WO2019022502A1 - 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법 및 그로부터 제조되는 생분해성 고분자 미립자 - Google Patents

생분해성 고분자 미립자의 제조 방법 및 그로부터 제조되는 생분해성 고분자 미립자 Download PDF

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biodegradable polymer
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biodegradable polymeric
producing
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김진수
신왕수
박나정
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    • C08L101/16—Compositions of unspecified macromolecular compounds the macromolecular compounds being biodegradable

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing fine particles of biodegradable polymeric microparticles, particularly biodegradable polymers, and biodegradable polymeric microparticles prepared therefrom, particularly porous microparticles of biodegradable polymer, .
  • Biodegradable polymeric microparticles are widely used as delivery materials for drug delivery, such as in body inserts such as molding pillars and DDS (Drug Delivery System), due to their decomposition properties in the body.
  • body inserts such as molding pillars and DDS (Drug Delivery System)
  • DDS Drug Delivery System
  • Biodegradable polymer filler which is a fourth-generation filler, is attracting attention in the molding filler market.
  • Biodegradable polymers such as polylactic acid and polycaprolactone are made into fine particles to be used as a material for tissue repair and the wrinkles are recovered by the collagen produced by the decomposition of the biodegradable polymer.
  • the diameter of the fine particles for use as a raw material of the biodegradable polymer filler is at least 20 ⁇ . This is to avoid phagocytosis of the macrophages in the body.
  • the diameter is less than 20 ⁇ m, the microparticles can be digested by macrophages and decomposed before producing collagen.
  • the diameter is 20 ⁇ ⁇ or more, collagen production can be promoted by inducing a foreign body reaction in the body while avoiding phagocytosis of macrophages.
  • the diameter is larger than 50 ⁇ , the needle can not pass through the needle, and the needle may become clogged.
  • the shape of the fine particles when the shape of the fine particles is amorphous, the fine particles may be bundled together to block the needles. Therefore, the shape of the biodegradable polymer microparticles used as a raw material of the molded filler is spherical and preferably 20 to 50 ⁇ in size.
  • the currently available biodegradable polymeric filler particles are all non-porous and mixed with a carrier for dispersion and maintenance of fine particles and are sold in the form of a vial or free-field syringe.
  • the biodegradable polymer filler is disadvantageous in that, immediately after the procedure, the carrier is absorbed in a short period of time, the volume is reduced, and only the bulkiness of the biodegradable polymer injected together remains.
  • Korean Patent No. 1142234 relates to a porous fine particle filler system which is easy to inject injection.
  • the size of the manufactured fine particles is in the range of 100 to 5,000 mu m, it can not be used as a facial forming filler, and the surface of the fine particles is not smooth.
  • Korean Patent No. 1685312 discloses a method and apparatus for preparing an injectable composition for forming fillers containing biodegradable polymers for tissue restoration of porous microparticles.
  • the size of the produced particles is uneven, and the shape of the particles is amorphous rather than spherical.
  • biodegradable polymeric microparticles As a method for producing biodegradable polymeric microparticles, it is common to use a physicochemical property to prepare W / O / W and O / W / O emulsions and to use them as homogenizers or microfluidic Emulsification equipment is continuously being developed.
  • a homogenizer when using a homogenizer, the production process is simple, but the particle size distribution is wide, and in the case of porous microparticles, the size of the micropores is uneven and there is a disadvantage that many pores larger than 10 ⁇ m are produced.
  • the particle size distribution In the case of using microfluidic, the particle size distribution is narrow, but it is difficult to mass-produce and industrially difficult to apply.
  • a method for producing fine particles using a SPG membrane (Shirasu Porous Glass membrane) developed in Japan is known. This method is known as a method that can be used industrially because mass production of fine particles can be performed while fine particles having a uniform particle size can be produced.
  • Korean Patent No. 1302902 manufactures metal nanoparticles using SPG membranes
  • Korean Patent No. 1369952 manufactures toner particles using SPG membranes. However, they use monomers such as metal, carbon black, and wax, which are not biodegradable polymers, and can not be used as a material for tissue repair or a drug delivery system.
  • biodegradable polymer materials that can be used as a tissue repair material or a drug delivery material are needed, but it is necessary to secure a technology for manufacturing microparticles capable of industrial mass production.
  • a first object of the present invention is to provide a method for producing fine particles which can be industrially mass-produced while being a biodegradable polymer material usable as a material for tissue repair or a drug delivery system.
  • a second object of the present invention is to provide biodegradable polymeric microparticles produced by the method for producing microparticles.
  • a third object of the present invention is to provide a method for producing a polymeric filler using the fine particles.
  • a fourth object of the present invention is to provide a polymer filler comprising the fine particles.
  • a first aspect of the present invention is
  • step 2) applying pressure to the dispersed phase formed in step 1) so that the dispersed phase passes through the pores of the SPG membrane (Shirasu Porous Glass membrane) to form an emulsion in the continuous phase containing the surfactant;
  • step 3 removing the organic solvent from the emulsion formed in step 2) to form fine particles:
  • the present invention relates to a method for producing biodegradable polymer microparticles.
  • the second aspect of the present invention relates to biodegradable polymer microparticles prepared by the above-mentioned method for producing microparticles.
  • a third aspect of the present invention is
  • biodegradable polymeric microparticles with one or more biocompatible carriers:
  • the biodegradable polymer fine particles The biodegradable polymer fine particles; And
  • At least one biocompatible carrier At least one biocompatible carrier.
  • the present invention it is possible to provide a technology for manufacturing fine particles which can be industrially mass-produced while being a biodegradable polymer material usable as a material for tissue repair or a drug delivery system. Particularly, it is possible to stably produce fine particles of uniform size, which can impart porosity to existing biodegradable polymer fine particles and have a small particle size distribution and a narrow particle size distribution.
  • FIG. 1 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of biodegradable polymer porous fine particles prepared according to Example 1.
  • FIG. 2 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of biodegradable polymer porous fine particles prepared according to Comparative Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the particle size and distribution of the biodegradable polymer porous fine particles prepared according to Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the particle size and distribution of the biodegradable polymer porous fine particles prepared according to Comparative Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the particle size and distribution of the biodegradable polymer porous fine particles prepared according to Comparative Example 1.
  • FIG. 5 is a schematic diagram of an apparatus for producing porous microparticles using an SPG membrane according to Example 1.
  • FIG. 7 is a photograph of a injected portion of a polymer filler prepared in Example 4 of the present invention and a filler of Comparative Example 2, and then the injection site was photographed by DSLR (Digital Single Lens Reflex) camera.
  • DSLR Digital Single Lens Reflex
  • Example 8 is a three-dimensional photograph of the injection site after injection of the polymer filler prepared in Example 4 of the present invention and the filler of Comparative Example 2 into a mouse.
  • the biodegradable polymeric microparticles may be one that meets the following characteristics i) and ii):
  • the particle size of the polymeric microparticles is smaller than the diameter of the injection needle used for injecting injection, and the shape of the particles is substantially spherical so as not to cause pain to the patient and not be felt by touch.
  • the particle size (diameter) of the biodegradable polymer microparticles may be usually 200 ⁇ ⁇ or less, and it is preferable that the biodegradable polymer microparticles have a diameter of 10 ⁇ ⁇ or more so as not to be swallowed by macrophages in living tissues.
  • the microparticles may have a diameter of less than 10 to 100 ⁇ ⁇ , more preferably 10 to 80 ⁇ ⁇ , even more preferably 10 to 50 ⁇ ⁇ , and most preferably 20 to 40 ⁇ ⁇ .
  • the dispersed phase may further comprise a porogen to form porous particulates.
  • the concentration of the porogen dissolved in the organic solvent may range from 1 to 10% by weight. If the concentration of porogen is lower than 1% by weight, pore formation may not be properly performed. If the concentration of porogen is higher than 10% by weight, the physical force of the porous fine particles itself becomes weak due to excessive pore formation, May occur.
  • the porous microparticles have the characteristics described in Korean Patent Application No. 2016-0169309, Korean Patent Application No. 2016-0169309 is incorporated herein by reference in its entirety.
  • the porous particulate may be one that meets the following characteristics i) to iv):
  • the porous fine particles of the biodegradable polymer have a d 10 of 20 ⁇ m or more, d 90 of less than 100 ⁇ m, preferably d 10 of 20 ⁇ m or more, and d 90 of 60 ⁇ m or less And more preferably d 10 is greater than 25 ⁇ and d 90 is less than 40 ⁇ .
  • the porous particulates of the biodegradable polymer should have a span value of less than 1, preferably less than 0.8, and more preferably less than 0.6, indicating a uniform distribution of the particles.
  • the value of span becomes larger as the distribution of particles becomes wider, and becomes closer to 0 as the distribution becomes narrower.
  • the span value is calculated as follows.
  • the porous microparticles according to embodiments of the present invention may have a larger volume relative to the same mass, depending on the porosity.
  • the porosity of the porous microparticles of the biodegradable polymer may be from 5 to 50%, preferably from 10 to 50%, and more preferably from 10 to 30%.
  • porosity is obtained by the following formula.
  • Porosity (volume of porous polymeric microparticles - volume of non-porous polymeric microparticles) / volume of porous polymeric microparticles x 100
  • the pore size (diameter) of the porous fine particles of the biodegradable polymer according to the present invention may be 0.1 to 20 ⁇ , preferably 0.1 to 10 ⁇ , more preferably 1 to 10 ⁇ .
  • FIG. 5 schematically shows an apparatus for manufacturing porous fine particles using an SPG membrane according to an embodiment of the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • the concentration of the biodegradable polymer dissolved in the organic solvent is preferably in the range of 5 to 20 wt%, particularly 10 to 20 wt%, more particularly 10 to 15 wt%.
  • concentration of the biodegradable polymer is lower than 5% by weight, the concentration of the dispersed phase is lowered and viscosity is lowered, and when passing through the SPG membrane, generation of a uniform size emulsion may be difficult.
  • the concentration is higher than 20 wt%, the concentration of the dispersed phase becomes higher and the viscosity becomes higher, and when passing through the SPG membrane, a polymer in the form of a yarn other than a uniform size emulsion can be formed.
  • the SPG membrane may have pores ranging from 10 to 30 [mu] m, especially from 10 to 20 [mu] m, more particularly from 15 to 20 [mu] m.
  • the pore size of the SPG membrane is smaller than 10 ⁇ , the average size of the formed porous microparticles is smaller than 20 ⁇ and can be phagocytosed by macrophages.
  • the pore size of the SPG membrane is larger than 30 ⁇ , the average size of the porous fine particles formed is larger than 50 ⁇ , which may result in blocking of the needle of the syringe.
  • FIG. 6 is a scanning electron micrograph of the SPG membrane used in the embodiment of the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.
  • the pressure applied to the dispersed phase may range from 0.1 to 10 kPa, especially from 1 to 10 kPa, more particularly from 2 to 7 kPa. If the pressure is lower than 0.1 kPa, the dispersed phase may not pass through the SPG membrane and the emulsion may not be formed. If the pressure is higher than 10 kPa, the dispersed phase may pass through the SPG membrane too quickly to form an emulsion of uniform size Can be formed.
  • the surfactant may have a concentration ranging from 0.5 to 5 wt.%, Especially 0.5 to 3 wt.%, More particularly 1 to 3 wt.%.
  • concentration ranging from 0.5 to 5 wt.%, Especially 0.5 to 3 wt.%, More particularly 1 to 3 wt.%.
  • the surfactant may be selected from polyvinyl alcohol, sodium dodecyl sulfate, polysorbate, polyethylene glycol, and combinations thereof, preferably polyvinyl alcohol .
  • the continuous phase may be stirred at a rate of 100 to 500 rpm, particularly 100 to 300 rpm, more particularly 100 to 250 rpm.
  • the stirring speed is lower than 100 rpm, the average size of the porous fine particles can be made larger than 50 ⁇ , while the emulsion contained in the SPG membrane does not fall off and continues to increase. If the stirring speed is higher than 500 rpm, the emulsion trapped on the SPG membrane may be too fast to make the average size of the porous microparticles smaller than 20 ⁇ .
  • the combination of two or more of the concentration of the biodegradable polymer as specified above, the pore size of the SPG membrane, the pressure applied to the dispersed phase and the concentration of the surfactant in the continuous phase, especially combinations thereof, Combinations of continuous phase agitation speeds may be used.
  • the biodegradable polymer is at least one selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, polydioxanthone, polycaprolactone, lactic acid-glycolic acid copolymer, dioxanone-caprolactone copolymer, lactic acid-caprolactone copolymer , A derivative thereof, and a copolymer thereof.
  • it is polylactic acid or polycaprolactone, particularly preferably polycaprolactone.
  • the number average molecular weight (Mn) of the biodegradable polymer may be 10,000 to 1,000,000 g / mol. And more preferably in the range of 10,000 to 100,000 g / mol.
  • the amount of the porous fine particles of the biodegradable polymer contained in the polymer filler may be generally from 10 to 50% by weight, more specifically from 10 to 30% by weight, And can be adjusted according to the desired volume effect of the desired injection site.
  • the polymeric filler according to embodiments of the present invention may also include one or more biocompatible carriers. These carriers are normally absorbed into the body within one to six months after the injection.
  • the biocompatible carrier may be selected from carboxymethyl cellulose, hyaluronic acid, Dextran, collagen, and combinations thereof.
  • the amount of the biocompatible carrier included in the polymer filler of the present invention may be generally from 50 to 90% by weight, more specifically from 70 to 90% by weight, based on 100% by weight of the polymer filler.
  • the biocompatible carrier may further contain additives such as glycerin, a phosphate buffer and the like, which are usually included in the injection formulation.
  • the polymeric filler according to embodiments of the present invention may preferably be in an injection form.
  • the injection form of the polymeric filler according to the embodiment of the present invention can be provided in a sterilized syringe or a sterilizing vial. Since it is easy to use because there is no need for a pretreatment and it is biodegraded 100% over a predetermined time after injection, It is safe to leave, does not contain any animal-derived material, and does not cause allergies.
  • the polymeric filler according to the embodiment of the present invention can have a larger volume effect with the same amount of polymer as compared with conventional polymeric products (for example, 30% of polymer) and can maintain the volume effect even if the carrier is absorbed . Accordingly, the polymeric filler according to the embodiment of the present invention can be preferably used for wrinkle reduction, face molding, or body molding.
  • PCL polycaprolactone
  • tetradecane 1 g
  • An SPG membrane (see Fig. 6) having a pore size of 15 mu m was bonded to the SPG membrane emulsification apparatus.
  • the prepared dispersion was subjected to a nitrogen pressure of 2 kPa through an SPG membrane and then injected into a 2 wt% polyvinyl alcohol aqueous solution as a continuous phase.
  • the polyvinyl alcohol aqueous solution was stirred at a speed of 250 rpm, and after the completion of the injection, stirring was continued for 24 hours (see FIG. 5).
  • the prepared porous PCL microparticles were stirred in 500 ml of distilled water for 2 hours to clean the remaining polyvinyl alcohol.
  • the microparticles were recovered by centrifugal separation and washed with 500 ml of ethyl alcohol for 2 hours to remove residual tetradecane and methylene chloride.
  • the washed porous PCL microparticles were dried in a vacuum dryer for 48 hours to remove residual ethyl alcohol.
  • PCL polycaprolactone
  • SPG membrane see Fig. 6
  • the prepared dispersion was subjected to a nitrogen pressure of 2 kPa through an SPG membrane and then injected into a 2 wt% polyvinyl alcohol aqueous solution as a continuous phase.
  • the polyvinyl alcohol aqueous solution was stirred at a speed of 250 rpm, and after the completion of the injection, stirring was continued for 24 hours (see FIG. 5).
  • the resulting porous PCL microparticles (porosity: 10%) were stirred in 500 ml of distilled water for 2 hours to clean the remaining polyvinyl alcohol.
  • the microparticles were recovered by centrifugal separation and washed with 500 ml of ethyl alcohol for 2 hours to remove residual tetradecane And methylene chloride were removed.
  • the washed porous PCL microparticles were dried in a vacuum dryer for 48 hours to remove residual ethyl alcohol.
  • PCL polycaprolactone
  • SPG membrane see Fig. 6
  • the prepared dispersion was subjected to a nitrogen pressure of 2 kPa through an SPG membrane and then injected into a 2 wt% polyvinyl alcohol aqueous solution as a continuous phase.
  • the polyvinyl alcohol aqueous solution was stirred at a speed of 250 rpm, and after the completion of the injection, stirring was continued for 24 hours (see FIG. 5).
  • the resulting porous PCL microparticles (porosity: 20%) were stirred in 500 ml of distilled water for 2 hours to clean the remaining polyvinyl alcohol.
  • the microparticles were recovered by centrifugal separation and washed with 500 ml of ethyl alcohol for 2 hours to remove residual tetradecane And methylene chloride were removed.
  • the washed porous PCL microparticles were dried in a vacuum dryer for 48 hours to remove residual ethyl alcohol.
  • the dispersed phase was rapidly added to a 2% by weight aqueous solution of polyvinyl alcohol using a homogenizer at a speed of 4000 rpm with stirring, followed by stirring for 1 minute and then stirring at 250 rpm for 24 hours. 1, porous PCL microparticles were prepared.
  • the particle size distributions of the PCL porous fine particles obtained according to Example 1 and the PCL porous fine particles obtained according to Comparative Example 1 were confirmed using a particle size analyzer, and the results are shown in FIG. 3 and FIG. 4, respectively. It can be seen that the PCL porous fine particles obtained according to Example 1 have a narrow particle size distribution and a uniform particle size as compared with the PCL porous fine particles obtained according to Comparative Example 1. [ The results of the particle size distribution analysis are shown in Table 1.
  • C.V. The coefficient of variation is a measure of the relative scattering of a standard deviation divided by the mean value. The closer to zero the calculated value is, the more scattered the particles are on average.
  • porous fine particles of the biodegradable polymer prepared in each of Examples 1 to 3 were mixed with a carrier prepared from 3% by weight of carboxymethylcellulose, 27% by weight of glycerin and 70% by weight of phosphoric acid buffer, Were prepared, respectively. At this time, the mixing ratio was 30% by weight of the porous fine particles and 70% by weight of the carrier based on 100% by weight of the mixture.
  • a facial filler (Ellanse (R)) originally sold as a raw material PCL was purchased and used.
  • a polylactic acid (PLA) Were purchased and used.
  • FIG. 7 is a photograph of the injection of the polymer filler of Example 4 and the polymer filler of Comparative Example 2 into a mouse and photographing the injection site with a DSLR (Digital Single Lens Reflex) camera for 2 weeks. The photographed photograph is shown in Fig.

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Abstract

생분해성 고분자 미립자, 특히 생분해성 고분자의 다공성 미립자를 제조하는 방법 및 그로부터 제조되는 생분해성 고분자 미립자, 특히 생분해성 고분자의 다공성 미립자가 제공된다.

Description

생분해성 고분자 미립자의 제조 방법 및 그로부터 제조되는 생분해성 고분자 미립자
본 발명은 생분해성 고분자 미립자의 제조에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 생분해성 고분자 미립자, 특히 생분해성 고분자의 다공성 미립자를 제조하는 방법 및 그로부터 제조되는 생분해성 고분자 미립자, 특히 생분해성 고분자의 다공성 미립자에 관한 것이다.
생분해성 고분자 미립자는 체내에서 분해되는 특성을 이용하여, 성형용 필러와 같은 체내 삽입물이나 DDS(Drug Delivery System) 분야에서와 같이 약물전달을 위한 전달체로 많이 사용되고 있다. 최근 성형 필러 시장에서는 4세대 필러인 생분해성 고분자 필러가 주목을 받고 있다. 폴리락틱산이나 폴리카프로락톤과 같은 생분해성 고분자를 미립자로 만들어, 조직수복용 재료로 사용하여, 생분해성 고분자가 분해되면서 생기는 콜라겐으로 주름을 회복시키는 것이다.
생분해성 고분자 필러의 원료로 사용하기 위한 미립자는 그 직경이 최소 20 ㎛인 것이 바람직하다. 이는 체내에 있는 대식세포의 탐식작용을 피하기 위한 것으로, 직경이 20 ㎛ 보다 작을 경우 미립자는 대식세포에게 잡아 먹혀 콜라겐을 생성하기 전에 분해될 수 있다. 직경이 20 ㎛ 이상이면 대식세포의 탐식작용을 피하면서, 체내의 이물반응을 유도하여 콜라겐 생성을 촉진할 수 있다. 반면, 직경이 50 ㎛ 보다 커지면 주사 바늘을 통과하지 못하고, 주사 바늘이 막혀버리는 현상이 발생할 수 있다. 또한 미립자의 형태가 무정형일 경우, 미립자들끼리 뭉쳐서 주사 바늘을 막을 수도 있다. 따라서 성형 필러의 원료로 사용되는 생분해성 고분자 미립자의 모양은 구형이면서 크기는 20~50 ㎛인 것이 바람직하다. 현재 출시되어 있는 생분해성 고분자 필러의 미립자는 모두 비다공성이고, 미립자의 분산유지를 위한 담체와 혼합되어 바이알 또는 프리필드 시린지 형태로 판매되고 있다. 생분해성 고분자 필러는 히알루론산 필러와는 다르게 시술 직후, 담체가 빠른 시간 안에 흡수되어 볼륨이 감소하고, 함께 주입된 생분해성 고분자의 부피감만 남아 있게 되는 단점이 있다.
한국 등록특허 제1142234호는 주사 주입이 용이한 다공성 미세입자 필러 시스템에 관한 것이다. 하지만 제조된 미세입자의 크기가 100 ~ 5,000 ㎛ 범위인 것을 특징으로 하기 때문에, 안면 성형용 필러로 사용할 수 없고, 미립자의 표면이 매끈하지 못한 형태이다. 한국 등록특허 제1685312호는 다공성 미세입자의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형 필러용 주사제 조성물 제조 방법 및 장치를 개시하고 있다. 하지만 제조된 입자의 크기가 불균일하고, 입자의 모양이 구형이 아닌 무정형이다.
생분해성 고분자 미립자를 제조하는 방법으로는 W/O/W와 O/W/O 에멀젼을 제조하여 물리화학적인 성질을 이용하는 것이 일반적으로, 호모지나이저(homogenizer)나 마이크로플루이딕(microfluidic)과 같은 유화장치가 지속적으로 개발되고 있다. 하지만 호모지나이저를 사용하는 경우 생산공정은 단순하지만, 입자크기 분포가 넓고, 다공성 미립자의 경우 다공의 크기가 불균일하며, 10 ㎛ 보다 큰 기공이 많이 만들어지는 단점이 있다. 마이크로플루이딕을 사용하는 경우에는 입자크기 분포는 좁지만, 대량생산이 어려워 산업적으로는 적용하기가 힘든 문제점이 있다.
일본에서 개발된 SPG 멤브레인(Shirasu Porous Glass membrane)을 사용하여 미립자를 제조하는 방법이 알려져 있다. 이 방법은 균일한 입도를 가지는 미립자를 제조할 수 있으면서, 미립자의 대량생산이 가능하여 산업적으로 활용 가능한 방법으로 알려져 있다. 한국 등록특허 제1302902호는 SPG 멤브레인을 사용하여 금속 나노입자를 제조하고 있고, 한국 등록특허 제1369952호는 SPG 멤브레인을 사용하여 토너입자를 제조하고 있다. 하지만 이들은 생분해성 고분자가 아닌 금속이나 카본블랙, 왁스 등의 모노머를 사용한 것으로, 조직수복용 재료 또는 약물전달체로 사용될 수 없는 것이다.
그러므로 조직수복용 재료 또는 약물전달체로 사용가능한 생분해성 고분자 소재이면서 산업적으로 대량생산이 가능한 미립자 제조기술 확보가 필요한 실정이다.
본 발명의 제1 목적은 조직수복용 재료 또는 약물전달체로 사용가능한 생분해성 고분자 소재이면서 산업적으로 대량생산이 가능한 미립자 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제2 목적은 상기 미립자 제조 방법에 의해 제조되는 생분해성 고분자 미립자를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제3 목적은 상기 미립자를 이용하여 고분자 필러를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제4 목적은 상기 미립자를 포함하는 고분자 필러를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제1 측면은
1) 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 분산상을 형성하는 단계;
2) 단계 1)에서 형성된 분산상에 압력을 가하여 분산상이 SPG 멤브레인(Shirasu Porous Glass membrane)의 기공을 통과하도록 하여 계면활성제를 포함하는 연속상 내에서 에멀젼을 형성하는 단계; 및,
3) 단계 2)에서 형성된 에멀젼으로부터 유기용매를 제거하여 미립자를 형성하는 단계:
를 포함하는, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제2 측면은 상기 미립자의 제조 방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립자에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은
상기 방법에 의해 생분해성 고분자 미립자를 제조하고;
생분해성 고분자 미립자와 하나 이상의 생체적합성 캐리어를 혼합하는:
단계를 포함하는, 고분자 필러의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은
상기 생분해성 고분자 미립자; 및,
하나 이상의 생체적합성 캐리어:를 포함하는, 고분자 필러에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 조직수복용 재료 또는 약물전달체로 사용가능한 생분해성 고분자 소재이면서 산업적으로 대량생산이 가능한 미립자 제조기술을 제공할 수 있다. 특히, 기존의 생분해성 고분자 미립자에 다공성을 부여할 수 있고, 입자크기가 작으면서 입자크기 분포가 좁은, 즉 균일한 크기의 미립자를 안정적으로 생산할 수 있다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 생분해성 고분자 다공성 미립자의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 2는 비교예 1에 따라 제조된 생분해성 고분자 다공성 미립자의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 3은 실시예 1에 따라 제조된 생분해성 고분자 다공성 미립자의 입자크기와 분포를 보여주는 도면이다.
도 4는 비교예 1에 따라 제조된 생분해성 고분자 다공성 미립자의 입자크기와 분포를 보여주는 도면이다.
도 5는 실시예 1에 따라 SPG 멤브레인을 사용하여 다공성 미립자를 제조하기 위한 장치의 모식도이다.
도 6은 실시예 1에서 사용된 SPG 멤브레인의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 7은 본 발명의 실시예 4에서 제조한 고분자 필러와 비교예 2의 필러를 쥐에 주입한 후, 주입 부위를 DSLR(Digital Single Lens Reflex) 카메라로 촬영한 사진이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 제조한 고분자 필러와 비교예 2의 필러를 쥐에 주입한 후, 주입 부위를 3차원 촬영한 사진이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 구체예에서, 생분해성 고분자 미립자는 아래 특성 i) 및 ii)를 충족하는 것일 수 있다:
i) 구형(spherical);
ii) 입자 직경 10 내지 200 ㎛.
상기 고분자 미립자의 입자크기는 주사 주입이 가능하도록 사용되는 주사 바늘의 직경보다는 작고, 입자의 형태는 환자에게 통증을 유발하지 않고 촉감으로 느낄 수 없도록 실질적으로 구형인 것이 바람직하다. 일 구체예에서, 상기 생분해성 고분자 미립자의 입자크기(직경)는 통상적으로 200 ㎛ 이하일 수 있고, 생체 조직 내에서 대식 세포에 의해 탐식되지 않도록 10 ㎛ 이상의 직경을 가지는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 미립자는 10~100 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 10~80 ㎛, 보다 더 바람직하게는 10~50 ㎛, 가장 바람직하게는 20~40 ㎛의 직경을 가질 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 분산상이 포로젠(porogen)을 추가로 포함하여 다공성 미립자를 형성할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 유기용매에 용해되어 있는 포로젠의 농도는 1 내지 10중량% 범위일 수 있다. 포로젠의 농도가 1중량% 보다 낮을 경우, 기공 형성이 제대로 이루어지지 않을 수 있으며, 10중량% 보다 높을 경우, 과도한 기공 형성으로 인해, 다공성 미립자 자체의 물리적인 힘이 약해지고, 세포가 기공으로 침투하는 현상이 발생할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 다공성 미립자는 한국 특허출원 제2016-0169309호에 기재된 특성을 갖는 것으로서, 한국 특허출원 제2016-0169309호는 그 전체로 본 명세서에서 참조로서 인용된다. 예를 들어, 다공성 미립자는 아래 특성 i) 내지 iv)를 충족하는 것일 수 있다:
i) 구형(spherical);
ii) 입자 직경 10 내지 200 ㎛;
iii) 기공 직경 0.1 내지 20 ㎛;
iv) 다공율 10 내지 50%.
일 구체예에서, 생분해성 고분자의 다공성 미립자는 입도분포의 기준이 되는 d10이 20㎛보다 크고, d90은 100㎛보다 작고, 바람직하게는 d10은 20㎛보다 크고, d90은 60㎛보다 작고, 보다 바람직하게는 d10은 25㎛보다 크고, d90은 40㎛보다 작다.
또한 일 구체예에서, 생분해성 고분자의 다공성 미립자는 입자의 고른 분포를 나타내는 span 값이 1보다 작아야 하며, 바람직하게는 0.8 보다 작아야 하고, 보다 바람직하게는 0.6 보다 작아야 한다. span값은 입자의 분포도가 넓어질수록 수치가 크게 나타나고, 분포도가 좁아질수록 0에 가까워진다. span값은 아래의 식으로 계산된다.
Figure PCTKR2018008411-appb-I000001
[D10, D50, D90 정의: 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 10%, 50%, 90%에 해당하는 크기 값으로, 크기에 따른 입자의 상대적인 누적 양을 곡선으로 나타내는 입도 분포 곡선을 측정 및 도식화하고 10조각으로 나누었을 때, 각각 1/10, 5/10, 9/10에 해당하는 입자의 크기를 구하여 표시한 것.]
본 발명의 구체예에 따른 다공성 미립자는 다공율에 따라 동일 질량 대비 더 많은 부피를 가질 수 있다. 일 구체예에서, 상기 생분해성 고분자의 다공성 미립자의 다공율은 5~50%일 수 있고, 바람직하게는 10~50%일 수 있으며, 더 바람직하게는 10~30%일 수 있다.
본 발명에 있어서, "다공율"은 아래 식에 따라 얻어지는 것이다.
다공율 = (다공성 고분자 미립자의 부피 - 비다공성 고분자 미립자의 부피) / 다공성 고분자 미립자의 부피 x 100
본 발명에 따른 생분해성 고분자의 다공성 미립자의 기공 크기(직경)는 0.1~20㎛, 바람직하게는 0.1~10㎛, 보다 바람직하게는 1~10 ㎛일 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 SPG 멤브레인 유화법을 적용하여 생분해성 고분자의 미립자, 특히 다공성 미립자를 제조하는 것을 특징으로 한다. 도 5에 본 발명의 실시예에 따라 SPG 멤브레인을 사용하여 다공성 미립자를 제조하기 위한 장치를 모식적으로 나타내었으나, 본 발명의 범위가 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예에서, 유기용매에 용해되는 생분해성 고분자의 농도는 5 내지 20중량%, 특히 10 내지 20중량%, 보다 특히 10 내지 15중량% 범위인 것이 바람직하다. 생분해성 고분자의 농도가 5중량% 보다 낮을 경우, 분산상의 농도가 낮아져 점도가 떨어지고, SPG 멤브레인을 통과할 때, 균일한 크기의 에멀젼 생성이 어려울 수 있다. 농도가 20중량% 보다 높을 경우, 분산상의 농도가 높아져 점도가 높아지고, SPG 멤브레인을 통과할 때, 균일한 크기의 에멀젼이 아닌 실과 같은 형태의 고분자가 형성될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, SPG 멤브레인은 10 내지 30 ㎛, 특히 10 내지 20 ㎛, 보다 특히 15 내지 20 ㎛ 범위의 기공을 갖는 것일 수 있다. SPG 멤브레인의 기공 크기가 10 ㎛ 보다 작을 경우, 형성되는 다공성 미립자의 평균 크기가 20 ㎛ 보다 작아서, 대식세포에 의해 탐식될 수 있다. SPG 멤브레인의 기공 크기가 30 ㎛ 보다 클 경우, 형성되는 다공성 미립자의 평균 크기가 50 ㎛ 보다 크기 때문에, 주사기의 바늘을 막는 현상이 발생할 수 있다. 도 6은 본 발명의 실시예에서 사용되는 SPG 멤브레인의 주사전자현미경 사진이나, 본 발명의 범위가 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예에서, 분산상에 가하는 압력은 0.1 내지 10 kPa, 특히 1 내지 10 kPa, 보다 특히 2 내지 7 kPa 범위일 수 있다. 압력이 0.1 kPa 보다 낮을 경우, 분산상이 SPG 멤브레인을 통과하지 못하여 에멀젼 생성이 안될 수 있고, 압력이 10 kPa 보다 높을 경우, 분산상이 SPG 멤브레인을 너무 빠르게 통과하여 균일한 크기의 에멀젼이 아닌 실과 같은 형태의 고분자가 형성될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 계면활성제가 0.5 내지 5중량%, 특히 0.5 내지 3중량%, 보다 특히 1 내지 3중량% 범위의 농도를 갖는 것일 수 있다. 농도가 0.5중량% 보다 낮을 경우, 다공성 미립자의 입자크기가 불균일하게 생성되고, 농도가 5중량% 보다 높을 경우, 다공성 미립자의 기공 크기가 불균일하게 만들어질 수 있다. 일 구체예에서, 계면활성제로는 폴리비닐알코올, 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate), 폴리소르베이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 연속상을 100 내지 500 rpm, 특히 100 내지 300 rpm, 보다 특히 100 내지 250 rpm 범위의 속도로 교반할 수 있다. 교반속도가 100 rpm 보다 낮을 경우, SPG 멤브레인에 맺혀 있는 에멀젼이 떨어지지 못하고 계속 커지면서, 다공성 미립자의 평균크기가 50 ㎛ 보다 크게 만들어질 수 있다. 교반속도가 500 rpm 보다 높을 경우, SPG 멤브레인에 맺혀 있는 에멀젼이 너무 빨리 떨어져 다공성 미립자의 평균크기가 20 ㎛ 보다 작게 만들어질 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기한 바와 같은 특정 범위의 생분해성 고분자의 농도, SPG 멤브레인의 기공 크기, 분산상에 가해지는 압력 및 연속상에서 계면활성제의 농도의 2 이상의 조합, 특히 이들 모두의 조합, 및 이에 더하여 연속상의 교반속도의 조합을 사용할 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 생분해성 고분자는 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥산온, 폴리카프로락톤, 락틱산-글리콜산 공중합체, 다이옥산온-카프로락톤 공중합체, 락틱산-카프로락톤 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 바람직하게는, 폴리락틱산 또는 폴리카프로락톤, 특히 바람직하게는 폴리카프로락톤이다.
본 발명의 구체예에서, 생분해성 고분자의 수평균분자량(Mn)은 10,000~1,000,000 g/mol인 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 10,000 ~ 100,000 g/mol 의 범위일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 고분자 필러에 포함되는 생분해성 고분자의 다공성 미립자의 양은 통상적으로 고분자 필러 100중량%를 기준으로, 10~50 중량%일 수 있고, 보다 구체적으로는 10~30 중량%일 수 있으며, 원하는 주사 부위의 원하는 볼륨 효과에 따라 조절이 가능하다.
본 발명의 구체예에 따른 고분자 필러는 하나 이상의 생체적합성 캐리어를 또한 포함할 수 있다. 이러한 캐리어는 주사 후 통상 1일 ~ 6개월 이내에 체내에 흡수된다.
일 구체예에서, 상기 생체적합성 캐리어로는 카르복시메틸셀룰로우스(Carboxymethyl cellulose), 히알루론산(hyaluronic acid), 덱스트란(Dextran), 콜라겐(Collagen) 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 고분자 필러에 포함되는 생체적합성 캐리어의 양은 통상적으로 고분자 필러 100중량%를 기준으로, 50~90 중량%일 수 있고, 보다 구체적으로는 70~90 중량%일 수 있다.
상기 생체적합성 캐리어에는, 상기 성분들 이외에, 주사 제형에 통상 포함되는 첨가제 성분들, 예컨대, 글리세린 등의 윤활제, 인산 완충액 등이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따른 고분자 필러는 바람직하게 주사 제형일 수 있다. 본 발명의 구체예에 따른 고분자 필러의 주사 제형은 멸균 주사기 또는 멸균 바이알에 넣어 제공할 수 있으며, 전처리가 필요 없어 사용편의성이 높고, 주입 후 정해진 시간에 걸쳐 100% 생분해되기 때문에 생체 조직 내에 이물질을 남기지 않아 안전하며 동물 유래 물질을 전혀 포함하지 않기 때문에 알러지를 일으키지 않는다.
또한 본 발명의 구체예에 따른 고분자 필러는 기존 고분자 제품(예컨대, 고분자 비율이 30%)과 비교하여 동일량의 고분자로 더 많은 부피 효과를 낼 수 있어, 캐리어가 흡수되어도 볼륨 효과를 유지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 구체예에 따른 고분자 필러는 주름 개선, 안면 성형 또는 바디 성형용으로 바람직하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
[ 실시예 ]
실시예 1
분산상으로 수평균분자량 45,000의 폴리카프로락톤(PCL) 5g과 테트라데칸 1g을 메틸렌클로라이드 100g에 녹였다. 15 ㎛의 기공을 가지는 SPG 멤브레인(도 6 참조)을 SPG 멤브레인 유화장치에 결합하였다. 제조한 분산상을 SPG 멤브레인을 통해 2 kPa의 질소압을 가하여 연속상인 2중량% 폴리비닐알코올 수용액에 주입하였다. 이 때 폴리비닐알코올 수용액은 250 rpm의 속도로 교반하고, 주입이 완료된 이후에 24 시간 계속 교반하였다(도 5 참조). 제조된 다공성 PCL 미립자를 500 ㎖의 증류수에서 2 시간 교반하여 잔류 폴리비닐알코올을 세척해내고, 미립자를 원심분리기로 회수하여 에틸알코올 500 ㎖에서 2시간 세척하여 잔류 테트라데칸과 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 세척이 끝난 다공성 PCL 미립자를 진공건조기에서 48 시간 건조하여 잔류 에틸알코올을 제거하였다.
실시예 2
분산상으로 수평균분자량 50,000의 폴리카프로락톤(PCL) 1g과 테트라데칸 0.2g을 메틸렌클로라이드 20g에 녹였다. 15 ㎛의 기공을 가지는 SPG 멤브레인(도 6 참조)을 SPG 멤브레인 유화장치에 결합하였다. 제조한 분산상을 SPG 멤브레인을 통해 2 kPa의 질소압을 가하여 연속상인 2중량% 폴리비닐알코올 수용액에 주입하였다. 이 때 폴리비닐알코올 수용액은 250 rpm의 속도로 교반하고, 주입이 완료된 이후에 24 시간 계속 교반하였다(도 5 참조). 제조된 다공성 PCL 미립자(다공율: 10%)를 500 ㎖의 증류수에서 2 시간 교반하여 잔류 폴리비닐알코올을 세척해내고, 미립자를 원심분리기로 회수하여 에틸알코올 500 ㎖에서 2시간 세척하여 잔류 테트라데칸과 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 세척이 끝난 다공성 PCL 미립자를 진공건조기에서 48 시간 건조하여 잔류 에틸알코올을 제거하였다.
실시예 3
분산상으로 수평균분자량 50,000의 폴리카프로락톤(PCL) 1g과 테트라데칸 0.3g을 메틸렌클로라이드 20g에 녹였다. 15 ㎛의 기공을 가지는 SPG 멤브레인(도 6 참조)을 SPG 멤브레인 유화장치에 결합하였다. 제조한 분산상을 SPG 멤브레인을 통해 2 kPa의 질소압을 가하여 연속상인 2중량% 폴리비닐알코올 수용액에 주입하였다. 이 때 폴리비닐알코올 수용액은 250 rpm의 속도로 교반하고, 주입이 완료된 이후에 24 시간 계속 교반하였다(도 5 참조). 제조된 다공성 PCL 미립자(다공율: 20%)를 500 ㎖의 증류수에서 2 시간 교반하여 잔류 폴리비닐알코올을 세척해내고, 미립자를 원심분리기로 회수하여 에틸알코올 500 ㎖에서 2시간 세척하여 잔류 테트라데칸과 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 세척이 끝난 다공성 PCL 미립자를 진공건조기에서 48 시간 건조하여 잔류 에틸알코올을 제거하였다.
비교예 1
분산상을 2중량% 폴리비닐알코올 수용액에 호모지나이저(Homogenizer)를 사용하여 4000 rpm의 속도로 교반하면서 빠르게 투입하고, 1분간 교반한 후 250 rpm의 속도로 24 시간 교반한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 과정에 따라 다공성 PCL 미립자를 제조하였다.
실험예 1
실시예 1에 따라 얻어진 PCL 다공성 미립자와 비교예 1에 따라 얻어진 PCL 다공성 미립자의 입자 모양을 전자현미경을 통해 확인하였고, 그 결과를 각각 도 1과 도 2에 나타내었다. 이들 도면으로부터 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명의 SPG 멤브레인 유화법을 이용하는 경우 호모지나이저를 이용하는 경우에 비해 입자크기가 작고 입자크기 분포가 좁은, 즉 균일한 크기의, 다공성 미립자를 얻을 수 있다.
실험예 2
실시예 1에 따라 얻어진 PCL 다공성 미립자와 비교예 1에 따라 얻어진 PCL 다공성 미립자의 입도 분포를 입도분석기를 이용하여 확인하였고, 그 결과를 각각 도 3과 도 4에 나타내었다. 실시예 1에 따라 얻어진 PCL 다공성 미립자가 비교예 1에 따라 얻어진 PCL 다공성 미립자에 비해 현저히 좁은 입도 분포를 가져 균일한 입자크기를 가짐을 알 수 있다. 입도 분포 분석 결과를 표1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2018008411-appb-I000002
1) C.V. (coefficient of variation): 표준편차를 평균값으로 나눈 것으로, 상대적으로 흩어진 정도를 측정하기 위한 척도이며, 계산된 값이 0에 가까울수록, 입자가 평균에 밀집되어 있고 산포가 작다는 것을 의미한다.
실시예 4 내지 6
상기 실시예 1 내지 3에서 각각 제조된 생분해성 고분자의 다공성 미립자를, 카르복시메틸셀룰로우스 3중량%와 글리세린 27중량% 및 인산완충액 70중량%으로 제조한 캐리어와 혼합하여, 실시예 4 내지 6의 고분자 필러 제형을 각각 제조하였다. 이 때, 혼합비율은 혼합물 100중량% 기준으로 다공성 미립자 30중량% 및 캐리어 70중량%이었다.
비교예 2 및 3
비교예 2로는 기존 판매중인 PCL을 원료로 나온 안면용 필러(Ellanse®)를 구입하여 사용하였고, 비교예 3으로는 기존 판매중인 폴리락틱산(PLA)을 원료로 나온 안면용 필러(Sculptra®)를 구입하여 사용하였다.
실험예 3
실시예 4 내지 6 및 비교예 2 및 3의 제형을 시린지에 충전 후, 헤어리스 마우스의 등에 200㎕를 주사하였다. 주사 주입된 부위의 크기를 측정하였고, 일정 기간을 주기로 지속적으로 크기의 변화를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다. 또한 실시예 4의 고분자 필러와 비교예 2의 고분자 필러를 쥐에 주입하고, 2주 동안 주입 부위를 DSLR(Digital Single Lens Reflex) 카메라로 촬영한 사진을 도 7에 나타내었고, 주입 부위를 3차원 촬영한 사진을 도 8에 나타내었다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 생분해성 고분자의 다공성 미립자를 포함하는 필러 제형의 경우 시술 초기 볼륨 감소가 현저히 개선됨을 확인할 수 있다.
[표 2]
Figure PCTKR2018008411-appb-I000003

Claims (16)

1) 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 분산상을 형성하는 단계;
2) 단계 1)에서 형성된 분산상에 압력을 가하여 분산상이 SPG 멤브레인(Shirasu Porous Glass membrane)의 기공을 통과하도록 하여 계면활성제를 포함하는 연속상 내에서 에멀젼을 형성하는 단계; 및,
3) 단계 2)에서 형성된 에멀젼으로부터 유기용매를 제거하여 미립자를 형성하는 단계:
를 포함하는, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 미립자가 아래 특성 i) 및 ii)를 충족하는 것인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법:
i) 구형(spherical);
ii) 입자 직경 10 내지 200 ㎛.
제1항에 있어서, 분산상이 포로젠(porogen)을 추가로 포함하여 다공성 미립자를 형성하는, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제3항에 있어서, 다공성 미립자가 아래 특성 i) 내지 iv)를 충족하는 것인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법:
i) 구형(spherical);
ii) 입자 직경 10 내지 200 ㎛;
iii) 기공 직경 0.1 내지 20 ㎛;
iv) 다공율 10 내지 50%.
제1항에 있어서, 미립자의 d10이 20㎛보다 크고, d90이 100㎛보다 작은, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 미립자의 span 값이 1보다 작은, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, SPG 멤브레인이 10 내지 30 ㎛ 범위의 기공을 갖는 것인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 분산상에 가하는 압력이 0.1 내지 10 kPa 범위인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 계면활성제가 0.5 내지 5중량% 범위의 농도를 갖는 것인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 분산상에 용해되는 생분해성 고분자의 농도가 5 내지 20중량% 범위인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 연속상을 100 내지 500 rpm 범위의 속도로 교반하는, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥산온, 폴리카프로락톤, 락틱산-글리콜산 공중합체, 다이옥산온-카프로락톤 공중합체, 락틱산-카프로락톤 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서, 생분해성 고분자의 수평균분자량(Mn)이 10,000~1,000,000 g/mol인 것인, 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립자.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생분해성 고분자 미립자를 제조하고;
생분해성 고분자 미립자와 하나 이상의 생체적합성 캐리어를 혼합하는:
단계를 포함하는, 고분자 필러의 제조 방법.
제14항에 따른 생분해성 고분자 미립자; 및
하나 이상의 생체적합성 캐리어;를 포함하는, 고분자 필러.
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