JP6573716B2 - 中空多孔性微小球の製造方法 - Google Patents
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Description
気孔形成誘導物質と疎水性の生分解性高分子を揮発性溶媒に溶解させることを含む高分子溶液の製造段階;
前記高分子溶液を水又は相安定化剤を含む水溶液に分散させてO/W(Oil in Water)型のエマルジョン(emulsion)を形成する段階;
前記高分子溶液が分散された水溶液上で揮発性溶媒を揮発させて前記疎水性の生分解性高分子を固形化して、疎水性の生分解性高分子と前記気孔形成誘導物質との間の自発的相分離を発生させて、前記O/W(Oil in Water)型のエマルジョン(emulsion)に含まれた油相高分子溶液をO/S(Oil in Solid)微小球に変換させる中空多孔性微小球の製造段階;及び
前記中空多孔性微小球に含まれた気孔形成誘導物質を除去する段階を含む、
中空多孔性微小球の製造方法を提供する。
本発明の一実施例に係る中空多孔性微小球を下記の方法で製造した(図1参照)。
段階1:微細流体デバイス(simple fluidic device)の製作
PVCチューブに90゜で折り曲げた30ゲージの注射針を入れ、注射針とPVCチューブとの間に微細ガラス管を挿入して微細流体デバイスを製作した。製作された微細流体デバイスはエポキシ接着剤を用いて微細な隙間を埋め込んだ。
疎水性の生分解性高分子としてPLLA(RESOMER LR 704S、Evonik Industries AG)0.1g、揮発性溶媒としてジクロロメタン(Dichloromethane;34355−0350、Junsei)10g、気孔形成誘導物質としてアルカン類物質、具体的にオクタン(Octane、412236、Sigma−aldrich)またはウンデカン(Undecane、U407、Sigma−aldrich)またはトリデカン(Tridecane、T57401、Sigma−aldrich)またはペンタデカン(Pentadecane、76510、Sigma−aldrich)をそれぞれ0.1g、0.3g及び0.6g混ぜ合わせて疎水性の生分解性高分子(PLLA)溶液を製造した。
微細流体デバイスに、2% PVA溶液を流速が分当たり1.5mlの連続相(continuous phase)で供給し、且つ前記PVA溶液に、前記段階2で得たアルカン類が含まれたPLLA溶液を30ケージ注射器針を用いて流速が分当たり0.1mlの不連続相(discontinuous phase)で供給して、一定の大きさを有するエマルジョンが形成されるようにした。
前記段階3で得たエマルジョンを2% PVA収集相(collection phase)に分散させて150rpmで撹拌させた後、ジクロロメタンを十分に揮発させた。
前記段階4で得たPLLAビードを蒸留水(D.W.)で数回洗浄した後、凍結乾燥器を利用してアルカン類を昇華させて均一な大きさの中空多孔性微小球の多孔性PLLAビードを製造した。
本発明の一実施例に係る中空多孔性微小球を下記の方法で製造した。
PVCチューブに90゜で折り曲げた30ケージの注射針を入れ、注射針とPVCチューブとの間に微細ガラス管を挿入して微細流体デバイスを製作した。製作された微細流体デバイスはエポキシ接着剤を利用して微細な隙間を埋め込んだ。
疎水性の生分解性高分子としてPLLA(RESOMER LR 704S、Evonik Industries AG)0.1g、Dichloromethane(34355−0350、Junsei)10g、気孔形成誘導物質として綿実油または大豆油をそれぞれ0.5gに混ぜ合わせて疎水性の生分解性高分子(PLLA)溶液を製造した。
微細流体装置に、2% PVA溶液を流速が分当たり1.5mlの連続相(continuous phase)で供給し、且つ前記PVA溶液に、前記段階2で得た植物性油が含まれたPLLA溶液を30ケージ注射器針を用いて流速が分当たり0.1mlの不連続相(discontinuous phase)で供給して、一定の大きさを有するエマルジョンが形成されるようにした。
前記段階3で得たエマルジョンを2% PVA収集相(collection phase)に分散させて150rpmで撹拌させた後、ジクロロメタン(Dichloromethane)を十分に揮発させた。
前記段階4で得たPLLAビードを蒸留水(D.W.)で数回洗浄した後、凍結乾燥器を利用して植物性油を除去して均一な大きさの中空多孔性微小球の多孔性PLLAビードを製造した。
本発明の一実施例に係る中空多孔性微小球の中空形成の有無による細胞移動性及び増殖効能を比べるための実験を下記のように行った。
Claims (9)
- 中空多孔性微小球の製造方法であって、
気孔形成誘導物質と疎水性の生分解性高分子を揮発性溶媒に溶解させることを含む高分子溶液の製造段階;
前記高分子溶液を水又は相安定化剤を含む水溶液に分散させてO/W(Oil in Water)型のエマルジョン(emulsion)を形成する段階;
前記高分子溶液が分散された水溶液上で揮発性溶媒を揮発させて前記疎水性の生分解性高分子を固形化して、疎水性の生分解性高分子と前記気孔形成誘導物質との間の自発的相分離を発生させて、O/W(Oil in Water)型のエマルジョン(emulsion)に含まれた油相高分子溶液をO/S(Oil in Solid)微小球に変換させることを含む中空多孔性微小球の製造段階;
前記中空多孔性微小球に含まれた気孔形成誘導物質を除去する段階を含み、
前記気孔形成誘導物質は、アルカン(alkane)類、植物性油及びこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上である、
中空多孔性微小球の製造方法。 - 前記アルカン類は、オクタン(Octane)、ウンデカン(Undecane)、トリデカン(Tridecane)、ペンタデカン(Pentadecane)及びこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上であり、
前記植物性油は、大豆油、とうもろこし油、綿実油、オリーブ油、ブドウ種子油、くるみ油、ゴマ油、エゴマ油及びこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上である、請求項1に記載の中空多孔性微小球の製造方法。 - 前記O/W(Oil in Water)型のエマルジョン(emulsion)に含まれた油相高分子溶液をO/S(Oil in Solid)微小球に変換させる段階は、微細流体デバイスに前記水又は相安定化剤を含む水溶液を連続相で供給し、前記連続相で供給された水又は相安定化剤を含む水溶液に前記高分子溶液を不連続相で供給する段階を含む、請求項1に記載の中空多孔性微小球の製造方法。
- 前記高分子溶液を不連続相で供給する速度を調節して、中空多孔性微小球の粒子及び気孔のうちの一つ以上の大きさ及び形態を調節する段階をさらに含む、請求項3に記載の中空多孔性微小球の製造方法。
- 前記O/W(Oil in Water)型のエマルジョン(emulsion)に含まれた油相高分子溶液をO/S(Oil in Solid)微小球に変換させる段階は、膜乳化装置に前記水又は相安定化剤を含む水溶液を連続相で供給し、前記連続相で供給された水又は相安定化剤を含む水溶液に前記高分子溶液を不連続相で供給する段階を含む、請求項1に記載の中空多孔性微小球の製造方法。
- 前記膜乳化装置の膜に形成された空隙大きさを調節して、中空多孔性微小球の粒子及び気孔のうちの一つ以上の大きさ及び形態を調節する段階をさらに含む、請求項5に記載の中空多孔性微小球の製造方法。
- 前記微小球に含まれた気孔形成誘導物質を除去する段階は、前記微小球を水で洗浄した後に凍結乾燥させて気孔形成誘導物質を除去する段階を含む、請求項1に記載の中空多孔性微小球の製造方法。
- 前記疎水性の生分解性高分子は、ポリ乳酸(Poly−L−Lactic Acid、PLLA)、ポリグリコール酸(polyglycolic acid、PGA)、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体(poly(lactic−co−glycolic acid)、PLGA)、ポリ−ε−(カプロラクトン)(Polycaprolactone、PCL)、ポリ無水物(polyanhydrides)、ポリオルトエステル(polyorthoester)、ポリビニルアルコール(polyviniyalcohol)、ポリエチレングリコール(polyethyleneglycol)、ポリウレタン(polyurethane)、ポリアクリル酸(polyacrylic acid)、ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド(Poly−N−isopropyl acrylamide)、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(プロピレンオキサイド)−ポリ(エチレンオキサイド)共重合体(poly ethylene oxide)−poly propylene oxide−poly ethylene oxide copolymer)、これらの共重合体及びこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上である、請求項1に記載の中空多孔性微小球の製造方法。
- 前記製造される中空多孔性微小球は、
中央に形成された空洞;及び前記空洞を取り囲む微細気孔を含む隔壁を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の中空多孔性微小球の製造方法。
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