KR20220023951A - 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 미소구체는 아리피프라졸 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, 미소구체는 구체 표면에 걸쳐 망상 공극이 분포된 구형 네트워크 프레임워크 구조를 나타내고, 아리피프라졸은 공극에 충전된다. 미소구체는 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고, 아리피프라졸의 함량은 미소구체의 총 중량의 65 내지 80%이다. 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체가 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 가지므로, 5-게이지 바늘에 적용가능하여 환자의 통증을 완화시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 미소구체는 치료 효과를 달성하기 위해 경구 투여할 필요 없이 투여 초기에 효과적인 약물 농도에 빠르게 도달할 수 있고, 급격한 방출 효과를 생성하지 않는다.

Description

아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법
본 발명은 약제 제제 분야, 특히 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
아리피프라졸은 신경계에 대한 양방향 조절 효과를 갖는 신규한 비전형적인 정신분열증 치료제, 트랜스미터(transmitter)의 안정화제이다. 아리피프라졸은 D2, D3, 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체에 대해 매우 높은 친화도를 갖고, D2 및 5-HT1A 수용체의 부분적 작용, 및 5-HT2A 수용체의 길항작용으로 항-정신분열증 효과를 생성하여 다양한 유형의 정신분열증의 치료에 사용된다. 해외 임상 시험은 아리피프라졸이 정신분열증의 양성 및 음성 증상 모두에 대한 유의한 치료 효과를 갖고, 수반되는 정서적 증상을 개선하고, 정신분열증의 재발률을 감소시킬 수 있음을 나타냈다. 그러나, 정신 질환 환자의 특성에 기인하여 투약 거부 현상이 매우 두드러져 장기간 투약이 필요하다. 따라서, 순응도를 향상시킬 수 있는 투여 형태 및 지속성 제제를 개발할 필요가 있다. 주사를 위한 지속성 서방형 미소구체는 환자로의 약물 투여 빈도의 감소, 편리한 투여, 우수한 생체이용률, 안정적인 혈장 농도, 간 초회 통과 효과 없음, 높은 환자 순응도 등의 특성을 갖는다. 따라서, 아리피프라졸 지속성 서방형 미소구체는 매우 높은 임상적 가치를 갖는다.
현재, 지속성 아리피프라졸 서방형 제제는 각각 오츠카(Otsuka, 일본 소재) 및 알컴즈(ALkermes, 미국 소재)에서 개발 및 생산하는 어빌리파이 메인트나(Abilify Maintena) 및 아리스타(Arista)로 시판 중이다. 현재, 시판 중인 2개의 제품은 동일한 결점을 갖는다(즉, 효과적인 약물 농도를 달성하지 못하는, 투여 초기 단계에서 방출되는 약물의 낮은 농도에 기인하여, 치료 효과를 달성하기 위해서 투여 후 14일 내에 정제의 경구 투여가 필요함). 이러한 투여 방식은 임상 약물에서 단기-작용 약물의 불편함을 여전히 보유하고 있고, 투여 초기 단계에서 상당한 피크-밸리 효과를 가져서, 주요 부작용과 과다투여를 초래한다.
알컴즈 인코포레이티드(ALKERMES Inc.)의 중국 특허 제CN102133171A호는 미소구체 제품이 아닌 아리피프라졸 미세결정질 제제를 개시한다. 또한, 상기 특허출원공보는 약 30 내지 80 μm의 평균 직경을 갖는 아리피프라졸 미세결정을 포함한다. 0.5 내지 0.8 mm의 직경을 갖는 7- 또는 8-게이지 바늘(18-21G)을 사용하여야 하는 시판 중인 미소구체 제품의 입자 크기에 상응하는 주사기 바늘이 주사 중에 환자에게 상당한 고통을 초래하는 것으로 추측된다. 또한, 약물의 큰 입자 크기에 기인하여, 현탁액 중의 약물 입자가 항상 현탁 상태로 유지되도록 점도를 증가시킬 필요가 있어 현탁제의 주사에 어려움이 있다. 또한, 현탁액이 주사 전에 침전되기 쉽기 때문에, 현탁된 약물 용액을 주사기에 천천히 연속적으로 주입시키고 현탁액의 상태를 유지하여야 하고, 그렇지 않으면 바늘이 막힐 수 있다. 복잡한 수술은 주사 투여 중에도 수행되고, 부적절한 조작은 쉽게 바늘을 막아 주사 실패를 야기한다. 전문 교육을 받은 의료진이 전체 투여 과정을 완료하여야 하므로, 일반 의료기관에서 광범위하게 사용하기 어렵고 약물 치료의 연장에 불편함이 있다.
오츠카 인코포레이티드(Otsuka Inc.)의 중국 특허 제CN101742989B호 및 문헌[Shogo Hiraoka et al., Preparation and Characterization of High-Content Aripiprazole-Loaded Core-Shell Structure Microshere for Long-Release Injectable Formulation]은 코어/쉘 구조를 갖는 미소구체에 관한 것이고, 과도하게 큰 미세구체 입자 크기에 기인한 5-게이지 바늘의 사용불가능, 주사 조작에 대한 높은 요구사항, 환자의 강한 통증 감각 등의 문제점을 갖는다. 한편, 상기 특허공보에 개시된 방법에 따라 제조된 미세구체는 제1일에 약물의 10%를 집중 방출하였고, 이는 과도하게 높은 약물 농도에 기인한 부작용의 위험이 증가시킨다. 상기 특허공보에 언급된 대부분의 샘플은 2개월 넘게 방출될 수 있는 샘플이지만, 정신분열증 치료제의 주요한 중증 부작용에 관하여, 1개월 넘게 방출되는 제품의 개발이 안전성과 위험 조절의 적시성의 측면에서 더욱 유리하다. 개발된 코어/쉘 구조의 방출 방식은 약물의 조절된 방출을 위해 비교적 단일성인 코어 성분의 조성에 더 의존하고, 이에 따라서 집중 방출이 쉘의 빠른 분해에 기인하여 발생할 수 있거나, 불연속 방출 현상이 쉘의 느린 분해 속도에 기인한 과도하게 느린 약물의 방출 때문에 발생할 수 있다.
중국 특허 제CN1870980B호는 무균 아리피프라졸 주사의 제조 방법을 개시하고, 특허공보와 관련된 아리피프라졸 무균 주사의 제조 방법은 분쇄 및 다른 공정과 긴 제조 기간이 필요하다. 한편, 제공 과정에 필요한 무균 조건은 쉽게 파괴된다. 따라서, 대규모 산업 생산에는 적용할 수 없다.
중국 특허 제CN105078898A호 및 제CN105310997A호의 미소구체는 과도하게 낮은 약물 로딩을 갖는다. 중국 특허 제CN102525915B호 및 중국 특허 제CN103301461A호 및 제CN105012236A호에 개시된 아리피프라졸 지속성 주사는 주사용 오일을 함유하고, 이는 주사 중에 환자의 통증을 증가시키므로, 임상 사용에서 덜 중요하다.
중국 특허 제CN106727358A호의 미소구체는 20 μm 내로 조절할 수 없는 입자 크기를 가지므로, 5-게이지 바늘을 사용할 수 없다. 또한, 미소구체의 방출 기간은 2개월이다.
문헌[Tushar Nahata and Tulsi Ram Saini, "D-Optimal Designing and Optimization of Long Acting Microsphere-Based Injectable Formulation of Aripiprazole"]은 30% 이내의 약물 로딩을 갖는 아리피프라졸 미소구체를 개시하고, 이는 임상적인 지속성 지속 방출의 요구사항을 충족시킬 수 없다.
본 발명의 목적은 치료 효과를 달성하기 위해 아리피프라졸 정제를 경구 투여할 필요 없이 투여 초기 단계에서 효과적인 약물 농도에 빠르게 도달할 수 있는 아리피프라졸 서방형 미소구체를 제공하는 것이다. 또한, 미소구체는 급격한 방출 효과를 야기하지 않는다. 또한, 본 발명의 미소구체가 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 가지므로, 5-게이지 바늘에 적용할 수 있고, 이에 따라 투여 중에 환자의 통증을 감소시킬 수 있다. 마지막으로, 본 발명에 의해 제공되는 아리피프라졸 서방형 미소구체는 작은 입자 크기 및 높은 약물 로딩, 높은 수율, 높은 구형화 및 대규모 생산에 적합화될 수 있는 특성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 아리피프라졸 서방형 미소구체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아리피프라졸 서방형 미소구체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 아리피프라졸 서방형 미소구체를 포함하는 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 기술적 해결책은 다음과 같다.
한 양상에서, 본 발명은 아리피프라졸 또는 이의 염, 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함하는 아리피프라졸 서방형 미소구체를 제공하고, 이때 용매 B로 용해된 후, 미소구체는 구체에 분포된 망상 공극을 갖는 구형 네트워크 프레임워크 구조를 나타내고, 아리피프라졸 또는 이의 염이 공극에 충전되고; 미소구체는 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고, 아리피프라졸 또는 이의 염의 함량은 미소구체의 총 중량의 65 내지 80%이다.
바람직하게는, 용매 B는 아리피프라졸 또는 이의 염을 용해시킬 수 있는 임의의 용매, 바람직하게는 10% 아세트산, 20% 아세트산 또는 10% 에틸 아세테이트이다.
바람직하게는, 미소구체는 10 내지 13 μm의 평균 입자 크기를 갖는다.
바람직하게는, 아리피프라졸 또는 이의 염의 함량은 미소구체의 총 중량의 70 내지 75%, 더욱 바람직하게는 71%이다.
바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 0.2 내지 0.55 dL/g, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.35 dL/g, 가장 바람직하게는 0.2 dL/g의 고유 점도를 갖는다.
바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 1.0 내지 3.0%, 더 바람직하게는 1.0 내지 2.0%, 가장 바람직하게는 1.5%의 분포 계수를 갖는다.
바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 함량은 미소구체의 총 중량의 20 내지 35%, 더욱 바람직하게는 25 내지 30%, 가장 바람직하게는 29%이다.
바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 15,000 내지 60,000, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 40,000, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 30,000, 가장 바람직하게는 25,000의 중량 평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 50:50 내지 75:25, 더욱 바람직하게는 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 아리피프라졸 서방형 미소구체의 제조 방법을 제공한다:
1) 아리피프라졸 또는 이의 염을 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체와 혼합하고, 유기 용매 A를 첨가하고, 특정 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시키는 단계;
2) 유기 용매 A의 조절된 증발 조건 하에, 단계 1)에서 수득한 용액을 PVA 용액과 혼합하고, pH 조정 후 특정 온도로 조절하고, 교반하여 유화액을 수득하는 단계;
3) 단계 2)에서 수득한 유화액을 경화시키고, 소정 기간에 걸쳐 용매를 증발시키고, 구체로 고형화하고, 구체를 원심분리에 의해 수집하고, 동결건조하여 20 μ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 미소구체를 수득하는 단계.
바람직하게는, 단계 1)에서, 아리피프라졸 또는 이의 염, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 유기 용매 A의 총 중량에 대한 아리피프라졸 또는 이의 염 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 총 중량의 비는 9 내지 25%(w/w)이다.
바람직하게는, 단계 1)에서, 유기 용매 A 대 아리피프라졸 또는 이의 염의 중량비는 4:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 8:1이다.
바람직하게는, 단계 1)에서, 아리피프라졸 또는 이의 염 대 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 중량비는 5:2이고; 바람직하게는, 단계 1)에서, 유기 용매 A는 다이클로로메탄이다.
바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 0.2 내지 0.55 dL/g, 더욱 바람직하게 0.2 내지 0.35 dL/g, 가장 바람직하게 0.2 dL/g의 고유 점도를 갖는다.
바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 1.0 내지 3.0%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 2.0%, 가장 바람직하게는 1.5%의 분포 계수를 갖는다.
바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 15,000 내지 60,000, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 40,000, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 30,000, 가장 바람직하게는 25,000의 중량 평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 50:50 내지 75:25, 더욱 바람직하게는 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는다.
바람직하게는, 단계 1)에서 온도는 40 내지 65℃이고; 더욱 바람직하게는 온도는 55℃이고; 일부 양태에서, 단계의 온도가 40℃ 미만일 때, 혼합물은 용해되기 어렵고; 단계의 온도가 너무 높을 때, 실험 공정에 대한 조절이 영향을 받고, 잠재적인 안전 위험이 쉽게 발생한다.
바람직하게는, 단계 1)에서, 진탕은 40 내지 65℃까지 가열하는 조건 하에 수행된다.
바람직하게는, 단계 2)에서, PVA 용액은 0.1 내지 1%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1%(w/v), 가장 바람직하게는 1%(w/v)의 농도를 갖는다.
바람직하게는, 단계 2)에서, PVA 용액의 부피(L) 대 아리피프라졸 또는 이의 염의 중량(g)의 비는 0.5 내지 1.5:1, 더욱 바람직하게는 1.24:1이다.
바람직하게는, 단계 2)에서, 단계 1)에서 첨가된 유기 용매 A 대 PVA의 부피비는 1:40 내지 1:250, 더욱 바람직하게는 1:205이다.
바람직하게는, 단계 2)에서, pH는 9 내지 14이고; 더욱 바람직하게는 pH는 10이다.
바람직하게는, 단계 2)에서, 특정 온도는 단계 2)의 처음 1시간 동안 15℃ 미만의 온도로 조절되고, 이어서 온도는 약 2시간 동안 유지되거나 15 내지 30℃까지 상승되고; 더욱 바람직하게는, 온도는 단계 2)의 처음 1시간 동안 12℃로 조절된다.
바람직하게는, 단계 2)에서, 교반 속도는 3,000 rpm이다.
바람직하게는, 단계 3)에서, 경화는 3시간 동안 수행된다.
바람직하게는, 단계 3)에서, 미소구체는 10 내지 13 μm의 평균 입자 크기를 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 현탁액을 제공한다.
바람직하게는, 약학적으로 허용되는 담체는 현탁제, pH 조정제, 등삼투압(isoosmotic) 조정제, 계면활성제, 물 및 생리 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되고; 현탁제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 알긴에이트 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 등삼투압 조정제는 나트륨 클로라이드, 글루코스, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되고; 계면활성제는 폴리소르베이트 시리즈 및 폴록사머 시리즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이온성 계면활성제이다.
추가 양태에서, 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체는 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체, 및 0 내지 10 중량% 만니톨 및 0 내지 5 중량% 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 성분을 포함하는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 현탁액(주사용)으로서 제조되고; pH는 6.5 내지 7.5로 조정된다.
본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체는 20% 아세트산 용액에 용해되고, 자연 공기 건조 후 금이 분무되고, 주사 전자 현미경 관찰에 의해, 본 발명의 미소구체가 도 5 및 6에 도시된 바와 같이 구형 네트워크 프레임워크 구조를 가짐이 밝혀졌다.
본 발명의 아리피프라졸은 아리피프라졸 결정, 비결정 또는 무정형 형태, 아리피프라졸 수화물, 또는 아리피프라졸의 다른 다형체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 환자에서 서방형 프로파일을 수득하고, 지속시간은 7일, 14일 또는 1개월인 것에 관한 것이다.
본 발명은 하기 이점을 갖는다:
1. 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체는 주사 후 1개월 이상에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하고, 경구 투여 없이 투여 후 14일 내에 효과적인 약물 농도에 도달할 수 있다. 방출은 이후 단계에서 안정적이고, 30일 내에 완료될 수 있다.
2. 급격한 방출 현상은 인체내 약물 농도를 단시간에 빠르게 상승시키고, 약물의 효과적인 기간을 단축시키고, 이는 미소구체의 광범위한 적용을 제한하는 핵심 문제이다. 일반적으로, 미소구체의 입자 크기가 작을수록 약물 로딩이 커지고, 급격한 방출 현상이 더욱 심해진다. 그러나, 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체는 상기 단점을 극복하고, 본 발명에 따라 제조된 미소구체가 활성 물질과 고분자 폴리머의 우수한 상용성, 및 높은 다공성을 갖도록 특정 원료 및 이의 비를 선택한다. 급격한 방출 문제는 미세구체의 평균 입자 크기가 10 μm이고 약물 로딩이 68 내지 75%인 경우 해결되었다.
3. 기존 미소구체 제품은 20 내지 100 μm의 입자 크기를 갖고, 7- 또는 8-게이지 바늘(내경: 0.51 내지 0.84 mm)에만 적용할 수 있어서 환자가 주사 중에 상당한 통증 감각을 가질 수 있다. 본 발명의 미소구체는 더 좁은 입자 크기 분포 및 양호한 균일성을 갖고, 평균 입자 크기는 20 μm 내로 조절되어 5-게이지 바늘로 주사될 수 있다. 순응도는 기존 주사와 일치하여 환자의 고통을 감소시킨다. 바늘 게이지는 하기 표 1에 제시된다.
[표 1]
Figure pct00001
4. 기존 미소구체 제품에 사용된 현탁액은 약물 입자를 항상 현탁액 상태로 유지하기 위해 증가된 점도가 필요하므로 현탁액의 주사가 어렵다. 또한, 현탁액이 주사 전에 침전되기 쉽기 때문에, 주사기로의 현탁된 약물 용액의 주입은 느리게 연속적으로 수행되어야 하고, 현탁된 약물 용액은 현탁 상태로 유지되어야 하고, 그렇지 않으면 바늘이 막힐 수 있다. 또한, 주사 투여 중에 복잡한 조작이 필요하고, 부적절한 조작은 바늘이 쉽게 막혀 주사 실패를 야기한다. 전문적인 훈련을 받은 의료진이 전체 투여 절차를 완료하여야 하므로, 일반 의료기관에서 널리 사용될 수 없고 약물 치료의 연장에 불편함이 있다.
실험은, 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 미세구체가 현탁제를 사용하여 용해될 때, 미세구체 입자가 이동 또는 응집 없이 긴 시간 동안 용액에 잘 분산되고 현탁될 수 있음을 증명하였다. 5-게이지 바늘을 통한 미세구체 용액의 주입 및 주사는 잘 분산된 현탁제를 사용하여 원활하게 수행될 수 있다. 미세구체 입자의 평균 입자 크기가 20 μm 이상인 경우, 침강, 이동 및 응집이 빠르게 일어나고 바늘이 쉽게 막힐 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 미소구체는 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고, 낮은 점도를 갖는 현탁액에 잘 현탁되는 경향이 있고 침전되기 쉽지 않다. 이들은 주사에 편리하여 의료진의 운영에 편리함을 가져다 준다. 한편, 5-게이지 바늘의 사용하면 환자의 통증 감각을 크게 감소시킬 수 있다.
또한, 1 내지 2 μm의 입자 크기 스팬을 갖는 본 발명의 미소구체는 안정한 품질을 갖고, 침강 없이 주사 중에 현탁되는 경향이 있어서, 바늘을 막기 쉽지 않다. 의료진에 대한 추가 교육 없이 조작이 간단하고, 일반적인 의료기관의 의료진이 조작할 수 있다.
5. 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체는 더 작은 입자 크기를 유지하면서 65 내지 80%의 약물 로딩을 달성할 수 있다. 공정에서 더 적은 양의 다이클로로메탄의 사용 및 높은 고체 함량에 기인하여, 수율은 3 g/L에 이르도록 높은 반면, 기존 미소구체 공정 기술은 단지 1 g/L에 도달한다.
6. 본 발명의 아리피프라졸 서방형 미소구체는 구형 네트워크 프레임워크 구조를 나타내고, 이는 아리피프라졸 서방형 미소구체의 약물 로딩을 증가시키는 데 매우 유리하다.
7. 본 발명자들은 다수의 실험을 통해 아리피프라졸 대 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 최적 비를 선별하였다. 이들 사이의 과도하게 높거나 낮은 중량비는 제품의 균일한 방출에 어느 정도 영향을 미친다. 이때, 본 발명자들은 본 발명의 제조 방법의 단계 2)에서, 시간 및 온도의 조절이 실험 결과에 매우 중요함을 발견하였다. 처음 1시간 동안, 온도가 너무 낮으면, API가 쉽게 결정화되고 빠르게 응고되어 수많은 미세결정을 생성하고; 온도가 너무 높으면, 더 큰 결정이 형성되고 미세구체가 파괴되어 불규칙한 고체 입자를 형성한다.
8. 본 발명에 의해 제공된 아리피프라졸 서방형 미소구체의 제조 방법은 간단한 공정을 사용하여 안정적이고 재현가능한 결과를 얻을 수 있고, 산업적인 대규모 생산을 달성할 수 있다. 한편, 구형 네트워크 프레임워크 구조를 갖는 생성된 서방형 미소구체는 코어-쉘 구조를 갖는 기존 미소구체보다 유의하게 작은 입자 크기 및 양호한 약력학 및 약리학을 갖는다.
이하, 본 발명의 양태를 도면과 함께 상세하게 기술한다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 4는 실시예 4에서 제조된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 5는 10% 에틸 아세테이트에 용해된 후 실시예 1에서 제조된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 6은 10% 아세트산에 용해된 후 실시예 2에서 제조된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 7은 실시예 1에서 제조된 미소구체 샘플의 입자 크기 분포의 그래프를 도시한다.
도 8은 실시예 13의 래트의 혈장 농도-시간 곡선의 그래프를 도시한다.
도 9는 실시예 14의 래트의 혈장 농도-시간 곡선의 그래프를 도시한다.
도 10은 실시예 15의 래트의 혈장 농도-시간 곡선의 그래프를 도시한다.
도 11은 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
본 발명은 특정 실시예를 참고하여 하기 설명된다. 당업자는 이들 실시예가 본 발명을 설명하기 위해서만 사용되고 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하지 않음을 이해할 수 있다.
하기 실시예의 실험 방법은 달리 특정되지 않는 한 통상적인 방법이다. 하기 실시예에서 사용된 원료, 시약 재료 등은 달리 특정되지 않는 한 시판 중인 제품이다.
실시예 1
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.2 dL/g)를 혼합하고, 400 g(301.9 mL)의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 71%의 약물 로딩, 92%의 수율, 양호한 구형화, 매끄럽고 완전한 미소구체 표면을 갖는다. 생성된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지는 도 1에 도시된다. 10% 에틸 아세테이트에 용해될 때, 미소구체는 구형 네트워크 프레임워크 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다(도 5). 혈장 농도는 초기 단계에서 빠른 방출을 나타내어 가능한 한 빨리 효과적인 약물 농도에 도달하도록 하고, 1개월에 걸쳐 후반 단계에서 안정한 방출이 완료된다.
실시예 2
50 g의 아리피프라졸, 및 3.0%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.55 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 70%의 약물 로딩, 87%의 수율, 양호한 구형화, 매끄럽고 완전한 미소구체 표면을 갖는다. 생성된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지는 도 2에 도시된다. 10% 아세트산에 용해될 때, 미소구체는 구형 네트워크 프레임워크 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다(도 6). 혈장 농도는 초기 단계에서 빠른 방출을 나타내어 가능한 한 빨리 효과적인 약물 농도에 도달하도록 하고, 1개월에 걸쳐 후반 단계에서 안정한 방출이 완료된다.
실시예 3
50 g의 아리피프라졸, 및 2.0%의 분포 계수, 75,000의 중량 평균 분자량, 75:25의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.2 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 68%의 약물 로딩 및 80%의 수율을 갖는다. 수집된 샘플에는 단지 몇 개의 구체가 형성되고, 대부분의 샘플은 불규칙한 입자로 존재하고, 불량한 이동성을 갖는다. 생성된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지는 도 3에 도시된다.
실시예 4
50 g의 아리피프라졸, 및 1.0%의 분포 계수, 40,000의 중량 평균 분자량, 65:35의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.55 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 72%의 약물 로딩, 89.2%의 수율, 양호한 구형화, 매끄럽고 완전한 미소구체 표면을 갖는다. 생성된 미소구체 샘플의 주사 전자 현미경 이미지는 도 4에 도시된다.
실시예 5
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 20,000의 중량 평균 분자량, 75:25의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.3 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 71.6%의 약물 로딩, 93.2%의 수율, 양호한 구형화, 매끄럽고 완전한 미소구체 표면을 갖는다.
실시예 6
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 40,000의 중량 평균 분자량, 85:15의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.2 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 65.3%의 약물 로딩, 56%의 수율 및 불량한 구형화를 갖는다. 대량의 샘플이 서로 부착되어 불규칙한 입자 및 불량한 이동성을 갖는다.
실시예 7
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 80,000의 중량 평균 분자량, 100:0의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.6 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 53%의 약물 로딩 및 61%의 수율을 갖는다. 미소구체는 형성되지 않는다. 불규칙한 입자 및 다수의 단편과 불량한 이동성이 존재한다.
실시예 8
32 g의 아리피프라졸[이때, 아리피프라졸은 아리피프라졸 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 총 중량의 65%를 차지함], 및 2.0%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 17 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.2 dL/g)를 혼합하고, 500 g의 다이클로로메탄(함량: 9% w/w)을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 40℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 0.1% PVA 용액(20 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 9로 조정하였다. 온도를 15℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 61%의 약물 로딩, 86%의 수율, 양호한 구형화, 규칙적이고 둥글고 완전하고 매끄러운 표면, 및 양호한 이동성을 갖는다.
실시예 9
50 g의 아리피프라졸[이때, 아리피프라졸은 아리피프라졸 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 총 중량의 80%를 차지함], 및 1.5%의 분포 계수, 30,000의 중량 평균 분자량, 75:25의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 12 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.2 dL/g)를 혼합하고, 200 g의 다이클로로메탄(함량: 24% w/w)을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 65℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(50 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 12로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 73%의 약물 로딩, 91%의 수율, 양호한 구형화, 규칙적인 입자, 둥글고 완전하고 매끄러운 표면, 및 양호한 이동성을 갖는다.
실시예 10
50 g의 아리피프라졸(아리피프라졸 함량: 80%), 및 2.0%의 분포 계수, 60,000의 중량 평균 분자량, 75:25의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 12 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.3 dL/g)를 혼합하고, 250 g의 다이클로로메탄(함량: 20% w/w)을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 65℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 13으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 76%의 약물 로딩, 86%의 수율, 양호한 구형화, 규칙적인 입자, 둥글고 완전하고 매끄러운 표면, 및 양호한 이동성을 갖는다.
실시예 11
32 g의 아리피프라졸(아리피프라졸 함량: 65%), 및 1.0%의 분포 계수, 15,000의 중량 평균 분자량, 65:35의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 17 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.2 dL/g)를 혼합하고, 500 g의 다이클로로메탄(함량: 9% w/w)을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 65℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1% PVA 용액(120 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 14로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
결론: 미소구체는 63%의 약물 로딩, 93%의 수율, 양호한 구형화, 규칙적인 입자, 둥글고 완전하고 매끄러운 표면, 및 양호한 이동성을 갖는다.
실시예 12
아리피프라졸 서방형 미소구체를 제조하고, 이의 입자 크기를 하기 표 2에 구체적으로 제시된 바와 같이 측정하였고, 이때 군 1 내지 11에서, 아리피프라졸 서방형 미소구체는 각각 실시예 1 내지 11에서 제조된 것들이고; 군 12에서, 아리피프라졸 미소구체는 중국 특허 제CN201710052728호의 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조되었고, 군 13에서, 아리피프라졸 미소구체는 중국 특허 제CN200880021585.8호의 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 도 7은 실시예 1에서 제조된 미소구체 샘플의 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
샘플의 측정: 약 25 mg의 샘플(20 mg 아리피프라졸과 거의 동일)을 칭량하고, 10 mL 바이알에 넣고, 피펫으로 5 mL 정제수를 첨가하였다. 제조를 2회 병렬로 수행하였다. 광학 모드를 프라운호퍼(Fraunhofer) rfd로 설정하고, 정제수를 분산 매질로 사용하고, 회전 속도를 2,200 rpm으로 설정하였다. 샘플을 측정 전에 5분 동안 초음파처리에 의해 현탁하였다. 샘플을 취한 후 먼저 진탕하여 쉐이딩율(shading rate)이 5 내지 10%가 될 때까지 점적기로 샘플 셀에 천천히 적가하고, 샘플 추가를 중단하고, 결과를 측정하고, 기록하였다(평균값 3회 병렬 측정).
[표 2]
아리피프라졸 서방형 미소구체의 입자 크기 측정
Figure pct00002
결론: 실험군 3, 6, 7, 12 및 13의 미세구체의 평균 입자 크기는 20 μm 초과이고, 5-게이지 바늘을 사용하여 주사 조작을 수행할 수 없다.
실시예 13
SD 래트에 대한 단일 투약량 I.M. 지속성 연구
본 발명의 실시예 1에서 제조된 아리피프라졸 지속성 미소구체를 하기 방법에 의해 제형화시켰다: 미소구체를 정량적으로 칭량하고, 제조된 현탁액(현탁액은 7% 만니톨 및 5% 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함함; pH 6.8)에 분산시켜, 15%(w/v)의 고체-액체 농도를 갖는 약학 제제를 제형화시켰다. 실시예 1의 방법에 따라 제조된 미소구체의 제조는 군 A에서 사용하였고; 중국 특허 제CN200880021585.8호의 실시예 7의 방법에 따라 제조된 미소구체 및 동일한 현탁액을 사용하여 제형화된 제제를 군 B에서 사용하였고; 군 C에서, 아리피프라졸 정제를 경구 투여하면서(2 mg/kg/일), 군 B의 미소구체 제제를 투여하였다.
상기 3개 군의 샘플을 래트의 허벅지 근육에 각각 25 mg/kg의 투약량으로 주사하였고, 군 3의 경우, 주사 투여 후 처음 14일 동안 1일 당 2 mg/kg의 투약량으로 래트에 경구 투여하였다. 혈액 샘플을 1일(주사 후 6시간), 2일, 4일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일 및 35일에 수집하였다. 혈장내 약물 농도를 확립된 LC-MS 방법에 의해 결정하였다. 혈장 농도-시간 관계를 평가하기 위해 래트의 혈장 농도-시간 곡선을 도표화하였다.
상세한 결과는 도 8에 도시된다.
군 A에 대한 곡선이 비교적 매끄럽고, 혈장 농도가 투여 중에 효과적인 농도 범위로 유지되고, 완전한 방출을 보장하기 위해 30일 후에 약물 농도가 감소되고; 군 B에 대한 곡선의 서방 시간이 1개월 초과로 더 길고, 이때 약물 농도가 초기 단계에서 서서히 증가하고, 지연 현상이 존재하고; 군 C에서, 약물이 경구 투여되고, 유의한 "피크-밸리"현상이 존재하고, 혈장 농도가 급격히 변동함을 볼 수 있다.
실시예 14
본 발명의 실시예 1, 2, 4, 5, 8 및 9에서 제조된 아리피프라졸 서방형 미소구체를 하기 방법에 의해 제제로 제형화시켰다: 미소구체를 정량적으로 칭량하고, 제조된 현탁액(현탁액은 7% 만니톨 및 5% 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함함; pH 6.8)에 분산시켜, 15%(w/v)의 고체-액체 농도를 갖는 약학 제제로 제형화시켰다. 각각의 군에 대해, 미소구체의 제제를 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
[표 3]
다양한 군 및 실시예의 대응 관계
Figure pct00003
상기 3개 군의 샘플을 래트의 허벅지 근육에 각각 25 mg/kg의 투약량으로 주사하였고, 군 3의 경우, 주사 투여 후 처음 14일 동안 1일 당 2 mg/kg의 투약량으로 경구 투여를 수행하였다. 혈액 샘플을 1일(주사 후 6시간), 2일, 4일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일 및 35일에 수집하였다. 혈장내 약물 농도를 확립된 LC-MS 방법에 의해 측정하였다. 혈장 농도-시간 관계를 평가하기 위해 래트의 혈장 농도-시간 곡선을 도표화하였다.
상세한 결과는 도 9에 도시된다.
군 A에 대한 곡선이 매끄럽고, 혈장 농도가 투여 중에 효과적인 농도 범위로 유지되고, 완전한 방출을 보장하기 위해 30일 후에 혈장 농도가 감소되고; 군 B의 곡선은 군 A의 곡선과 유사하고, 혈장 농도는 나중에 20일 후에 빠르게 감소하지만, 효과적인 농도 범위 내에 존재하고; 군 C의 혈장 농도는 20일 후에 빠르게 감소하고, 이는 군 B의 혈장 농도와 유사하고, 둘 다 효과적인 농도 범위 내에 존재하고; 군 D, E 및 F의 혈장 농도는 투여 중에 비교적 안정하고, 약물 농도는 후기 단계에서 급격히 감소하지만, 모두 효과적인 범위 내에 존재함을 볼 수 있다.
실시예 15
본 발명의 실시예 1에서 제조된 아리피프라졸 지속성 미소구체를 하기 방법에 의해 제조하였다: 미소구체를 정량적으로 칭량하고, 제조된 현탁액(현탁액은 7% 만니톨 및 5% 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함함; pH 6.8)에 분산시켜, 15%(w/v)의 고체-액체 농도를 갖는 약학 제제로 제형화시켰다. 실시예 1의 방법에 따라 제조된 미소구체의 제조는 군 A에서 사용하였고; 중국 특허 제CN201710052728호의 실시예 9의 방법에 따라 제조된 미소구체 및 동일한 현탁액을 사용하여 제형화된 제제를 군 B에서 사용하였고; 중국 특허공보 CN201410219991의 실시예 1의 방법에 따라 제조된 미소구체 및 동일한 현탁액으로 제조된 제제를 군 C에서 사용하였다.
상기 3개 군의 샘플을 래트의 허벅지 근육에 각각 25 mg/kg의 투약량으로 주사하였고, 군 3의 경우, 주사 투여 후 처음 14일 동안 1일 당 2 mg/kg의 투약량으로 경구 투여를 수행하였다. 혈액 샘플을 1일(주사 후 6시간), 2일, 4일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일 및 35일에 수집하였다. 혈장내 약물 농도를 확립된 LC-MS 방법에 의해 측정하였다. 혈장 농도-시간 관계를 평가하기 위해 래트의 혈장 농도-시간 곡선을 도표화하였다.
결과는 도 10에 도시된다.
군 A에 대한 곡선이 비교적 매끄럽고, 혈장 농도가 투여 중에 효과적인 농도 범위로 유지되고, 완전한 방출을 보장하기 위해 28일 후에 혈장 농도가 감소되고; 혈장 농도의 지연 현상이 군 B에서 처음 5일 동안 발생하고, 약물 농도가 후기 단계에서 천천히 증가하여 효과적인 농도에 도달하고; 혈장 농도의 지연 현상이 처음 7일 동안 군 C에서 발생하고, 혈장 농도가 후기 단계에서 급격히 증가하여 효과적인 범위에 도달함을 볼 수 있다.
실시예 16
PVA 농도의 선택
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.3 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다.
특정 농도의 PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 12℃로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
[표 4]
실험에 대한 다양한 농도의 PVA 용액의 효과
Figure pct00004
결론: PVA의 농도가 0.1 내지 1.0%일 때, 실험 결과가 최적이고, 수득된 미소구체는 양호한 구형화를 갖고, 표면은 매끄럽고 완전하다.
실시예 17
실험 결과에 대한 온도의 효과
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.3 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다. 동시에, 1%의 PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 특정 온도로 조절하고, 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
[표 5]
실험에 대한 다양한 온도의 효과
Figure pct00005
결론: 온도가 15℃ 미만일 때, 결정화는 빠르고, 미세한 결정은 형성되고, 미소구체의 구형화는 양호하고, 실험 결과는 최적이다.
실시예 18
실험 결과에 대한 다이클로로메탄의 양의 효과
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.3 dL/g)를 혼합하고, 특정한 양의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다.
1%의 PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 온도를 12℃로 조절하였다. 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 특정 온도로 조절하였다. 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
[표 6]
실험에 대한 다양한 양의 다이클로로메탄 용액의 효과
Figure pct00006
결론: 다이클로로메탄 대 아리피프라졸의 양비가 4:1 내지 10:1일 때, 실험이 원활하게 진행되고, 생성된 미소구체 생성물이 적격하고; 다이클로로메탄 대 아리피프라졸의 양비가 8:1일 때, 실험 결과가 최적임을 표 6의 실험 데이터에서 볼 수 있고, 이때 도 11은 다이클로로메탄의 양이 800 g일 때 수득한 미소구체의 전자 현미경 이미지이다.
실시예 19
실험 결과에 대한 PVA 용액의 양의 효과
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.3 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다.
특정한 양의 1%의 PVA 용액을 제형화시키고, 온도를 12℃로 조절하였다. 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 온도를 특정 온도로 조절하였다. 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
[표 7]
실험에 대한 다양한 양의 PVA 용액의 효과
Figure pct00007
결론:표 7의 실험 결과로부터 PVA 대 아리피프라졸의 양비가 0.5:1 미만일 때, 실험 결과가 매우 불량함을 볼 수 있다.
실시예 20
실험 결과에 대한 pH 조정의 효과
50 g의 아리피프라졸, 및 1.5%의 분포 계수, 25,000의 중량 평균 분자량, 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는 20 g의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(0.3 dL/g)를 혼합하고, 400 g의 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합하였다. 혼합물을 55℃의 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시켰다.
1%의 PVA 용액(62 L)을 제형화시키고, 온도를 12℃로 조절하였다. 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 조정하였다. 온도를 특정 온도로 조절하였다. 3,000 rpm의 회전 속도로 고속 유화기 또는 정적 혼합기를 사용하여 외부 PVA 용액에 용매를 분산시켰다. 3시간 동안 경화시킨 후, 미소구체를 원심분리하여 수집하고, 동결건조하였다.
[표 8]
실험에 대한 pH 조정의 효과
Figure pct00008
결론: pH가 9 미만일 때, 실험 결과는 불량하다.

Claims (10)

  1. 아리피프라졸 또는 이의 염 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 아리피프라졸 서방형 미소구체로서,
    용매 B로 용해된 후, 상기 미소구체가 상기 미소구체에 분포된 망상 공극을 갖는 구형 네트워크 프레임워크 구조를 나타내고;
    상기 아리피프라졸 또는 이의 염이 상기 공극에 충전되고;
    상기 미소구체가 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖고;
    상기 아리피프라졸 또는 이의 염의 함량이 상기 미소구체의 총 중량의 65 내지 80%인,
    미소구체.
  2. 제1항에 있어서,
    용매 B가 아리피프라졸 또는 이의 염을 용해시킬 수 있는 임의의 용매, 바람직하게는 10% 아세트산, 20% 아세트산 또는 10% 에틸 아세테이트이고;
    바람직하게는, 미소구체가 10 내지 13 μm의 평균 입자 크기를 갖는,
    미소구체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    아리피프라졸 또는 이의 염의 함량이 미소구체의 총 중량의 70 내지 75%, 더욱 바람직하게는 71%이고;
    바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 함량이 미소구체의 총 중량의 20 내지 35%, 더욱 바람직하게는 25 내지 30%, 가장 바람직하게는 29%인,
    미소구체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 0.2 내지 0.55 dL/g, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖고;
    바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 1.0 내지 3.0%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 2.0%의 분포 계수를 갖고;
    바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 15,000 내지 60,000, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 40,000의 중량 평균 분자량을 갖고;
    바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 50:50 내지 75:25, 더욱 바람직하게는 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖는,
    미소구체.
  5. 1) 아리피프라졸 또는 이의 염을 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체와 혼합하고, 유기 용매 A를 첨가하고, 특정 온도까지 가열하고, 진탕하여 용해시키는 단계;
    2) 유기 용매 A의 조절된 증발 조건 하에, 단계 1)에서 수득한 용액을 PVA 용액과 혼합하고, pH 조정 후 조절된 특정 온도에서 교반하여 유화액을 수득하는 단계; 및
    3) 단계 2)에서 수득한 유화액을 경화시키고, 소정 기간에 걸쳐 용매를 증발시켜 구체로 고형화시키고; 상기 구체를 원심분리에 의해 수집하고, 동결건조하여 20 μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 미소구체를 수득하는 단계
    를 포함하는, 아리피프라졸 서방형 미소구체의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    단계 1)에서, 아리피프라졸 또는 이의 염, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 유기 용매 A의 총 중량에 대한 아리피프라졸 또는 이의 염 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 총 중량의 비가 9 내지 25%(w/w)이고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 유기 용매 A 대 아리피프라졸 또는 이의 염의 중량비가 4:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 8:1이고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 아리피프라졸 또는 이의 염 대 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 중량비가 5:2이고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 용매 A가 다이클로로메탄이고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 0.2 내지 0.55 dL/g, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.35 dL/g의 고유 점도를 갖고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 1.0 내지 3.0%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 2.0%의 분포 계수를 갖고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 15,000 내지 60,000, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 40,000의 중량 평균 분자량을 갖고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 50:50 내지 75:25, 더욱 바람직하게는 50:50의 락티드 대 글리콜리드의 몰비를 갖고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 온도가 40 내지 65℃이고, 더욱 바람직하게는 온도가 55℃이고;
    바람직하게는, 단계 1)에서, 진탕이 40 내지 65℃까지 가열하는 조건 하에 수행되는,
    제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    단계 2)에서, PVA 용액이 0.1 내지 1%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1%(w/v), 가장 바람직하게는 1%(w/v)의 농도를 갖고;
    바람직하게는, 단계 2)에서, PVA 용액의 부피(L) 대 아리피프라졸 또는 이의 염의 중량(g)의 비가 0.5 내지 1.5:1, 더욱 바람직하게는 1.24:1이고;
    바람직하게는, 단계 2)에서, 단계 1)에서 첨가된 유기 용매 A 대 PVA의 부피비가 1:40 내지 1:250이고;
    바람직하게는, 단계 2)에서, pH가 9 내지 14이고, 더욱 바람직하게는 pH가 10이고;
    바람직하게는, 단계 2)에서, 특정 온도가 단계 2)의 처음 1시간 동안 15℃ 미만의 온도로 조절되고, 이어서 온도가 약 2시간 동안 15 내지 30℃로 유지되거나 상승되고; 더욱 바람직하게는, 온도가 단계 2)의 처음 1시간 동안 12℃로 조절되고;
    바람직하게는, 단계 2)에서, 교반의 교반 속도가 3,000 rpm인,
    제조 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 3)에서, 경화가 3시간 동안 수행되고;
    바람직하게는, 단계 3)에서, 미소구체가 10 내지 13 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 미소구체 또는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 미소구체, 및 약학적으로 허용되는 담체 및 주사용 물을 포함하는 현탁액.
  10. 제9항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체가 현탁제, pH 조정제, 등삼투압 조정제(isoosmotic adjusting agent), 계면활성제, 물 및 생리 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    현탁제가 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 알긴에이트 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    등삼투압 조정제가 나트륨 클로라이드, 글루코스, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    계면활성제가 폴리소르베이트 시리즈 및 폴록사머 시리즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이온성 계면활성제인,
    제조 방법.
KR1020207036050A 2018-05-16 2018-06-08 아리피프라졸 서방형 미소구체 및 이의 제조 방법 KR102507678B1 (ko)

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CN201810468934.6A CN108498456B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法
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PCT/CN2018/090345 WO2019218409A1 (zh) 2018-05-16 2018-06-08 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法

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