CN101036870A - 超临界co2抗溶剂法制备聚乳酸微球 - Google Patents

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康云清
尹光福
陈爱政
蒲曦鸣
廖立
陈琳
姚亚东
黄忠兵
廖晓明
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Abstract

以聚乳酸为载体材料，超临界CO2为抗溶剂，采用超临界流体抗溶剂法制备聚乳酸微球。考察了压力、温度、溶液浓度、溶液流速、混合溶剂、聚合物分子量等参数对制备微球的形态、粒径及其分布的影响。结果表明，改变工艺参数，可在一定范围内调控微球粒径，所制微球平均粒径0.67－6.64μm，溶液浓度及其流速是主要影响因素；实验条件一定时，采用混合溶剂及强制分散溶液法可制备较小粒径微球。

Description

超临界CO2抗溶剂法制备聚乳酸微球
技术领域  本发明属于药物缓释材料的制备和应用技术领域，特别是涉及采用新方法新技术制备缓控释药物体系中的药物载体微球。
背景技术  药物缓控释体系已引起人们的广泛研究兴趣，与传统制剂相比，缓控释药物体系具有减少给药频率、减少药物剂量、减轻药物毒副作用等优越性。L-聚乳酸(poly-L-lactide，PLLA)作为一种具有良好生物降解性和生物相容性的结晶高分子材料，常被用作缓控释体系药物载体。作为药物载体，聚乳酸微球较为常见，其制备方法有喷雾干燥法、乳化挥发法、相分离技术等。近年来，超临界流体抗溶剂技术(supercritical fluidanti-solvent precipitation，SAS)已成功应用于制备微细化聚合物，该技术在聚合物载体领域中的应用受到研究者普遍关注，其基本原理是利用超临界流体作为抗溶剂，吸收溶液中的有机溶剂，降低有机溶剂对溶质的溶解能力，使溶质过饱和而沉积析出形成颗粒。在SAS基础上发展起来的超临界流体强制分散溶液技术(Solution-enhanced dispersion bysupercritical fluids，SEDS)，将同轴二流式喷嘴应用于SAS过程以使溶液充分雾化，增加传质效果，从而获得更高的溶液过饱和速率与结晶沉淀速率以制备更为细小的颗粒。
本实验在自行设计的超临界CO2制粒装置上，采用超临界CO2抗溶剂法制备了聚乳酸微球，并考察了各种工艺参数对微球形貌、尺寸及其分布的影响。
发明内容  本发明的目的在于提供一种新的制备药物缓控释体系中载药微球的方法。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的：
采用超临界CO2抗溶剂法制备微米级及亚微米级的超细缓释微球，用于可控的药物缓释。首先制备空白的药物缓释微球；再加入各种适用于该系统的抗癌药物，抗炎药物以及治疗糖尿病等药物。
具体方法的步骤如下：
连续式抗溶剂过程可描述如下：钢瓶中的CO2经制冷系统液化，由高压柱塞泵加压，管路中的恒温水浴升温后，泵入高压釜中，待釜内达到要求的压力，维持CO2泵入速率，开启放气阀以一定速率放气，以保持釜内压力恒定；达到实验温度后，有机溶液由高效液相色谱(HPLC)泵经釜顶喷嘴泵入高压釜，调节高压釜外部干燥箱及管路水浴温度，控制釜内温度，调节放气阀，维持釜内压力。结束泵样后，维持压力及温度不变，继续用CO2干燥一定时间后，缓慢卸压，待釜内压力降为常压时，取出样品。
本发明的用途：本发明产品主要用于包封各种抗癌药物以及其他具有严重副作用的药物，用于治疗癌症，起到缓释的作用，降低药物的毒副作用和提高药物的有效治疗疗效和时间。
本发明的方法所制备的产品纯度高，分散性好，对环境无污染，且大大降低了其他传统方法所制备的药物缓释微球存在的有机残留量。
采用本发明的方法得到微球，如附图1和附图2所示。
本发明制备缓释微球的方法简单易行，易于推广应用。
附图说明  图1.SEDS法制备的超细聚乳酸微球；
图2.SAS法制备的超细聚乳酸微球；
图3.SEDS法制备的超细聚乳酸微球粒径分布
图4.SAS法制备的超细聚乳酸微球粒径分布
具体实施方式
实施例1
(1).聚合物有机溶液
在反应瓶中加200-300mg聚合物，加入定量的有机溶剂，于室温下溶解。
(2).系统工艺参数的调制
达到实验要求的温度和压力后，超临界CO2由高压柱塞泵通过高压釜顶部同轴二流式喷嘴外侧通道，有机溶液由高效液相色谱(HPLC)泵通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜，超临界CO2作为分散介质将有机溶液强制分散，同时也作为抗溶剂，吸收溶解溶液中的有机溶剂。
实施例2
(1).聚合物有机溶液
在反应瓶中加200-300mg聚合物，加入定量的混合溶剂，于室温下溶解。
(2).系统工艺参数的调制
改变实验要求的温度和压力后，超临界CO2由高压柱塞泵通过高压釜顶部同轴二流式喷嘴外侧通道，有机溶液由高效液相色谱(HPLC)泵通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜，超临界CO2作为分散介质将有机溶液强制分散，同时也作为抗溶剂，吸收溶解溶液中的有机溶剂。

Claims (4)

1，一种用于药物缓释载体微球的制备方法，其特征在于，在自行设计的超临界CO2制粒装置上，采用超临界CO2抗溶剂法制备了聚乳酸微球，并考察了温度、压力、溶液浓度、溶液流速、混合溶剂以及SAS和SEDS法对微球形貌、尺寸及其分布的影响。
2，根据权利1所述的药物缓释载体微球的制备方法，其特征在于聚合物的浓度在0.5％wt/v-2％wt/v，HPLC的流速在0.5-2ml/min。
3，根据权利1所述的药物缓释载体微球的制备方法，其特征在于CO2的流速在16-32NL/h，温度在32-40℃，压强在8-16MPa。
4，根据权利1所述的药物缓释载体微球的制备方法，其特征在于同轴喷嘴的设计。
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