KR101685312B1 - 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법 및 장치 - Google Patents

다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법 및 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법에 관한 것으로, 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클(Vehicle)을 혼합하여 혼합 슬러리를 제조하는 A단계; 110 내지 250℃의 증기온도 및 0.4 내지 40 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기를 생성하는 B단계; 50 내지 70℃ 온도 환경을 제공하는 냉각 쳄버 내부의 냉각이동로 일단에 상기 B단계를 통해 생성된 포화증기를 유입시키는 C단계; 및 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로의 포화증기가 유입되는 일단 측에 상기 A단계를 통해 제조된 혼합 슬러리를 추가 유입시켜 상기 C단계를 통해 상기 냉각이동로에 형성되는 포화증기의 흐름에 혼합 슬러리를 이송시키는 D단계;를 포함한다.

Description

다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법 및 장치 {PREPARATION METHOD OF INJECTION AGENT USING FILLER CONTAINING BIODEGRADABLE POLYMER IN POROUS MICROPARTICLES STATES USING RESTORATION AND PREPARATION DEVICE THEREOF}
본 발명은 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법 및 이를 위한 장치에 관한 것이다.
일반적으로 성형필러용 주사제 조성물은 조직공학 분야에서 널리 사용되고 있는 조직수복용 재료로써 생분해성 고분자 재료를 조직에 투여 가능한 분산 매질에 혼합하여 사용하고 있는데, 이와 같이 제조된 성형필러용 주사제 조성물은 프리필드 주사기(Prefilled syringes)를 통해 치료 부위에 투여되어 조직세포의 치료 및 재생 촉진에 이용된다.
따라서 성형필러용 주사제 조성물의 제조에 있어서, 잔류 용매가 인체에 미치는 영향에 대한 고려와 더불어 주사용 비히클에 분산되어지는 조직수복용 생분해성 고분자 재료의 입자 물성, 멸균상태 및 균질 혼합도 등에 대한 고려와 분산 대상이 되는 주사용 비히클의 물성 등에 대한 고려 또한 성형필러용 주사제 조성물의 품질 및 제조 효율의 개선을 위해 반드시 이루어져야할 부분이다.
이에 따라 종래에는 성형필러용 주사제 조성물의 제조방법으로써, 다양한 방법들이 제시되어 왔는데, 우선 독성용매에 조직수복용 생분해성 고분자를 용해시킴과 동시에 계면활성제를 첨가형 재결정화 과정을 통해 미립자를 수득한 뒤 세척 건조하여 주사용 비히클에 분산시키고, 이 후 멸균 공정을 거쳐 제품하는 방법이 있다.
아울러, 조직수복용 생분해성 고분자를 용융하여 고속 방사 공정을 거치도록 함으로써 미립자를 수득하여 주사용 비히클에 분산시킨 뒤, 멸균 공정을 거쳐 제품하는 방법이 있으며, 또 다른 방법으로는 조직수복용 생분해성 고분자를 동결 건조 후 냉동 분쇄함으로써 미립자를 수득하여 주사용 비히클에 분산시킨 뒤, 멸균 공정을 거쳐 제품하는 방법이 있다.
이와 관련하여 성형필러용 주사제 조성물의 제조하기 위해 마련된 종래기술에 대한 선행문헌에는 대한민국 등록특허공보 제10-1105292호의 "생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법"(이하, '종래기술'이라고 함)이 있다.
하지만, 종래기술을 비롯한 기존의 성형필러용 주사제 조성물의 제조 방법의 경우, 독성 용매의 사용에 의한 환경적 문제와 더불어 해당 용매가 신체 내 투여 후 잔류하여 독성에 의한 각종 부작용들을 유발하는 문제점이 있었으며, 미립자를 수득하는 공정, 해당 미립자를 주사용 비히클에 분산시키는 공정. 세척하는 공정 및 멸균 처리하는 공정 등이 다단으로 구획되어 진행됨에 따라 제조 공정 상의 효율이 저하될 뿐만 아니라 각각의 공정을 순차적으로 진행하는 과정에서 외부로부터의 다양한 오염유발 요소들에게 노출되어지는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위해 창작된 것으로써, 본 발명의 목적은 성형필러용 주사제 조성물 제조 공정 상의 독성물질의 첨가로 인한 환경적, 인체 유해적 문제를 배제시키고, 공정의 단순화를 통해 전체 제조 효율을 높임과 동시에 조성물의 물성적 품질을 개선할 수 있는 기술을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법은, 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클(Vehicle)을 혼합하여 혼합 슬러리(Slurry)를 제조하는 A단계; 110 내지 250℃의 증기온도 및 0.4 내지 40 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기를 생성하는 B단계; 50 내지 70℃ 온도 환경을 제공하며, 회전 운동하는 냉각 쳄버 내부의 냉각이동로 일단에 상기 B단계를 통해 생성된 포화증기를 유입시키는 C단계; 및 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로의 포화증기가 유입되는 일단 측에 상기 A단계를 통해 제조된 혼합 슬러리를 추가 유입시켜 상기 C단계를 통해 상기 냉각이동로에 형성되는 포화증기의 흐름에 혼합 슬러리를 이송시키는 D단계;를 포함한다.
여기서, 상기 D단계를 통해 상기 냉각이동로 내 온도환경 상에서 고온고압의 증기와 충돌되어 생성되는 성형필러용 주사제 조성물을 냉각이동로 타단 측에서 회수하여 의료용 주입장치 내에 충전(充塡)시키는 E단계;를 더 포함한다.
그리고 상기 A단계를 통해 제조되는 혼합 슬러리는, 조직수복용 생분해성 고분자 5 내지 40 중량부; 운반체 0.05 내지 40 중량부; 통증완화제 0.05 내지 30 중량부; 및 주사용 비히클 5 내지 95 중량부;를 포함한다.
여기서, 상기 조직수복용 생분해성 고분자는 상기 조직수복용 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxane), 폴리-(ε-카프로락톤)(Poly(ε-carprolactone)), 폴리락산-글리콜산 공중합체(Poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리락타이드-(ε-카프로락톤) 공중합체(Polylactide-co-ε-carprolactone), 폴리-L-락티드(Poly-L-lactide), 폴리락트산(Polylactic acid), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid), 폴리하이드록시발러릭산(Polyhydroxy-valeric acid), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락트산(Polyethyleneoxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-(폴리락산-글리콜산 공중합체)(Polyethyleneoxide- polylactic-co-glycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드-(폴리-(ε-카프로락톤))(Polyethyleneoxide- poly-ε-carprolactone), 폴리-4-하이드록시부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate), 키토산(Chitosan) 및 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련된다.
또한, 상기 운반체는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium carboxy methyl cellulose), 알긴산 나트륨(Sodium alginate), 젤라틴(Gelatin), 알부민(Albumin), 콜라겐(Collagen), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronic Acid), 덱스트란(Dextran), 히드록시에틸 셀룰로오스 (Hydroxyethyl cellulose), 하이프로멜로스(Hydroxypropyl methyl cellulose), 글리세린(Glycerin), 소르비톨 (Sorbitol) 및 프로필렌글리콜 (Propylene Glycol)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련된다.
아울러, 상기 통증완화제는 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 리그노카인(Lignocaine), 로피바케인(Ropivacaine), 코카인(Cocaine), 테트라카인(Tetracaine), 아메토카인(Amethocaine), 아밀로카인(Amylocaine), 벤지다민(Benzydamine), 신코카인(Cinchocaine), 레보부피바카인(Levobupivacaine), 메피바카인(Mepivacaine), 옥시부프로카인(Oxybuprocaine), 프리로카인(Prilocaine), 프로카인 (Procaine), 프로파라카인(Proparacaine) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련된다.
또한, 상기 주사용 비히클은 주사용수(WFI, Water For Injection), 생리식염수, 식물성 유지(Vegetable Oil), 폴리알콜류, 지방산류로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련된다.
그리고 상기 D단계는 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로로 유입되는 혼합 슬러리의 중량이 상기 냉각이동로로 유입되는 포화증기 내 수분 중량과 1:1 비율을 이루도록 상기 냉각이동로에 형성되는 포화증기의 흐름에 혼합 슬러리를 이송시키는 단계이다.
한편, 상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치는, 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클(Vehicle)을 혼합하여 혼합 슬러리(Slurry)를 제조하기 위한 교반 쳄버(Chamber); 고온고압의 포화증기를 생성하는 증기생성기; 및 내부에 냉각이동로가 형성되며, 상기 냉각이동로 일단 측이 상기 증기생성기 및 교반 쳄버와 연결되며, 상기 냉각이동로 내부 환경을 기 설정된 온도 수준으로 냉각시키는 냉각 쳄버(Chamber);를 포함하며, 상기 냉각이동로 일단에는 상기 증기생성기로부터 생성된 포화증기가 유입되기 위해 증기 유입구가 구비되고, 상기 냉각이동로 일단측에는 상기 교반 쳄버로부터 생성된 혼합 슬러리가 상기 냉각이동로로 유입되기 위해 상기 냉각이동로 일단측으로부터 분기된 슬러리 유입구가 구비된다.
여기서, 상기 냉각이동로 타단 측과 연결되어 상기 냉각 쳄버를 거쳐 배출되는 성형필러용 주사제 조성물을 의료용 주입장치 내에 충전(充塡)을 위해 회수하는 주사제 조성물 회수장치;를 더 포함한다.
그리고 상기 냉각 쳄버는, 중공의 튜브 형상으로 마련되어 내부에 상기 냉각이동로가 마련되고 상기 냉각이동로를 감싸는 몸체 내부에는 소정의 온도를 가지는 냉각수가 채워지며, 튜브 원주방향으로 회전 운동하는 냉각튜브부; 및 상기 냉각튜브부의 회전 속도를 제어하는 회전속도 제어부;를 포함한다.
아울러, 상기 증기생성기로부터 생성된 포화증기가 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로 일단에 형성된 증기 유입구로의 유입 여부 및 유입되는 증기량을 조절하기 위해 상기 냉각이동로 일단 측의 개폐 정도를 조절하는 증기 유입플러그; 및 상기 교반 쳄버로부터 혼합 슬러리가 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로 일단측에 분기 형성된 슬러리 유입구로 소정의 속도를 가지고 유입되도록 유입 속도를 제어하는 슬러리 유입펌프;를 더 포함한다.
본 발명에 의하면 다음과 같은 효과가 있다.
첫째, 조직수복용 생분해성 고분자를 다공성 미세 입자 상태로 만드는 공정에 있어서, 독성용매의 사용이 불필요함으로 인해 인체에 무해하고 환경적으로도 안전한 성형필러용 주사제 조성물을 제조할 수 있다.
둘째, 냉각 쳄버 내 소정의 온도로 냉각되며 회전 운동하는 냉각이동로에 포화 증기에 의해 형성된 고속 기류의 흐름에 혼합 슬러리를 추가 이송시킴으로써, 포화 증기와의 순간적인 충돌로 인한 순간 용융과 고속 회전냉각이 동시에 수행되어 조직수복용 생분해성 고분자를 다공성 미세 입자 상태로 만드는 공정, 주사용 비히클에 균일하게 분산되는 공정 및 멸균의 공정이 일괄적으로 이루어질 수 있다.
셋째, 조직수복용 생분해성 고분자를 다공성 미세 입자 상태로 만드는 공정, 주사용 비히클에 균일하게 분산되는 공정 및 멸균의 공정이 일괄적으로 이루어짐에 따라 외부로부터의 오염유발 요소의 유입이 차단되고, 전체 작업공정이 단축되고, 작업 효율이 개선되며, 생산단가의 절감을 기대할 수 있다.
도1은 본 발명의 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법을 도시한 순서도이다.
도2는 본 발명에 따른 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치을 도시한 블록도이다.
도3은 본 발명에 따른 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치 내 냉각 쳄버로의 증기 및 혼합 슬러리의 유입 형태를 설명하기 위한 참고도이다.
도4는 본 발명에 따른 성형필러용 주사제 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자(Polydioxane)가 다공성 미세 입자 상태로 주사용 비히클 상에 균일하게 분산된 상태 및 단 입자 표면 상태를 확인하기 위한 전자 현미경 사진이다.
도5는 본 발명에 따른 성형필러용 주사제 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자(Poly-L-lactide)가 다공성 미세 입자 상태로 주사용 비히클 상에 균일하게 분산된 상태 및 단 입자 표면 상태를 확인하기 위한 전자 현미경 사진이다.
도6은 본 발명에 따른 성형필러용 주사제 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자(Poly(lactic-co-glycolic acid))가 다공성 미세 입자 상태로 주사용 비히클 상에 균일하게 분산된 상태 및 단 입자 표면 상태를 확인하기 위한 전자 현미경 사진이다.
도7은 본 발명에 따른 성형필러용 주사제 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자Poly(ε-carprolactone))가 다공성 미세 입자 상태로 주사용 비히클 상에 균일하게 분산된 상태 및 단 입자 표면 상태를 확인하기 위한 전자 현미경 사진이다.
도8은 본 발명에 따른 성형필러용 주사제 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자(Poly-4-hydroxybutyrate)가 다공성 미세 입자 상태로 주사용 비히클 상에 균일하게 분산된 상태 및 단 입자 표면 상태를 확인하기 위한 전자 현미경 사진이다.
도9는 본 발명에 따른 성형필러용 주사제 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자(Calcium hydroxy apatite)가 다공성 미세 입자 상태로 주사용 비히클 상에 균일하게 분산된 상태 및 단 입자 표면 상태를 확인하기 위한 전자 현미경 사진이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지된 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
1. 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치의 구성 및 작동형태에 관한 설명
먼저, 본 발명의 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법이 적용되어지는 제조 장치에 대해 이하에서 도2의 구성 블록도 및 도3의 참고도를 참조하여 상세하게 설명한다.
이를 위해, 본 발명의 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치는 도2에 도시된 바와 같이 교반 쳄버(100); 증기생성기(200), 냉각 쳄버(300); 및 주사제 조성물 회수장치(400);를 포함한다.
교반 쳄버(100)는 내부에 투입되는 물질들을 교반을 통해 혼합하여 배출하는 구성으로써, 본 발명의 경우 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클(Vehicle)이 쳄버 내 공간에 투입되고, 이와 같이 쳄버 내부에 투입된 물질들을 소정의 속도로 교반하여 혼합 슬러리(Slurry)를 혼합해낸다.
이와 같이 교반 쳄버(100) 내에서 혼합 제조된 혼합 슬러리는 아래 설명될 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P)로 이동하게 되는데 이와 같은 이동의 흐름을 조절하기 위해 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치는 슬러리 유입펌프(150)를 더 포함할 수 있다.
여기서, 슬러리 유입펌프(150)는 교반 쳄버(100)와 냉각 쳄버(300) 사이에 설치되어 교반 쳄버(100)로부터 냉각 쳄버(300)로의 혼합 슬러리 유입 유무 및 유입 속도를 제어하기 위한 맥동펌프와 같은 가압장치로 마련됨이 바람직하다.
증기생성기(200)는 고온고압 상태의 포화증기를 생성하는 구성으로써, 좀 더 구체적으로 증기생성기(200)는 110 내지 250℃의 증기온도 및 0.4 내지 40 Kg/cm2G의 증기압을 가지며, 포화 증기의 비체적(Vg)는 0.0010 내지 0.0013 m3/Kg이고, 포화 수의 비체적(Vf)는 0.05 내지 1.2 m3/Kg인 포화증기를 생성한다.
여기서, 포화증기라 하면 액체상의 물과 기체상의 물이 공존하고 있는 상태의 증기로써, 증발 속도와 응축 속도가 같게 균형을 이루고 있는 상태를 의미한다.
이와 같은 포화 증기를 이용하는 것은 잠열 가열에 따른 가열이 빠르고 균일하게 이루어지며, 압력과 온도의 수준을 정밀하게 설정 가능하며, 열 전달율이 높아 전열면적을 작게 할 수 있기 때문이다.
또한, 증기생성기(200) 일측에는 내부에서 생성되는 포화증기의 방열에 의해 생성된 응축수를 제거하여 응축수에 의한 포화증기의 연전달 효율 저하 및 수격현상을 방지하고, 응축수의 장시간 잔류에 의한 세균 번식을 차단하기 위해 증기 트랩이 형성됨이 바람직하다.
이와 같이 증기생성기(200) 내에서 생성된 고온고압 상태의 포화증기는 아래 설명될 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P)로 이동하게 되는데 이와 같은 이동의 흐름을 조절하기 위해 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치는 증기 유입플러그(250)를 더 포함할 수 있다.
여기서, 증기 유입플러그(250)는 증기생성기(200)와 냉각 쳄버(300) 사이에 설치되어 증기생성기(200)로부터 냉각 쳄버(300)로의 포화증기 유입 유무 및 유입 속도 및 양을 제어하기 위해 유입구의 계패정도를 조절하는 인젝터(Injector) 내 가압플러그로 마련됨이 바람직하다.
냉각 쳄버(300)는 증기생성기(200) 및 교반 쳄버(100)와 연결되어 내부에 형성된 냉각이동로(300P) 일단 측으로 유입된 포화증기와 혼합 슬러리가 냉각이동로(300P) 내부에서 와류를 형성하며 충돌을 일으키며 이동된 뒤, 냉각이동로(300P) 타단 측에서 배출되도록 한다.
이러한 냉각 쳄버(300)의 내부 냉각이동로(300P) 구조와 증기생성기(200) 및 교반 쳄버(100)의 연결 형태에 대해 도3을 참조하여 조금 더 구체적으로 설명하면, 냉각이동로(300P) 일단은 증기생성기(200)로부터 생성된 포화증기가 유입되기 위한 증기 유입구(300SH)로써 기능하고, 냉각이동로(300P) 일단 측 일부분은 분기되어져 냉각이동로(300P) 일단 측면으로부터 교반 쳄버(100)에서 생성된 혼합슬러리가 냉각이동로(300P) 일단 측으로 추가 유입되어 증기 유입구(300SH)를 지나 냉각이동로(300P) 내에 형성되는 포화증기에 의한 고속 기류에 이송되기 위한 슬러리 유입구(300LH)가 구비된다.
이에 따라, 증기생성기(200)로부터 생성된 포화증기가 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P) 일단에 형성된 증기 유입구(300SH)를 통해 유입되고, 증기 유입구(300SH)를 통한 포화증기의 유입 여부 및 유입되는 증기량을 조절은 증기 유입구(300SH)의 개폐 정도를 조절하는 증기 유입플러그(250)에 의해 제어된다.
아울러, 교반 쳄버(100)로부터 제조된 혼합 슬러리가 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P) 일단측에 분기 형성된 슬러리 유입구(300LH)로 소정의 속도를 가지고 유입되고, 슬러리 유입구(300LH)를 통한 혼합 슬러리의 유입 여부 및 유입 속도는 슬러리 유입펌프(150)에 의해 제어된다.
아울러, 증기 유입플러그(250) 및 슬러리 유입펌프(150)에 의해 조절되는 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P)로 유입되는 포화증기 및 혼합 슬러리의 양은 냉각이동로(300P)로 유입되는 혼합 슬러리의 중량이 냉각이동로(300P)로 포화증기 내 수분 중량과 1:1 비율을 이루도록 제어됨이 바람직하다.
여기서, 냉각 쳄버(300)의 내부 냉각이동로(300P) 내부 환경은 기 설정된 온도 수준으로 냉각이 이루어져 50 내지 70℃ 온도 환경을 제공함이 바람직하다. 이와 같은 온도 환경의 제공을 위해 냉각 쳄버(300)는 중공의 튜브 형상으로 마련되어 내부에 냉각이동로(300P)가 마련되고, 냉각이동로(300P)를 감싸는 몸체 내부에는 소정의 온도를 가지는 냉각수가 채워져 튜브 원주방향으로 회전 운동하는 냉각튜브부(310) 및 냉각튜브부(310)의 회전 속도를 제어하는 회전속도 제어부(320)를 포함한다.
여기서, 냉각튜브부(310)는 중공으로 형성된 냉각이동로(300P)의 냉각 환경 제공을 위해 나머지 몸체부 내부에 냉각수가 채워진 상태로 튜브형상의 원주방향으로 일정 속도를 가지고 회전함으로써, 내부에 고속 회전냉각이 이루어 질 수 있도록하고, 회전속도 제어부(320)는 냉각튜브부(310)의 회전 속도를 결정하는 웜 기어(Worm Gear)형태의 회전속도 조절 기어로 마련됨이 바람직하다.
아울러, 냉각튜브부(310)는 내부 공간에 채워지는 냉각수의 회전 운동 시 발생하는 편심현상을 방지하기 위해 냉각수가 만충(滿充)된 상태로 회전할 수 있도록 만충상태를 지속 유지해야함이 바람직하다.
주사제 조성물 회수장치(400)는 냉각이동로(300P) 타단 측에 해당하는 주사제 조성물 유출구(300EH)와 연결되어 냉각 쳄버(300)를 거쳐 배출되는 성형필러용 주사제 조성물을 위해 회수하는 장치로써, 이를 통해 회수된 성형필러용 주사제 조성물은 진공 흡입방식으로 프리필드 주사기(Prefilled syringes)와 같은 의료용 주입장치 내에 충전(充塡)되어 제품화된다.
2. 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법에 관한 설명
다음으로 이하에서는, 앞 서 설명한 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치를 이용한 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조방법이 어떠한 과정으로 이루어지는지에 대해 도1의 순서도 및 도2의 구성 블록도를 참조하여 상세하게 설명한다.
(1)혼합 슬러리 제조단계<S100>
본 단계에서는 교반 쳄버(100)를 통해 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클(Vehicle)을 혼합하여 혼합 슬러리(Slurry)를 제조하는 과정(S100, A단계)이 이루어진다.
여기서, 본 단계를 통해 제조되는 혼합 슬러리는 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클을 포함하며, 이를 위해 교반 쳄버(100) 내에서 별도의 교반 공정을 거치게 된다.
우선적으로 교반 쳄버(100) 내에는 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클이 투입되어 50 내지 60℃의 온도 환경 내에서 1,100 내지 1,200 rpm의 속도로 교반되어 완전 용해가 이루어지도록 한 뒤, 추가적으로 조직수복용 생분해성 고분자를 첨가하여 재교반을 통해 분산을 유도한다.
여기서, 조직수복용 생분해성 고분자는 피부조직의 재생을 촉진시키고 체내 생분해성을 갖추고 있는 비 수용성 고분자를 나타내며, 5 내지 40 중량부의 함량 수준을 가지도록 마련되는 것이 바람직하다. 이는 조직수복용 생분해성 고분자가 5 중량부 미만이면 피부조직 재생 효과가 저해되고, 40 중량부를 초과하면 전체 조성물의 점도가 크게 상승하여 주사 압력, 투입속도 및 주입압이 증가함에 따라 시술 작업 상의 큰 불편함이 초래되고 환자의 통증이 증대하는 등 다양한 장애 요인을 유발하는 문제점이 있기 때문이다.
또한, 이에 해당하는 조직수복용 생분해성 고분자는 상기 조직수복용 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxane), 폴리-(ε-카프로락톤)(Poly(ε-carprolactone)), 폴리락산-글리콜산 공중합체(Poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리락타이드-(ε-카프로락톤) 공중합체(Polylactide-co-ε-carprolactone), 폴리-L-락티드(Poly-L-lactide), 폴리락트산(Polylactic acid), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid), 폴리하이드록시발러릭산(Polyhydroxy-valeric acid), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락트산(Polyethyleneoxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-(폴리락산-글리콜산 공중합체)(Polyethyleneoxide- polylactic-co-glycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드-(폴리-(ε-카프로락톤))(Polyethyleneoxide- poly-ε-carprolactone), 폴리-4-하이드록시부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate), 키토산(Chitosan) 및 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련됨이 바람직하다.
또한, 운반체는 조직수복용 생분해성 고분자의 분산 및 첨점 방지를 위해 최정 조성물의 상태를 겔(Gel)의 상태로 형성시키는 수용성 고분자 또는 에스테르(Ester) 요소로써, 0.05 내지 40 중량부의 함량 수준을 가짐이 바람직하다. 이는 운반체가 0.05 중량부 미만이면 수용성 고분자의 다양한 점도에 의해 조성물이 너무 묽어져 조직수복용 생분해성 고분자의 침강을 유발하고, 40 중량부를 초과하면 융해가 불가능해 지거나 점도가 너무 높아 조직수복용 생분해성 고분자의 분산이 이루어지지 못하는 문제점이 발생하기 때문이다.
또한, 이에 해당하는 운반체로는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium carboxy methyl cellulose), 알긴산 나트륨(Sodium alginate), 젤라틴(Gelatin), 알부민(Albumin), 콜라겐(Collagen), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronic Acid), 덱스트란(Dextran), 히드록시에틸 셀룰로오스 (Hydroxyethyl cellulose), 하이프로멜로스(Hydroxypropyl methyl cellulose), 글리세린(Glycerin), 소르비톨 (Sorbitol) 및 프로필렌글리콜 (Propylene Glycol)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련되는 것이 바람직하다.
또한, 통증완화제는 0.05 내지 30 중량부의 함량 수준을 가지며, 이는 통증완화제가 0.05 중량부 미만이면 통증완화의 효과가 미비해지고, 30 중량부를 초과하면 환자의 쇼크 및 혼수상태를 초래할 수 있는 위험성이 있기 때문이다.
또한, 이에 해당하는 통증완화제는 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 리그노카인(Lignocaine), 로피바케인(Ropivacaine), 코카인(Cocaine), 테트라카인(Tetracaine), 아메토카인(Amethocaine), 아밀로카인(Amylocaine), 벤지다민(Benzydamine), 신코카인(Cinchocaine), 레보부피바카인(Levobupivacaine), 메피바카인(Mepivacaine), 옥시부프로카인(Oxybuprocaine), 프리로카인(Prilocaine), 프로카인 (Procaine), 프로파라카인(Proparacaine) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련되는 것이 바람직하다.
아울러, 주사용 비히클(Vehicle)은 수용성 고분자로 마련되는 운반체의 용해를 위한 액상 매체(물, 폴리알콜류) 또는 친유성 에스테르류로 마련되는 운반체의 용해를 위한 오일류로써, 5 내지 95 중량부의 함량 수준을 가짐이 바람직하다.
이는 주사용 비히클이 5 중량부 미만이면 조성물 내 성분 간의 혼합이 불가하고, 95 중량부를 초과하면 조직수복용 생분해성 고분자의 함량비가 저하되어 조직 회복력이 상실되는 문제점이 발생하기 때문이다.
또한, 이에 해당하는 주사용 비히클은 주사용수(WFI, Water For Injection), 생리식염수, 식물성 유지(Vegetable Oil), 폴리알콜류(글리세린, 프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜 등), 지방산류(대두유, 참기름, 미강유, 옥수수유 등)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련되는 것이 바람직하다.
다시 말해, 본 단계를 통해 혼합 제조되어 마련되는 혼합 슬러리(Slurry)는 조직수복용 생분해성 고분자 5 내지 40 중량부, 운반체 0.05 내지 40 중량부, 통증완화제 0.05 내지 30 중량부 및 주사용 비히클 5 내지 95 중량부를 포함한다.
(2)포화증기 생성단계<S200>
본 단계에서는 증기생성기(200)를 통해 110 내지 250℃의 증기온도 및 0.4 내지 40 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기를 생성하는 과정(S200, B단계)이 이루어진다.
여기서, 증기생성기(200)가 생성하는 포화증기는 주사용수(WFI, Water For Injection) 또는 정제수를 급수로 사용한 청정증기를 이용하고, 이와 같은 포화증기는 미국 약전 주사용수(USP Water For Injection) 기준에 따라 세균 내 독소(Bacterial endotoxins)가 0.25 USP Endotoxin Unit/ml 이하이고, 총 유기탄소(Water organic carbon)은 500 ppb 이하이며, 물 전도도(Water Conductivity)가 1.3 μS(Microsimens)/cm(25℃) 이하이며, 미생물 수준(Microbial level)은 제약 산업에서 추천하는 10 CFU(Colony Forming Unit)/100ml 이하인 증기를 사용한다.
또한, 본 단계에서 증기생성기(200)는 배출되는 포화증기가 110 내지 250℃의 증기온도 및 0.4 내지 40 Kg/cm2G의 증기압을 가지며, 포화 증기의 비체적(Vg)는 0.0010 내지 0.0013 m3/Kg이고, 포화 수의 비체적(Vf)는 0.05 내지 1.2 m3/Kg이도록 한다.
(3)포화증기 유입단계<S300>
본 단계에서는 50 내지 70℃ 온도 환경을 제공하는 냉각 쳄버(300) 내부의 냉각이동로(300P) 일단에 앞 선 단계(S200)를 통해 생성된 포화증기를 유입시키는 과정(S300, C단계)이 이루어진다.
우선, 교반 쳄버(100) 및 증기생성기(200)와 연통되어져 포화증기 및 혼합 슬러리가 유입되는 냉각이동로(300P)의 내부 온도 환경을 50 내지 70℃ 온도 환경으로 제공하기 위해, 냉각 쳄버(300)의 회전속도 제어부(320)는 냉각수가 채워진 냉각튜브부(310)를 800 내지 2000 rpm의 속도로 회전시킨다.
이는 냉각이동로(300P)의 내부 온도 환경이 50℃ 미만 또는 70℃를 초과한 환경으로 마련될 경우, 이를 지나는 혼합 슬러리 내 조직수복용 생분해성 고분자의 입자 상태가 더 미세해져 백혈구와 같은 소식세포(Microphage)에 의해 소멸되거나, 입자 상태가 더 굵어져 시술에 요구되는 주사 압력, 투입속도 및 주입압을 증가시킴으로써 시술 작업 상의 큰 불편함이 초래하기 때문이다.
이와 같이 50 내지 70℃ 온도 환경을 갖춘 냉각 쳄버(300) 내부의 냉각이동로(300P)의 일단에 해당하는 증기 유입구(300SH)에 포화증기가 유입되어 냉각 쳄버(300) 내부의 냉각이동로(300P)에 110 내지 250℃의 증기온도 및 0.4 내지 40 Kg/cm2G의 증기압을 가지며, 포화 증기의 비체적(Vg)이 0.0010 내지 0.0013 m3/Kg이고, 포화 수의 비체적(Vf)이 0.05 내지 1.2 m3/Kg인 포화증기의 고속기류 흐름이 형성되도록 한다.
이는 포화증기의 온도 및 압력 환경이 110℃ 미만 또는 0.4 Kg/cm2G 미만일 경우, 조직수복용 생분해성 고분자의 융점 이하의 환경을 조성하여 조직수복용 생분해성 고분자의 용융 분산이 불가능해지고, 250℃ 초과 또는 40 Kg/cm2G 초과일 경우, 포화 증기 내 수분량이 미소해져 건증기의 상태가 됨으로써 조직수복용 생분해성 고분자의 과융점의 환경을 조성하여 조직수복용 생분해성 고분자의 결합이 해리 되거나 파괴될 수 있기 때문이다.
(4)혼합 슬러리 추가 유입단계<S400>
본 단계에서는 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P)의 포화증기가 유입되는 일단 측에 상기 S100단계를 통해 교반 쳄버(100)로부터 제조된 혼합 슬러리를 추가 유입시켜 앞 선 단계(S300)를 통해 냉각이동로(300P)에 형성되는 포화증기의 고속기류 흐름에 혼합 슬러리를 이송시키는 과정(S400, D단계)이 이루어진다.
여기서, 냉각 쳄버(300) 내 슬러리 유입구(300LH)를 통해 추가 유입되는 혼합 슬러리는 포화증기의 고속기류 흐름과 충돌을 일으키며 냉각 쳄버(300) 내부의 냉각이동로(300P)를 관통하는 과정에서 순간적인 용융과 고속 회전 냉각의 과정을 거치게 된다.
이와 같은 과정을 통해 포화증기 및 혼합 슬러리가 합쳐져 하이드로 콜로이드 겔 상태로 냉각이동로(300P) 타단 측에 해당하는 주사제 조성물 유출구(300EH)를 통해 배출되는 성형필러용 주사제 조성물은 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자가 다공성 미세 입자 상태를 띰과 동시에 주사용 비히클에 대해 균일하게 분산된 상태를 나타내며, 별도의 멸균을 위한 공정의 진행이 요구되어지지 않는다.
여기서, 본 단계를 통한 냉각 쳄버(300) 내부의 냉각이동로(300P)로 유입되는 혼합 슬러리와 포화증기의 양은 혼합 슬러리의 중량과 포화증기 내 수분 중량이 1:1 비율을 이루도록 슬러리 유입펌프(150)와 증기 유입플러그(250)에 의해 제어됨이 바람직하다.
이를 위해 슬러리 유입펌프(150)는 냉각 쳄버(300) 내부의 슬러리 유입구(300LH)를 통해 교반 쳄버(100)에서 형성된 혼합 슬러리를 10 내지 800 ml/min의 속도로 냉각이동로(300P) 내부에 이송시킨다.
이는 쳄버(300) 내부의 냉각이동로(300P)로 유입되는 혼합 슬러리와 포화증기의 양은 혼합 슬러리의 중량과 포화증기 내 수분 중량이 해당 1:1 비율을 벗어날 경우, 전체 조성물 내 수분량의 변화를 초래하여 용융 성능의 저하를 유발하는 문제점이 발생하기 때문이다.
(5)회수 단계<S500>
본 단계에서는 상기 D단계를 통해 상기 냉각이동로 내 온도환경 상에서 고온고압의 증기와 충돌되어 생성되는 성형필러용 주사제 조성물을 주사제 조성물 회수장치(400)이 냉각이동로 타단 측(300EH)에서 회수하여 프리필드 주사기(Prefilled syringes)와 같은 의료용 주입장치 내에 충전(充塡)시키는 과정(S500, E단계)이 이루어진다.
여기서, 주사제 조성물 회수장치(400)에 의해 냉각 쳄버(300)의 주사제 조성물 유출구(300EH)로부터 회수된 성형필러용 주사제 조성물은 의료용 주입장치 내에 충전되어 제품화된다.
3. 성형필러용 주사제 조성물의 멸균성 및 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자의 다공성, 균일분산성능에 관한 설명
본 발명의 일 실시예에 따른 성형필러용 주사제 조성물은 아래와 같은 함량 및 제조 공정 조건 하에서 제조되어 전체 조성물의 멸균성능을 비롯해 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자의 다공성, 균일분산성 등 입자 상태를 확인하였으며, 당업계의 기술자들에게 자명한 수단에 의한 성질 등을 정의하기 위한 목적으로 하기 실험 방법들을 이용하였다.
여기서, 각각의 실시예에 적용된 성형필러용 주사제 조성물은 여러 종류의 조직수복용 생분해성 고분자 중 선택되어진 각각의 종류를 기반으로 각각에 적합한 배합 조건으로 전체 조성물을 제조하여 미생물 시험 및 조직수복용 생분해성 고분자의 입자 상태를 확인하여, 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치를 이용해 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법을 기반으로 제조된 전체 조성물의 멸균성능을 비롯해 조성물 내 조직수복용 생분해성 고분자의 다공성, 균일분산성 등 입자 상태를 검증하고자 구성한 바람직한 실시예이다.
(1) 실시예1(조직수복용 생분해성 고분자:Polydioxane)
우선, 실시예1은 히알루론산(Hyaluronic Acid) 40g과 리도카인 디클로라이드 (Lidocaine Dichloride) 60g을 정제수 1000g과 함께 교반 쳄버(100)에 투입하여 교반 쳄버(100) 내 마련된 고속믹서기와 같은 교반 장치를 이용해 1,200 rpm의 회전 속도로 완전용해를 수행한 후 교반 쳄버(100) 내에 입자경이 0.1 내지 0.2mm인 폴리디옥사논(Polydioxane) 150g을 추가 첨가하여 재분산을 수행하여 혼합 슬러리는 제조한다.
그 후, 55 내지 65℃ 온도 환경을 갖추며 1,000±50rpm의 회전속도를 가지며, 내부의 냉각이동로(300P)에 150℃의 증기온도 및 3.82 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기의 고속기류 흐름이 형성된 냉각쳄버(300)의 슬러리 유입구(300LH)에 앞서 제조된 혼합 슬러리를 50 ml/min의 유입속도로 투입하며 성형필러용 주사제 조성물을 완성하였다.
그리고 이와 같이 제조된 성형필러용 주사제 조성물을 전자현미경 (SEM)을 이용해 확인하여 전체 조성물 내 폴리디옥사논(Polydioxane)의 입자들이 분산된 상태를 관찰함과 동시에 단입자의 다공성 구조를 관찰하였으며, 그 결과는 도4와 같다.
다시 말해, 전체 조성물 내 폴리디옥사논(Polydioxane)의 입자들이 분산된 상태는 도4(a)에 도시된 바와 같으며, 전체 조성물 내 폴리디옥사논(Polydioxane)의 단입자가 나타내는 다공성 구조는 도4(b)에 도시된 바와 같이 비표면적이 우수한 다공성임을 확인하였다.
아울러, 실시예1에 해당하는 성형필러용 주사제 조성물의 대표 물성은 아래와 같다.
- 성형필러용 주사제 조성물 내 주사용 비히클에 분산된 폴리디옥사논 (Polydioxanone) 입자 직경 : 30 내지 60 μm
- 성형필러용 주사제 조성물의 수소이온농도 : 7.4±0.2 (단위1000)
- 성형필러용 주사제 조성물의 주사압력(Extrusion force) ; 12 내지 15N (30mm/min)
- 성형필러용 주사제 조성물의 탄성수치 (G'; Storage modulus, Elastic modulus) : 450 Pa (0.7Hz)
- 성형필러용 주사제 조성물의 점성수치 (G"; Loss modulus, Viscos modulus) : 105,000 cPa (0.7 Hz)
(2) 실시예2(조직수복용 생분해성 고분자:Poly-L-lactide)
우선, 실시예2는 히알루론산(Hyaluronic Acid) 40g과 리도카인 디클로라이드 (Lidocaine Dichloride) 60g을 정제수 1000g과 함께 교반 쳄버(100)에 투입하여 교반 쳄버(100) 내 마련된 고속믹서기와 같은 교반 장치를 이용해 1,200 rpm의 회전 속도로 완전용해를 수행한 후 교반 쳄버(100) 내에 입자경이 0.1 내지 0.2mm인 폴리락트산(Poly-L-lactide) 150g을 추가 첨가하여 재분산을 수행하여 혼합 슬러리는 제조한다.
그 후, 55 내지 65℃ 온도 환경을 갖추며 1,000±50rpm의 회전속도를 가지며, 내부의 냉각이동로(300P)에 180℃의 증기온도 및 9.19 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기의 고속기류 흐름이 형성된 냉각쳄버(300)의 슬러리 유입구(300LH)에 앞서 제조된 혼합 슬러리를 50 ml/min의 유입속도로 투입하며 성형필러용 주사제 조성물을 완성하였다.
그리고 이와 같이 제조된 성형필러용 주사제 조성물을 전자현미경 (SEM)을 이용해 확인하여 전체 조성물 내 폴리락트산(Poly-L-lactide)의 입자들이 분산된 상태를 관찰함과 동시에 단입자의 다공성 구조를 관찰하였으며, 그 결과는 도5와 같다.
다시 말해, 전체 조성물 내 폴리락트산(Poly-L-lactide)의 입자들이 분산된 상태는 도5(a)에 도시된 바와 같으며, 전체 조성물 내 폴리락트산(Poly-L-lactide)의 단입자가 나타내는 다공성 구조는 도5(b)에 도시된 바와 같이 비표면적이 우수한 다공성임을 확인하였다.
아울러, 실시예2에 해당하는 성형필러용 주사제 조성물의 대표 물성은 아래와 같다.
- 성형필러용 주사제 조성물 내 주사용 비히클에 분산된 폴리락트산(Poly-L-lactide) 입자 직경 ; 40 내지 90 μm
- 성형필러용 주사제 조성물의 수소이온농도 ; 7.4±0.2 (단위1000)
- 성형필러용 주사제 조성물의 주사압력(Extrusion force) : 12 내지 15N (30mm/min)
- 성형필러용 주사제 조성물의 탄성수치 (G'; Storage modulus, Elastic modulus) : 550 Pa (0.7Hz)
- 성형필러용 주사제 조성물의 점성수치 (G"; Loss modulus, Viscos modulus) : 110,000 cPa (0.7 Hz)
(3) 실시예3(조직수복용 생분해성 고분자:Poly(lactic-co-glycolic acid))
우선, 실시예3은 히알루론산(Hyaluronic Acid) 40g과 리도카인 디클로라이드 (Lidocaine Dichloride) 60g을 정제수 1000g과 함께 교반 쳄버(100)에 투입하여 교반 쳄버(100) 내 마련된 고속믹서기와 같은 교반 장치를 이용해 1,200 rpm의 회전 속도로 완전용해를 수행한 후 교반 쳄버(100) 내에 입자경이 0.1 내지 0.2mm인 폴리락티드 코 글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid)) 150g을 추가 첨가하여 재분산을 수행하여 혼합 슬러리는 제조한다.
그 후, 55 내지 65℃ 온도 환경을 갖추며 1,000±50rpm의 회전속도를 가지며, 내부의 냉각이동로(300P)에 180℃의 증기온도 및 9.19 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기의 고속기류 흐름이 형성된 냉각쳄버(300)의 슬러리 유입구(300LH)에 앞서 제조된 혼합 슬러리를 50 ml/min의 유입속도로 투입하며 성형필러용 주사제 조성물을 완성하였다.
그리고 이와 같이 제조된 성형필러용 주사제 조성물을 전자현미경 (SEM)을 이용해 확인하여 전체 조성물 내 폴리락티드 코 글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid))의 입자들이 분산된 상태를 관찰함과 동시에 단입자의 다공성 구조를 관찰하였으며, 그 결과는 도6와 같다.
다시 말해, 전체 조성물 내 폴리락티드 코 글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid))의 입자들이 분산된 상태는 도6(a)에 도시된 바와 같으며, 전체 조성물 내 폴리락티드 코 글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid))의 단입자가 나타내는 다공성 구조는 도6(b)에 도시된 바와 같이 비표면적이 우수한 다공성임을 확인하였다.
아울러, 실시예3에 해당하는 성형필러용 주사제 조성물의 대표 물성은 아래와 같다.
- 성형필러용 주사제 조성물 내 주사용 비히클에 분산된 폴리락티드 코 글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid)) 입자 직경 : 40 내지 80 μm
- 성형필러용 주사제 조성물의 수소이온농도 : 7.4±0.2 (단위1000)
- 성형필러용 주사제 조성물의 주사압력(Extrusion force) : 11 내지 13N (30mm/min)
- 성형필러용 주사제 조성물의 탄성수치 (G'; Storage modulus, Elastic modulus) : 520 Pa (0.7Hz)
- 성형필러용 주사제 조성물의 점성수치 (G"; Loss modulus, Viscos modulus) : 100,000 cPa (0.7 Hz)
(4) 실시예4(조직수복용 생분해성 고분자:Poly(ε-carprolactone))
우선, 실시예4는 히알루론산(Hyaluronic Acid) 40g과 리도카인 디클로라이드 (Lidocaine Dichloride) 60g을 정제수 1000g과 함께 교반 쳄버(100)에 투입하여 교반 쳄버(100) 내 마련된 고속믹서기와 같은 교반 장치를 이용해 1,200 rpm의 회전 속도로 완전용해를 수행한 후 교반 쳄버(100) 내에 입자경이 0.1 내지 0.2mm인 폴리카프로락톤(Poly(ε-carprolactone)) 150g을 추가 첨가하여 재분산을 수행하여 혼합 슬러리는 제조한다.
그 후, 55 내지 65℃ 온도 환경을 갖추며 1,000±50rpm의 회전속도를 가지며, 내부의 냉각이동로(300P)에 220℃의 증기온도 및 22.62 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기의 고속기류 흐름이 형성된 냉각쳄버(300)의 슬러리 유입구(300LH)에 앞서 제조된 혼합 슬러리를 50 ml/min의 유입속도로 투입하며 성형필러용 주사제 조성물을 완성하였다.
그리고 이와 같이 제조된 성형필러용 주사제 조성물을 전자현미경 (SEM)을 이용해 확인하여 전체 조성물 내 폴리카프로락톤(Poly(ε-carprolactone))의 입자들이 분산된 상태를 관찰함과 동시에 단입자의 다공성 구조를 관찰하였으며, 그 결과는 도7와 같다.
다시 말해, 전체 조성물 내 폴리카프로락톤(Poly(ε-carprolactone))의 입자들이 분산된 상태는 도7(a)에 도시된 바와 같으며, 전체 조성물 내 폴리카프로락톤(Poly(ε-carprolactone))의 단입자가 나타내는 다공성 구조는 도7(b)에 도시된 바와 같이 비표면적이 우수한 다공성임을 확인하였다.
아울러, 실시예4에 해당하는 성형필러용 주사제 조성물의 대표 물성은 아래와 같다.
- 성형필러용 주사제 조성물 내 주사용 비히클에 분산된 폴리카프로락톤(Poly(ε-carprolactone)) 입자 직경 : 30 내지 80 μm
- 성형필러용 주사제 조성물의 수소이온농도 : 7.2±0.2 (단위1000)
- 성형필러용 주사제 조성물의 주사압력(Extrusion force) : 15 내지 18N (30mm/min)
- 성형필러용 주사제 조성물의 탄성수치 (G'; Storage modulus, Elastic modulus) : 650 Pa (0.7Hz)
- 성형필러용 주사제 조성물의 점성수치 (G"; Loss modulus, Viscos modulus) : 125,000 cPa (0.7 Hz)
(5) 실시예5(조직수복용 생분해성 고분자:Poly-4-hydroxybutyrate)
우선, 실시예5는 히알루론산(Hyaluronic Acid) 40g과 리도카인 디클로라이드 (Lidocaine Dichloride) 60g을 정제수 1000g과 함께 교반 쳄버(100)에 투입하여 교반 쳄버(100) 내 마련된 고속믹서기와 같은 교반 장치를 이용해 1,200 rpm의 회전 속도로 완전용해를 수행한 후 교반 쳄버(100) 내에 입자경이 0.1 내지 0.2mm인 폴리하이드록시 부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate) 150g을 추가 첨가하여 재분산을 수행하여 혼합 슬러리는 제조한다.
그 후, 55 내지 65℃ 온도 환경을 갖추며 1,000±50rpm의 회전속도를 가지며, 내부의 냉각이동로(300P)에 180℃의 증기온도 및 9.19 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기의 고속기류 흐름이 형성된 냉각쳄버(300)의 슬러리 유입구(300LH)에 앞서 제조된 혼합 슬러리를 50 ml/min의 유입속도로 투입하며 성형필러용 주사제 조성물을 완성하였다.
그리고 이와 같이 제조된 성형필러용 주사제 조성물을 전자현미경 (SEM)을 이용해 확인하여 전체 조성물 내 폴리하이드록시 부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate)의 입자들이 분산된 상태를 관찰함과 동시에 단입자의 다공성 구조를 관찰하였으며, 그 결과는 도8와 같다.
다시 말해, 전체 조성물 내 폴리하이드록시 부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate)의 입자들이 분산된 상태는 도8(a)에 도시된 바와 같으며, 전체 조성물 내 폴리하이드록시 부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate)의 단입자가 나타내는 다공성 구조는 도8(b)에 도시된 바와 같이 비표면적이 우수한 다공성임을 확인하였다.
아울러, 실시예5에 해당하는 성형필러용 주사제 조성물의 대표 물성은 아래와 같다.
- 성형필러용 주사제 조성물 내 주사용 비히클에 분산된 폴리하이드록시 부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate) 입자 직경 : 30 내지 90 μm
- 성형필러용 주사제 조성물의 수소이온농도 : 7.2±0.2 (단위1000)
- 성형필러용 주사제 조성물의 주사압력(Extrusion force) : 14 내지 16N (30mm/min)
- 성형필러용 주사제 조성물의 탄성수치 (G'; Storage modulus, Elastic modulus) : 450 Pa (0.7Hz)
- 성형필러용 주사제 조성물의 점성수치 (G"; Loss modulus, Viscos modulus) : 115,000 cPa (0.7 Hz)
(6) 실시예6(조직수복용 생분해성 고분자:Calcium hydroxy apatite)
우선, 실시예6은 히알루론산(Hyaluronic Acid) 40g과 리도카인 디클로라이드 (Lidocaine Dichloride) 60g을 정제수 1000g과 함께 교반 쳄버(100)에 투입하여 교반 쳄버(100) 내 마련된 고속믹서기와 같은 교반 장치를 이용해 1,200 rpm의 회전 속도로 완전용해를 수행한 후 교반 쳄버(100) 내에 입자경이 0.1 내지 0.2mm인 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite) 150g을 추가 첨가하여 재분산을 수행하여 혼합 슬러리는 제조한다.
그 후, 55 내지 65℃ 온도 환경을 갖추며 1,000±50rpm의 회전속도를 가지며, 내부의 냉각이동로(300P)에 230℃의 증기온도 및 27.48 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기의 고속기류 흐름이 형성된 냉각쳄버(300)의 슬러리 유입구(300LH)에 앞서 제조된 혼합 슬러리를 50 ml/min의 유입속도로 투입하며 성형필러용 주사제 조성물을 완성하였다.
그리고 이와 같이 제조된 성형필러용 주사제 조성물을 전자현미경 (SEM)을 이용해 확인하여 전체 조성물 내 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite)의 입자들이 분산된 상태를 관찰함과 동시에 단입자의 다공성 구조를 관찰하였으며, 그 결과는 도9와 같다.
다시 말해, 전체 조성물 내 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite)의 입자들이 분산된 상태는 도9(a)에 도시된 바와 같으며, 전체 조성물 내 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite)의 단입자가 나타내는 다공성 구조는 도9(b)에 도시된 바와 같이 비표면적이 우수한 다공성임을 확인하였다.
아울러, 실시예6에 해당하는 성형필러용 주사제 조성물의 대표 물성은 아래와 같다.
- 성형필러용 주사제 조성물 내 주사용 비히클에 분산된 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite) 입자 직경 : 30 내지 90 μm
- 성형필러용 주사제 조성물의 수소이온농도 : 7.2±0.2 (단위1000)
- 성형필러용 주사제 조성물의 주사압력(Extrusion force) : 17 내지 20N (30mm/min)
- 성형필러용 주사제 조성물의 탄성수치 (G'; Storage modulus, Elastic modulus) : 550 Pa (0.7Hz)
- 성형필러용 주사제 조성물의 점성수치 (G"; Loss modulus, Viscos modulus) : 135,000 cPa (0.7 Hz)
(7) 미생물 시험(실시예1 내지 실시예6)
마지막으로, 앞서 제조된 실시예1 내지 실시예6 각각의 성형필러용 주사제 조성물 내 미생물의 잔류 또는 존재 유무에 대한 확인 시험을 수행하였고, 이에 대한 시험결과는 하기 표1에 나타난 바와 같다.
해당 시험 결과 하기 표1에 기재된 미생물이 멸균을 통해 존재 하지 않음이 확인된 경우, "+"로 표기하였으며, 이에 따라 앞서 제조된 실시예1 내지 실시예6 각각의 성형필러용 주사제 조성물은 우수한 수준의 멸균상태를 갖추게 됨을 알 수 있다.
E.coli P.aeruginosa S.aureus S.pnemonisae
실시예1 + + + +
실시예2 + + + +
실시예3 + + + +
실시예4 + + + +
실시예5 + + + +
실시예6 + + + +
즉, 도4 내지 도9에 도시된 전자현미경 사진에서 알 수 있듯이, 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치를 이용해 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법을 기반으로 제조된 성형필러용 주사제 조성물은 독성용매의 사용, 용융 및 고속방사의 별도의 공정 또는 동결건조 및 냉동분쇄의 별도의 공정 없이도 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P)를 혼합 슬러리와 포화증기가 지나는 과정에서 조직수복용 생분해성 고분자가 균일하게 분산됨과 동시에 다공성 미세 입자를 이룸을 확인할 수 있다.
아울러, 표1의 미생물 시험 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치를 이용해 본 발명의 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법을 기반으로 제조된 성형필러용 주사제 조성물은 별도의 멸균 공정을 수행하지 않고도 냉각 쳄버(300) 내 냉각이동로(300P)합 슬러리와 포화증기가 지나는 과정만을 통해 멸균성이 갖추어 지는 것을 확인할 수 있다.
본 발명에 개시된 실시예는 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의해서 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 보호범위는 아래 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
100 : 교반 쳄버
150 : 슬러리 유입펌프
200 : 증기생성기
250 : 증기 유입플러그
300 : 냉각 쳄버
310 : 냉각튜브부
300P : 냉각이동로
320 : 회전속도 제어부
400 : 주사제 조성물 회수장치

Claims (12)

  1. 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클(Vehicle)을 혼합하여 혼합 슬러리(Slurry)를 제조하는 A단계;
    110 내지 250℃의 증기온도 및 0.4 내지 40 Kg/cm2G의 증기압을 가지는 포화증기를 생성하는 B단계;
    50 내지 70℃ 온도 환경을 제공하며, 회전 운동하는 냉각 쳄버 내부의 냉각이동로 일단에 상기 B단계를 통해 생성된 포화증기를 유입시키는 C단계; 및
    상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로의 포화증기가 유입되는 일단 측에 상기 A단계를 통해 제조된 혼합 슬러리를 추가 유입시켜 상기 C단계를 통해 상기 냉각이동로에 형성되는 포화증기의 흐름에 혼합 슬러리를 이송시키는 D단계;를 포함하며,
    상기 조직수복용 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxane), 폴리-(ε-카프로락톤)(Poly(ε-carprolactone)), 폴리락산-글리콜산 공중합체(Poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리락타이드-(ε-카프로락톤) 공중합체(Polylactide-co-ε-carprolactone), 폴리-L-락티드(Poly-L-lactide), 폴리락트산(Polylactic acid), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid), 폴리하이드록시발러릭산(Polyhydroxy-valeric acid), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락트산(Polyethyleneoxide-polylactic acid), 폴리에틸렌옥사이드-(폴리락산-글리콜산 공중합체)(Polyethyleneoxide- polylactic-co-glycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드-(폴리-(ε-카프로락톤))(Polyethyleneoxide- poly-ε-carprolactone), 폴리-4-하이드록시부티레이트(Poly-4-hydroxybutyrate), 키토산(Chitosan) 및 수산화 인회석(Calcium hydroxy apatite)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련되는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 D단계를 통해 상기 냉각이동로 내 온도환경 상에서 고온고압의 증기와 충돌되어 생성되는 성형필러용 주사제 조성물을 냉각이동로 타단 측에서 회수하여 의료용 주입장치 내에 충전(充塡)시키는 E단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 A단계를 통해 제조되는 혼합 슬러리는,
    조직수복용 생분해성 고분자 5 내지 40 중량부;
    운반체 0.05 내지 40 중량부;
    통증완화제 0.05 내지 30 중량부; 및
    주사용 비히클 5 내지 95 중량부;를 포함하는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서,
    상기 운반체는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium carboxy methyl cellulose), 알긴산 나트륨(Sodium alginate), 젤라틴(Gelatin), 알부민(Albumin), 콜라겐(Collagen), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronic Acid), 덱스트란(Dextran), 히드록시에틸 셀룰로오스 (Hydroxyethyl cellulose), 하이프로멜로스(Hydroxypropyl methyl cellulose), 글리세린(Glycerin), 소르비톨 (Sorbitol) 및 프로필렌글리콜 (Propylene Glycol)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련되는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 통증완화제는 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 리그노카인(Lignocaine), 로피바케인(Ropivacaine), 코카인(Cocaine), 테트라카인(Tetracaine), 아메토카인(Amethocaine), 아밀로카인(Amylocaine), 벤지다민(Benzydamine), 신코카인(Cinchocaine), 레보부피바카인(Levobupivacaine), 메피바카인(Mepivacaine), 옥시부프로카인(Oxybuprocaine), 프리로카인(Prilocaine), 프로카인 (Procaine), 프로파라카인(Proparacaine) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련되는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 주사용 비히클은 주사용수(WFI, Water For Injection), 생리식염수, 식물성 유지(Vegetable Oil), 폴리알콜류, 지방산류로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 조합으로 마련되는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 D단계는 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로로 유입되는 혼합 슬러리의 중량이 상기 냉각이동로로 유입되는 포화증기 내 수분 중량과 1:1 비율을 이루도록 상기 냉각이동로에 형성되는 포화증기의 흐름에 혼합 슬러리를 이송시키는 단계인 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법.
  9. 조직수복용 생분해성 고분자, 운반체, 통증완화제 및 주사용 비히클(Vehicle)을 혼합하여 혼합 슬러리(Slurry)를 제조하기 위한 교반 쳄버(Chamber);
    고온고압의 포화증기를 생성하는 증기생성기; 및
    내부에 냉각이동로가 형성되며, 상기 냉각이동로 일단 측이 상기 증기생성기 및 교반 쳄버와 연결되며, 상기 냉각이동로 내부 환경을 기 설정된 온도 수준으로 냉각시키는 냉각 쳄버(Chamber);를 포함하며,
    상기 냉각이동로 일단에는 상기 증기생성기로부터 생성된 포화증기가 유입되기 위해 증기 유입구가 구비되고, 상기 냉각이동로 일단측에는 상기 교반 쳄버로부터 생성된 혼합 슬러리가 상기 냉각이동로로 유입되기 위해 상기 냉각이동로 일단측으로부터 분기된 슬러리 유입구가 구비되는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 냉각이동로 타단 측과 연결되어 상기 냉각 쳄버를 거쳐 배출되는 성형필러용 주사제 조성물을 의료용 주입장치 내에 충전(充塡)을 위해 회수하는 주사제 조성물 회수장치;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 냉각 쳄버는,
    중공의 튜브 형상으로 마련되어 내부에 상기 냉각이동로가 마련되고 상기 냉각이동로를 감싸는 몸체 내부에는 소정의 온도를 가지는 냉각수가 채워지며, 튜브 원주방향으로 회전 운동하는 냉각튜브부; 및
    상기 냉각튜브부의 회전 속도를 제어하는 회전속도 제어부;를 포함하는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 증기생성기로부터 생성된 포화증기가 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로 일단에 형성된 증기 유입구로의 유입 여부 및 유입되는 증기량을 조절하기 위해 상기 냉각이동로 일단 측의 개폐 정도를 조절하는 증기 유입플러그; 및
    상기 교반 쳄버로부터 혼합 슬러리가 상기 냉각 쳄버 내 냉각이동로 일단측에 분기 형성된 슬러리 유입구로 소정의 속도를 가지고 유입되도록 유입 속도를 제어하는 슬러리 유입펌프;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 장치.
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