CN114931554B - 一种可降解微球及其制备方法和应用 - Google Patents
一种可降解微球及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114931554B CN114931554B CN202210618618.9A CN202210618618A CN114931554B CN 114931554 B CN114931554 B CN 114931554B CN 202210618618 A CN202210618618 A CN 202210618618A CN 114931554 B CN114931554 B CN 114931554B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degradable
- dripping
- microsphere
- stirring speed
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 82
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 45
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 32
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 32
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 32
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 32
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种可降解微球及其制备方法和应用，可降解微球的制备方法包括以下步骤：将可降解聚合物溶于有机溶剂，得可降解聚合物溶液；将可降解聚合物溶液滴加至水相，在滴加时和滴加后均对水相进行搅拌，得可降解微球；其中控制水相的温度在滴加时和滴加后保持一致，且滴加时的搅拌速度大于滴加后的搅拌速度。本发明所得可降解微球表面光滑，且具有良好的圆整度。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体为一种可降解微球及其制备方法和应用。
背景技术
可降解微球一般可用作药物缓释载体、皮肤填充剂、制备组织工程支架等，在用作药物缓释载体时，随着可降解微球的降解，能够达到药物缓释的作用；当用于皮肤填充剂时，可降解微球在体内降解的过程中，会刺激体内的胶原蛋白的再生，从而有助于抗老除皱；而且可降解微球能够被人体吸收，具有安全性高，注射后无伤口，恢复期短的优点。
现有的可降解微球的制备方法中，一般有乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法，微流控技术、滴加法等，但是工艺条件若控制不好，会造成形成的可降解微球表面不够光滑和圆整，而可降解微球的结构形态会影响其性能，例如，可降解微球的表面不够光滑，表现为粗糙，易吸附药物结晶，很容易造成突释；如果可降解微球的圆整度不好，则在筛分分级和标识粒径上不够准确。
发明内容
本发明提供一种可降解微球及其制备方法和应用，所得可降解微球表面光滑，且具有良好的圆整度。
第一方面，本发明提供一种可降解微球的制备方法，包括以下步骤：
将可降解聚合物溶于有机溶剂，得可降解聚合物溶液；
将所述可降解聚合物溶液滴加至水相，在滴加时和滴加后均对水相进行搅拌，得可降解微球；其中控制所述水相的温度在滴加时和滴加后保持一致，且所述滴加时的搅拌速度大于滴加后的搅拌速度。
可选的，所述可降解聚合物包括可降解脂肪族聚酯和/或聚乙烯醇。
可选的，所述可降解脂肪族聚酯包括聚己内酯(英文简称为PCL)、左旋聚乳酸(英文简称为PLLA)、聚羟基乙酸(英文简称为PGA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚(英文简称为PLGA)物中的一种或多种。
可选的，所述有机溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷。
可选的，所述可降解聚合物溶液中的可降解聚合物的浓度为0.03～0.10g/mL。
可选的，所述水相与所述可降解聚合物溶液的体积比为(4～12):1。
可选的，所述水相包括明胶水溶液或聚乙烯醇水溶液。
可选的，所述明胶水溶液或聚乙烯醇水溶液的质量浓度为1～8％。
可选的，控制所述水相的温度在滴加时和滴加后均为20～45℃。
可选的，控制所述水相的温度在滴加时和滴加后均为37～45℃。
可选的，所述的可降解微球的制备方法，包括以下限定中的至少一种限定：
第一限定：所述滴加时的搅拌速度为800～1200rpm；
第二限定：所述滴加后的搅拌速度为500～700rpm。
可选的，所述滴加时的搅拌速度与滴加后的搅拌速度的速度差值在100～600rpm。
可选的，所述滴加时的搅拌时间为30～60min。
可选的，所述滴加后的搅拌时间为10～30h。
第二方面，本发明还提供一种由上述方法得到的可降解微球。
第三方面，本发明还提供一种上述制备方法制得的可降解微球或者上述可降解微球在制备药物缓释载体、皮肤填充剂或组织工程支架中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明的可降解微球的制备方法，在将可降解聚合物溶液滴加至水相的过程中，对滴加时和滴加后的搅拌速度及温度进行了严格设定，即滴加时的搅拌速度大于滴加后的搅拌速度，且同时控制水相的温度在滴加时和滴加后始终保持一致，这样方可得到表面光滑，圆整度高的可降解微球；如果滴加时和滴加后的搅拌速率相等，或者是滴加时的搅拌速率小于滴加后的搅拌速率，均会影响微球的质量，包括圆整度、光滑度、杂质量以及容不容易成球，而若滴加时和滴加后的温度不一致，也会造成微球的表面有凹陷，不够光滑。
2、进一步地，本发明所述水相与所述可降解聚合物溶液的体积比为(4～12):1，在所述体积比范围内，得到的微球表面光滑、圆整，且基本无杂质，若不在此体积比范围，则容易造成不易成球，且成球的圆整度较差，存在较大凹陷区域等问题。
3、进一步地，本发明控制水相的温度在滴加时和滴加后的温度均为20～45℃，如果温度过低，形成的微球很大比例会不光滑且容易产生杂质，影响微球质量，若滴加时和滴加后的温度不一致，还会造成微球的表面有凹陷，不光滑；可选地，控制水相的温度在滴加时和滴加后均为37～45℃，此温度范围内可进一步减少杂质的产生。
4、进一步地，本发明控制滴加时的搅拌速度为800～1200rpm，滴加后的搅拌速度为500～700rpm，若滴加时和滴加后搅拌速度一致，则得到的微球表面会不平整，若滴加时的搅拌速度小于滴加后的，则容易得到不成球的条状物质且容易产生杂质，而且若搅拌速度小于本发明所述范围，则基本不会成球。
5、本发明的可降解微球由于表面光滑，基本无凹陷，则不易吸附药物结晶，在应用过程中可控释放，能更好的被人体吸收，安全性高。
附图说明
图1为本发明实施例1所得可降解微球的显微镜图；
图2为本发明实施例2所得可降解微球的显微镜图；
图3为本发明实施例6所得可降解微球的显微镜图；
图4为本发明实施例7所得可降解微球的显微镜图；
图5为本发明实施例8所得可降解微球的显微镜图；
图6为本发明实施例9所得可降解微球的显微镜图；
图7为本发明实施例10所得可降解微球的显微镜图；
图8为本发明实施例11所得可降解微球的显微镜图；
图9为本发明实施例12所得可降解微球的显微镜图；
图10为本发明实施例13所得可降解微球的显微镜图；
图11为本发明实施例14所得可降解微球的显微镜图；
图12为本发明对比例1所得可降解微球的显微镜图；
图13为本发明对比例2所得可降解微球的显微镜图；
图14为本发明对比例3所得可降解微球的显微镜图；
图15为本发明对比例4所得可降解微球的显微镜图；
图16为本发明对比例5所得可降解微球的显微镜图；
图17为本发明对比例6所得可降解微球的显微镜图；
图18为本发明对比例7所得可降解微球的显微镜图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
为得到表面光滑、圆整度好，表面基本不会有凹陷的可降解微球，本发明第一方面提供一种可降解微球的制备方法，具体包括以下步骤：
将可降解聚合物溶于有机溶剂，得可降解聚合物溶液；
将所述可降解聚合物溶液滴加至水相，在滴加时和滴加后均对水相进行搅拌，形成可降解微球；其中，控制所述水相的温度在滴加时和滴加后保持一致，且所述滴加时的搅拌速度大于滴加后的搅拌速度。
在本发明中，发明人在研究过程中创造性的发现温度和搅拌速度对微球的制备有较大的影响；搅拌速度设置为滴加时的搅拌速度大于滴加后的搅拌速度，才会得到表面光滑，圆整度高的可降解微球，如果滴加时和滴加后的搅拌速率相等，或者是滴加时的搅拌速率小于滴加后的搅拌速率，均会影响微球的质量，包括圆整度、光滑度、杂质量以及容不容易成球；并同时限定水相的温度在滴加时和滴加后保持一致，若滴加时和滴加后的温度不一致，也会造成微球的表面有凹陷，不够光滑。
在一些实施方案中，控制滴加时和滴加后温度范围为20～45℃，如果温度过低，形成的可降解微球很大比例会不太光滑且产生的残留杂质较多；示例性地，控制滴加时和滴加后温度为20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃和45℃中的任一者或者任意两者之间的数值；可选地，控制滴加时和滴加后温度为20℃、25℃、37℃、40℃和45℃中的任一者或者任意两者之间的数值；进一步的，控制滴加时和滴加后温度为37℃、40℃和45℃中的任一者或者任意两者之间的数值。
在一些实施方案中，所述滴加时的搅拌速度为800～1200rpm；所述滴加后的搅拌速度为500～700rpm；可选的，所述滴加时的搅拌速度与滴加后的搅拌速度的速度差值在100～600rpm。本申请的发明人研究发现，在此搅拌速度范围内，形成的可降解微球的光滑度和圆整度更好，若滴加时和滴加后的搅拌速度一致，则得到的可降解微球产生凹陷较多，且产生的残留杂质较多；若滴加时的搅拌速度小于滴加后的搅拌速度，则会产生大量不成微球的物质，且产生的残留杂质较多，而若搅拌速度过低，则不容易形成微球；示例性地，所述滴加时的搅拌速度为800rpm、900rpm、1000rpm、1100rpm和1200rpm中的任一者或者任意两者之间的数值；所述滴加后的搅拌速度为500rpm、600rpm和700rpm中的任一者或者任意两者之间的数值；所述滴加时的搅拌速度与滴加后的搅拌速度的速度差值为100rpm、200rpm、300rpm、400rpm、500rpm和600rpm中的任一者或者任意两者之间的数值。
另外，搅拌时间一定程度上会影响可降解微球的质量，在一些实施方案中，所述滴加后的搅拌时间为10～30h，此搅拌时间下，可降解聚合物溶液中的有机溶剂能充分挥发，有利于提高可降解微球的质量，另外，有机溶剂充分挥发后，降低了有机溶剂的毒性对操作者人体健康的影响；示例性地，所述滴加后的搅拌时间为10h、12h、15h、20h、25h和30h中的任一者或者任意两者之间的数值。另外，在一些实施方案中，所述滴加时的搅拌时间为30～60min，例如为30min、40min、50min或60min。
在一些实施方案中，所述有机溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷。所述有机溶剂可以有效溶解所述可降解聚合物，使得可降解聚合物能得到分散，在后续制备过程中能够充分挥发以形成微球。
其中，所述可降解聚合物包括可降解脂肪族聚酯和/或聚乙烯醇；在一些实施方案中，所述可降解脂肪族聚酯可以包括聚己内酯(英文简称为PCL)、左旋聚乳酸(英文简称为PLLA)、聚羟基乙酸(英文简称为PGA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(英文简称为PLGA)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述可降解聚合物为聚乙烯醇，此时水相需为明胶水溶液。
在一些实施方案中，所述可降解聚合物溶液中的可降解聚合物的浓度为0.03～0.10g/mL。示例性地，可降解聚合物的浓度为0.03g/mL、0.05g/mL、0.07g/mL、0.08g/mL和0.10g/mL中的任一者或者任意两者之间的数值。
本申请的发明人在研究中发现，水相与所述可降解聚合物溶液的体积比也会对可降解微球的质量有一些影响，可选地，所述水相与所述可降解聚合物溶液的体积比为(4～12):1；示例性地，所述水相与所述可降解聚合物溶液的体积比为4:1、5:1、6:1、8:1、10:1和12:1中的任一者或者任意两者之间的数值。若不在所述参数限定范围内，会造成不易成球，且成球的圆整度较差，存在较大凹陷区域等问题。在本发明的一些实施方案中，所述水相为明胶水溶液或聚乙烯醇水溶液。在本发明的一些实施方案中，所述明胶水溶液或聚乙烯醇水溶液的质量浓度为1～8％；示例性地，所述明胶水溶液或聚乙烯醇水溶液的质量浓度为1％、3％、5％和8％中的任一者或者任意两者之间的数值。
进一步的，需要说明的是，将所述可降解聚合物溶液滴加至水相，在滴加时和滴加后均对水相进行搅拌，搅拌后得到的是初品，本发明还可以将搅拌后得到的初品进行静置，至气泡完全消失后进行离心，得沉淀物，用水进行洗涤，以尽可能地去除残留的有机溶剂和水相，从而将可降解微球分离出来。
第二方面，本发明还提供一种由上述方法得到的可降解微球。该可降解微球表面光滑、圆整度好，且基本无杂质残留。
第三方面，本发明还提供一种上述制备方法制得的可降解微球或者上述可降解微球在制备药物缓释载体、皮肤填充剂或组织工程支架中的应用。
上述为本发明的详细阐述，下面为本发明实施例。
实施例1
本实施例可降解微球的制备方法包括以下步骤：
1)将明胶加入超纯水中，加热至40℃并进行搅拌，得到质量浓度为3％的明胶水溶液；
2)将PCL溶于二氯甲烷中，得到浓度为0.05g/mL的PCL溶液；
3)将所述PCL溶液匀速滴入明胶水溶液中，明胶水溶液与PCL溶液的体积比为10:1，在滴加过程中以及滴加完成后均对明胶水溶液进行搅拌，滴加过程中的搅拌速度为800rpm，搅拌时间为30min；滴加完成后的搅拌速度为600rpm，滴加完成后持续搅拌12h，该过程中明胶水溶液温度始终保持在40℃；
4)静置至气泡完全消失；
5)气泡完全消失后，将反应溶液分装到离心管，5000rpm下离心10min，以去除没有形成微球的大分子PCL；
6)离心后，倒出上清液，保留沉淀(即PCL微球)，将超纯水加入有微球沉淀的离心管中，混匀，离心，并重复三次，清洗并去除残留的二氯甲烷和明胶溶液，获得的沉淀即为分离纯化后的可降解PCL微球；
7)将所述分离纯化后的可降解PCL微球放入冷冻干燥机进行冻干2天，得到冻干的可降解PCL微球。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图1所示。
实施例2
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中滴加过程中的搅拌速度为1000rpm。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图2所示。
实施例3
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中滴加过程中的搅拌速度为1200rpm。
实施例4
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中滴加完成后的搅拌速度为500rpm。
实施例5
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中滴加完成后的搅拌速度为700rpm。
实施例6
与实施例2的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液温度始终保持在20℃。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图3所示。
实施例7
与实施例2的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液温度始终保持在25℃。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图4所示。
实施例8
与实施例2的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液温度始终保持在37℃。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图5所示。
实施例9
与实施例2的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液温度始终保持在45℃。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图6所示。
实施例10
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液与PCL溶液的体积比为4:1。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图7所示。
实施例11
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液与PCL溶液的体积比为5:1。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图8所示。
实施例12
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液与PCL溶液的体积比为6:1。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图9所示。
实施例13
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液与PCL溶液的体积比为8:1。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图10所示。
实施例14
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液与PCL溶液的体积比为12:1。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图11所示。
实施例15
与实施例1的不同之处仅在于：步骤1)中明胶水溶液的质量浓度为1％。
实施例16
与实施例1的不同之处仅在于：步骤1)中明胶水溶液的质量浓度为8％。
实施例17
与实施例1的不同之处仅在于：步骤2)中PCL溶液的浓度为0.03g/mL。
实施例18
与实施例1的不同之处仅在于：步骤2)中PCL溶液的浓度为0.10g/mL。
实施例19
与实施例1的不同之处仅在于：PCL替换为PLLA。
实施例20
与实施例1的不同之处仅在于：PCL替换为聚羟基乙酸。
实施例21
与实施例1的不同之处仅在于：PCL替换为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
实施例22
与实施例1的不同之处仅在于：PCL替换为聚乙烯醇。
实施例23
与实施例1的不同之处仅在于：明胶水溶液替换为聚乙烯醇水溶液。
实施例24
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中滴加完成后持续搅拌10h。
实施例25
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中滴加完成后持续搅拌30h。
对比例1
与实施例2的不同之处仅在于：步骤3)中在滴加过程中以及滴加完成后对明胶水溶液的搅拌速度均为600rpm。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图12所示。
对比例2
与实施例2的不同之处仅在于：步骤3)中滴加过程中的搅拌速度为400rpm，滴加完成后的搅拌速度为600rpm。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图13所示。
对比例3
与实施例2的不同之处在于：步骤3)中滴加过程中以及滴加完成后对明胶水溶液的搅拌速度均为400rpm。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图14所示。
对比例4
与实施例2的不同之处在于：步骤3)中明胶水溶液在滴加过程中温度保持为40℃，滴加完成后温度保持为20℃。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图15所示。
对比例5
与实施例2的不同之处在于：步骤3)中明胶水溶液在滴加过程中温度保持为20℃，滴加完成后温度保持为40℃。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图16所示。
对比例6
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液与PCL溶液的体积比为15:1。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图17所示。
对比例7
与实施例1的不同之处仅在于：步骤3)中明胶水溶液与PCL溶液的体积比为20:1。
将所得冻干的可降解PCL微球在显微镜下进行观察，得到显微镜图如图18所示。
结论：由实施例1～5以及对比例1～3可以看出，在本发明实施例在滴加时的搅拌速度与滴加后的搅拌速度的限定下，形成的可降解微球的光滑度和圆整度均较好；而若如对比例1所示，滴加时的搅拌速度与滴加后的搅拌速度一致，则得到的可降解微球表面会有褶皱、凹陷，不光滑圆整；而若如对比例2所示，滴加时的搅拌速度小于滴加后的搅拌速度，则会容易造成不成微球的比例较多，产生较多不成微球的物质，且产生的残留杂质较多；而若如对比例3所示，滴加时的搅拌速率与滴加后的搅拌速率一致，且滴加时的搅拌速度和滴加后的搅拌速度均小于实施例1，则基本不会形成微球。
由实施例1以及实施例6～9与对比例4～5的对比可知，本发明需控制滴加时和滴加后的温度一致，在本发明实施例的温度范围内，形成的微球的表面基本光滑且圆整。进一步的，滴加时和滴加后的温度控制在37℃～45℃时效果较优，微球的表面均光滑且圆整，且基本无杂质残留；而若如对比例4～5所示，滴加时和滴加后的温度不一致，则会造成微球的表面有褶皱、凹陷，不够光滑和圆整。
由实施例1及实施例10～14与对比例6～7的对比可知，水相与可降解聚合物溶液的体积比也会对可降解微球的质量有一些影响，在本发明实施例的体积比下，形成的微球表面均较平滑圆整，而若如对比例6～7所示，不在实施例的体积比限定范围内，会造成不易成球，且成球的圆整度较差，存在较大凹陷区域、残留较多杂质等问题。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种可降解微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将可降解聚合物溶于有机溶剂，得可降解聚合物溶液；
将所述可降解聚合物溶液滴加至水相，在滴加时和滴加后均对所述水相进行搅拌，形成可降解微球；其中，控制所述水相的温度在滴加时和滴加后保持一致，且滴加时的搅拌速度大于滴加后的搅拌速度；
所述水相与所述可降解聚合物溶液的体积比为(4～12):1；控制所述水相的温度在滴加时和滴加后均为20～45℃；所述滴加时的搅拌速度为800～1200rpm；所述滴加后的搅拌速度为500～700rpm；
所述可降解聚合物选自可降解脂肪族聚酯和/或聚乙烯醇；
所述水相选自明胶水溶液或聚乙烯醇水溶液。
2.根据权利要求1所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述可降解脂肪族聚酯选自聚己内酯、左旋聚乳酸、聚羟基乙酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述可降解聚合物溶液中的可降解聚合物的浓度为0.03～0.10g/mL。
4.根据权利要求1～3任一项所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，控制所述水相的温度在滴加时和滴加后均为37～45℃。
5.根据权利要求1～3任一项所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述滴加时的搅拌速度与滴加后的搅拌速度的速度差值在100～600rpm。
6.根据权利要求1～3任一项所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述滴加后的搅拌时间为10～30h。
7.一种由权利要求1～6任意一项所述的可降解微球的制备方法得到的可降解微球。
8.一种权利要求1～6任意一项所述的可降解微球的制备方法制得的可降解微球或者权利要求7所述的可降解微球在制备药物缓释载体、皮肤填充剂或组织工程支架中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210618618.9A CN114931554B (zh) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | 一种可降解微球及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210618618.9A CN114931554B (zh) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | 一种可降解微球及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114931554A CN114931554A (zh) | 2022-08-23 |
| CN114931554B true CN114931554B (zh) | 2023-11-17 |
Family
ID=82866059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210618618.9A Active CN114931554B (zh) | 2022-06-01 | 2022-06-01 | 一种可降解微球及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114931554B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115779144A (zh) * | 2022-09-27 | 2023-03-14 | 成都奇璞生物科技有限公司 | 可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂 |
| CN115819942B (zh) * | 2022-12-26 | 2024-04-19 | 成都奇璞生物科技有限公司 | 可降解微球及其膜乳化制备工艺、应用以及填充剂 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180130344A (ko) * | 2017-05-29 | 2018-12-07 | 주식회사 휴메딕스 | 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구 |
| CN111329845A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-06-26 | 江苏长泰药业有限公司 | 一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺 |
| CN111728956A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-02 | 济南大学 | 一种普拉克索缓释微球及其制备方法 |
| EP3995206A1 (en) * | 2019-07-05 | 2022-05-11 | Guangzhou Zhongda Medical Instrument Co., Ltd. | Novel drug-carrying microsphere and preparation method therefor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112545995B (zh) * | 2018-05-16 | 2024-02-23 | 珠海市丽珠微球科技有限公司 | 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 |
-
2022
- 2022-06-01 CN CN202210618618.9A patent/CN114931554B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180130344A (ko) * | 2017-05-29 | 2018-12-07 | 주식회사 휴메딕스 | 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구 |
| EP3995206A1 (en) * | 2019-07-05 | 2022-05-11 | Guangzhou Zhongda Medical Instrument Co., Ltd. | Novel drug-carrying microsphere and preparation method therefor |
| CN111329845A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-06-26 | 江苏长泰药业有限公司 | 一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺 |
| CN111728956A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-02 | 济南大学 | 一种普拉克索缓释微球及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 5-FU-PLGA复乳微球的制备及体外释放;黄慧玲等;《化学工业与工程》;第33卷(第1期);第76-81页 * |
| 潘卫三.《工业药剂学》.中国医药科技出版社,2019,第359页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114931554A (zh) | 2022-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114931554B (zh) | 一种可降解微球及其制备方法和应用 | |
| KR102012441B1 (ko) | 연속반응을 이용한 생분해성 고분자 미세 입자의 제조 방법, 이를 포함하는 주사제의 제조 방법, 및 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 반응기 | |
| KR102047983B1 (ko) | 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 | |
| CN111184909B (zh) | 一种透明质酸缓释填充物及制备方法 | |
| JP6573716B2 (ja) | 中空多孔性微小球の製造方法 | |
| KR101706254B1 (ko) | 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법 | |
| CN100352427C (zh) | 用于可控释放给药的,含分子量降低的支链淀粉基纯化淀粉的可生物降解微粒 | |
| US20190046429A1 (en) | Dermal filler composed of macroporous chitosan microbeads and cross-linked hyaluronic acid | |
| KR102047984B1 (ko) | 다공성의 균일한 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 | |
| CN115151282A (zh) | 填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，以及包括其的注射剂的制备方法 | |
| EP3151809B1 (en) | Microencapsulation technique and products thereof | |
| CN107129585B (zh) | 一种以微纳米生物活性玻璃作为Pickering乳液稳定粒子制备聚合物微球的方法 | |
| Sturesson et al. | Preparation of biodegradable poly (lactic-co-glycolic) acid microspheres and their in vitro release of timolol maleate | |
| CN110945058A (zh) | 可生物降解的聚合物微粒的制备方法和由此制备的可生物降解的聚合物微粒 | |
| RU2737742C1 (ru) | Пористые микрочастицы биоразлагаемого полимера и полимерный наполнитель, их содержащий | |
| KR101531091B1 (ko) | 소수성 생체적합성 고분자 및 친수성 생체적합성 고분자를 중합시킨 중합체를 포함하는 조직 수복용 주사 주입제 | |
| CN103124762A (zh) | 制备微球的方法及其制备的微球和微球的用途 | |
| KR101726559B1 (ko) | 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법 | |
| CN111840641A (zh) | 聚左旋乳酸填充剂及其制备方法和应用 | |
| CN104055738B (zh) | 利用具有溶胶‑凝胶转变特性的聚合物制备微球的方法以及由此制备的微球 | |
| US20220235221A1 (en) | Biodegradable polymer fine particle for filler, manufacturing method thereof, freeze-dried body including the same, and filler injection including the same | |
| KR102377283B1 (ko) | 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법 | |
| KR20150052845A (ko) | 팽창된 열가소성 미소구체의 제조 방법 및 제조 장치 | |
| KR101537716B1 (ko) | 원심 분리에 의한 고분자 지지체의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 고분자 지지체 | |
| CN109999000A (zh) | 一种生物降解高分子多孔微球的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |