WO2019139381A1 - 콜라겐 펩타이드가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 - Google Patents

콜라겐 펩타이드가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 Download PDF

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microspheres
collagen peptide
collagen
filler
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설은영
윤권혁
나용하
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Definitions

  • the present invention relates to a polycaprolactone microsphere filler, and more particularly, to solve the problem of in vivo stability of collagen peptides containing collagen peptides, while the effect of the expression is fast after the procedure when applied to a living body, the duration of effect retention
  • a long polycaprolactone microsphere filler and a method for producing the same are known in the art.
  • Dermal filler is an injection type medical device that replenishes skin tissues by injecting materials that are safe for the human body into the facial dermis layer to improve wrinkles and find volume in aesthetic appearance.
  • Botulinum toxin Botulinum toxin (Botox)
  • autologous fat transplant silencing
  • micro It is used in so-called anti-aging procedures, including needles, laser therapy, and dermabrasion.
  • the first generation of dermal fillers developed for the first time is an animal-derived collagen filler, which is rarely used in recent years due to the short duration of the effect after the procedure of 2 to 4 months and the need for skin hypersensitivity test one month before the procedure.
  • the second-generation dermal filler is a hyaluronic acid (Hyaluroni c acid) filler, which has a longer duration than the collagen filler and is composed of polysaccharides similar to the components of the human body. It is the most used filler at present.
  • hyaluronic acid is easy to be treated and removed, has excellent viscoelasticity (vi scoelast ici ty), maintains moisture of the skin, maintains the volume and elasticity of the skin is very suitable as a raw material of the filler for the skin.
  • Polycaprolactone 13 ⁇ 41 % 3131 013 : 1; this 16 , It is used for the purpose of showing the effect over a longer period of time than the absorbent fillers such as collagen and hyaluronic acid fillers because it is decomposed very slowly by the human body.
  • polycaprolactone is 100% absorbed by the human body and is a safe ingredient, and it is slower to be absorbed than polylactic acid after transplantation in the skin.
  • polycaprolactone fillers are carboxylated microparticle fillers. 1 It should be suspended in gel carrier such as 111036, 0 ⁇ 1, etc. , and it is less effective than the hyaluronic acid filler that shows immediate effect after 6-8 weeks after injection into the skin.
  • off physiologically active peptide such as is ⁇ or inhibit the synthesis of collagen hydrolase (a 13 per 611 336) as a collagen-derived material
  • Collagen and fibronectin are known to promote the expression of 01011 ⁇ 2 (: 1; ⁇ ).
  • various derivatives are used in cosmetics for the purpose of wrinkle improvement and skin regeneration.
  • the present invention was devised to solve the in vivo stability problem of the conventional collagen peptides as described above and to improve the efficacy of the polycaprolactone microsphere filler, and when applied to a living body, the effect is quickly expressed after the procedure, but the effect is long. It is an object of the present invention to provide a collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres, fillers comprising the same and a method for producing the same.
  • the present invention provides a collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres having a collagen peptide content of 0.01 to 7% by weight and an average particle size of 10-100 or 01 , based on the total weight of microspheres.
  • the polycaprolactone is dissolved in the first solvent and the collagen peptide is dissolved in the second solvent to prepare each solution, and the two solutions are uniformly mixed to prepare a single solution to prepare a dispersed phase.
  • the collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres of the present invention are provided.
  • a pharmaceutically acceptable aqueous carrier and a polycaprolactone microsphere are provided.
  • the filler comprising the collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres according to the present invention is rapidly expressed collagen formation effect when applied to a living body, exhibits high tissue repair characteristics, as well as maintaining the effect for a long time, cheeks, chest, nose Its effectiveness as a filler such as restoration or volume expansion and wrinkle improvement of soft tissues such as lips, hips and hips is excellent.
  • Fig. 11 shows the palmitoyl-3 ⁇ 4 (1113 ⁇ 4 (?) Prepared according to Example 1-1. 311 1; 0 groups
  • the produced microspheres are spherical in shape and particle size can be adjusted according to the membrane diameter used in the manufacture.
  • Fig. A photograph taken with an electron microscope of the shape of polycaprolactone microspheres containing palmitoyl-kms prepared according to Example 3-1. As can be seen from the photo, the generated microspheres were kept in the shape of a sphere, it was confirmed that the particle size can be adjusted according to the membrane diameter used in the manufacture. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • Fig. 1 is a photograph taken with an electron microscope of the shape of the polycaprolactone microspheres containing palmitoyl- ⁇ ⁇ 1 ⁇ prepared according to Example 3-2. As can be seen in the photo, the produced microspheres maintain a spherical shape and the particle size can be adjusted according to the membrane diameter used in the manufacture.
  • Palmitoyl- ⁇ (11 ⁇ can be used.
  • the collagen peptide content (encapsulation amount) in the polycaprolactone microspheres according to the present invention may be 0.01 to 7% by weight, preferably 0.05 to 6% by weight relative to the total weight of the microspheres.
  • Such loading amount is optimized to ensure the in vivo stability of the collagen peptide, while the bioactivity characteristic of the collagen peptide has a synergistic effect at the injection site.
  • the amount of collagen peptide is less than 0.01% by weight, the synergistic promoting effect of collagen production that can be expressed by the collagen peptide is not sufficiently exhibited.
  • the amount of collagen peptide is more than 7% by weight, the collagen peptide is encapsulated in the polycaprolactone microspheres. The decrease in efficiency is not desirable because the collagen peptide forms a non-uniform channel inside the microspheres, and the collagen peptide is rapidly released through diffusion into the formed channel.
  • the collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres of the present invention are prepared using polycaprolactone having an intrinsic viscosity of 0.01-1.90 dl / y of a biodegradable polymer.
  • Intrinsic viscosity of polycaprolactone used in the present invention is It means what was measured in chloroform at 251: using a viscometer. Examples of such a polycaprolactone polymer, EVO Nick (011 ⁇ )'s resonance Murray (John 6301 61.) 0209, 0212 and 0217, and Bryant-one ((Ah 011)'s furanoid cellosolve (3 ⁇ 4 for 30 ⁇ )? 002,? 004, 1 08, # 12, and # 17. Intrinsic viscosity of polycaprolactone used is less than 0.16 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • polycaprolactone microspheres are less likely to be produced or microspheres can be degraded too rapidly during in vivo injection, leading to a rapid increase in the initial release of collagen peptides.
  • Intra-injection decreases the decomposition rate of the microspheres, and due to the effect of the slowed rate of polymer degradation, the rate of diffusion of collagen peptides in the microspheres into the living body is reduced, making it difficult to show sufficient collagen production promoting effect.
  • Collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres according to the present invention has an average particle size of 10 kPa or more and less than 100, for example, 10 to 30 micro, 10 to 50 micro, or 10 to 100 ⁇ 111, 20 to 50 11 111, 30 that the 11 to 60 111, or 40 to 70 11 111 are preferred.
  • the average particle size used in the present invention is a particle size corresponding to 50% of the volume% in the particle size distribution curve, which means that the average particle size 6 311 is quite d) and is expressed as 050 or 1) 0, 0.5).
  • Average particle size of polycaprolactone microspheres containing collagen peptide If less than, can be phagocytic by macrophages when administered in vivo,
  • the injection capacity is lowered when injected into the syringe, and the needle becomes thick due to the pain.
  • the collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres of the present invention preferably have a uniform particle distribution.
  • the microspheres having a uniform particle distribution have a smaller variation in the residual amount of the syringe and the needle during injection and less needle clogging than the non-uniform microspheres.
  • Size distribution diagram of the polycaprolactone microspheres of the present invention or Example) is preferably 1.0 or less. More preferably, the size distribution is 0.8 or less . Size distribution diagram used in the present invention or
  • 1 1 116 is an indicator of the uniformity of the particle size of the microspheres .
  • 3111 ⁇ 2 ) (0.9-1) ⁇ .1) / 1 ⁇ 0.5
  • 1 ⁇ 0.1 is the particle size corresponding to 10% of the volume% in the particle size distribution curve of the microspheres
  • 1 ⁇ 0.5 is the particle size corresponding to 5% of the volume%
  • 1 ⁇ 0.9 is the particle size of the microspheres in the particle size distribution curve of the microspheres. It means the particle size corresponding to 90% of the volume% in the distribution curve.
  • Collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres according to the invention is 10 or more than 01 , 100 While showing the following particle size, it shows uniform size distribution and needle blockage is reduced. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • the particle size range and span value as described above are optimized to include the amount of inclusion so that the collagen peptide in the polycaprolactone microspheres can be eluted in an appropriate amount.
  • the collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres according to the present invention have such characteristics. Is characterized by releasing an effective dose of collagen peptide over a long period of time . Specifically, the collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres according to the present invention slowly release collagen peptides over 30 days, more preferably 35 days to 42 days , even more preferably 56 days to 60 days.
  • the collagen peptide according to the present invention shows a cumulative dissolution rate of 0.1 to 10% up to 1 day after elution when measuring the cumulative dissolution rate of microspheres in vitro, and shows a cumulative dissolution rate of 40 to 65% up to 14 days and 70 to 56 days. It features a cumulative dissolution rate of 100%.
  • Collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres according to the present invention can be prepared using, for example, "solvent extraction and evaporation method,” but is not limited thereto.
  • ( 3 ) a method of preparing each solution by dissolving ( 3 ) polycaprolactone in a low solvent and collagen peptide in a second solvent Thereafter, the two solutions are uniformly mixed to form a single solution to prepare a dispersed phase, (the mixed phase is mixed with an aqueous solution containing a surfactant (continuous phase) to prepare an emulsion, and ( 0 ) prepared in the above step ( Extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase in the prepared emulsion in a continuous phase to form microspheres, and (recovering the microspheres from the continuous phase of the above step ((:)) to prepare polycaprolactone microspheres containing collagen peptides. It includes.
  • the intrinsic viscosity of polycaprolactone is preferably in the range of 0.16-1.90 kPa.
  • the first solvent used to dissolve the polycaprolactone in the step has a property that is not miscible with water.
  • the emulsion can be formed by homogeneously mixing and dispersing the dispersed phase in an aqueous solution containing a surfactant which is a continuous phase in the step (to be described later).
  • the type of the solvent to be dissolved is not particularly limited, but may be preferably selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, and a mixed solvent thereof, more preferably dichloromethane, ethyl acetate or These mixed solvents can be used.
  • the second solvent for dissolving the collagen peptide in the step ( 3) is selected from the group consisting of methyl alcohol, ethyl alcohol, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, enmethylpyrrolidone, acetic acid and mixtures thereof Methyl alcohol, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof may be preferably used.
  • step ( 3) the polycaprolactone and the collagen and peptide solutions are mixed to make a uniform mixed solution to prepare a dispersed phase.
  • the polycaprolactone and collagen peptide mixed solution is preferably dissolved homogeneously so that the collagen peptide can be encapsulated in the polycaprolactone microspheres.
  • the amount of methyl alcohol is preferably 2% to 50% by weight based on the weight of the dichloromethane. If the amount of methyl alcohol is less than 2% by weight, the collagen peptide is likely to be precipitated due to the solubility due to dichloromethane. If it is more than 50% by weight, polycaprolactone is likely to be precipitated by methyl alcohol, which is not preferable. .
  • the method of homogeneously mixing the aqueous solution containing the dispersed phase and the surfactant in the above step is not particularly limited, but may be preferably performed using a high speed stirrer, an inline mixer, a membrane emulsion dog method and a microfluidics emulsion method.
  • the dispersed phase prepared in step ( 3) is passed through a membrane having uniformly sized micropores to move into a continuous phase containing a surfactant to form an emulsion. Is preferably 5-50 ⁇ 111 in size.
  • the type of surfactant used in the above step is not particularly limited, and any one may be used as long as it can help the dispersed phase to form an emulsion of stable droplets in the continuous phase.
  • the surfactant is preferably used. , Methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene castor oil derivatives, and mixtures thereof; Preferably 2019/139381
  • Polyvinyl alcohol can be used.
  • polycaprolactone microspheres containing collagen 10 peptide were prepared using 1-5 polyvinyl alcohol.
  • the emulsion comprising the dispersed phase in the form of droplets and the continuous phase containing the surfactant is subjected to a temperature below the boiling point of the organic solvent, for example, but not limited thereto. 48 hours while maintaining the temperature at 10 to 35 ° 0, more preferably 15 to 30 °
  • the organic solvent may be removed by stirring, preferably 15 to 36 hours, more preferably 3 to 24 hours. Stirring speed is not specifically limited, 10 to 300 ⁇ 111 is appropriate. Some of the organic solvent extracted in the continuous phase may be evaporated from the continuous phase surface. As the organic solvent is removed from the solution in the form of droplets, the dispersed phase in the form of droplets solidifies to form 20 microspheres and obtains a suspension (microsphere suspension) form containing the microspheres.
  • the temperature of the continuous phase may be heated for a certain time to remove the organic solvent more efficiently.
  • the method for recovering polycaprolactone microspheres can be carried out using various known techniques, for example, a method such as filtration or 25 centrifugation can be used.
  • the remaining surfactant can be removed by filtration and washing, and filtered again to recover the microspheres.
  • the washing step to remove the remaining surfactant can typically be carried out with water, and the washing step can be repeated several times.
  • a further sieving process is used between the above steps ((:) and step ((1)).
  • Microspheres can be obtained. Sieve processes can be carried out using known techniques and are of different sizes The body membrane can be used to filter out small and large particles of microspheres to obtain a uniform size of microspheres.
  • the collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres of the present invention comprising collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres.
  • a pharmaceutically acceptable aqueous carrier comprising collagen peptide-containing polycaprolactone microspheres
  • the pharmaceutically acceptable aqueous carrier for example, an aqueous solution for injection such as purified water, saline, or phosphate buffer may be used.
  • the filler may be a cellulose derivative such as carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hyaluronic acid, lidocaine, etc. (l idocaine), polydeoxyribonucleotides (PDRN), solutes such as polynucleotides (PN), and one or more lubricants such as glycerin, but is not limited thereto.
  • Preferred solutes are carboxymethylcellulose or hyaluronic acid.
  • the content of each component contained in the collagen peptide-containing polycaprolactone microsphere filler of the present invention based on 100% by weight of the filler formulation, polycaprolactone microspheres containing the collagen peptide
  • hyaluronic acid When hyaluronic acid is added as a solute, hyaluronic acid with a crosslinking rate of 0 to 5% can be used.
  • the filler containing the polycaprolactone microspheres containing the collagen peptide according to the present invention the collagen formation effect is quickly expressed at the site immediately after the procedure, not only exhibits a tissue repair characteristic showing a natural and ideal volume, but also of the collagen peptide Its stability in vivo is maintained, and it has excellent injection dose and long retention period. It can be very useful for cosmetic or therapeutic purposes.
  • a filler comprising such polycaprolactone microspheres can be used for filling biological tissues, improving wrinkles by filling wrinkles, remodeling of the face, or lips. Or repair or increase in the volume of soft tissues such as the nose, hips, cheeks or chest 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • the filler comprising the polycaprolactone microspheres may be administered in a dosage form suitable for this purpose, and may preferably be an injection.
  • the present invention provides a prefilled syringe filled with a filler comprising the polycaprolactone microspheres.
  • a filler comprising the polycaprolactone microspheres.
  • the dispersed phase is biocompatible polymer 1 ⁇ 1 vs. 30 ) 04 (manufacturer: 0 011 011, Netherlands) 9.99 8 and palmitoyl- KTTKS (manufacturer: Incospam, Korea) 0.01 for dichloromethane (manufacturer: 1.1 6 ⁇ 61 ⁇ , US) 39.96 silver and methyl alcohol (manufacturer: Sigma Aldrich, USA) was dissolved completely in 2.02 and prepared by mixing the two solutions.
  • microspheres were prepared by feeding the continuous phase 3200 to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 or III and injecting the prepared dispersed phase. It was.
  • the prepared microsphere suspension was put in a dispensing container 150 It stirred at the speed
  • the microsphere suspension was stirred for 12 hours at 25 kPa at a speed of 150 to remove the organic solvent.
  • the dispersed phase is biocompatible polymer (1) ⁇ 83011 ) 04 (manufacturer: ( ⁇ 01 ⁇ 1 011, Netherlands) 9.98 ⁇ and palmitoyl- ⁇ ( ⁇ 13 ⁇ 4 (manufactured by Incospam, Korea) 0.02 seedlings, respectively, dichloromethane (manufacturer: 1.1 USA) 39.92 ⁇ and methyl alcohol (manufactured by Sigma-Aldrich, USA) were completely dissolved in 2.52 ml and prepared by mixing the two solutions.
  • an aqueous solution of 2 bepolyvinyl alcohol viscosity: 4.8-5.8 0 size_ 3 ) was used.
  • Microspheres were prepared by feeding the prepared dispersed phase to the emulsifier at the same time.
  • the prepared microsphere suspension was put in a preparation container and stirred at 150 L speed, and the membrane emulsion device and the preparation container temperature were kept at 251 :.
  • the microsphere suspension was stirred at 150 ° C. at 251: for 12 hours to remove the organic solvent.
  • the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol and obtained, and the microspheres were freeze-dried.
  • Example 1-2 Preparation of Microspheres Encapsulated with Collagen Peptides
  • the disperse phase is dichloromethane (manufacturer: 1.1), which is a biocompatible polymer, (1) 04 1 04 (manufacturer: ⁇ 01 ⁇ 011, Netherlands) 9.9 ⁇ and palmitoyl- ⁇ ⁇ 1 ' ⁇ (manufactured by Incospam, Korea), respectively. 8 ⁇ 61 ⁇ , USA) 39.6 After dissolving completely in solvent and methyl alcohol (manufacturer: Sigma Aldrich, USA) 4.0, the two solutions were mixed and prepared.
  • Continuous phase is 2 V% polyvinyl alcohol (viscosity: An aqueous solution was used, and microspheres were prepared by feeding the continuous phase 5000 1 to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 or III and injecting the prepared dispersed phase.
  • the prepared microsphere suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 150 indicia, and the temperature of the membrane emulsion device and the preparation container was kept at 251 :.
  • the microsphere suspension was stirred for 12 h at 25 ° C. at 150 ° C. to remove the organic solvent.
  • Example 1-3 Preparation of Microspheres Encapsulated with Collagen Peptides
  • the dispersed phase is biocompatible polymer DARKI 04 (manufacturer: ⁇ 01 ⁇ 011, The Netherlands) 9.5 ⁇ and palmitoyl- (manufacturer: Incosfam, Korea) 0.5 ⁇ dichloromethane (manufacturer: 1.1 8 ⁇ 61 ⁇ , USA) 38.0 Dragon and methyl alcohol (manufacturer: Sigma Aldrich, USA) After dissolving completely in 6.19 ⁇ , the two solutions were mixed and prepared.
  • Continuous phase is 3 ⁇ ⁇ polyvinyl alcohol (viscosity: The aqueous solution was used, and the microspheres were prepared by feeding the continuous phase 5400 1 to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 or 1! 1 and injecting the prepared dispersed phase.
  • the prepared microsphere suspension is placed in a dispensing container at 150 inscription speed. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • microsphere suspension was stirred for 12 minutes, and the temperature of the membrane emulsifier and the preparation vessel was maintained at 251 :.
  • the microsphere suspension was stirred for 12 h at 25 ° C. at 150 ° C. to remove the organic solvent.
  • the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol, and the obtained microspheres were freeze-dried.
  • the dispersed phase is biocompatible polymer 1 ⁇ 1 vs. 301 ⁇ 04 (manufacturer:) 11 ⁇ 011 , Netherlands) 9 8 and palmitoyl-tobacco (manufacturer: Incospalm, Korea) 1 use dichloromethane (manufacturer: 1.1 8 ⁇ 61 ⁇ , USA) 36.0 2 and methyl alcohol (manufactured by Sigma Aldrich, USA) were completely dissolved in 10.77 and then prepared by mixing the two solutions.
  • the continuous phase was an aqueous solution of 3 V% polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 1 # 3 ).
  • the continuous phase 4800 was fed to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 ⁇ , and the prepared dispersed phase was injected into the microspheres.
  • the prepared microsphere suspension was put in a preparation container and stirred at a speed of 150 ⁇ ⁇ 1 , and the temperature of the membrane emulsifier and the preparation container was maintained at 25 °.
  • the microsphere suspension was stirred at 150 ° C. at 25 ° for 12 hours to remove the organic solvent. After the removal of the organic solvent, the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol, and the obtained microspheres were freeze-dried.
  • Example 2 Preparation of Microspheres Encapsulated with Collagen Peptides
  • Dispersed phase is biocompatible polymer 1 ⁇ 1 vs. 3011 ) 1 02 (manufacturer: () !, Netherlands) 9.98 and palmitoyl- 1 ⁇ 713 ⁇ 4 (manufacturer: Incosfam, Korea) 0.02 sugars dichloromethane (manufacturer: USA) 24.95 yong and methyl alcohol (manufactured by Sigma Aldrich, USA) were completely dissolved in 1.57 ⁇ , and the two solutions were mixed and prepared.
  • Continuous phase is 2 V% polyvinyl alcohol (viscosity: An aqueous solution was used, and the continuous phase 2500 1 was replaced by a diameter of 10 1!
  • Microspheres were prepared by feeding the prepared dispersed phase to the emulsifier equipped with a porous membrane of ! 11 .
  • the prepared microsphere suspension was added to the preparation container and stirred at 150 ° C., and the membrane emulsifier and the preparation container temperature were maintained at 25 ° (:).
  • the disperse phase injection is complete, the microsphere suspension is poured from 251 to 150 for 12 hours. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • the dispersed phase is 13 ⁇ 4 to 30 12, which is a biocompatible polymer. Netherlands) 9.98 ⁇ and palmitoyl- ⁇ ⁇ 713 ⁇ 4 (manufacturer: Incos Farm, Korea) 0.02 ⁇ dichloromethane (manufacturer: 1.1 Yorkyoa, USA) 55.44 sugar and methyl alcohol (manufacturer: Sigma Aldrich, USA) 3.5 After completely dissolved in the two solutions were prepared by mixing.
  • aqueous solution of 21 ⁇ % polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8) was used, and the microspheres were prepared by feeding the continuous phase 6700 1 to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 ⁇ 111 and injecting the prepared dispersed phase. It was.
  • the prepared microsphere suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 150 c., And the membrane emulsifying device and the preparation container temperature were maintained at 25 °.
  • the microsphere suspension was stirred at 150 rpm at 251: for 12 hours to remove the organic solvent.
  • the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol and obtained, and the microspheres were freeze-dried.
  • Example 2-2 Collagen Peptide Gabon
  • the dispersed phase is a biocompatible polymer
  • the prepared microsphere suspension was put in a preparation container and stirred at 150 L speed, and the membrane emulsion device and the preparation container temperature were kept at 251 :.
  • the microsphere suspension was stirred for 12 hours at a speed of 150 ° at 25 ° (:) to remove the organic solvent.
  • the microsphere suspension is washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • Dispersed phase is biocompatible polymer 13 ⁇ 4 band 301 ⁇ 04 (manufacturer: 011 , The Netherlands) 9.98 ⁇ and palmitoyl- (Manufacturer: Incos Farm, Korea) 0.02 ⁇ Completely dissolved in dichloromethane (manufacturer: : .1 8 ⁇ 61 ⁇ , USA) 39.92 ⁇ and methyl alcohol (manufacturer: Sigma Aldrich, USA) 2.52 It was.
  • Continuous phase is 2 non polyvinyl alcohol (viscosity: The aqueous solution was used, and the continuous phase 4000 was supplied to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 5 11 01, and the prepared dispersed phase was injected to prepare microspheres.
  • the prepared microsphere suspension was put in a preparation container and stirred at 150 ⁇ ! ⁇ Speed, and the temperature of the membrane emulsifier and the preparation container was kept at 251 :.
  • the microsphere suspension was stirred at 150 kPa at 25 kPa for 12 hours to remove the organic solvent.
  • the dispersed phase is 1 ⁇ 1 vs. 301 ⁇ 04, a biocompatible polymer (manufacturer: 0, 0, 1 , ⁇ , Netherlands) 9.98 and palmitoyl- ⁇ Go ⁇ (manufacturer: Incosfam, Korea) 0.02 urine dichloromethane (manufacturer: 1.1 8,1 3 ⁇ 41 ⁇ , USA) Dissolved in 39.92 and 2.52 of methyl alcohol (manufactured by Sigma-Aldrich, USA) and prepared by mixing the two solutions.
  • 2 ⁇ ⁇ 8 polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 1 acid 3 ⁇ 4) aqueous solution was used.
  • the continuous phase 4000 was fed to an emulsifier equipped with a porous membrane with a diameter of 30 111, and the prepared dispersed phase was injected into the microspheres.
  • the prepared microsphere suspension was put in a preparation container and stirred at a speed of 150 mm, and the membrane emulsifying device and the preparation container temperature were maintained at 251 :.
  • the microsphere suspension was stirred for 12 hours at 25 to 150 degrees to remove the organic solvent.
  • the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol and obtained, and the microspheres were freeze-dried. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • Disperse phase is biocompatible polymer 13 ⁇ 4 vs 30 04 (manufacturer: 011 , Netherlands) 9.98 yo and palmitoyl- KTTKS (manufacturer: Incospalm, Korea) 0.02 for dichloromethane (manufacturer: 1.1 Myoknura, USA) 39.92 Methyl alcohol (manufactured by Sigma Aldrich, USA) was completely dissolved in 2.52, and then prepared by mixing the two solutions.
  • Continuous phase is 2 ⁇ polyvinyl alcohol (viscosity: Aqueous solutions were used, and microspheres were prepared by feeding the continuous phase 4000 1 to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 40 years and injecting the prepared dispersed phase.
  • the prepared microsphere suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 150 c., And the membrane emulsifying device and the preparation container temperature were maintained at 25 °. Upon completion of the dispersion phase injection, the microsphere suspension was stirred at 150 ° C. at 251: for 12 hours to remove the organic solvent. After the removal of the organic solvent, the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol, and the obtained microspheres were freeze-dried.
  • Example 4 Preparation of Microspheres Encapsulated with Collagen Peptides Using a High-Speed Agitator
  • Disperse phases are biocompatible polymers 13 ⁇ 4 to 30 04 (manufacturer: ( ⁇ 01 ⁇ 011, Netherlands) 9.98 ⁇ and palmitoyl- (Incospam, Korea) 0.02 8 was dissolved completely in dichloromethane (manufacturer: 1.1 Yorkera, USA) 39.92 ⁇ and methyl alcohol (manufacturer: Sigma Aldrich, USA) 2.52 ⁇ , and the two solutions were mixed.
  • a one-way polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 micrometer) aqueous solution was used.
  • the continuous phase 4000 1 was placed in a preparative container, and a high-speed mixer equipped with a mixer was stirred at a speed of 4500 ⁇ . It was.
  • the microsphere suspension was stirred at 150 rpm and the preparation vessel temperature was maintained at 25: 1.
  • microsphere suspension was stirred at 150 ° C. at 25 ° C. for 12 hours to remove the organic solvent. After removal of the organic solvent, the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol. 150
  • Microspheres were selected using a mesh with body and simultaneously lyophilized. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • the disperse phase is biocompatible polymer, which has a ratio of 04 (manufacturer: 0) 1 ⁇ ⁇ 011 , The Netherlands. 9.98 As urine and a bioactive substance, 2 [0 1 (manufacturer: Incosfam, Korea) 0.02 ⁇ 1.1 Myokuri, USA) 39.92 Urinary phosphate buffer (7.2) A laryngeal solution completely dissolved in 60 ⁇ L was prepared by vortex (nearly prepared). As a continuous phase, a monovinyl polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 size) aqueous solution was used.
  • the microspheres were prepared by feeding the continuous phase 4800 to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 11111 and injecting the prepared dispersed phase.
  • the prepared microsphere suspension was added to the preparation container and stirred at 150 L speed, and the membrane emulsifying device and the preparation container temperature were maintained at 25.
  • the microsphere suspension was stirred for 12 hours at 251: to 150 indicia speed to remove the organic solvent.
  • the microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol and obtained, and the microspheres were freeze-dried.
  • Example 5-1 Preparation of Sato-Leisure Encapsulated Polycaprolactone Microspheres
  • the disperse phase is a biocompatible polymer DAISENG) 04 Holland) ⁇ 9.98 and a biomolecule syobye -0 1 (manufacturer: inkoseu palm, Korea) 0.02 ⁇
  • Each dichloromethane manufactured: 1.1 8 ssyora, USA
  • a one-way eight polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 1 3 ) aqueous solution was used, and the microspheres were prepared by feeding the continuous phase 4800 to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 or 11 and injecting the prepared dispersed phase. It was.
  • the prepared microsphere suspension was added to the preparation container and stirred at 150 L speed, and the membrane emulsion device and the preparation container temperature were maintained at 25 °.
  • Example 6 Preparation of polycaprolactone microsphere filler using carboxymethyl cellulose as a solute 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • Polycaprolactone microsphere filler is prepared after preparing a solution for microsphere suspension
  • the dispersed phase is biocompatible polymer 11 ⁇ 2 : 330 ) 04 (manufacturer: (3 ⁇ 4 1 1 011,
  • the continuous phase used a 3-bang polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 size) aqueous solution.
  • the continuous phase 4800 1 was supplied to an emulsifier equipped with a porous membrane having a diameter of 10 ⁇ [ 11, and the prepared dispersed phase was injected by injecting the microspheres.
  • the prepared microsphere suspension was put in a preparation container and stirred at a speed of 150 c., And the membrane emulsifying device and the preparation container temperature were maintained at 25 ° (:). Upon completion of the dispersion phase injection, the microsphere suspension was stirred at 150 L speed at 251: for 12 hours to remove the organic solvent.
  • microsphere suspension was washed several times with tertiary distilled water to remove residual polyvinyl alcohol, and the obtained microspheres were freeze-dried. 2019/139381 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/000404
  • the dispersed phase is biocompatible polymer Dae 04 (manufacturer: 011 , The Netherlands) 9.98 ⁇ and palmitoyl- 0.02 ⁇ (manufactured by Incos Farm, Korea) was completely dissolved in 39.92 2 of dichloromethane (manufacturer: 1.1 Yorkurra, USA) and 2.52 methyl alcohol (manufacturer: Sigma-Aldrich, USA), and the two solutions were prepared by mixing.
  • 1 type polyvinyl alcohol viscosity: 4.8-5.8 size
  • aqueous solution was used as the continuous phase.
  • the continuous phase 4000 was put into the preparation container, and the dispersed phase was injected at a flow rate of 7 kW per minute while stirring the high speed mixer equipped at 4500 speed.
  • the microsphere suspension was stirred at 150 speeds and the preparation vessel temperature was maintained at 25.
  • Example 1-1, 3-1, and 3-2 the carbon tape was attached to an aluminum stub. Korea)] was coated with platinum.
  • An aluminum stub was mounted on a scanning electron microscope ( ⁇ ⁇ £ 1-30, Republic of Korea) and the microsphere morphological characteristics were observed with an acceleration voltage of 15. The results were compared (Example 1-1) and ratio (Example 3-1). And 1 (: (Example 3-2)).
  • This experiment was carried out to check the uniformity of the particles by quantitatively measuring the average particle size and distribution of the microspheres.
  • the experimental procedure is as follows. 50 mg of microspheres were mixed with 1 mL tertiary distilled water, mixed with a vortex mixer for 20 seconds, and then placed in an ultrasonic generator for 1 minute and dispersed. The microsphere dispersion was placed in a particle size analyzer (Mi crotrac Bluewave, Japan) and immediately taken for 20 seconds. The surface loss pan value of the particle size uniformity was calculated by Equation 1 below.
  • Example 1-1 Example 1-1
  • Example 1-2 Example 1
  • Example 1-1, Example 3, Example 3-1, and Example 3-2 were microspheres prepared using membranes having different diameters, respectively, and had an average particle size of about 10-100 ⁇ 111 . At this time, all the microspheres had uniform particle distribution with 5? 311 ⁇ 3 ⁇ 4 111 ⁇ 2 below 1.0. because of this, It was confirmed that ⁇ 11 ⁇ 2 was uniform with 1.0 or less, and granules with an average particle size of 10-100 or 111 were possible.
  • Example 2 Example 2-1, and Example 2-1, although the type of polymer used in the preparation of the dispersed phase is different, it can be confirmed that similar average particle size can be controlled by controlling the membrane size of the prepared dispersed phase and microsphere manufacturing apparatus.
  • Example 1-1 Example 4, and Comparative Example 2 there is a difference in the method of mixing the dispersed phase in the aqueous solution containing the surfactant, the microspheres prepared according to the method showed different average particle size and span value.
  • the span value can be adjusted to 1.0 or less through a sieve, which is a microsphere selection process, and a comparative example without a separate sieve process.
  • Microspheres 100 [were completely dissolved in a mixed solution of dimethyl sulfoxide and methyl alcohol, and then diluted with a mobile phase.
  • the mobile phase used in the analysis was prepared by mixing ammonium acetate solution and acetonitrile in a 30: 70-ratio (V ⁇ 0, containing 0.05% acetic acid. 08 columns (2.0 X 100 1 TM, 5 Na were used for this measurement. The measured loading amount is shown in Table 2. [Table 2]
  • Example 2 As shown in Table 2, the amount of encapsulation (content) increased in proportion to the amount of collagen peptide used in the preparation of the dispersed phase, and the encapsulation efficiency decreased in inverse proportion to the amount of collagen pentide.
  • the collagen peptide contents of Example 1-1, Example 3, Example 3-1, and Example 3-2 were similar, and it was confirmed that the particle size did not affect the encapsulation rate.
  • Experimental Example 4 In Vitro Release Behavior of Collagen Peptides
  • Example 1-1. 1-2, 1-4, 2 and 2-2, and the microspheres 100 prepared in Comparative Example 1 10 Put the solution 1 1 in the photocatalyst bottle at a predetermined time interval and place it in Buffer was added. The collected solution was placed in a 1.5 tube and centrifuged at 13000 for 5 minutes, and the dissolution rate was confirmed by liquid chromatography mass spectrometry in the same manner as in the collagen peptide content analysis.
  • the microspheres prepared by Comparative Example 1 not according to the present invention exhibited a high dissolution rate from the beginning of dissolution, and rapidly released about 69% of the collagen peptide encapsulated for 4 days, and nearly 14 days later. Elution of collagen 10 peptide was completed, it was confirmed that the duration is not long.
  • the amount of collagen peptide and solvent used to prepare the dispersed phase was excessively higher than that of Example 1, Example 1-2, and Example 1-4, and the encapsulation efficiency was also reduced. It was predicted that collagen peptides were formed and released rapidly through diffusion into the channels formed.

Abstract

본 발명은 콜라겐 템타이드를 함유한 폴리카프로락톤 미립구 필러와 그의 제조 방법에 관한 것으로, 콜라겐 펩타이드를 폴리카프로락톤 미립구에 봉입시킴으로써, 생체에 주입하는 경우, 콜라겐 형성 효과가 빨리 발현되면서도 높은 조직 수복 특성을 나타낼 뿐 아니라, 장기간 동안 상기 효과가 유지되어 나타나, 볼, 가슴, 코, 입술 및 엉덩이 등과 같은 연조직의 수복 또는 부피 확대 및 주름개선 특성이 우수한 성형 필러를 제공할 수 있다.

Description

【발명의 설명】
【발명의 명칭】
콜라겐 펩타이드가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법
【기술분야】
관련출원 (들)과의 상호인용
본출원은 2018년 1월 10일자한국특허출원 제 10-2018-0003585호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든내용은본명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 폴리카프로락톤 미립구 필러에 관한 것으로, 보다 상세하게는콜라겐 펩타이드를함유하여 콜라겐 펩타이드의 생체 내 안정성 문제를 해결하였을 뿐 아니라， 생체에 적용 시 시술 후 효과가 빨리 발현되면서도 효과의 유지기간이 긴 폴리카프로락톤 미립구 필러와 그의 제조방법에 관한것이다.
【발명의 배경이 되는기술】
피부용 필러는 인체에 안전한 재료를 얼굴 진피 층에 주입하여 주름을 개선하고 미관상으로 볼륨을 찾아주는 등 피부 조직을 보충해주는 주사타입의 의료기기로서 보툴리눔톡신 (보톡스)， 자가지방이식， 실리프팅， 마이크로니들， 레이저치료， 박피술 등을 비롯한 이른바 안티에이징 시술에 사용된다.
최초로개발된 1세대 피부용필러는동물유래 콜라겐필러로시술후 효과의 지속기간이 2~4개월로짧고시술 한달전 피부과민반응검사를해야 한다는번거로움때문에 최근에는거의 사용되고 있지 않다.
2세대 피부용 필러는 히알루론산 (Hyaluroni c acid) 필러로 콜라겐 필러보다 효과 지속시간이 길고 인체의 구성성분과 유사한 다당질로 구성되어 피부과민반응 등의 부작용이 현저히 적어 콜라겐 필러와 같이 피부반응 검사를 요하지 않는다는 점에서 현재 가장 많이 사용되는 필러이다. 특히， 히알루론산은 시술 및 제거가 용이하고， 점탄성 (vi scoelast ici ty)이 뛰어나며 , 피부의 수분을유지하고 피부의 볼륨 및 탄력성을 유지하여 피부용 필러의 원료로 매우 적합하다. 최근에는 히알루론산의 가교결합 (cross-1 ink)을 유도하여 입자의 크기 및 분자량을 증가시킴으로써 지속 기간을 연장시키도록 하는 연구가 활발하나 유지시간이 6~12개월로 비교적 짧기 때문에 6~12개월마다 반복하여 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
2 시술하여야하는번거로움이 있다.
Figure imgf000004_0001
폴리카프로락톤（1¾1%3131 013（：1；이16，
Figure imgf000004_0002
등의 합성고분자 필러로 인체에서 아주 서서히 분해되기 때문에 흡수성 필러인 콜라겐， 히알루론산 필러에 비하여 보다장기간에 걸친 효과를나타내기 위한목적으로사용되고 있다 . 특히 폴리카프로락톤은 인체에 100% 흡수되어 안전한 성분이고， 피부내 이식 후 폴리락트산보다 흡수되는 속도가 느리며, 콜라겐의 생성을 촉진하여서 이물감이 없이 부드러운 느낌의 조직으로 효과가 1~4년 지속된다는 장점이 있다. 하지만， 폴리카프로락톤 필러는 미립구 형태의 필러로 카복시
Figure imgf000004_0003
1111036 , 0\1 등과 같은 겔 캐리어에 현탁하여 투여하여야 하며 피부 내에 주입 후 6~8주 이후에야 효과가 나타나 시술 후 즉각적인 효과가 나타나는 히알루론산 필러보다는 시술의 만족도가떨어진다는단점이 있다.
한편， 끄狀 등과 같은 생리활성 펩타이드는 콜라겐 유래 물질로서 콜라겐가수분해효소（에 13당611336）의 합성을 억제하거나
Figure imgf000004_0004
I I I 콜라겐과 피브로넥틴（ 加01½（：1;比） 발현을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 하지만 펩타이드의 생체내에서의 낮은 안정성과 낮은 피부투과도 등으로 인해 여러 가지 유도체를 이용하여 주름개선， 피부재생 등의 목적으로화장품등에 국한하여 사용하고 있는실정이다.
따라서, 기존 폴리카프로락톤 미립구 필러의 특성을 활용하고 폴리카프로락톤 미립구로 콜라겐 펩타이드를 봉입함으로 인해 콜라겐 펩타이드의 생체내 안정성 문제를 해결하여 보다 효능이 개선된 새로운 폴리카프로락톤미립구필러의 개발이 요구된다.
【발명의 내용】
【해결하고자하는과제】
본 발명은 상기와 같은 종래의 콜라겐 펩타이드의 생체내 안정성 문제를 해결하고 폴리카프로락톤 미립구 필러의 효능을 개선하기 위해 안출된 것으로， 생체에 적용 시 시술후 효과가빨리 발현되면서도 효과의 유지기간이 긴 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구， 이를 포함하는필러와이를제조하는방법을제공하는것을목적으로한다.
【과제의 해결수단】 0 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
3 상기 과제를해결하기 위한수단으로서，
본 발명은 전체 미립구 중량 대비 콜라겐 펩타이드 함량이 0.01~7중량%이고 평균입도가 10-100 나 01인, 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤미립구를제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면， ） 폴리카프로락톤을 제 1용매에 용해하고 콜라겐 펩타이드를 제 2용매에 용해시켜 각각의 용액을 제조한후 상기 두 용액을 균일하게 섞어 단일용액으로 제조하여 분산상을 제조하는 단계; （ 상기 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액（연속상）과 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계; （（：） 상기 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 만드는 단계; 및 （（1） 상기 단계 （ 의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는， 콜라겐 펩타이드를 함유하는 폴리카프로락톤 미립구를 제조하는 방법이 제공된다.
본발명의 또다른측면에 따르면， 상기 본 발명의 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구; 및 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체 및 폴리카프로락톤미립구를포함하는필러가제공된다.
【발명의 효과】
본 발명에 따른 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는 생체에 적용 시 콜라겐 형성 효과가빨리 발현되고， 높은 조직 수복 특성을 나타낼 뿐 아니라, 장기간 동안 상기 효과가 유지되어， 볼, 가슴, 코, 입술 및 엉덩이 등과같은 연조직의 수복또는부피 확대 및 주름개선특성과같은필러로서의 효과가우수하다 .
【도면의 간단한설명】
도 는 실시예 1-1에 따라 제조된 팔미토일-｝（111¾（?311 1；0기-
Figure imgf000005_0001
사진이다. 사진에서 확인할수 있는바와같이， 생성된 미립구들은구형의 형태를 유지하고 있으며 제조에 사용된 멤브레인 직경에 따라 입자 크기 조절이 가능한것을확인할수 있었다.
도 :내는 실시예 3-1에 따라 제조된 팔미토일- kms를 포함하는 폴리카프로락톤 미립구의 형상을 전자현미경으로 촬영한 사진이다. 사진에서 확인할 수 있는 바와 같이, 생성된 미립구들은 구형의 형태를 유지하고 있으며 제조에 사용된 멤브레인 직경에 따라 입자 크기 조절이 가능한것을확인할수 있었다. 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
4 도 1（：는 실시예 3-2에 따라 제조된 팔미토일-｝江1狀를 포함하는 폴리카프로락톤 미립구의 형상을 전자현미경으로 촬영한 사진이다. 사진에서 확인할 수 있는 바와 같이， 생성된 미립구들은 구형의 형태를 유지하고 있으며 제조에 사용된 멤브레인 직경에 따라 입자 크기 조절이 가능한것을확인할수있었다.
【발명을실시하기 위한구체적인내용】
이하본발명을더욱상세하게 설명한다.
Figure imgf000006_0001
팔미토일-｝（11狀를사용할수있다.
본 발명에 따른 폴리카프로락톤 미립구 중의 콜라겐 펩타이드 함량（봉입량）은 전체 미립구 중량 대비 0.01 7중량%, 바람직하게는 0.05 내지 6중량%일 수 있다. 이러한 봉입량은 콜라겐 펩타이드의 생체 내 안정성을 확보하면서도 콜라겐 펩타이드에 특징적으로 생리활성이 주입 부위에서 상승적인 효과를 나타낼 수 있도록 최적화된 것이다. 콜라겐 펩타이드의 봉입량이 0.01중량% 미만인 경우 콜라겐 펩타이드에 의해 발현될수 있는콜라겐 생성의 상승적인 촉진 효과가충분히 나타나지 않고， 콜라겐 펩타이드의 봉입량이 7 중량%를 초과하는 경우 콜라겐 펩타이드의 폴리카프로락톤 미립구 내의 봉입 효율이 감소하게 되어 미립구 내부에서 콜라겐 펩타이드가 불균일한 채널을 형성하고, 형성된 채널로 콜라겐 펩타이드가확산을통해 빠르게 방출되게 되므로바람직하지 않다.
본 발명의 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구는 생분해성 고분자인 폴리카프로락톤의 고유점도가 0. 16-1.90 此/요의 폴리카프로락톤을 사용하여 제조한다. 본 발명에서 사용한 폴리카프로락톤의 고유점도는
Figure imgf000006_0002
점도계를 이용하여 251：에서 클로로포름에서 측정된 것을 말한다. 상기한 폴리카프로락톤 고분자의 예로는， 에보닉（ 011此）사의 레조머（요6301개61·） 0209 , 0212 및 0217 와 코비온（（：아 011）사의 퓨라솔브（¾대30比） ?002 , ?004, 1 08， ᄄ12 및 ᄄ17 등을들수 있다. 사용하는폴리카프로락톤의 고유점도가 0. 16 보다 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
5 낮은 경우에는 낮은 점도로 인해 폴리카프로락톤 미립구가 잘 생성되지 않게 되거나 생체 내 주입 시 미립구가 지나치게 빨리 분해되어 콜라겐 펩타이드의 초기 방출이 급격하게 증가할수 있으며, 1.90 을초과하는 점도를 갖는 경우, 생체 내 주입 시 미립구의 분해 속도가 감소하게 되고, 느려진 고분자분해 속도의 영향으로 인해 미립구 내의 콜라겐 펩타이드가 생체 내로 확산되는 속도가 감소하여 충분한 콜라겐 생성 촉진 효과를 나타내기 어렵다는문제가있다.
본 발명에 따른 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구는 평균입도가 10 ᅣ패 이상이며 100 이하, 예를 들어, 10 내지 30 미， 10 내지 50 미, 또는 10 내지 100 ^ 111, 20 내지 50 11 111, 30 내지 60 11 111， 또는 40내지 70 11111인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용한 평균입도라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서， 평균입경어6 311 이꽤 라）을의미하는것으로 050또는 1）0, 0.5）로표시한다.
콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구의 평균입도가 10
Figure imgf000007_0001
미만일 경우에는 생체 내에 투여 시 대식세포에 의해 탐식될 수 있으며,
100 ［ 보다 클 경우에는 주사기로 주입 시 주사능이 떨어지고 주사바늘이 두꺼워짐으로인해주사시 통증이 커져 바람직하지 못하다.
본 발명의 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 미립구는 불균일한미립구에 비해 주사시 주사기 및 주사바늘내부잔류량의 편차도 작고 주사바늘 막힘현상도 적어 더 가는 주사바늘을 사용할 수 있다. 본 발명의 폴리카프로락톤 미립구의 크기분포도 또는
Figure imgf000007_0002
예）이 1.0 이하인 것이 바람직하다. 보다바람직하게는크기분포도가 0.8이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용한 크기분포도 또는
Figure imgf000007_0003
크1116）이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서， 크기분포도（3? 311½）=（ 0.9-1）\ .1）/1切0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 1切0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도， 1切0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 5（物에 해당하는 입도, 1切0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다. 본 발명에 따른 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구는 10 나 01 이상， 100
Figure imgf000007_0004
이하의 입도를 나타내면서도 균일한 크기분포도를 나타내어 주사바늘 막힘이 감소하여 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
6 주사능이 향상되는것을특징으로한다.
이상과 같은 입경 범위와 스팬값은 폴리카프로락톤 미립구 중의 콜라겐 펩타이드가 적절한 양으로 용출될 수 있도록 하는 봉입량을 포함할 수 있도록 최적화된 것으로 이러한 특징을 갖는 본 발명에 따른 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구는 장기간에 걸쳐 유효한 용량의 콜라겐 펩타이드를 방출하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구는 바람직하게 30일， 더욱 바람직하게는 35일 내지 42일, 더 더욱 바람직하게는 56일 내지 60일까지에 걸쳐 콜라겐펩타이드를서서히 방출시킨다.
또한본 발명에 따른콜라겐 펩타이드는 생체 외에서 미립구의 누적 용출율을 측정 시 용출 후 1일까지는 0.1 내지 10%의 누적 용출률을 나타내며， 14일까지는 40 내지 65%와 누적 용출률을 나타내고, 56일까지는 70내지 100%의 누적 용출률을나타내는것을특징으로한다.
본 발명에 따른 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구는 일례로 "용매 추출 및 증발법”을사용하여 제조할수 있으나 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구 제조방법의 구체적인 일례로， 이러한 제조방법은 （3） 폴리카프로락톤을 저 11용매에 용해하고 콜라겐 펩타이드를 제 2용매에 용해시켜 각각의 용액을 제조한후 상기 두 용액을 균일하게 섞어 단일용액으로 제조하여 분산상을 제조하는 단계， （ 상기 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액（연속상）과 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계 , （0） 상기 단계 （ 에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계， 및 （ 상기 단계 （（：）의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 콜라겐 펩타이드가 함유된 폴리카프로락톤 미립구를 제조하는 단계를포함한다.
상기 단계 ）에서 폴리카프로락톤의 고유점도는 0.16-1.90 此 의 범위가바람직하다.
상기 단계 ）에서 폴리카프로락톤을 용해시키는 데 사용되는 제 1용매는 물과 혼화되지 않는 성질을 가지는 것이 바람직하다. 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 （ 에서 연속상인 계면활성제를 함유한 수용액에 분산상을 균질하게 혼합 및 분산시켜 에멀젼을 형성할 수 있다. 이러한 폴리카프로락톤을 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
용해시키는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만， 바람직하게는 디클로로메탄， 클로로포름， 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤， 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 에틸아세테이트또는이들의 혼합용매를사용할수 있다. 상기 단계 (3)에서 콜라겐 펩타이드를 용해시키는 제 2용매는 메틸알콜， 에틸알콜， 아세톤， 아세토니트릴， 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드 , 엔메틸피롤리돈， 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며 바람직하게는 메틸알콜， 디메틸설폭사이드또는이들의 혼합용매를사용할수 있다.
상기 단계 (3)에서 폴리카프로락톤과콜라겐、펩타이드용액을섞어서 균일한 혼합용액을 만들어 분산상을 제조한다. 콜라겐 펩타이드가 폴리카프로락톤미립구내에 잘봉입될 수 있도록폴리카프로락톤과콜라겐 펩타이드 혼합 용액은 균질하게 용해되는 것이 바람직하다. 일례로， 폴리카프로락톤 용매로 디클로로메탄을 사용하고 콜라겐 펩타이드 용매로 메틸알콜을 사용할 경우， 메틸알콜의 사용량은 디클로로메탄의 중량 대비 2중량% 내지 50중량%가 바람직하다. 메틸알콜의 양이 2중량% 미만일 경우에는 콜라겐 펩타이드가 디클로로메탄에 의해서 용해도가 떨어져 석출될 가능성이 높으며 50중량%를 초과할 경우에는 폴리카프로락톤이 메틸알콜에 의해 석출될가능성이 높아서 바람직하지 않다.
상기 단계 ( 에서 분산상과계면활성제를함유한수용액을균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고속 교반기， 인라인 믹서기， 멤브레인 에멀견법 및 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할수 있다. 일례로멤브레인 에멀젼법을 이용하여 혼합하는 경우, 상기 단계 (3)에서 제조된 분산상을균일한크기의 미세 구멍을갖는 막을통과시켜 계면활성제를 함유한 연속상으로 이동시켜 에멀젼을만든다. 막의 미세 구멍은 5~50 ^ 111의 크기가바람직하다.
상기 단계 ( 에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고， 분산상이 연속상 내에서 안정한 액적의 에멀젼을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는， 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스， 레시틴 , 젤라틴， 폴리비닐알콜， 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고， 가장 바람직하게는 2019/139381
8 폴리비닐알콜을사용할수 있다 .
상기 단계 （ 에서， 계면활성제를 함유한 연속상중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함하는 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01방八 내지 20 八轉， 바람직하게는 0.1 \^/\% 내지 5 八 일 수 있다.
5 계면활성제의 함량이 0.01 미만일 경우에는， 연속상내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 비' 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 1 내지 5 卜抑在 \ 폴리비닐알콜을 사용하여 콜라겐 10 펩타이드를포함하는폴리카프로락톤미립구를제조하였다.
상기 단계 （（：）에서， 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도， 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아나나 5 내지 39.6定, 바람직하게는 10 내지 35 °0 , 더욱 바람직하게는 15 내지 30°（：로 온도를 유지하면서 48시간，
15 바람직하게는 1 내지 36시간, 더욱 바람직하게는 3 내지 24시간 정도교반 등을 통해 유기 용매를 제거할 수 있다. 교반 속도는 특별히 제한되지는 않으나， 10 내지 300 印111이 적절하다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 연속상 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 용액으로부터 유기 용매가 제거되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구가 20 형성되고, 미립구를포함하는현탁액（미립구 현탁액） 형태가얻어지게 된다.
상기 단계 （＜：）에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를일정 시간동안열을가할수 있다.
상기 단계 （（1）에서， 폴리카프로락톤 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 25 원심분리 등의 방법을이용할수있다.
상기 단계 （（：） 및 단계 （（1） 사이에, 여과 및 세척을통해 잔류하는 계면활성제를제거하고， 다시 여과시켜 미립구를회수할수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한세척 단계는 통상적으로물을 이용하여 수행할수 있으며, 상기 세척 단계는수회에 걸쳐 반복할수 있다. 30 또한， 전술한 바와 같이 상기 단계 （ ）에서 고속교반기， 인라인 믹서기를 이용하여 에멀견을 형성한 경우, 상기 단계 （（：） 및 단계 （（1） 사이에， 체과공정을추가적으로사용함으로균일한미립구를 얻을수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한크기의 미립구를얻을수있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 본 발명의 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구 ; 및 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체 ;를 포함하는 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러가 제공된다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체로는， 예컨대, 정제수， 생리식염수， 또는 인산 완충액 등의 주사용 수용액을 사용할 수 있다. 또한， 상기 필러는 콜라겐 펩타이드를 함유하는 폴리카프로락톤 미립구와 약제학적으로 허용가능한 수성 담체 외에도 필요에 따라 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) , 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스 유도체， 히알루론산， 리도카인 (l idocaine) , 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 (PDRN) , 폴리뉴클레오타이드 (PN) 등의 용질 , 글리세린 등의 윤활제를 하나 이상더 포함할수 있으나， 이에 한정되지는 않는다. 바람직한용질은카르복시메틸셀룰로오스또는히알루론산이다. 일 구체예에서， 본 발명의 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구 필러에 포함되는 각 성분의 함량은, 필러 제형 총 100중량%를 기준으로， 상기 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤 미립구
2~50중량% (폴리카프로락톤 미립구 내 콜라겐 펩타이드 함량은 0.01~7중량%) , 약제학적으로 허용가능한 수성 담체 15~97.9중량%， 용질 0.1~5중량%， 윤활제 0~48중량%일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 히알루론산을 용질로추가할경우에는가교율이 0 5%의 히알루론산을사용할수있다. 이러한본 발명에 따른콜라겐 펩타이드를 함유하는 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는 시술 직후부터 시술 부위에서 콜라겐 형성 효과가 빨리 발현되고, 자연스럽고 이상적인 볼륨감을 나타내는 조직 수복 특성을 나타낼 뿐 아니라， 콜라겐 펩타이드의 생체 내 안정성이 유지되며， 주사투여능도 좋고 유지 기간도 긴 탁월한 특성을 나타내는바， 미용 또는 치료적 목적으로매우유용하게사용될수있다.
구체적인 예시로서, 이러한 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는, 생물학적 조직의 필링 (f i l l ing) , 주름의 필링 ( f i l l ing wr inkle)을 통한주름개선 , 안면의 리모델링 (remodel ing of the face) 또는 입술， 코， 엉덩이, 볼 또는 가슴과 같은 연조직의 용적 (volume)의 수복 또는 증가 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
10 등에 사용될 수 있다. 상기 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는 필러는 이러한 용도에 알맞은 투여형태로 투여될 수 있고， 바람직하게는 주사제일 수있다.
또 다른 양태로서， 본 발명은 상기 폴리카프로락톤 미립구를 포함하는필러가충진된프리필드시린지를제공한다. 이하, 본 발명을실시예를통하여 보다상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가이들실시예에 한정되는것은아니다. 실시예 1:콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1\1대30 ） 04（제조사: 0011 011, 네덜란드） 9.99 8 및 팔미토일- KTTKS（제조사: 인코스팜， 한국） 0.01 용을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1 6^61·， 미국） 39.96은과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 2.02 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2방八 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 0 3 ） 수용액을 사용하였으며 , 연속상 3200 를 직경 10 나 III의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150
Figure imgf000012_0001
속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 251：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25ᅤ에서 150 께 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 1-1：콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 ⑴· 83011） 04（제조사: （^01七1011, 네덜란드） 9.98 § 및 팔미토일-｝（打1¾（제조사: 인코스팜, 한국） 0.02 묘을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1
Figure imgf000012_0002
미국） 39.92 §과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치, 미국） 2.52 此에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2베폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 0 크_3） 수용액을 사용하였으며， 연속상 4000 를 직경 10
Figure imgf000012_0003
다공성 멤브레인을 장착한 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
11 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 패 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 251：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 251：에서 150 제 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 1-2： 콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 ⑴ 이 1 04（제조사: ◦01^^011, 네덜란드） 9.9 §및 팔미토일-｝幻1'狀（제조사: 인코스팜， 한국） 0.1용을각각 디클로로메탄（제조사: 1.1 8^61·， 미국） 39.6 용과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치, 미국） 4.0 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2 V%폴리비닐알콜（점도:
Figure imgf000013_0001
수용액을 사용하였으며， 연속상 5000 1 를 직경 10 나 III의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 印이 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 251：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25°（：에서 150 께 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 1-3： 콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 대크이 04（제조사: ◦01^^ 011 , 네덜란드） 9.5 §및 팔미토일- （제조사: 인코스팜， 한국） 0.5 §을각각 디클로로메탄（제조사: 1.1 8^61·， 미국） 38.0 용과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 6.19 此에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 3 八轉폴리비닐알콜（점도:
Figure imgf000013_0002
수용액을 사용하였으며， 연속상 5400 1 를 직경 10 나1!1의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 印미 속도로 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
12 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 251：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25°（：에서 150 께 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 1-4： 콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1\1대301小 04（제조사: ）11^011， 네덜란드） 9 8 및 팔미토일-또打狀（제조사: 인코스팜， 한국） 1 용을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1 8^61·， 미국） 36.0 2과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 10.77 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 3 V%폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 1#3 ） 수용액을 사용하였으며， 연속상 4800 를 직경 10 ^^의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 印^1 속도로 교반하였으며, 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 25°（：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25°（：에서 150 제 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 2： 콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1\1대3011） 1 02（제조사: （ ）!!, 네덜란드） 9.98 용 및 팔미토일- 1幻71¾（제조사: 인코스팜， 한국） 0.02 당을 각각 디클로로메탄（제조사:
Figure imgf000014_0001
미국） 24.95용과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치, 미국） 1.57 此에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2 V%폴리비닐알콜（점도:
Figure imgf000014_0002
수용액을 사용하였으며 , 연속상 2500 1 를 직경 10 1! !11의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 제 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 25°（:를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 251：에서 150 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
13
^ 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다 . 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 2-1： 콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1¾대30 12（제조사:
Figure imgf000015_0001
네덜란드） 9.98 § 및 팔미토일-｝幻71¾（제조사: 인코스팜， 한국） 0.02 §을 각각 디클로로메탄（제조사·: 1.1요크뇨아, 미국） 55.44당과 메틸알콜（제조사-: 시그마알드리치， 미국） 3.5 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 21八%폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 크 ）수용액을 사용하였으며 , 연속상 6700 1 를 직경 10 ^ 111의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 印미 속도로 교반하였으며 , 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 25°（：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 251：에서 150 rpm 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 2-2： 콜라겐펩타이드가봉
분산상은 생체 적합성 고분자인
Figure imgf000015_0002
네덜란드） 9.98 요 및 팔미토일-！幻 （제조사: 인코스팜, 한국） 0.02 용을 각각 디클로로메탄（제조사:
Figure imgf000015_0003
미국） 83.16당과 메틸알콜（제조사·: 시그마알드리치， 미국） 5.25 吐에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2 八 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 크· 수용액을 사용하였으며 , 연속상 12500 를직경 10 의 다공성 멤브레인을장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 패 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 251：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25°（:에서 150 께 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
14 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 3： 콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1¾대301小 04（제조사: ᅵ 011， 네덜란드） 9.98 § 및 팔미토일-
Figure imgf000016_0001
（제조사: 인코스팜， 한국） 0.02 §을 각각 디클로로메탄（제조사: ：.1 8^61·， 미국） 39.92 §과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 2.52 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2비 폴리비닐알콜（점도:
Figure imgf000016_0002
수용액을 사용하였으며， 연속상 4000 를 직경 5 11 01의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 印!^ 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 251：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25ᅤ에서 150 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 3-1： 콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1\1대301小 04（제조사: 0이^ 이1，· 네덜란드） 9.98 용 및 팔미토일-財고쬬（제조사: 인코스팜, 한국） 0.02 요을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1 8크1¾1·， 미국） 39.92용과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 2.52 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2 \¥八滿폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 1산¾ ） 수용액을 사용하였으며 , 연속상 4000 를 직경 30 111의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 대미 속도로 교반하였으며, 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 251：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25 에서 150 제 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
15 실시예 3-2：콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1¾대30 04（제조사: ᅵ 011， 네덜란드） 9.98 요 및 팔미토일- KTTKS（제조사: 인코스팜， 한국） 0.02 용을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1묘크뇨라, 미국） 39.92용과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 2.52 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 2 八쌔폴리비닐알콜（점도:
Figure imgf000017_0001
수용액을 사용하였으며， 연속상 4000 1 를 직경 40 나이의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 印미 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 25°（：를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 251：에서 150 제 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 4： 고속교반기를 이용한 콜라겐 펩타이드가 봉입된 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1¾대30 04（제조사: （^01^^011, 네덜란드） 9.98 § 및 팔미토일-
Figure imgf000017_0002
（제조사: 인코스팜, 한국） 0.02 8을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1요크뇨라， 미국） 39.92 §과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 2.52 此에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 1방八쪄폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8미크 ） 수용액을 사용하였으며, 조제용기에 연속상 4000 1 를 넣고 장치된 고속믹서기를 4500 印이 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 유속으로 주입하였다. 미립구 현탁액은 150대미속도로 교반 하였으며, 조제용기 온도는 25 1：를 유지하였다.
분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25°（：에서 150 제 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 25
Figure imgf000017_0003
150 | 체눈을 가진 메쉬를 동시에 사용하여 미립구를 선별한뒤 동결건조하였다. 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
16
Figure imgf000018_0001
분산상은 생체 적합성 고분자인 的대 比 04（제조사: 0）1·^ 011， 네덜란드） 9.98 요 및 생리활성물질로서 抑［01（제조사: 인코스팜， 한국） 0.02 §을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1 묘크뇨 ， 미국） 39.92 요과 인산완충액（ 7.2） 60此에 완전히 녹인 후두용액을보텍스（ 근幻하여 준비하였다. 연속상은 1짜八 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 크 ） 수용액을 사용하였으며, 연속상 4800 를 직경 10 11111의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 패 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및 조제용기 온도는 25 를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 251：에서 150 印미 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차 증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 5-1：새또-여가봉입된폴리카프로락톤미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 대이寸） 04（제조사:
Figure imgf000018_0002
네덜란드） 9.98 § 및 생리활성물질로서 쇼볘-01（제조사: 인코스팜， 한국） 0.02 §을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1 8쑈라， 미국） 39.92 §과 인산완충액（ 7.2） 70此에 완전히 녹인후두용액을보텍스（＞01寸6幻하여 준비하였다. 연속상은 1방八 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 1 3 ） 수용액을 사용하였으며， 연속상 4800 를 직경 10 ，11의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 패 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 25°（：를유지하였다.
분산상 주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간 동안 251：에서 150 印미 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가완료되면 미립구현탁액을 3차증류수로수차례 반복세척하여 잔여 폴리비닐알콜을제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 실시예 6： 카르복시메틸셀룰로오스를 용질로사용한폴리카프로락톤 미립구필러 제조 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
17
Figure imgf000019_0001
폴리카프로락톤미립구필러를완성하였다. 실시예 6-1： 히알루론산을 용질로 사용한 폴리카프로락톤 미립구 필러 제조
폴리카프로락톤 미립구 필러는 미립구 현탁을 위한 용액을 제조 후
Figure imgf000019_0002
따른 콜라겐 펩타이드가 봉입된 폴리카프로락톤 미립구를 전체 폴리카프로락톤 미립구 필러 중량 대비 30¾» 八 V）으로 섞어 폴리카프로락톤 미립구필러를완성하였다. 비교예 1：콜라겐펩타이드가봉입된미립구제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 1½：330 ） 04（제조사: （¾1 1011,
Figure imgf000019_0003
준비하였다. 연속상은 3방八轉폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 크 ） 수용액을 사용하였으며， 연속상 4800 1 를 직경 10 ^【11의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 150 印미 속도로 교반하였으며， 멤브레인유화장치 및조제용기 온도는 25°（:를유지하였다. 분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 251：에서 150 패 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고수득하여 미립구를동결건조하였다. 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
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비교예 2： 고속교반기를 이용한생리활성 펩타이드가봉입된 미립구 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 대이 04（제조사: （^이: 011， 네덜란드） 9.98 § 및 팔미토일-
Figure imgf000020_0001
（제조사: 인코스팜， 한국） 0.02 §을 각각 디클로로메탄（제조사: 1.1요크뇨라， 미국） 39.92 2과 메틸알콜（제조사: 시그마알드리치， 미국） 2.52 에 완전히 녹인 후 두 용액을 섞어 준비하였다. 연속상은 1 八 폴리비닐알콜（점도: 4.8-5.8 크 ） 수용액을 사용하였으며， 조제용기에 연속상 4000 를 넣고 장치된 고속믹서기를 4500 제 속도로 교반하면서 분산상을 분당 7 此 유속으로 주입하였다. 미립구 현탁액은 150 재속도로 교반 하였으며， 조제용기 온도는 25 를 유지하였다.
분산상주입이 완료되면 미립구 현탁액을 12시간동안 25ᅤ에서 150 印이 속도로 교반하여 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 완료되면 미립구 현탁액을 3차증류수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜를 제거하고미립구는동결건조하였다. 실험예 1： 전자현미경을통한형태학분석
본 실험은 제조된 미립구의 형태학적 특성을 전자 현미경을 통해 분석하였다. 실험 절차는 다음과 같다. 실시예 1-1， 3-1 및 3-2에서 카본테이프가 부착된 알루미늄 스터브에 올려놓고
Figure imgf000020_0002
한민국）을 이용하여 백금 코팅하였다. 알루미늄 스터브를 주사전자현미경（期況 £1-30, 대한민국）에 장착하고 가속전압 15 로 미립구 형태학 특성을 관찰하였으며 그 결과를 도 比（실시예 1-1）, 比（실시예 3-1）및 1（:（실시예 3-2）에 나타내었다.
Figure imgf000020_0003
도내및 도 1（：에 나타난것과같이 미립구는구형의 형태를 유지하고 있으며 제조에 사용된 멤브레인 직경에 따라 입자 크기 조절이 가능한것을확인할수있었다. 실험예 2： 레이저 회절법을이용한미립구입도분석
본 실험은 미립구의 평균 입도 및 분포도를 정량적으로 측정하여 입자의 균일성을확인하기 위하여 실시하였다. 실험 절차는다음과같다. 미립구 50 mg을 1 mL 3차증류수와혼합하여 20초간 볼텍스 믹서로 혼합한 후 1분간 초음파발생기에 넣고 분산시켰다. 미립구 분산액을 입도분석장치 (Mi crotrac Bluewave, Japan)에 넣고 20초간 즉정하였다. 입도크기 균일성의 지표로스팬값은아래와같은수학식 1로구하였다.
【수학식 1]
스팬값 (Span Value) = (Dv o.g - Dv； 0. i) / Dv,o.5
【표 1]
Figure imgf000021_0003
위 표 1에 나타난 바와 같이 입도분석기로 측정된
를 통해 실시예 1, 실시예 1-1, 실시예 1-2， 실시예 1
Figure imgf000021_0001
및 비교예 1이 유사한평균 입도를 가진 것을 확인 할수 있었다. 실시예 1-1， 실시예 3， 실시예 3-1 및 실시예 3-2는 각각 직경이 다른 멤브레인을 사용하여 제조한 미립구로 약 10-100 ^ 111 평균 입도를 가지고 있었다. 이때 모든 미립구는 5?311 \¾ 11½가 1.0 이하로 균일한 입자 분포를 가지고 있었다. 이를 통해，
Figure imgf000021_0002
¥ 1½가 1.0 이하로 균일하면서 평균입도가 10-100 나111인미립구제조가가능한것을확인하였다.
실시예 2， 실시예 2-1， 및 실시예 2-1의 경우분산상제조에 사용된 고분자 종류는 다르지만 제조된 분산상 및 미립구 제조장치의 멤브레인 크기 조절을 통해 유사한 평균입도로 조절이 가능한 것을 확인 할 수 2019/139381 1»（：1/10公019/000404
20 있었다.
실시예 1-1, 실시예 4， 및 비교예 2의 경우 분산상을 계면활성제가 포함된 수용액에 혼합하는 방법의 차이가 있으며, 방법에 따라 제조된 미립구는 상이한 평균입도 및 스팬값을 보였다. 특히， 고속교반기를 사용한 실시예 4 및 비교예 2의 경우 미립구 선별과정인 체과를 통해 스팬값을 1.0 이하로 조절이 가능하며， 별도의 체과 과정이 없는 비교예
2의 경우스팬값 1.38로상대적으로넓은입도분포를가지고 있었다. 실험예 3：콜라겐펩타이드함량분석
본실험에서는 미립구 내에 봉입된 콜라겐 펩타이드를 정량분석하기 위하여 실시하였으며， 액체 크로마토그래피 질량분석법（IX - 1 /1此）를 활용하여 정량분석하였다. 실험 절차는다음과같다.
미립구 100 ［ 을 디메틸설폭사이드와 메틸알콜 혼합용액에 완전히 용해시킨 후 이동상으로 희석하였다. 분석에 사용한 이동상은 암모늄 아세테이트 용액과 아세토니트릴을 30:70 -비율（V八 0로 혼합하여 사용하였으며， 0.05% 아세트산이 포함되도록 제조하였다. 본 측정에는 08 컬럼（2.0 X 100 1™, 5 나 을 사용하였다. 측정된 봉입량은 표 2에 나타내었다. 【표 2]
Figure imgf000022_0001
2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
21
위 표 2에 나타난 바와 같이 봉입량（함량）은 분산상 제조에 사용된 콜라겐 펩타이드의 양과 비례하여 증가하였으며 콜라겐 핍타이드 사용량에 반비례하여 봉입 효율은 감소하였다. 실시예 1-1, 실시예 3, 실시예 3-1, 및 실시예 3-2의 콜라겐 펩타이드 함량은 유사하였으며 이를 통해 입자 크기가봉입률에 영향을주지 않는것을확인하였다. 실험예 4：콜라겐펩타이드의 생체외 방출거동
본실험은폴리카프로락톤 미립구에 봉입된 콜라겐 펩타이드의 약물 방출성능을확인하기 위하여 실시하였으며， 실험 절차는다음과같다.
실시예 1-1. 1-2， 1-4， 2 및 2-2， 그리고 비교예 1에서 제조된 미립구 100
Figure imgf000023_0001
10 抑묘 완충용액 200 此가 담긴 250 此 광구병에 넣고 미리 정해진 시간 간격마다광구병에서 용액 1 1 를 취하고 동량의 새로운
Figure imgf000023_0002
완충용액을 추가해주었다. 채취한 용액은 1.5 튜브에 넣고 13000 께으로 5 분간 원심분리한 뒤 콜라겐 펩타이드 함량 분석법과 동일하게 액체크로마토그래피 질량분석법을 통해 용출률을 확인하였다.
【표 3]
Figure imgf000023_0003
2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
22
위 표 3에 나타난것과같이， 본발명에 따른실시예 1， 실시예 1-2 및 실시예 1-4의 누적 용출률을 통해 폴리카프로락톤 미립구에 봉입된 콜라겐 펩타이드의 방출이 56일에 걸쳐 서서히 방출되는경향을 확인하였다.
5 더욱자세하게는미립구내 봉입된콜라겐 펩타이드의 양이 많을수록 초기방출이 높고， 방출 속도가 빨라지는 경향을 확인할 수 있었다. 반면 본 발명에 따르지 않은 비교예 1에 의해 제조된 미립구의 경우 용출 초기부터 높은 용출율을 나타내어， 4일동안 봉입된 콜라겐 펩타이드의 약 69 %를 급격하게 방출하는 거동을 보였으며, 14일 정도에는 거의 콜라겐 10 펩타이드의 용출이 완료되어 지속 시간이 길지 않음을 확인할 수 있었다. 이는 분산상 제조에 사용한 콜라겐 펩타이드 및 용매의 양이 실시예 1, 실시예 1-2및 실시예 1-4보다과도하게 많았으며 , 봉입효율 역시 감소하는 것으로 보아 미립구 내부에 콜라겐 펩타이드가불균일한 채널을 형성하고 형성된 채널로 콜라겐 펩타이드가 확산을 통해 빠르게 방출되는 것으로 15 예측되었다.
실시예 1-1, 실시예 2 및 실시예 2-2의 누적 용출률 결과를 통해 분산상제조에 사용된 고분자의 점도가증가하면 봉입된콜라겐 펩타이드의 방출 속도가 감소하는 것으로 확인되었다. 이는 고분자 분자량 증가에 따라 미립구 분해 속도가 감소할 뿐만 아니라 느려진 고분자 분해 속도의 20 영향으로 미립구 내의 콜라겐 펩타이드의 용출액 내로의 확산 속도 감소가 원인으로예측되었다.

Claims

2019/139381 1»（：1^1{2019/000404 23 【청구범위】
【청구항 1]
폴리카프로락톤 미립구에 콜라겐 펩타이드가 함유된 미립구의 전체 100 중량%를 기준으로 0.01~7중량%의 콜라겐 펩타이드를 포함하며， 평균입도가 10-100 11 01인， 콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구.
【청구항 2]
제 1항에 있어서， 상기 폴리카프로락톤의 고유점도가 0.16-1.90 인 것을 특징으로하는, 콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구.
【청구항 3】
제 1항에 있어서, 상기 미립구의 스팬값（£? 크11½）이 1.0 이하인 것을 특징으로하는， 콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구.
【청구항 4]
제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜라겐 펩타이드는 ^3,
Figure imgf000025_0001
및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을특징으로하는， 콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구.
【청구항 5]
（ 폴리카프로락톤을 제 1용매에 용해하고 콜라겐 펩타이드를 제 2용매에 용해시켜 각각의 용액을 제조한 후 상기 두 용액을 균일하게 혼합하여 단일용액으로제조하여 분산상을제조하는단계;
00 상기 분산상을 계면활성제를 함유한 수용액（연속상）과 혼합하여 에멀젼을제조하는단계;
（0） 상기 단계 （ 에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로추출및 증발시켜 미립구를형성시키는단계; 및
（（1） 상기 단계 （（：）의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 폴리카프로락톤 미립구를 제조하는단계를포함하는, 콜라겐 펩타이드함유폴리카프로락톤 미립구의 제조방법 .
【청구항 6】
제 5항에 있어서， 상기 폴리카프로락톤은고유점도가 0.16-1.90 八인 것을 특징으로하는콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구의 제조방법.
【청구항 7]
제 5항에 있어서， 상기 콜라겐 펩타이드는
Figure imgf000025_0002
새 , 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구의 제조방법. 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
24
【청구항 8]
저 15항에 있어서， 상기 （3） 단계의 제 1용매는 디클로로메탄， 클로로포름， 에틸아세테이트， 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤미립구의 제조방법 .
【청구항 9】
제 5항에 있어서, 상기 （크） 단계의 제 2용매는 메틸알콜, 에틸알콜， 아세톤， 아세토니트릴， 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드 , 엔메틸피롤리돈 , 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로하는콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구의 제조방법.
【청구항 10】
제 5항에 있어서, 상기 단계 （ 의 계면활성제는 메틸셀룰로오스， 폴리비닐피롤리돈， 카르복시메틸셀룰로오스 , 레시틴， 젤라틴， 폴리비닐알콜， 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르， 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로하는콜라겐펩타이드함유폴리카프로락톤미립구의 제조방법.
【청구항 11】
제 5항에 있어서, 상기 단계 （ 의 계면활성제는 계면활성제를 포함한 수용액의 전체 부피를 기준으로， 0.01 八） 내지 20 八 인 것인， 콜라겐 펩타이드함유폴리카프로락톤미립구의 제조방법.
【청구항 12】
전체 폴리카프로락톤 미립구 필러 100중량%에 대해， 콜라겐 펩타이드 함량이 0.01 7중량%이고 평균입도가 10-100 나1^인 콜라겐 펩타이드 함유 폴리카프로락톤미립구 2~50중량%; 용질 0.1 5중량%; 윤활제 0~48중량%; 및 약제학적으로 허용가능한 수성 담체 15 97.9중량%;를 포함하는 폴리카프로락톤미립구필러 .
【청구항 13】
제 12항에 있어서， 상기 콜라겐 펩타이드가
Figure imgf000026_0001
（｝ ， ^ 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤미립구필러.
【청구항 14】
제 12항에 있어서， 상기 용질이 카르복시메틸셀룰로오스（0®：）, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 히알루론산， 리도카인（ 1 ^ ） , 2019/139381 1»（：1^1{2019/000404
25 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 ）， 폴리뉴클레오타이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로하는 폴리카프로락톤미립구필러 .
【청구항 15】
제 12항에 있어서, 상기 윤활제가 글리세린인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤미립구필러 .
【청구항 16】
제 12항에 있어서， 상기 약제학적으로 허용가능한 수성 담체가 정제수, 생리식염수 또는 인산완충액인 것을 특징으로 하는 폴리카프로락톤 미립구 필러.
【청구항 17】
제 12항에 있어서， 상기 필러는 주름 개선， 연조직 수복 또는 부피 확대， 또는윤곽교정용인， 폴리카프로락톤미립구필러 .
【청구항 18】
제 12항에 있어서， 상기 필러는 주사제용인 것인, 폴리카프로락톤 미립구 필러.
【청구항 19】
제 12항내지 제 18항중어느한항의 폴리카프로락톤미립구필러가충진된 프리필드시린지 .
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