피프라졸 수화물 500 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 125 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 구멍지름 10㎛의 시라스(shirasu) 다공질 유리를 통해 25 mL/min로 송액해, 1%PVA 수용액 500mL(약 10℃)에 혼합하여 O/W형 에멀젼을 조제했다.
얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 1L 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 얻은 O/W형 에멀젼을 400 rpm으로 3시간 교반 하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 40℃에서 진공 건조하여 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 89.2㎛이었고, 미소구중의 아리피프라졸 함량은 75.8%이었다.
아리피프라졸 수화물 500 mg와 폴리락트산(분자량 100,000) 약 125 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 구멍지름 10㎛의 시라스(shirasu) 다공질 유리를 통해 25 mL/min로 송액해, 1%PVA 수용액 500mL(약 10℃)에 혼합하여 O/W형 에멀젼을 조제했다.
얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 1L 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 얻은 O/W형 에멀젼을 400 rpm으로 3시간 교반 하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 40℃에서 진공 건조하였고, 150㎛의 체로 체질하여 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 평균 입자경은 78.1.5㎛이었고, 미소구중의 아리피프라졸 함량은 75.6%이었다.
<참조예 1>
아리피프라졸 수화물 100mg을 디클로로 메탄 2 mL에 용해하였고, 이 용액을 400 rpm으로 교반하의 1%PVA 수용액 100mL(약 10℃)에 적하식으로 첨가하여 O/W 에멀젼(약 10℃)을 얻었다. 얻은 O/W 에멀젼(약 10℃)을 200mL 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 하룻밤 교반을 하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기건조하여, 건조 입자를 얻었다. 얻은 입자의 전자현미경 사진을 도 3에 나타내었다. 도 3에서 명확하듯이, 얻은 입자(본 발명의 미소구)는 구상이었다.
<시험예 1>
일본약전에 따라, 용출시험을 패들법을 사용하여 실시하였다. 특히, 실시예 5 및 6의 미소구를 아리피프라졸 무수물로 환산해 약 50 mg를 취하여, 0.5% 도데실 황산나트륨 수용액 900 mL중에 첨가하여, 100 rpm으로 패들법에서 용출시험을 실시하였다. 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9로부터 알 수 있듯이, 실시예 5 및 6의 미소구는, 2개월 이상의 용출을 나타낸다.
<시험예 2>
미소구를 토끼에 투여하여, 아리피프라졸의 혈중 농도를 측정하였다. 특히, 실시예 11에서 얻은 락트산-글리콜산 코폴리머(PLGA) 미소구(이하, PLGA MS라 한다)와 실시예 13에서 얻은 폴리락트산(PLA) 미소구(이하, PLA MS라 한다)를 0.75% 염화나트륨을 함유한 1.5% 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 수용액에 분리하여 분산시켰고, 그 결과 아리피프라졸 함유량은 10%(W/V)가 되었다.
얻은 현탁액을, 각 토기의 후방 경부 영역에 아리피프라졸 25mg/kg 용량으로 피하주사하였다. 투여후 48일 동안 그 토끼의 혈액 시료를 채취하였다. 아리피프라졸 혈액농도(평균 및 표준편차(S.D.))를 측정하였다. 표1은 “PLA MS”의 결과를 보여주고, 표2는 “PLGA MS”의 결과를 보여준다.
실시예13 | 시간(일) | |||||||||||||
0 | 1 | 3 | 7 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 | 49 | 56 | 70 | 84 | ||
혈장농도(ng/mL) | 평균 | 0.00 | 1.91 | 1.22 | 2.40 | 3.70 | 3.82 | 5.21 | 6.25 | 4.69 | 4.59 | 4.46 | 4.77 | 4.02 |
S.D. | 0.0 | 0.9 | 0.61 | 0.97 | 2.1 | 1.27 | 1.93 | 2.14 | 0.82 | 0.46 | 0.93 | 1.6 | 1.01 |
실시예11 | 시간(일) | |||||||||||||
0 | 1 | 3 | 7 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 | 49 | 56 | 70 | 84 | ||
혈장농도(ng/ mL) | 평균 | 0.00 | 1.25 | 1.02 | 2.29 | 6.21 | 5.96 | 7.29 | 9.01 | 7.27 | 7.83 | 8.54 | 5.52 | 4.42 |
S.D. | 0.00 | 0.31 | 0.36 | 1.23 | 1.66 | 3.74 | 1.99 | 1.38 | 2.36 | 0.89 | 2.75 | 0.81 | 0.38 |
도 10은 표 1 및 2의 데이터의 그래프를 보여준다. 도 10에 나타난 바와 같이, 토끼의 혈중 아리피프라졸의 농도는 84일에 걸쳐 일관되게 높았다. 그 혈중 농도는 84일째 되는 날에에 감소하지 않았고, 혈중 농도는 3개월 또는 그 이상동안에 높은 농도로 유지될 것으로 예상된다.
<비교예1>
아리피프라졸 수화물 100 mg와 락트산-글리콜산 공중합체(락트산/글리콜산=50/50, 분자량 약 20,000) 약 66 mg를 디클로로 메탄 10 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 400rpm으로 교반되는 1% PVA 수용액 100mL(약 23℃)에 첨가하여 O/W 에멀젼을 조제하였다. 얻은 O/W 에멀젼(약 23℃)을 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커는 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 에멀젼은 400rpm으로 32시간 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기 건조해, 건조 입자를 얻었다.
도 11에 나타난 바와 같이, 그 결과 입자는 플레이트와 같은 불규칙한 형상을 가졌다. 그리하여 그 방법은 구상 미소구를 얻었는 데 실패하였다.
<비교예2>
아리피프라졸 수화물 190 mg와 락트산-글리콜산 공중합체(락트산/글리콜산=50/50, 분자량 약 20,000) 약 1.2 g를 디클로로 메탄 4 mL에 용해하였다. 이 디클로로 메탄 용액을 1% PVA 수용액 100mL(약 23℃)에 첨가하여 그 혼합액을 호모게나이저(제품명: Polytron Homogenizer PT3000, Kinematica제조)를 사용하여 2000rpm으로 1분동안 균일화하여 O/W 에멀젼(약 23℃)을 조제하였다. 얻은 O/W 에멀젼(약 23℃)을 400rpm으로 교반되는 1% PVA 수용액 900mL에 첨가하였다. 그 결과 혼합액을 유리 비이커에 두었다. 유리 비이커를 상온의 오픈 시스템에 두었고, 상기 혼합물을 32시간 동안 교반하였다. 그 후, 10㎛ 의 필터에서 여과하여, 필터상의 입자를 공기 건조해, 건조 입자를 얻었다.
도 12에 나타난 바와 같이, 그 결과 입자는 구상이었다. 그리고나서 그 미소구들을 파라핀에 고정화하였고, 활주식 마이크로톰으로 절단하였다. 절단된 입자들을 도 13 및 도 14에 나타난 바와 같이, 전자현미경으로 관찰하였다. 도 6 및 7과 비교하면 명확하게 알 수 있듯이, 그 입자들에서는, 코어/셀 구조는 관찰되지 않았다. 상기 방법은 코어/셀 구조를 가지는 미소구를 얻는 데 실패하였다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 아리피프라졸을 고함량으로 함유하고, 투여때의 입자량이 적어도 고용량의 아리피프라졸을 투여할 수가 있다. 또, 본 발명의 코어/셀 구조를 가지는 미소구는, 아리피프라졸을 함유하는 코어가 셀인 생분해성 폴리머로 피복되어 있기 때문에, 뛰어난 서방성능을 가진다. 더구나, 본 발명의 이 미소구는, 구상이므로, 제조에 있어서의 충전시의 유동성이나 투여시의 시린지의 통과성이 뛰어나다.
Claims (17)
- 코어/셀 구조와 구상의 형상을 가지는 미소구이고,
(a) 코어가 고체상의 아리피프라졸을 함유하고,
(b) 셀이 코어의 표면의 전체 또는 대부분을 피복하고, 이 셀이 생분해성 폴리머(biodegradable polymer)를 함유하는 것을 특징으로 하는 미소구. - 제1항에 있어서, 상기 아리피프라졸의 함유율이, 미소구 전체 중량의 55-95 중량%인 미소구.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미소구, 20- 150㎛의 의 평균 입자경을 가지는 것을 특징으로 하는 미소구.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀은 0.5-20㎛의 평균 입자경을 가진 것을 특징으로 하는 미소구.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가, 폴리락트산 및 락트산-글리콜산 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 미소구.
- 제5항에 있어서, 폴리락트산 또는 락트산-글리콜산 공중합체의 분자량이, 5000-200000인 것을 특징으로 하는 미소구.
- 제1항의 미소구, 수송체, 및 주사용 물을 포함하는 수성 현탁 주사제.
- 제7항에 있어서, 상기 수성 현탁 주사제는 주사되면 적어도 1개월에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하는 수성 현탁 주사제.
- 제7항 또는 제8항에 기재된 수성 현탁 주사제에 있어서,
상기 수송체는 ,
(1) 하나 또는 그 이상의 현탁제,
(2) 하나 또는 그 이상의 등장화제, 및
(3) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 pH조정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁 주사제. - 코어/셀 구조와 구상 형상을 가지는 제1항의 미소구를 제조하는 방법에 있어서,
상기 미소구 제조방법은,
(i) 아리피프라졸, 생분해성 폴리머 및 유기용매를 포함하는 용액을 제조하는 단계,
(ii) 상기(i)단계에서 얻은 용액을 상기 유기용매의 증발를 억제하는데 유효한 조건하에서 물과 혼합하여 O/W형 에멀젼을 얻는 단계, 및
(iii) 상기 O/W형 에멀젼에서 유기용매를, 아리피프라졸이 구상 입자의 형태로 석출하는 데 유효한 조건하에서, 상기 O/W형 에멀젼에서 적어도 부분적으로 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구의 제조 방법. - 제10항에 있어서, 상기 (i)단계에 사용된 유기용매는 물에 비혼화성인 유기용매인 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 (ii)단계에서 사용된 물은 유화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 (ii)단계는, (a) 상기 (i)단계에서 얻은 용액을 유화제의 존재 또는 부존재하에서 물에 분산시켜 O/W 에멀젼을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 O/W 에멀젼을 유화제의 존재 또는 부존재하에서 물에 분산시켜 O/W 에멀젼을 형성하는 단계;의 보조단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 (ii)단계에서 상기 O/W 에멀젼은 유기용매의 증발을 억제하는 데 유효한 저온 조건하에서 생성되고,
상기 (ii)단계에서 얻은 저온 에멀젼은 상기 (iii)단계에서 유기용매가 휘발하도록 상온의 개방시스템에서 교반되는 것을 특징으로 하는 미소구 제조방법. - 제7항의 수성 현탁 주사제를 정신분열증 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신분열증 치료방법.
- 정신분열증 치료용 약제를 생산하기 위한 제7항의 수성 현탁 주사제의 사용.
- 정신분열증 치료에 사용되는 제7항의 수성 현탁 주사제.
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9175152B2 (en) | 2012-06-25 | 2015-11-03 | Lg Chem, Ltd. | Emulsion composition for manufacturing polyalkylene carbonate product and resin product using the same |
US9493649B2 (en) | 2012-10-24 | 2016-11-15 | Lg Chem, Ltd. | Polycarbonate resin composition |
KR20190058912A (ko) * | 2017-11-22 | 2019-05-30 | (주)금양 | 현탁액의 저온 안정화를 통한 열팽창성 미소구의 분산도 향상 방법 |
KR20190075722A (ko) | 2017-12-21 | 2019-07-01 | (주)바이트소프트웨어 | 여러 참여자들의 협업을 통한 디지털 저작물 제작 및 수익 분배 방법 및 시스템 |
WO2020166820A1 (ko) * | 2019-02-15 | 2020-08-20 | (주)인벤티지랩 | 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물 |
KR20220023951A (ko) * | 2018-05-16 | 2022-03-03 | 리브존 파머슈티컬 그룹 인코포레이티드 | 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법 |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003034925A2 (en) | 2001-10-23 | 2003-05-01 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical fasteners |
US7938307B2 (en) | 2004-10-18 | 2011-05-10 | Tyco Healthcare Group Lp | Support structures and methods of using the same |
US7845536B2 (en) | 2004-10-18 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Annular adhesive structure |
US9364229B2 (en) | 2005-03-15 | 2016-06-14 | Covidien Lp | Circular anastomosis structures |
US7845533B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Detachable buttress material retention systems for use with a surgical stapling device |
AU2008223389B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-07-11 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus |
US7665646B2 (en) | 2007-06-18 | 2010-02-23 | Tyco Healthcare Group Lp | Interlocking buttress material retention system |
US20100147921A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Lee Olson | Surgical Apparatus Including Surgical Buttress |
US9486215B2 (en) | 2009-03-31 | 2016-11-08 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus |
US10293553B2 (en) | 2009-10-15 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
US20150231409A1 (en) | 2009-10-15 | 2015-08-20 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
US8479968B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-07-09 | Covidien Lp | Surgical instrument buttress attachment |
CN103619886B (zh) | 2011-06-29 | 2016-09-14 | 柯惠Lp公司 | 氧化纤维素的溶解 |
JP2014522718A (ja) * | 2011-07-06 | 2014-09-08 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 多相エマルションおよび多相エマルション形成法 |
CN102293203A (zh) * | 2011-09-13 | 2011-12-28 | 福建农林大学 | 一种多杀菌素-聚乳酸微球悬浮剂及其制备方法 |
US8584920B2 (en) | 2011-11-04 | 2013-11-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable buttress |
US8967448B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including buttress attachment via tabs |
US9113885B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-08-25 | Covidien Lp | Buttress assembly for use with surgical stapling device |
US9237892B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-01-19 | Covidien Lp | Buttress attachment to the cartridge surface |
US9351731B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-05-31 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable surgical buttress |
CA2861348C (en) * | 2012-01-23 | 2017-07-04 | Allergan, Inc. | Time released biodegradable or bioerodible microspheres or microparticles suspended in a solidifying depot-forming injectable drug formulation |
US9010612B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Buttress support design for EEA anvil |
US9010609B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Circular stapler including buttress |
US9326773B2 (en) | 2012-01-26 | 2016-05-03 | Covidien Lp | Surgical device including buttress material |
US8820606B2 (en) | 2012-02-24 | 2014-09-02 | Covidien Lp | Buttress retention system for linear endostaplers |
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
US9271937B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-03-01 | Covidien Lp | Oxidized cellulose microspheres |
US9138489B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-09-22 | Covidien Lp | Oxidized cellulose miczrospheres including visualization agents |
US9919063B2 (en) | 2012-05-31 | 2018-03-20 | Covidien Lp | Multi-encapsulated formulations made with oxidized cellulose |
WO2014043686A2 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Confluent Surgical, Inc. | Multi-encapsulated formulations made with oxidized cellulose |
US9499636B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-11-22 | Covidien Lp | Dissolution of oxidized cellulose and particle preparation by cross-linking with multivalent cations |
US20140048580A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Covidien Lp | Buttress attachment features for surgical stapling apparatus |
US9161753B2 (en) | 2012-10-10 | 2015-10-20 | Covidien Lp | Buttress fixation for a circular stapler |
US20140131418A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Covidien Lp | Surgical Stapling Apparatus Including Buttress Attachment |
US20140239047A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-08-28 | Covidien Lp | Adherence concepts for non-woven absorbable felt buttresses |
US9782173B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Circular stapling device including buttress release mechanism |
US9782430B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Resorbable oxidized cellulose embolization solution |
US10328095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-06-25 | Covidien Lp | Resorbable oxidized cellulose embolization microspheres |
US10413566B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-17 | Covidien Lp | Thixotropic oxidized cellulose solutions and medical applications thereof |
US9987233B2 (en) | 2013-03-21 | 2018-06-05 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
CA2927403C (en) | 2013-12-20 | 2023-01-10 | Colgate-Palmolive Company | Core shell silica particles and use for malodor reduction |
WO2015095709A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Colgate-Palmolive Company | Tooth whitening oral care product with core shell silica particles |
US9844378B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-12-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus and methods of adhering a surgical buttress thereto |
CN105078898B (zh) * | 2014-05-22 | 2018-08-28 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法 |
CN105310997B (zh) * | 2014-06-16 | 2020-01-31 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
KR101738127B1 (ko) * | 2014-08-08 | 2017-05-22 | (주)비씨월드제약 | 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법 |
KR20170056573A (ko) * | 2014-09-19 | 2017-05-23 | 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 | 치료제의 고도로 국소화된 방출을 위한 주입가능한 미립자 |
US10449152B2 (en) | 2014-09-26 | 2019-10-22 | Covidien Lp | Drug loaded microspheres for post-operative chronic pain |
US10835216B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-11-17 | Covidien Lp | Spinneret for manufacture of melt blown nonwoven fabric |
US10470767B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-11-12 | Covidien Lp | Surgical stapling instrument having ultrasonic energy delivery |
US11020578B2 (en) | 2015-04-10 | 2021-06-01 | Covidien Lp | Surgical stapler with integrated bladder |
TR201808237T4 (tr) | 2015-10-27 | 2018-07-23 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Lokal anestetiklerin sürekli salım formülasyonları. |
CN105726313A (zh) * | 2016-04-25 | 2016-07-06 | 上海东富龙科技股份有限公司 | 一种集成式微球制备装置 |
US10959731B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-03-30 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling instrument |
US11026686B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-06-08 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress to anvil and/or cartridge of surgical stapling instrument |
US10874768B2 (en) | 2017-01-20 | 2020-12-29 | Covidien Lp | Drug eluting medical device |
US10925607B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-02-23 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with staple sheath |
US10368868B2 (en) | 2017-03-09 | 2019-08-06 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress material to anvil and cartridge of surgical stapling instrument |
US11096610B2 (en) | 2017-03-28 | 2021-08-24 | Covidien Lp | Surgical implants including sensing fibers |
EP3660078A4 (en) * | 2017-07-27 | 2021-04-21 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | METHOD FOR MANUFACTURING BIO-DEGRADABLE POLYMER MICROPARTICLES AND BIO-DEGRADABLE POLYMER MICROPARTICLES SO MANUFACTURED |
US10849625B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-12-01 | Covidien Lp | Surgical buttress retention systems for surgical stapling apparatus |
US10945733B2 (en) | 2017-08-23 | 2021-03-16 | Covidien Lp | Surgical buttress reload and tip attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
KR102101969B1 (ko) * | 2017-09-06 | 2020-04-22 | (주)인벤티지랩 | 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
US11141151B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-10-12 | Covidien Lp | Surgical buttress for circular stapling |
US11065000B2 (en) | 2018-02-22 | 2021-07-20 | Covidien Lp | Surgical buttresses for surgical stapling apparatus |
US10758237B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Covidien Lp | Circular stapling apparatus with pinned buttress |
US11284896B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-03-29 | Covidien Lp | Surgical buttress loading and attaching/detaching assemblies |
US11426163B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-08-30 | Covidien Lp | Universal linear surgical stapling buttress |
US11432818B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-09-06 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies |
US11219460B2 (en) | 2018-07-02 | 2022-01-11 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with anvil buttress |
US10806459B2 (en) | 2018-09-14 | 2020-10-20 | Covidien Lp | Drug patterned reinforcement material for circular anastomosis |
US10952729B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-03-23 | Covidien Lp | Universal linear buttress retention/release assemblies and methods |
US11730472B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-08-22 | Covidien Lp | Surgical system and surgical loading units thereof |
US11478245B2 (en) | 2019-05-08 | 2022-10-25 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
US11596403B2 (en) | 2019-05-08 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
US11969169B2 (en) | 2019-09-10 | 2024-04-30 | Covidien Lp | Anvil buttress loading unit for a surgical stapling apparatus |
US11571208B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-02-07 | Covidien Lp | Surgical buttress loading units |
US20210128484A1 (en) * | 2019-11-02 | 2021-05-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Microspheres for extended, controlled release of therapeutic agents |
US11523824B2 (en) | 2019-12-12 | 2022-12-13 | Covidien Lp | Anvil buttress loading for a surgical stapling apparatus |
US11547407B2 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-10 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for surgical stapling apparatus |
US11337699B2 (en) | 2020-04-28 | 2022-05-24 | Covidien Lp | Magnesium infused surgical buttress for surgical stapler |
KR20220163417A (ko) | 2020-05-08 | 2022-12-09 | 엠. 테크닉 가부시키가이샤 | 주제가 균일하게 분산된 마이크로스피어 및 그것을 함유하는 서방성 제제 |
KR20220163416A (ko) | 2020-05-08 | 2022-12-09 | 엠. 테크닉 가부시키가이샤 | 생리 활성 물질이 균일하게 분산된 마이크로스피어 및 그것을 함유하는 서방성 제제 |
WO2021224999A1 (ja) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | エム・テクニック株式会社 | 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤 |
US11707276B2 (en) | 2020-09-08 | 2023-07-25 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies and techniques for surgical stapling |
US11399833B2 (en) | 2020-10-19 | 2022-08-02 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11534170B2 (en) | 2021-01-04 | 2022-12-27 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11510670B1 (en) | 2021-06-23 | 2022-11-29 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11596399B2 (en) | 2021-06-23 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11672538B2 (en) | 2021-06-24 | 2023-06-13 | Covidien Lp | Surgical stapling device including a buttress retention assembly |
US11678879B2 (en) | 2021-07-01 | 2023-06-20 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11684368B2 (en) | 2021-07-14 | 2023-06-27 | Covidien Lp | Surgical stapling device including a buttress retention assembly |
US11801052B2 (en) | 2021-08-30 | 2023-10-31 | Covidien Lp | Assemblies for surgical stapling instruments |
US11751875B2 (en) | 2021-10-13 | 2023-09-12 | Coviden Lp | Surgical buttress attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
US11806017B2 (en) | 2021-11-23 | 2023-11-07 | Covidien Lp | Anvil buttress loading system for surgical stapling apparatus |
CN115212174B (zh) * | 2022-07-18 | 2024-02-20 | 辉粒药业(苏州)有限公司 | 一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法 |
CN117919248B (zh) * | 2024-03-22 | 2024-06-04 | 四川兴泰普乐医疗科技有限公司 | 一种可注射生发组合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
WO1994010982A1 (en) | 1992-11-17 | 1994-05-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Sustained-release microsphere containing antipsychotic and process for producing the same |
US20040247870A1 (en) | 2003-01-22 | 2004-12-09 | Josiah Brown | Method of preparing sustained release microparticles |
US20050032836A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Kristyn Greco | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4588559A (en) * | 1983-01-10 | 1986-05-13 | Envirotech Corporation | Lime slaking system including a cyclone and classifier for separating calcium hydroxide and grit particles from a slurry thereof |
EP1649850A1 (en) * | 1993-11-19 | 2006-04-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
NZ276088A (en) * | 1993-11-19 | 1999-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | [(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl-alkyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives (ie risperidone) |
JP3790567B2 (ja) | 1994-09-30 | 2006-06-28 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放剤 |
US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
JP2000239152A (ja) | 1999-02-18 | 2000-09-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 微粒子中に残存する有機溶媒の除去方法 |
EP1277787A4 (en) * | 2000-04-28 | 2009-11-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | PROCESS FOR PREPARING A MICROSPHERE |
AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
US7157102B1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-01-02 | Biotek, Inc. | Multi-layered microcapsules and method of preparing same |
US20050032811A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
UA82561C2 (uk) * | 2003-10-23 | 2008-04-25 | Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії |
JP2007291036A (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Sigma Soyaku Kk | マイクロスフェア製剤の製造方法およびマイクロスフェア製剤。 |
EA200970348A1 (ru) * | 2006-10-05 | 2009-10-30 | Панацея Биотек Лтд. | Новые инъецируемые депо-композиции и способ получения таких композиций |
-
2008
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- 2008-06-23 TW TW097123341A patent/TWI426907B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-06-24 AR ARP080102714A patent/AR071239A1/es unknown
-
2009
- 2009-11-30 ZA ZA2009/08449A patent/ZA200908449B/en unknown
- 2009-12-24 IL IL202969A patent/IL202969A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-12-30 CO CO09149222A patent/CO6270208A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
WO1994010982A1 (en) | 1992-11-17 | 1994-05-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Sustained-release microsphere containing antipsychotic and process for producing the same |
EP0669128A1 (en) * | 1992-11-17 | 1995-08-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Sustained-release microsphere containing antipsychotic and process for producing the same |
US20040247870A1 (en) | 2003-01-22 | 2004-12-09 | Josiah Brown | Method of preparing sustained release microparticles |
US20050032836A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Kristyn Greco | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9175152B2 (en) | 2012-06-25 | 2015-11-03 | Lg Chem, Ltd. | Emulsion composition for manufacturing polyalkylene carbonate product and resin product using the same |
US9382419B2 (en) | 2012-06-25 | 2016-07-05 | Lg Chem, Ltd. | Polyalkylene carbonate molded product manufactured by using an emulsion composition |
US9493649B2 (en) | 2012-10-24 | 2016-11-15 | Lg Chem, Ltd. | Polycarbonate resin composition |
KR20190058912A (ko) * | 2017-11-22 | 2019-05-30 | (주)금양 | 현탁액의 저온 안정화를 통한 열팽창성 미소구의 분산도 향상 방법 |
KR20190075722A (ko) | 2017-12-21 | 2019-07-01 | (주)바이트소프트웨어 | 여러 참여자들의 협업을 통한 디지털 저작물 제작 및 수익 분배 방법 및 시스템 |
KR20220023951A (ko) * | 2018-05-16 | 2022-03-03 | 리브존 파머슈티컬 그룹 인코포레이티드 | 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법 |
WO2020166820A1 (ko) * | 2019-02-15 | 2020-08-20 | (주)인벤티지랩 | 피나스테라이드를 포함하는 마이크로 입자를 함유한 피하 주사용 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2008268222A1 (en) | 2008-12-31 |
JP5345141B2 (ja) | 2013-11-20 |
JP2010531303A (ja) | 2010-09-24 |
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CN101742989A (zh) | 2010-06-16 |
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ZA200908449B (en) | 2011-02-23 |
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