CN107737119A - 一种pcl‑plga缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种PCL‑PLGA缓释制剂及其制备方法，将抗肿瘤药物与PCL‑PLGA共聚物溶解于纺丝溶剂中，利用静电纺丝技术在高压电场的作用下将纺丝液拉伸为微/纳米纤维并接收于固定接收器表面制得。本发明所得到的缓释制剂充分发挥了PLGA材料优良的生物相容性及脂溶性，并利用PCL‑PLGA共聚进一步优化了其力学韧性低及降解周期过短的问题，具有可延长化疗药物在体内的循环时间，提高肿瘤部位的血药浓度，减少化疗药物的不良反应等优点。

Description

一种PCL-PLGA缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于缓释制剂技术领域，具体涉及一种PCL-PLGA缓释制剂及其制备方法。
背景技术
静电纺丝是目前获得连续纳米级、亚微米级聚合物纤维最主要的途径之一。由于静电纺丝技术制备的纤维具有直径小、比表面积大、孔隙率高、吸附性强和空间连通性好的特点，被广泛应用于生物医药领域，用作药物缓控释放载体、组织工程支架、伤口敷料等。高分子聚合物在体内具有良好的生物相容性和可降解性，以高分子为载体的电纺纤维载药为缓释制剂的开发提供了新的思路，在生物医药领域得到广泛应用。以PLGA为例，其降解中间产物乳酸也体内正常糖代谢产物，最终产物为水和二氧化碳，故该聚合物在体内无毒、无刺激性。且其在体内降解周期可控，无突释现象。PLGA已通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。目前也有一些以PLGA为载体，静电纺丝制备缓控释制剂的报道。但PLGA在应用中也存在很多限制，其力学韧性差、降解周期过短等问题都在一定程度上制约了PLGA在缓释制剂领域的发展。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种PCL-PLGA缓释制剂及其制备方法，采用静电纺丝技术通过生物可降解高分子聚合物制备得到连续、光滑、均匀的纤维，具有广泛的应用前景。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种PCL-PLGA缓释制剂的制备方法，包括：
1)按体积份数计，将5～9份第一组份和1～4份第二组份混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物及药物的混合物加入上述纺丝溶剂中并使该混合物在纺丝溶剂中的浓度为9～11wt％；20～35℃条件下搅拌8～12h使混合物充分溶解；静置脱泡1～5h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；所述混合物中，药物的量为混合物的量的1～5wt％；PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为7.5～8.5×104Da，PLGA的分子量为4.5～5.5×104Da；
2)在湿度30～80％，温度25～35℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为6～10kV，纺丝液流量为400～1000μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为10～20cm，纺丝时间为4～6h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为500～900nm的PCL-PLGA纳米纤维，纺丝溶剂自然挥发后得到PCL-PLGA载药薄膜，即为PCL-PLGA缓释制剂，其中药物负载量为1～5％。
一实施例中：所述药物为抗肿瘤药物。
一实施例中：所述抗肿瘤药物为紫杉醇、姜黄素、雷公藤甲素、多西他赛中的至少一种。
一实施例中：所述第一组份为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、三氟乙醇、水中的一种，所述第二组份为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、三氟乙醇、水中的一种，第一组份与第二组份相同或不同。
一实施例中：所述接收器为平板铝箔、滚筒铝箔、平行板接收器中的一种。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
一种利用上述制备方法所制备的PCL-PLGA缓释制剂。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
1.聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)由乳酸和羟基乙酸两种单体随机聚合而成，是一种可降解的高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能；而聚己内酯(PCL)作为一种生物可降解高分子化合物，体内降解周期为两年，且拉伸性能良好；将PLGA的末端基团与PCL结合，共聚修饰PLGA，得到的PCL-PLGA聚合物有效改善了PLGA材料的固有特性，且具有良好的生物相容性和可降解性。本利用该PCL-PLGA聚合物制备得到的缓释制剂，充分发挥了PLGA材料优良的生物相容性及脂溶性，并利用PCL-PLGA共聚进一步优化了其力学韧性低及降解周期过短的问题，具有可延长化疗药物在体内的循环时间，提高肿瘤部位的血药浓度，减少化疗药物的不良反应等优点，可减轻一般给药方式可能引起的毒副作用，拓展了应用领域。
2.聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)有良好的生物相容性和生物降解性能且降解速度可控，在生物医药工程领域有广泛的用途，但聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)材料有一个很大的缺点，即脆性太大且韧性不够，而写降解周期比较短，不能满足临床上长期给药和修复组织工程材料的要求。PLGA制备得到的纳米纤维缓释体系通常会有严重的药物暴释现象，而且通常释放时间很短(<20天)。PCL分子链比较规整，容易结晶，是一个半结晶的聚合物，熔融温度Tm＝65℃，玻璃化温度Tg＝-60℃远远低于室温。室温下PCL处于橡胶态，模量为0.4GPa，伸长率为300～400％。同样具备生物相容性好、生物可降解、安全性高等优良性能，是广泛应用的生物降解性缓、控释载体。PCL由于亲水性差，结晶性强等原因在一定程度上限制了它在生物医药领域的应用。本专利从载体材料的改进方面来考虑调节疏水性药物的释放速率，通过PLGA和PCL两种单体的共聚来调节材料的通透性和降解速率，改善了紫杉醇在体内的生物利用度。
3.聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)及其共聚物是一类具有可生物降解性和环境相容性的聚合物，因此在药物缓释和组织工程领域的应用不断扩大。但是PLGA的均聚物存在不少缺陷：PLGA属聚酯，亲水性差，降低了其生物相容性；在自然条件下它降解速率较慢，而高分子药物的控制释放体系对不同的药物要求其载体材料具有不同的降解速率；此外，它性脆、力学强度较低，难以满足某些医疗修复人体部件和药物载体的要求等。
4.本发明所制备的纳米纤维具有光滑连续、比表面积大、孔隙率高等特点，可广泛用于药物缓控释制剂、皮肤工程制剂、组织工程等领域。
5.本发明所用的制备装置简单、操作容易、成本较低、对环境友好。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明的PCL-PLGA缓释制剂的制备方法所采用的静电纺丝装置示意图。
图2为实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜及实施例2～6中不同药物负载量的PCL-PLGA载药薄膜的扫描电镜照片，放大倍数为5000倍。
图3为实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜及实施例2～6中不同药物负载量的PCL-PLGA载药薄膜的接触角测定结果示意图。
图4为实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜的降解实验结果示意图，其中：(a)降解7天；(b)降解14天；(c)降解21天；(d)降解28天；(e)降解35天；(f)降解42天；(g)降解49天；放大倍数为10000倍。
图5为实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜及实施例2～6中不同药物负载量的PCL-PLGA载药薄膜的体外释放测试结果示意图。
图6为GPC测试中PCL-PLGA聚合物的分子量测试谱图。
图7为GPC测试中采用的标准品的谱图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1
1)纺丝液的制备：
按体积份数计，将9份三氟乙醇和1份蒸馏水混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物加入上述纺丝溶剂中并使该PCL-PLGA聚合物在纺丝溶剂中的浓度为10wt％；25～30℃条件下搅拌12h使PCL-PLGA聚合物充分溶解；静置脱泡2h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；
其中，PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为8×104Da，PLGA的分子量为5×104Da；
合成方法：以氯化亚锡(用量为0.5％)为催化剂，外消旋乳酸(dl-PLGA)和PCL以1:1～1:2(摩尔比)投料，将dl-PLGA和PCL在180℃、70Pa下直接熔融共聚12h，可获得特性粘数的聚(己内酯-乳酸羟基乙酸)，即本发明的PCL-PLGA聚合物，经GPC测试其分子量约为13万。GPC测试图谱如图6和图7，测试数据如附表1。
2)纳米纤维的制备：
在湿度30～50％，温度25～30℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为8kV，纺丝液流量为800μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为15cm，纺丝时间为4h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为472±30nm的PCL-PLGA纳米纤维，待纺丝溶剂自然挥发后得到纳米纤维薄膜，即为PCL-PLGA空白薄膜，其中药物负载量为0％。
实施例2
1)纺丝液的制备：
按体积份数计，将9份三氟乙醇和1份蒸馏水混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物及紫杉醇的混合物加入上述纺丝溶剂中并使该混合物在纺丝溶剂中的浓度为10wt％；25～30℃条件下搅拌12h使混合物充分溶解；静置脱泡2h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；
其中，所述混合物中，紫杉醇的量为混合物的量的1wt％；PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为8×104Da，PLGA的分子量为5×104Da；合成方法同实施例1，下同。
2)纳米纤维的制备：
在湿度30～50％，温度25～30℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为8kV，纺丝液流量为800μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为15cm，纺丝时间为4h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为560±54nm的PCL-PLGA纳米纤维，待纺丝溶剂自然挥发后得到纳米纤维薄膜，即为PCL-PLGA载药薄膜，其中紫杉醇负载量为1％。
实施例3
1)纺丝液的制备：
按体积份数计，将9份三氟乙醇和1份蒸馏水混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物及紫杉醇的混合物加入上述纺丝溶剂中并使该混合物在纺丝溶剂中的浓度为10wt％；25～30℃条件下搅拌12h使混合物充分溶解；静置脱泡2h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；
其中，所述混合物中，紫杉醇的量为混合物的量的2wt％；PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为8×104Da，PLGA的分子量为5×104Da；
2)纳米纤维的制备：
在湿度30～50％，温度25～30℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为8kV，纺丝液流量为800μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为15cm，纺丝时间为4h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为624±74nm的PCL-PLGA纳米纤维，待纺丝溶剂自然挥发后得到纳米纤维薄膜，即为PCL-PLGA载药薄膜，其中紫杉醇负载量为2％。
实施例4
1)纺丝液的制备：
按体积份数计，将9份三氟乙醇和1份蒸馏水混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物及紫杉醇的混合物加入上述纺丝溶剂中并使该混合物在纺丝溶剂中的浓度为10wt％；25～30℃条件下搅拌12h使混合物充分溶解；静置脱泡2h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；
其中，所述混合物中，紫杉醇的量为混合物的量的3wt％；PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为8×104Da，PLGA的分子量为5×104Da；
2)纳米纤维的制备：
在湿度30～50％，温度25～30℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为8kV，纺丝液流量为800μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为15cm，纺丝时间为4h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为701±67nm的PCL-PLGA纳米纤维，待纺丝溶剂自然挥发后得到纳米纤维薄膜，即为PCL-PLGA载药薄膜，其中紫杉醇负载量为3％。
实施例5
1)纺丝液的制备：
按体积份数计，将9份三氟乙醇和1份蒸馏水混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物及紫杉醇的混合物加入上述纺丝溶剂中并使该混合物在纺丝溶剂中的浓度为10wt％；25～30℃条件下搅拌12h使混合物充分溶解；静置脱泡2h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；
其中，所述混合物中，紫杉醇的量为混合物的量的4wt％；PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为8×104Da，PLGA的分子量为5×104Da；
2)纳米纤维的制备：
在湿度30～50％，温度25～30℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为8kV，纺丝液流量为800μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为15cm，纺丝时间为4h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为755±82nm的PCL-PLGA纳米纤维，待纺丝溶剂自然挥发后得到纳米纤维薄膜，即为PCL-PLGA载药薄膜，其中紫杉醇负载量为4％。
实施例6
1)纺丝液的制备：
按体积份数计，将9份三氟乙醇和1份蒸馏水混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物及紫杉醇的混合物加入上述纺丝溶剂中并使该混合物在纺丝溶剂中的浓度为10wt％；25～30℃条件下搅拌12h使混合物充分溶解；静置脱泡2h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；
其中，所述混合物中，紫杉醇的量为混合物的量的5wt％；PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为8×104Da，PLGA的分子量为5×104Da；
2)纳米纤维的制备：
在湿度30～50％，温度25～30℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为8kV，纺丝液流量为800μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为15cm，纺丝时间为4h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为792±78nm的PCL-PLGA纳米纤维，待纺丝溶剂自然挥发后得到纳米纤维薄膜，即为PCL-PLGA载药薄膜，其中紫杉醇负载量为5％。
上述实施例均可实现下述实验例之效果：
实验例1
利用扫描电子显微镜对实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜及实施例2～6中不同药物负载量的PCL-PLGA载药薄膜的纤维形态及纤维直径进行分析，其结果如图2所示，图中放大倍数为5000倍。
实验例2
对实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜及实施例2～6中不同药物负载量的PCL-PLGA载药薄膜在相同条件下进行接触角测试。其结果如图3所示，PCL-PLGA载药薄膜为疏水性，且药物紫杉醇的加入会导致其疏水性降低。
实验例3
将实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜置于pH＝7.4的PBS缓冲溶液中进行降解实验并观察该薄膜随时间变化的降解情况。其结果如图4所示，在49天降解周期内，纤维由完整到出现裂痕到断裂、薄膜由出现小范围碎片到大面积断裂，变化明显。
实验例4
将实施例1中的PCL-PLGA空白薄膜及实施例2～6中不同药物负载量的PCL-PLGA载药薄膜置于pH＝7.4的PBS缓冲溶液中，在恒温水摇床内进行体外缓释实验并绘制其释放曲线。其结果如图5所示，24h内出现初始爆发现象，爆发释放后，PCL-PLGA载药薄膜稳定释放至570h，缓释效果明显。
附表1本发明的PCL-PLGA聚合物的GPC测试数据
GPC Results
GPC Results
GPC Results
GPC Results
Mp：131428名字：峰3
Distribution Table
Mp：131428名字：峰3
Distribution Table
Mp：131428名字：峰3
Distribution Table
Mp：131428名字：峰3
Distribution Table
Mp：951名字：峰6
Distribution Table
Mp：951名字：峰6
Distribution Table
Mp：951名字：峰6
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (6)

1.一种PCL-PLGA缓释制剂的制备方法，其特征在于：包括：
1)按体积份数计，将5～9份第一组份和1～4份第二组份混合配制得到纺丝溶剂；将PCL-PLGA聚合物及药物的混合物加入上述纺丝溶剂中并使该混合物在纺丝溶剂中的浓度为9～11wt％；20～35℃条件下搅拌8～12h使混合物充分溶解；静置脱泡1～5h，得到PCL-PLGA静电纺丝溶液；所述混合物中，药物的量为混合物的量的1～5wt％；PCL-PLGA聚合物中，PCL的分子量为7.5～8.5×104Da，PLGA的分子量为4.5～5.5×104Da；
2)在湿度30～80％，温度25～35℃的条件下下将步骤1)得到的PCL-PLGA静电纺丝溶液进行静电纺丝，纺丝电压为6～10kV，纺丝液流量为400～1000μL/h，喷丝口与接收器的水平距离为10～20cm，纺丝时间为4～6h，在接收器上即可得到光滑的平均直径为500～900nm的PCL-PLGA纳米纤维，纺丝溶剂自然挥发后得到PCL-PLGA载药薄膜，即为PCL-PLGA缓释制剂，其中药物负载量为1～5％。
2.根据权利要求1所述的PCL-PLGA缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述药物为抗肿瘤药物。
3.根据权利要求1所述的PCL-PLGA缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述抗肿瘤药物为紫杉醇、姜黄素、雷公藤甲素、多西他赛中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的PCL-PLGA缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述第一组份为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、三氟乙醇、水中的一种，所述第二组份为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、三氟乙醇、水中的一种，第一组份与第二组份相同或不同。
5.根据权利要求1所述的PCL-PLGA缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述接收器为平板铝箔、滚筒铝箔、平行板接收器中的一种。
6.一种利用权利要求1至5中任一项所述的制备方法所制备的PCL-PLGA缓释制剂。
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