CN111840641A

CN111840641A - 聚左旋乳酸填充剂及其制备方法和应用

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Publication number: CN111840641A
Application number: CN202010894709.6A
Authority: CN
Inventors: 陈玉芝; 明萌
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-08-31
Filing date: 2020-08-31
Publication date: 2020-10-30

Abstract

本发明涉及高分子医疗用品技术领域，尤其是涉及一种聚左旋乳酸填充剂及其制备方法和应用。聚左旋乳酸填充剂，主要由按重量份数计的如下组分制得：聚左旋乳酸10～20份和羟丙基β环糊精100～200份。羟丙基β环糊精具有良好的水溶性，羟丙基β环糊精的水溶液能够提高聚左旋乳酸的混悬作用，且降低对人体的刺激性。本发明的聚左旋乳酸填充剂复溶时间短，混悬时间长，混悬稳定性好，且在使用前无需提前浸润处理，极大的改善了使用的便利性。

Description

聚左旋乳酸填充剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及高分子医疗用品技术领域，尤其是涉及一种聚左旋乳酸填充剂及其制备方法和应用。

背景技术

聚左旋乳酸(Poly-L-lactic acid，PLLA)是20世纪90年代起迅速发展起来的一种可降解高分子材料，它是以微生物发酵产物乳酸为单体，经过化学合成聚合而成。

PLLA在医疗美容领域应用较为广泛，与单纯的填充剂(如透明质酸、羟基磷灰石钙等)不同，PLLA是一种可以刺激皮下胶原蛋白生长的人工合成的真皮填充剂。PLLA可以引起一种异物巨细胞反应，从而逐渐生成胶原蛋白。在此过程中，PLLA的分子结构逐渐被破坏，缓慢水解成为乳酸，乳酸可刺激人体内胶原蛋白的形成，导致真皮内纤维素增生，产生想要的美容效果，随着时间的增加，使真皮层增厚。最终，填充部位的PLLA降解为二氧化碳和水，被新生胶原蛋白所取代，达到长期美容的效果。

美国FDA于2004年批准赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis U.S.)的产品

上市，主要用于治疗HIV患者的面部脂肪萎缩。2009年，FDA又批准其Sculptra

上市，用于浅至深的鼻唇沟轮廓缺陷和其他面部皱纹的治疗。

和Sculptra

的主要有效成分均为聚左旋乳酸，采用了羧甲基纤维素钠作为助悬剂，但是需预先浸润2小时以上后，才能用于皮内注射，且混悬持续时间较短，给医生的使用带来了不便，也降低了患者的体验；同时，该产品颗粒大小不一(10～150μm)，混悬不均匀，容易造成皮下结节的出现；另外，面部医美用注射针头型号一般为25G～27G，由于存在100μm以上颗粒，临床使用极易出现堵针情况，

说明书的使用方法中也已注明，如出现堵针情况，需更换针头，大大增加了临床使用过程中染菌的可能性，同时，也给医师造成了极大的不便。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供聚左旋乳酸填充剂，以解决现有技术中存在的填充剂复溶时间长、混悬液不均匀等技术问题。

本发明的第二目的在于提供聚左旋乳酸填充剂的制备方法，操作简单，条件温和，适于批量生产。

本发明的第三目的在于提供聚左旋乳酸填充剂在注射填充中的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

聚左旋乳酸填充剂，主要由按重量份数计的如下组分制得：

聚左旋乳酸10～20份和羟丙基β环糊精100～200份。

羟丙基β环糊精具有良好的水溶性，羟丙基β环糊精的水溶液能够提高聚左旋乳酸的混悬作用，且降低对人体的刺激性。

如在不同实施方式中，所述聚左旋乳酸的用量可以为10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份等等；所述羟丙基β环糊精的用量可以为110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份、200份等等。

在本发明的具体实施方式中，所述聚左旋乳酸的数均分子量为5000～50000Da，优选为10000～35000Da。

在实际操作中，所述聚左旋乳酸的数均分子量可根据实际需求进行调整，如在不同实施方式中，所述聚左旋乳酸的分子量可以为5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、11000Da、12000Da、13000Da、14000Da、15000Da、16000Da、17000Da、18000Da、19000Da、20000Da、21000Da、22000Da、23000Da、24000Da、25000Da、26000Da、27000Da、28000Da、29000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da等等。

在本发明的优选实施方式中，所述聚左旋乳酸的粒径为5～100μm，优选为30～60μm。

在实际应用时，所述聚左旋乳酸为微米级，可以是形状不规则的微粉颗粒，也可以是形状规则的微球等。

在本发明的优选实施方式中，所述聚左旋乳酸为聚左旋乳酸微粉和/或聚左旋乳酸微球。

在本发明的具体实施方式中，所述聚左旋乳酸微粉的制备方法包括：在搅拌条件下，向聚左旋乳酸溶液中加入不良溶剂，析出固体，收集所述固体；其中，聚左旋乳酸原料溶解于良溶剂中得到所述聚左旋乳酸溶液。

在本发明的具体实施方式中，所述搅拌的转速可根据实际需求进行调整，常规搅拌转速即可，以能够将不良溶剂均匀分散于溶液中为准。

在本发明的优选实施方式中，所述良溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种混合。进一步的，所述聚左旋乳酸原料与所述良溶剂的用量比为1g﹕(5～15)mL，优选为1g﹕(8～12)mL，更优选为1g﹕10mL。

在本发明的优选实施方式中，所述不良溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂和烷烃类溶剂中的任一种或多种混合。更优选的，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的任一种或多种；所述酮类溶剂包括丙酮和丁酮中的任一种或多种；所述烷烃类溶剂包括正己烷和正庚烷中的任一种或多种。进一步的，所述聚左旋乳酸原料与所述不良溶剂的用量比为1g﹕(25～30)mL，优选为1g﹕(28～32)mL，更优选为1g﹕30mL。

在本发明的具体实施方式中，所述加入不良溶剂的方式为滴加。进一步的，加入不良溶剂后，继续搅拌0.5～1h后，进行收集。

在本发明的具体实施方式中，将收集得到的所述固体进行洗涤、干燥处理。在实际操作中，可通过固液分离的方式如过滤或离心等收集所述固体。采用所述不良溶剂对所述固体进行洗涤，如可以淋洗。

在本发明的具体实施方式中，在所述干燥处理后，过200目筛。

在本发明的具体实施方式中，所述聚左旋乳酸微球的制备方法包括：向表面活性剂的水溶液中加入聚左旋乳酸溶液进行乳化，乳化结束后，收集固体；其中，所述表面活性剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、玻尿酸、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的任一种或多种。

在本发明的具体实施方式中，所述乳化的方法包括：先均质处理2～5min，然后搅拌处理1～3h。其中，所述搅拌的转速可根据实际需求进行调整，常规能够保证物料混合的均匀性的转速即可。

在本发明的具体实施方式中，所述均质处理的转速≥20000rpm。

通过高速均质处理，保证聚左旋乳酸的均匀性，同时持续搅拌，使聚左旋乳酸溶液中的溶剂挥发，从而形成微球悬浊液。

在本发明的具体实施方式中，聚左旋乳酸原料溶解于良溶剂中得到所述聚左旋乳酸溶液；所述良溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或多种混合。进一步的，所述聚左旋乳酸原料与所述良溶剂的用量比为1g﹕(5～15)mL，优选为1g﹕(8～12)mL，更优选为1g﹕10mL。

在本发明的具体实施方式中，所述表面活性剂的水溶液中，表面活性剂与水的质量比为1﹕(80～120)，优选为1﹕(90～110)，更优选为1﹕100。

在本发明的具体实施方式中，所述聚左旋乳酸原料与所述表面活性剂的质量比为1﹕(1～1.5)，优选为1﹕(1～1.2)，更优选为1﹕1。此处二者的比例，是指聚左旋乳酸原料与表面活性剂固体的质量比。

在本发明的具体实施方式中，所述加入聚左旋乳酸溶液的方式为滴加。通过缓慢滴加的方式，保证聚左旋乳酸在表面活性剂的水溶液中充分乳化。

在本发明的具体实施方式中，将收集得到的所述固体进行洗涤、干燥处理。在实际操作中，可通过固液分离的方式如离心等收集所述固体。采用水对所述固体进行洗涤。

在本发明的具体实施方式中，所述聚左旋乳酸填充剂的剂型为粉剂，如冻干粉剂。

本发明还提供了聚左旋乳酸填充剂的制备方法，包括如下步骤：

聚左旋乳酸加入羟丙基β环糊精的水溶液中，于真空状态下搅拌，得到混悬液；将所述混悬液进行干燥处理。

在本发明的优选实施方式中，所述干燥处理的方式为冷冻干燥处理。

通过上述冷冻干燥处理，进一步提高填充剂的稳定性，延长保质期。

在本发明的具体实施方式中，所述羟丙基β环糊精的水溶液的制备方法包括：采用水溶解所述羟丙基β环糊精后，过0.22μm滤膜。其中，所述水的添加适量，可根据实际需求进行调整，能够溶解羟丙基β环糊精即可。

其中，于真空状态下的所述搅拌的转速可根据实际需求进行调整，常规能够保证物料混合的均匀性的转速即可。

本发明还提供了上述任意一种所述聚左旋乳酸填充剂在作为注射用填充剂的应用。

本发明的填充剂复溶时间段，颗粒均匀度好，混悬效果好，减少了皮下结节的出现，为医疗美容领域提供了新的、更好的选择。

与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

(1)本发明的聚左旋乳酸填充剂采用聚左旋乳酸和羟丙基β环糊精，能够提高对聚左旋乳酸的混悬作用，同时能降低对人体的刺激性；

(2)本发明的聚左旋乳酸填充剂采用特定的聚左旋乳酸微粉或微球，颗粒大小分布范围较窄，解决了目前混悬不均匀与注射用堵针的现象，也避免了使用后皮下结节、肉芽肿等副作用；

(3)本发明的聚左旋乳酸填充剂复溶时间短，混悬时间长，混悬稳定性好，且在使用前无需提前浸润处理，极大的改善了使用的便利性。

具体实施方式

下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明具体实施例中采用的聚左旋乳酸原料可以为如下：

聚左旋乳酸，分子量30000～35000Da。

实施例1

本实施例提供了聚左旋乳酸填充剂配比如下：

聚左旋乳酸10g和羟丙基β环糊精200g。

上述为制备1000支注射用聚左旋乳酸填充剂的用量。

本实施例提供了聚左旋乳酸填充剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取200g羟丙基β环糊精置于容器中，向其中加入注射用水适量，将羟丙基β环糊精溶解，然后过0.22μm滤膜，得到羟丙基β环糊精的水溶液；

(2)将聚左旋乳酸原料过200目筛，得到聚左旋乳酸粉末，备用；

(3)将步骤(2)得到的粉末加入步骤(1)得到的羟丙基β环糊精的水溶液中，于真空条件下，使用磁力搅拌器搅拌均匀后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，得到注射用聚左旋乳酸填充剂。

实施例2

本实施例提供了聚左旋乳酸填充剂配比如下：

聚左旋乳酸20g和羟丙基β环糊精100g。

上述为制备1000支注射用聚左旋乳酸填充剂的用量。

(1)称取100g羟丙基β环糊精置于容器中，向其中加入注射用水适量，将羟丙基β环糊精溶解，然后过0.22μm滤膜，得到羟丙基β环糊精的水溶液；

实施例3

本实施例提供了聚左旋乳酸填充剂配比如下：

聚左旋乳酸15g和羟丙基β环糊精150g。

上述为制备1000支注射用聚左旋乳酸填充剂的用量。

(1)称取150g羟丙基β环糊精置于容器中，向其中加入注射用水适量，将羟丙基β环糊精溶解，然后过0.22μm滤膜，得到羟丙基β环糊精的水溶液；

实施例4

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：

将聚左旋乳酸替换为等量的聚左旋乳酸微粉。

所述聚左旋乳酸微粉的制备方法，包括如下步骤：

称取聚左旋乳酸原料15g，加入二氯甲烷150mL搅拌溶解，室温下滴加无水乙醇150mL，滴加完毕后继续搅拌约30min，过滤，使用150ml乙醇淋洗，干燥，过200目筛，得到聚左旋乳酸微粉15g。

实施例5

本实施例参考实施例2的制备方法，区别仅在于：

将聚左旋乳酸替换为等量的聚左旋乳酸微粉。所述聚左旋乳酸微粉的制备方法参考实施例4。

实施例6

本实施例参考实施例3的制备方法，区别仅在于：

实施例7

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：

将聚左旋乳酸替换为等量的聚左旋乳酸微球。

所述聚左旋乳酸微球的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取聚左旋乳酸15g，加入150mL的二氯甲烷溶解，得到聚左旋乳酸溶液，备用；

(2)称取15g的甲基纤维素，加入1500mL纯化水中搅拌溶解，然后置于高速均质机中，将转速调节至20000rpm以上，缓慢加入步骤(1)中制备得到的聚左旋乳酸溶液，均质处理约3min；然后将上述混合物转移至非密闭容器如烧杯中，机械搅拌约2h后，离心处理，收集沉淀微球；

(3)采用纯化水对步骤(2)得到的所述沉淀微球进行洗涤，然后干燥，过200目筛，得到聚左旋乳酸微球11.4g。

实施例8

本实施例参考实施例7的制备方法，区别仅在于：

聚左旋乳酸微球的用量为15g。

实施例9

本实施例参考实施例7的制备方法，区别仅在于：

聚左旋乳酸的用量为20g。

比较例1-12

比较例1-12的聚左旋乳酸填充剂的配方用量(1000支)如下表1和表2。

表1比较例1-6的聚左旋乳酸填充剂的配方

原辅料	比较例1	比较例2	比较例3	比较例4	比较例5	比较例6
							聚左旋乳酸/g	10	15	20	10	15	20
甘露醇/g	200	200	200	—	—	—
							山梨醇/g	—	—	—	200	200	200
透明质酸钠/g	0.5	0.3	0.1	0.5	0.3	0.1
							甲基纤维素/g	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
羟丙基β环糊精/g	—	—	—	—	—	—

表2比较例7-12的聚左旋乳酸填充剂的配方

原辅料	比较例7	比较例8	比较例9	比较例10	比较例11	比较例12
							聚左旋乳酸/g	10	15	20	10	15	20
甘露醇/g	200	200	200	200	200	200
							甲基纤维素/g	0.2	0.2	0.2	0.4	0.3	0.1
羟丙基β环糊精/g	—	—	—	—	—	—

其中，比较例1-12的制备方法包括如下步骤：

(1)称取除聚左旋乳酸外的所有原料置于容器中，向其中加入注射用水适量，将原料溶解，然后过0.22μm滤膜，得到辅料的水溶液；

(3)将步骤(2)得到的粉末加入步骤(1)得到的辅料的水溶液中，于真空条件下，使用磁力搅拌器搅拌均匀后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，得到注射用聚左旋乳酸填充剂。

实验例1

为了对比本发明不同实施例和比较例的聚左旋乳酸填充剂的复溶时间和混悬时间等，对不同聚左旋乳酸填充剂进行下述测试，测试结果见表3-4。

测试方法：取不同聚左旋乳酸填充剂各3支，用18G针头，注入注射用水5mL后开始计时，用力振摇至溶液混悬均匀，无块状物残留，记录时间作为复溶时间T₁，并重新开始计时，待供试品西林瓶底部有明显沉淀生成，记录时间作为混悬时间T₂。

已上市产品Sculptra

其复溶时间约为210s，混悬时间约为3.2min，且使用前需浸润2h以上，实际临床使用需提前24h浸润。

表3不同聚左旋乳酸填充剂的复溶时间和混悬时间

表4不同聚左旋乳酸填充剂的复溶时间和混悬时间

项目	比较例7	比较例8	比较例9	比较例10	比较例11	比较例12	实施例4	实施例6	实施例5
										T<sub>1</sub>/s	153	150	142	160	161	183	75	62	65
T<sub>2</sub>/min	3.1	2.3	2.0	3.4	3.4	1.5	7.7	7.2	6.8

从上述数据可知，采用羟丙基β环糊精作为组分，组分简单，复溶时间和混悬时间均不弱于已上市产品，更有利于临床使用。

实验例2

为了验证本发明不同实施例的聚左旋乳酸填充剂处方稳定性，以实施例4-6为例，对制备得到的聚左旋乳酸填充剂进行三批处方稳定性验证，实验方法同实施例1，测试结果见表5。

表5不同聚左旋乳酸填充剂的处方稳定性验证

采用羟丙基β环糊精在一定范围内，不同用量均能够缩短最终填充剂成品的复溶时间，混悬时间类似，且不同批次间差异不大，稳定性良好。

本发明的聚左旋乳酸填充剂复溶时间约为70s，混悬时间约为7min，且无需提前浸润，可直接注射等使用，极大地增强了临床使用的便利性。

同时，已上市产品

和Sculptra

颗粒大小不均一，颗粒大小从10μm到150μm不等，造成混悬不均匀，临床使用极易出现结节、肉芽肿等副作用，且使用医美用25G～27G针头极易堵针；而本发明的聚左旋乳酸原料为结晶工艺或微球工艺生产，颗粒大小分布范围较窄，颗粒较为均一，大约为30～60μm，从根本上解决了混悬不均匀与堵针的现象。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，主要由按重量份数计的如下组分制得：

聚左旋乳酸10～20份和羟丙基β环糊精100～200份。

2.根据权利要求1所述的聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，所述聚左旋乳酸的分子量为5000～50000Da；

优选的，所述聚左旋乳酸的分子量为10000～35000Da。

3.根据权利要求1所述的聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，所述聚左旋乳酸的粒径为5～100μm；

优选的，所述聚左旋乳酸的粒径为30～60μm。

4.根据权利要求1-3任一项所述的聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，所述聚左旋乳酸为聚左旋乳酸微粉和/或聚左旋乳酸微球。

5.根据权利要求4所述的聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，所述聚左旋乳酸微粉的制备方法包括：在搅拌条件下，向聚左旋乳酸溶液中加入不良溶剂，析出固体，收集所述固体；其中，聚左旋乳酸原料溶解于良溶剂中得到所述聚左旋乳酸溶液；

优选的，所述良溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种混合；

优选的，所述聚左旋乳酸原料与所述良溶剂的用量比为1g﹕(5～15)mL；

优选的，所述不良溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂和烷烃类溶剂中的任一种或多种混合；

优选的，所述聚左旋乳酸原料与所述不良溶剂的用量比为1g﹕(25～30)mL。

6.根据权利要求4所述的聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，所述聚左旋乳酸微球的制备方法包括：向表面活性剂的水溶液中加入聚左旋乳酸溶液进行乳化，乳化结束后，收集固体；其中，所述表面活性剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、玻尿酸、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的任一种或多种；

优选的，聚左旋乳酸原料溶解于良溶剂中得到所述聚左旋乳酸溶液；

优选的，所述乳化的方法包括：先均质处理2～5min，然后搅拌处理1～3h；

优选的，所述均质处理的转速≥20000rpm。

7.根据权利要求6所述的聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，所述良溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或多种混合；

优选的，所述表面活性剂的水溶液中，表面活性剂与水的质量比为1﹕(80～120)；

优选的，所述聚左旋乳酸原料与所述表面活性剂的质量比为1﹕(1～1.5)。

8.根据权利要求1所述的聚左旋乳酸填充剂，其特征在于，所述聚左旋乳酸填充剂的剂型为粉剂；

优选的，所述聚左旋乳酸填充剂为冻干粉剂。

9.权利要求1-8任一项所述的聚左旋乳酸填充剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

所述聚左旋乳酸加入所述羟丙基β环糊精的水溶液中，于真空状态下搅拌，得到混悬液；将所述混悬液进行干燥处理；

优选的，所述干燥处理的方式为冷冻干燥处理；

优选的，所述羟丙基β环糊精的水溶液的制备方法包括：采用水溶解所述羟丙基β环糊精后，过0.22μm滤膜。

10.权利要求1-8任一项所述的聚左旋乳酸填充剂在作为注射用填充剂的应用。