CN105310997B - 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法,该缓释微球包含阿立哌唑和生物可降解的药用高分子材料PLGA,其中,所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的比例为75~50:25~50,分子量为25000~35000道尔顿,阿立哌唑与PLGA的投料重量比为1:1~20,阿立哌唑占微球总重量的3.01~21.09%。阿立哌唑缓释微球,其药物包封率高,载药量大,微球表面光滑圆整,30天释放药物90%以上。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法。
背景技术
精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病,至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年,常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延,据世界卫生组织估计,全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰~8.4‰。美国的研究显示,终身患病率高达13‰,每年新发病例,及年发病率大概为0.22‰。一旦患精神分裂症,患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性,具体表现在:(1)疗效有局限性,不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果,(2)不良反应相对较大,(3)不能全面治疗病态的所有症状,仅对阳性症状效果好,对核心的阴性症状作用微小,(4)患者的特殊性,用药的依从性不好,常常漏服或拒服。因此,该药物领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效,降低锥体外系副作用等不良反应,减少给药次数,提高患者的顺应性。
第3代抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)的出现,在提高疗效、降低副作用方面有了很大的进展。阿立哌唑(aripiprazole)是一种二氢喹啉酮类抗精神病药。它在化学结构式和药理作用机制上均不同于其他抗精神病药,是继第1代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后,对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药,又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。阿立哌唑不但能部分激动多巴胺D2受体使多巴胺信号达到稳定正常水平,而且也是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂。用于治疗精神分裂症、癫痫所致精神障碍、强迫症、老年性痴呆与儿童抽动障碍等疾病。自1988年阿立哌唑被发现,经历的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验表明,阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性。美国FDA 2002年11月15日首次批准用于治疗精神分裂症。由于其疗效好、副作用相对轻微在临床上得到广泛应用。
目前批准上市的阿立哌唑给药剂型有口服片剂、口服溶液、胶囊、注射剂和注射用混悬剂。普通口服剂型与注射剂患者需每天定时服药或注射,由于精神病患者的特殊性,多数精神病患者都不能够按时有规律的给药,因此,在治疗过程中,普通剂型的依从性低,经常漏服拒服药物甚至中断治疗,导致病患者病情恶化或再入院,加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。而注射用微球的粒径可控性较阿立哌唑混悬剂强,释放更稳定,并且使用生物可降解材料PLGA作为微球的载体材料,药效与安全性都大大增强。
CN101742989B公开了一种具有核/壳结构的阿立哌唑缓释微球,其中核包含固态的阿立哌唑,并且壳包被核的全部或大部分表面,且包括可生物降解的聚合物,其中所述的聚合物是聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物,其中阿立哌唑的量为55至95的重量百分比,平均粒径为20~150μm,壳平均厚度为0.5~20μm并且在2个月以上的时间内释放阿立哌唑。经研究发现,CN101742989B所载明技术方案虽然药物投料量占55~95%,但其为有壳微球,制备技术较复杂,且体缓释时间在2个月以上,虽然有较高的载药量,但大量药物包在壳里,一次性注射药物释放维持2个月以上,如出现药物不良反应很难及时控制等安全性问题。
为解决上述阿立哌唑缓释微球存在的不足,本发明人经过大量的研究,发明了阿立哌唑注射用缓释微球,采用生物相容性好、能够很快降解的PLGA为骨架的高分子材料,通过大量实验证明选用分子量为25000~35000道尔顿的PLGA,其载药量高,缓释时间30天释放药物90%以上,安全性较强,从而改善了阿立哌唑上述缓释微球制剂的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用阿立哌唑缓释微球,该微球药物包封率和载药量高,外形规则、圆整,均匀性好,体外持续稳定释放30天,累积释放90%以上,且释放均一、稳定,可较长时间维持有效血药浓度,给药一次可维持治疗一个月,提高患者依从性,增强疗效,重要的是安全可控。
为实现本发明的目的,提供了如下实施方案。
在一实施方案中,本发明的注射用阿立哌唑缓释微球,包含阿立哌唑和生物可降解的药用高分子材料PLGA,阿立哌唑与PLGA投料重量比为1:1~20,阿立哌唑占微球总重量的3.01~21.09%,其中,所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75~50:25~50,分子量为25000~35000道尔顿,30天持续释放药物90%以上。
在上述实施方案中,本发明的注射用阿立哌唑缓释微球,所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75:25或50:50。
在上述实施方案中,本发明的注射用阿立哌唑缓释微球,所述阿立哌唑与PLGA投料重量比优选为1:3~6,阿立哌唑占微球总重量的10.56~21.09%。
在上述实施方案中,本发明的注射用阿立哌唑缓释微球,所述微球的平均粒径为1~100μm,优选10~100μm。
本发明另一目的在于提供了一种制备注射用阿立哌唑缓释微球的方法,该方法包括以下步骤:
(1)将阿立哌唑和PLGA按投料重量比为1:1~20溶于有机溶剂中形成油相;
(2)将步骤(1)得到的油相注入到含有聚乙烯醇的水相溶液中,高速搅拌充分乳化,形成O/W型乳液;
(3)将步骤(2)的水相用纯化水稀释一倍,继续低速搅拌直至挥发完有机溶剂固化微球,离心收集微球,并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥,即得阿立哌唑微球。
上述本发明的方法,所述步骤(1)的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇和乙腈中的一种或多种,优选二氯甲烷与乙腈的混合溶剂,其体积比为3:1,所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75~50:25~50,分子量为25000~35000道尔顿。
上述本发明的方法,所述步骤(2)中,含聚乙烯醇的水相溶液,其聚乙烯醇的浓度为0.5%~3%,优选0.5%~2.0%,油相和水相的体积比为1:25~1:62.5,所述乳化剪切速率为10000rpm~19000rpm,优选10000rpm~13000rpm。
本发明的注射用阿立哌唑缓释微球的有益效果如下:
本发明的阿立哌唑缓释微球采用生物可降解高分子材料包裹药物制成注射用微球制剂给药后,药物随高分子骨架材料的降解缓慢释放,可达到长效目的,可以在30d以内以一定速率释放药物90%以上。体内可维持有效血药浓度,因而可以提高患者依从性,增强疗效。将阿立哌唑制备为注射用缓释微球制剂,可大幅度减少给药次数,一月给药一次,方便患者,提高患者顺应性,提高抗精神病药阿立哌唑的治疗效果。
总之,本发明的缓释微球药物包封率高,载药量大,外形规则,微球表面光滑圆整,均匀性好,药物可随高分子骨架材料的降解缓慢释放,在体内可在30d以内以一定速率释放药物90%以上,其释放平稳,突释效应较少,因而可大幅度减少给药次数,方便患者,提高患者顺应性,提高抗精神病药阿立哌唑的治疗效果,安全可控。
附图说明
图1为实施例1阿立哌唑缓释微球的电镜图(×2000)。
图2为实施例1、11、12、19阿立哌唑缓释微球的体外释放曲线。
图3为对比实施例1、2、3阿立哌唑缓释微球的体外释放曲线。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明和理解本发明的实质,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下述实施例中,所说的“药脂比”是指阿立哌唑与PLGA的重量比。
实施例1
称取220.51mgPLGA(50/50-2A,分子量25000道尔顿),73.39mg阿立哌唑,加入4mL二氯甲烷与乙腈(3:1)混合有机溶剂中,搅拌溶解,形成油相(O),将油相快速滴加到100mL含有1.5%的PVA水相(W)中,于10000rpm高速搅拌乳化90s,形成O/W型乳液,后用纯化水将水相稀释一倍,将获得的O/W型乳液置于磁力搅拌器上以800rpm搅拌过夜挥发除去有机溶剂固化微球,离心收集微球,并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥,即得阿立哌唑微球。载药量为20.63%,包封率为82.52%。
实施例2~7
处方见表1。
表1实施例2~7缓释微球的处方
实施例2~7的微球制备步骤同实施例1
实施例8~14
处方见表2。
表2实施例8~14缓释微球的处方
实施例8~14的微球制备步骤同实施例1
实施例15~21
处方见表3。
表3实施例15~21缓释微球的处方
实施例15~21的微球制备步骤同实施例1。
实施例22~26
处方见表4。
表4实施例22~26缓释微球的处方
实施例22~26的微球制备步骤同实施例1
缓释微球特性测试:
1、外观测试,将上述实施例的阿立哌唑缓释微球采用电镜扫描,观察微球的外观和粒径大小。
上述实施例制备出的阿立哌唑PLGA缓释微球的平均粒径在10~100μm之间,粒度分布较为均匀,载药微球呈规则的圆形,表面光滑圆整,均具有如实施例1所制备出的微球的扫描电镜图形状外观,见图1。
2、释放行为:
参考动态膜透析法进行体外释放实验。精密称取阿立哌唑微球适量,装入预处理过的透析袋(截留相对分子质量8000~14000)中,加入2mL pH为7.4PBS缓冲溶液的释放介质,混匀,扎紧透析袋两端,然后放入盛有28mL pH为7.4的PBS缓冲溶液的具塞锥形瓶中,盖上塞子,摇匀。置37±0.5℃,转速为100r/min的恒温振荡器中振荡,于设定时间吸取透析液10mL并及时补充等量新鲜释放介质,过滤、稀释,以pH为7.4的PBS缓冲溶液为介质进行紫外测定,并计算累计释放百分率。
测定结果:
实施例1的微球在开始的24h之内阿立哌唑释放了11.83%,在之后的时间内缓慢释放,在长达30d的时间内,阿立哌唑的累计释放量为94.40%,其释放曲线见图2。实施例11的微球在开始的24h之内阿立哌唑释放了13.36%,在之后的时间内缓慢释放,在长达30d的时间内,阿立哌唑的累计释放量为92.17%,其释放曲线见图2。实施例12的微球在开始的24h之内阿立哌唑释放了17.75%,在长达30d的时间内,阿立哌唑的累计释放量为90.61%,其释放曲线见图2。实施例19的微球在开始的24h之内阿立哌唑释放了20.97%,在长达30d的时间内,阿立哌唑的累计释放量为90.25%,其释放曲线见图2。实施例1、实施例11、实施例12和实施例19的微球所用PLGA分子量在25000~35000道尔顿之间,在释放过程中没有明显的突释现象,可持续释放30天,其它实施例也具有如实施例1、实施例11、实施例12和实施例19相似的释放特性。当药脂比(阿立哌唑与PLGA之比)在1:3~6,PLGA分子量在25000~35000道尔顿时,不但具有相对较高的包封率(52.80~84.36%),而且也具有相对较高的载药量(10.56~21.09%),都在30d释放出90%以上的阿立哌唑。
对比实施例1
称取220.36mgPLGA(50/50-1A,分子量20000),73.31mg阿立哌唑,加入4mL二氯甲烷与乙腈(3:1)混合有机溶剂中中搅拌溶解的澄清溶液,形成油相(O),将油相快速滴加到100mL含有1.5%的PVA水相(W)中,于10000rpm高速搅拌乳化90s,形成O/W型乳液,后用纯化水将水相稀释一倍,将获得的O/W型乳液置于磁力搅拌器上以800rpm搅拌过夜挥发除去有机溶剂固化微球,离心收集微球,并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥,即得阿立哌唑微球。载药量为13.89%,包封率为55.56%。
对比实施例2
称取220.59mgPLGA(50/50-4A,分子量50000),73.36mg阿立哌唑,加入4mL二氯甲烷与乙腈(3:1)混合有机溶剂中中搅拌溶解的澄清溶液,形成油相(O),将油相快速滴加到100mL含有1.5%的PVA水相(W)中,于10000rpm高速搅拌乳化90s,形成O/W型乳液,后用纯化水将水相稀释一倍,将获得的O/W型乳液置于磁力搅拌器上以800rpm搅拌过夜挥发除去有机溶剂固化微球,离心收集微球,并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥,即得阿立哌唑微球。载药量为17.06%,包封率为68.24%。
对比实施例3
称取220.68mgPLGA(75/25-2A,分子量15000),73.35mg阿立哌唑,加入4mL二氯甲烷与乙腈(3:1)混合有机溶剂中中搅拌溶解的澄清溶液,形成油相(O),将油相快速滴加到100mL含有1.5%的PVA水相(W)中,于10000rpm高速搅拌乳化90s,形成O/W型乳液,后用纯化水将水相稀释一倍,将获得的O/W型乳液置于磁力搅拌器上以800rpm搅拌过夜挥发除去有机溶剂固化微球,离心收集微球,并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥,即得阿立哌唑微球。载药量为16.82%,包封率为67.28%。
对比实施例1释放16d,累积释放百分率为90.19%,对比实施例2在30d只释放了67.30%,对比实施例3释放16d,累积释放百分率为89.31%,见图3。对比实施例1、3中PLGA分子量分别为20000与15000道尔顿,其释放效果较差,药物释放持续不到30天,且载药量与包封率都较差。对比实施例2中PLGA分子量为50000道尔顿,释放时间在大于一个月,没有达到30d释放90%药物的目的。
综上所述,本发明的阿立哌唑缓释微球,阿立哌唑可持续释放30天,基本上达到30天释放完,而且释放过程中药物释放比较平稳,无突释现象,保证了一月给药一次的有效治疗方案。
Claims (2)
1.一种注射用阿立哌唑缓释微球,通过下述的工艺制备:称取220.51mg 50/50-2A、分子量25000道尔顿的PLGA,73.39mg阿立哌唑,加入4mL比例为3:1的二氯甲烷与乙腈混合有机溶剂中,搅拌溶解,形成油相(O),将油相快速滴加到100mL含有1.5%的聚乙烯醇(PVA)水相(W)中,于10000rpm高速搅拌乳化90s,形成O/W型乳液,后用纯化水将水相稀释一倍,将获得的O/W型乳液置于磁力搅拌器上以800rpm搅拌过夜挥发除去有机溶剂固化微球,离心收集微球,并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥,即得阿立哌唑微球,载药量为20.63%,包封率为82.52%。
2.一种注射用阿立哌唑缓释微球,通过下述的工艺制备:称取220.53mg 50/50-2A、分子量25000道尔顿的PLGA,73.36mg阿立哌唑,加入4mL比例为3:1的二氯甲烷与乙腈混合有机溶剂中,搅拌溶解,形成油相(O),将油相快速滴加到100mL含有2%的聚乙烯醇(PVA)水相(W)中,于10000rpm高速搅拌乳化90s,形成O/W型乳液,后用纯化水将水相稀释一倍,将获得的O/W型乳液置于磁力搅拌器上以800rpm搅拌过夜挥发除去有机溶剂固化微球,离心收集微球,并用纯化水洗涤后真空冷冻干燥,即得阿立哌唑微球,载药量为21.09%,包封率为84.36%。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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