CN113456888A - 一种左旋聚乳酸微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新型的左旋聚乳酸微球的制备方法。采用超临界流体分散法制备粒径可控的多孔左旋聚乳酸微球，解决了传统溶剂挥发法的高成本及环境危害问题；选用生理盐水及利多卡因为微球的稀释成份，结合超声方式，实现微球的速溶高分散性。
Description
技术领域
本发明属于医学美容材料领域，具体为一种超高分子量左旋聚乳酸的制备方法。
背景技术
多孔微球具有较大的比表面积及高孔隙率，近年来受到研究者的广泛关注。采用可生物降解的材料制备多孔微球，将具有深远的应用前景，如皮肤修复填充材料、药物释放和组织工程领域等等。聚乳酸(PLA)是由乳酸聚合而成，具有良好的生物相容性和生物可降解性。制备聚乳酸的最初原料是植物淀粉，不仅在选材上天然无毒害，而且其降解产物为水和二氧化碳，可参与人体的新陈代谢，是当前生物医学领域颇受重视的一种材料。左旋聚乳酸(PLLA)微球最早应用于欧洲，美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年批准商品名为Sculptra的PLLA软组织填充剂的上市，用于治疗人免疫缺陷病毒感染相关的面部脂肪萎缩，并于2009年批准PLLA在鼻唇沟皱纹及其他真皮皱纹等方面应用。与其他面部填充剂(如玻尿酸)不同的是，多孔PLLA微球除了基本的物理填充，其多孔结构有利于诱导胶原等组织的再生。在推动皮肤自身修复的同时，PLLA会开始逐渐降解，是一种友好型皮肤修复生物材料。当下，PLLA微球的制备与切实应用有一定的局限性，例如，形貌均一且粒径可控的多孔微球的制备、以及微球作为填充剂的复溶分散性问题仍需要研究者不断进行创新突破。
聚乳酸微球的制备方法主要有溶剂挥发法、喷雾干燥法、界面沉积法、超临界流体法、高压电喷射法。其中溶剂挥发法是目前最成熟的聚乳酸微球制备方式，原理在于用有机溶剂(通常为丙酮、二氯甲烷或者乙酸乙酯)将PLA溶解，然后把其他物质分散在其中，再加入吐温-80和明胶，通过机械搅拌或超声乳化的方式制成乳液，最后将有机溶剂蒸发掉，经后续处理得微球。例如，CN201910501483.6公开了一种聚乳酸微球、其制备方法及应用，采用溶剂挥发法制备得表面光滑的聚乳酸微球，重均分子量为5000-100000g/mol。CN108912349A提供了一种采用溶剂挥发法制备聚乳酸微球的方法，在聚乳酸的氯仿溶液中引入磁性Fe3O4纳米颗粒，加入羧乙基壳聚糖的水溶液以及乳化剂，超声分散，加入引发剂引发聚合，后续降压蒸馏除去氯仿后成功制备得到有核磁成像效果的聚乳酸微球。溶剂挥发法虽已十分成熟，然而该方法的缺点是需要消耗大量的有机溶剂，成本高，而且毒性大，对环境不友好。随着制备聚乳酸微球方式的多元化，不断突破创新，克服溶剂挥发法带来的危害影响，也显得尤为重要。
将左旋聚乳酸微球作为面部填充剂应用到医学美容领域，常采用复溶的方式将微球配制成均匀分散的注射剂。CN110787319 A公开了一种用于面部美容提拉的植入物，采用羧甲基纤维素钠类悬浮稳定剂、甘露醇类润滑剂、流动相及稀释成份将微球按一定质量配比配成分散稳定的填充剂。CN 109010910 A公开了一种可注射左旋聚乳酸微球的制备方法，选用羧甲基纤维素钠/甘露醇的水溶液对左旋聚乳酸微球进行预处理和冷冻干燥，提升复溶使用时的分散性。这种复溶的方式通常需要复杂的填充剂配方，或是需要增加微球的预处理工序来提高分散性问题。简化填充剂的配方及工艺不仅省时，更为消费者的安全性提供更高的保障，是当下医学美容领域的关注重点之一。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种新型的左旋聚乳酸微球的制备方法。采用超临界流体分散法制备粒径可控的多孔左旋聚乳酸微球，解决了传统溶剂挥发法的高成本及环境危害问题；选用生理盐水及利多卡因为微球的稀释成份，结合超声方式，实现微球的速溶高分散性。
一种左旋聚乳酸微球的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)将左旋聚乳酸溶于有机溶剂中，配成0.5-50g/L的聚乳酸溶液放在溶液盛放罐中；
(2)将冷凝器、预热器调节至指定温度30-75℃，液体CO2由高压泵进入到高压制粒釜中，达到预定压力2-20MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在一定温度和压力下保持动态平衡；
(3)左旋聚乳酸溶液通过平流泵以1-10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，溶质微粒析出并沉淀；
(4)反应完成后，将高压釜内压力降至常压，离心洗涤并冷冻干燥，洗涤液为超纯水，最终经冷冻干燥得到粒径分布为20nm-120μm的左旋聚乳酸微球。
优选方案为，步骤(4)中离心速度为3000-9000r/min，离心时间为3-6min。
一种左旋聚乳酸微球填充剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)将权利要求1或2所得左旋聚乳酸微球保存于西林瓶A中，按一定比例配置生理盐水和利多卡因的混合液，保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；
(2)将一定量的微球粉末混入稀释液中，待粉末水化一定时间后，进行超声处理，静置后即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
优选方案为，步骤(1)中生理盐水与利多卡因比例体积比控制在10:1-1:1，稀释液与左旋聚乳酸微球的体积质量比为1:10-1:50。
优选方案为，步骤(2)中水化时间为2-48h，超声时间为1-10min。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
本发明采用超临界CO2流体分散法制备左旋聚乳酸微球，解决了传统溶剂挥发法带来的高成本及环境污染问题，并且可制备得形貌均一且分子量可控的多孔微球。此外，本发明选用生理盐水和利多卡因作为左旋聚乳酸微球的稀释液，不仅复溶时间短，解决了目前混悬不均匀和注射用堵针的现象，而且大大提升了对人体的安全性。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。
实施例中所用到的实验材料及设备来源见表1和表2
表1主要实验材料与规格
表1主要实验材料与规格
表2主要实验设备与规格：
实施例1将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为0.5g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度30℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵4mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例2将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为0.5g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度75℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵4mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例3将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为50g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度30℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵4mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例4将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为50g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度75℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵4mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例5将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度30℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵1mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例6将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度30℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例7将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度75℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵1mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例8将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度75℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例9将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度45℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力2MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵1mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例10将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度45℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力2MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例11将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度45℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力20MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵1mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
实施例12将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为30g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度45℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力20MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，聚乳酸微球析出并沉淀；反应完成后，将高压釜内压力降至常压，用超纯水以5000r/min的速度将产物离心洗涤5min，反复操作离心3次，最后冷冻干燥24h后得到左旋聚乳酸微球；将20mg左旋聚乳酸微球以粉末形式保存在西林瓶A中；配置2mL的生理盐水和利多卡因的混合液(体积比为3:1)保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；将B混入A中，先水化3h，再以40KHz的频率超声5min，即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
评价体系：通过激光粒度仪分析制备得的左旋聚乳酸微球粒径大小。配置医用5mL注射器(29G针头)，对超声后的填充剂进行是否造成堵针的评价，并对超声后静置5h的微球填充剂进行了扫描电镜形貌分析，观察微球的分散性。测试结果见下方表3。
表3聚乳酸微球的粒径大小、复溶堵针及分散性情况
| 实施例编号 | 平均粒径 | 是否堵针 | 复溶分散性 |
| 1 | 512±3nm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 2 | 633±2nm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 3 | 84.25±1.22μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 4 | 77.23±0.94μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 5 | 88.50±1.53μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 6 | 71.34±1.14μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 7 | 39.98±0.77μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 8 | 21.35±0.58μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 9 | 105.29±2.12μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 10 | 113.29±1.83μm | 略微堵针 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 11 | 31.12±0.19μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
| 12 | 22.56±2.12μm | 否 | 分散性良好，无团聚现象 |
由表3可知，本发明实施例中制备的左旋聚乳酸微球粒径在512nm-113.29μm，成功制备了尺度广且可控的微球；在复溶分散性问题上，选用的稀释剂及水化超声复溶方式，解决了医学美容应用上的堵针现象，制得的微球填充剂在静置5h后仍具有良好的分散性，无团聚现象。
评价体系2：参照GB/T 16886.5-2017(ISO 10993-5:2009)提供的MTT方法进行体外细胞毒性试验，采用L929小鼠成纤维细胞作为细胞系。试验液的制备如下：用10％胎牛血清的MEM培养液将实施例1-12中的左旋聚乳酸微球填充剂配成0.2g/mL的待测试验液，并用培养液稀释至50％、75％、100％；同批含10％胎牛血清的MEM培养液作为空白对照液；将高密度聚乙烯膜按3cm2/mL的比例加入含10％胎牛血清的MEM培养液，在37℃浸提24h后的浸提液作为阴性对照液；10％的二甲基亚砜(DMSO)作为阳性对照液。试验操作如下：将浓度为1×105细胞悬浊液接种于96孔板中，每孔100μL，在37℃下培养24h；去掉原培养液，分别加入各浓度的待测试验液、以及空白、阴性、阳性对照液，每孔100μL，在37℃下培养24h；去掉原培养液，每孔加入50μL浓度为1mg/mL的MTT溶液，培养2h，吸出孔内溶液，加入100μL异丙醇，振荡10min，在酶标仪570、650nm双波长下测定光密度从而计算细胞存活率。如存活率下降到空白的70％以下，则具有潜在的细胞毒性。细胞毒性评级分为0-4级：其中0代表无毒，1代表轻微，2代表轻度，3代表中度，4代表重度。各样品的细胞存活率及毒性评价见下表4。
表4不同浓度实施例样品、对照样品的细胞存活率及毒性评级表
由表4数据可知，本发明实施例中100％浓度的微球填充剂试验液经MTT细胞毒性测试后细胞存活率仍可高达97.59％，所制备的微球填充剂对小鼠成纤维细胞的毒性评价可达0级，即无毒，可见本发明实施例中所制备的注射填充材料具有良好的生物相容性。
评价体系3：进行皮肤填充及降解时间测试，将上述实施例所制备的左旋聚乳酸微球填充剂注射到豚鼠皮内进行注射填充实验，具体方式为：取36只豚鼠，平均分为12组，每个实施例注射3只豚鼠作为平行对照。注射方法如下：取0.2mL上述实施例多制备的微球填充剂分别植入豚鼠背部皮肤内，在1-7天内观察是否有红肿、皮下结节等不良反应出现，并长期观察填充植入后的降解情况，试验结果如下表5所示：
表5各实施例的聚乳酸微球在注射后的反应及降解情况
由表5数据可知，本发明实施例中所制备的注射填充材料注射至豚鼠皮下，无明显红肿、皮下结节等不良反应，其在皮肤组织中降解时间长达6-12个月，具有良好的生物相容性和可降解性，对临床应用具有实用价值。
当然，本发明的上述实施例仅为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述举例的基础上还可以做其他不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以详细举例。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (5)
1.一种左旋聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
（1）将左旋聚乳酸溶于有机溶剂中，配成0.5-50g/L的聚乳酸溶液放在溶液盛放罐中；
（2）将冷凝器、预热器调节至指定温度30-75℃，液体CO2由高压泵进入到高压制粒釜中，达到预定压力2-20MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在一定温度和压力下保持动态平衡；
（3）左旋聚乳酸溶液通过平流泵以1-10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界 CO2高速混合，使得溶液被粉碎成液滴，液滴和 CO2 之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，溶质微粒析出并沉淀；
（4）反应完成后，将高压釜内压力降至常压，离心洗涤并冷冻干燥，洗涤液为超纯水，最终经冷冻干燥得到粒径分布为20nm-120μm的左旋聚乳酸微球。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中离心速度为3000-9000r/min，离心时间为3-6min。
3.一种左旋聚乳酸微球填充剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）将权利要求1或2所得左旋聚乳酸微球保存于西林瓶A中，按一定比例配置生理盐水和利多卡因的混合液，保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；
（2）将一定量的微球粉末混入稀释液中，待粉末水化一定时间后，进行超声处理，静置后即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中生理盐水与利多卡因比例体积比控制在10:1-1:1，稀释液与左旋聚乳酸微球的体积质量比（mL:mg）为1:10-1:50。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中水化时间为2-48h，超声时间为1-10min。
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