CN111886031B - 含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种含胶原蛋白肽的聚己内酯微球及其制备方法。提供了一种通过将胶原蛋白肽包封在聚己内酯微球内而获得的聚己内酯微球填充物，当该填充物被注入到活体内时，展现出快速的胶原蛋白形成效果以及高组织修复特性，并且能够长时间保持效果，从而显示出优异的软组织(例如脸颊、胸部、鼻子、嘴唇和臀部)修复或体积扩充性质或改善皱纹的性质。

Description

含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月10日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2018-0003585号的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
本公开涉及聚己内酯微球填充物及其制备方法，更具体地，涉及这样一种聚己内酯微球填充物及其制备方法，所述填充物不仅通过将胶原蛋白肽包含于其中而解决了胶原蛋白肽的体内稳定性的问题，而且当施用至活体时，在治疗后快速展现出效果，并还能长时间保持该效果。
背景技术
皮肤填充物是一种注射型医疗器械，其将对人体安全的材料注入面部的真皮层中，以补充皮肤组织，从而例如在外形美观方面改善皱纹和丰满性，并用于所谓的抗衰老治疗，包括肉毒毒素
Figure BDA0002675593020000011
自体脂肪移植、埋线提升、微针、激光治疗、磨皮术等。
首次开发的第一代皮肤填充物是来自动物的胶原蛋白填充物，然而其近年来很少使用，因为治疗后的效果持续时间短，为2到4个月，并且令人烦恼的是，必须在治疗前一个月进行皮肤超敏反应测试。
第二代皮肤填充物是透明质酸填充物，其是目前使用最广泛的填充物，因为它的效果持续时间比胶原蛋白填充物更长，并且由于它是由与人体成分相似的多糖组成的而具有显著更少的副作用(例如皮肤超敏反应)，因此不需要像胶原蛋白填充物那样进行皮肤反应测试。特别是，透明质酸易于处理和去除，具有优异的粘弹性，能够保持皮肤的水分、丰满性和弹性，因此非常适合用作皮肤填充物的原料。最近，已经积极进行了研究，以通过引发透明质酸的交联反应以增加粒度和分子量来延长效果持续时间，但是由于效果持续时间相对较短，为6到12个月，因此令人烦恼的是，必须每6到12个月进行重复治疗。
第三代皮肤填充物是合成的聚合物填充物，例如聚乳酸(PLA)或聚己内酯(PCL)，其在人体中的分解非常缓慢，因此，使用该填充物目的是展现出比胶原蛋白和透明质酸填充物(它们是吸收性填充物)更长的效果持续时间。特别地，聚己内酯被人体100％吸收，因此是安全的成分，并且具有以下有利方面：在植入皮肤后，聚己内酯比聚乳酸吸收得更慢，能够促进胶原蛋白的产生，并且如同没有异物感的手感柔软的组织的效果能够持续1至4年。然而，聚己内酯填充物是微球形式的填充物，必须通过使该填充物悬浮在凝胶载体(例如羧甲基纤维素(CMC))中来进行施用，并且仅在注入皮肤后的6到8周后显示效果。因此，这是不利的，因为治疗的满意度低于在治疗后立即显示效果的透明质酸填充物。
同时，已知生物活性肽(例如KTTKS)是胶原蛋白衍生的物质，其抑制胶原酶的合成，或促进胞外基质(ECM)的产生，并促进I型和III型胶原蛋白和纤连蛋白的表达。然而，事实是，由于肽的体内稳定性低以及皮肤穿透性低，在以改善皱纹和使皮肤再生为目的的美容产品和类似产品中，通过利用各种衍生物来限制性地使用生物活性肽。
因此，需要开发一种新的聚己内酯微粒填充物，其通过利用现有的聚己内酯微粒填充物的性质并用聚己内酯微球来包封胶原蛋白肽解决了胶原蛋白肽的体内稳定性问题而具有改善的功效。
发明内容
技术问题
已设计出本公开来解决上述的胶原蛋白肽的体内稳定性问题并改善聚己内酯微球填充物的功效，并且本公开的目的是提供一种含胶原蛋白肽的聚己内酯微球、包含所述聚己内酯微球的填充物和用于制备所述聚己内酯微球的方法，当被应用至活体时，所述聚己内酯微球在治疗后迅速展现出效果并能够长时间保持效果。
技术方案
为了实现上述目的，本公开的一个方面提供一种含胶原蛋白肽的聚己内酯微球，其包含基于所述微球的总重量的0.01至7重量％的胶原蛋白肽，并且所述微球的平均粒度为10至100μm。
在本公开的另一方面，提供一种用于制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的方法，所述方法包括以下步骤：(a)通过将聚己内酯溶解在第一溶剂中并将胶原蛋白肽溶解在第二溶剂中以制备各自的溶液，然后将两种溶液均匀混合以制备单一溶液，来制备分散相；(b)通过将所述分散相与含有表面活性剂的水溶液(连续相)混合来制备乳液；(c)通过将有机溶剂从在步骤(b)中制备的所述乳液中的所述分散相萃取至连续相中并蒸发来形成微球；和(d)从步骤(c)的所述连续相回收所述微球。
根据本公开的另一方面，提供一种填充物，所述填充物包含本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球；以及药学上可接受的水性载体和聚己内酯微球。
有益效果
包含根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的填充物不仅在应用至活体时展现出快速的胶原蛋白形成效果并表现出高的组织修复特性，而且能够长时间保持效果，从而显示出优异的使软组织(例如脸颊、胸部、鼻子、嘴唇和臀部)修复或体积扩充的性质，或皱纹改善的性质。
附图说明
图1a是通过电子显微镜拍摄的根据实施例1-1制备的含棕榈酰-KTTKS(Palmitoyl-KTTKS)的聚己内酯微球的形状的照片。如照片所示，可以确认的是所产生的微球保持了球形，并且可以根据在生产中所使用的膜的直径来调节粒度。
图1b是通过电子显微镜拍摄的根据实施例3-1制备的含棕榈酰-KTTKS的聚己内酯微球的形状的照片。如照片所示，可以确认的是所产生的微球保持了球形，并且可以根据在生产中所使用的膜的直径来调节粒度。
图1c是通过电子显微镜拍摄的根据实施例3-2制备的含棕榈酰-KTTKS的聚己内酯微球的形状的照片。如照片所示，可以确认的是所产生的微球保持了球形，并且可以根据在生产中所使用的膜的直径来调节粒度。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本公开。
根据本公开的胶原蛋白肽是指在体内展现出胶原蛋白再生促进效果的肽，并且可以选自由KTTKS、GHK、AHK及其衍生物组成的组中的至少一种。胶原蛋白肽的衍生物的非限制性示例包括棕榈酰-KTTKS、GHK-Cu、AHK-Cu等。优选地，可以使用KTTKS、棕榈酰-KTTKS、GHK、AHK及其混合物。更优选地，可以使用KTTKS或棕榈酰-KTTKS。
在一种实施方式中，本公开的聚己内酯微球中的胶原蛋白肽的含量(包封量)可以为基于所述微球的总重量的0.01至7重量％，优选为0.05至6重量％。该包封量是经优化的，以使得胶原蛋白肽的特有生理活性可以在注射部位展现出协同效果，同时确保胶原蛋白肽的体内稳定性。当胶原蛋白肽的包封量小于0.01重量％时，胶原蛋白肽能够表达出的对胶原蛋白的生成的协同促进效果不能充分地显现。当胶原蛋白肽的包封量超过7％时，胶原蛋白肽在聚己内酯微球中的包封效率会降低，并且胶原蛋白肽会在微球内部形成不均匀的通道，并且胶原蛋白肽会通过向所形成的通道内的扩散而被快速释放，这不是优选的。
本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球是使用聚己内酯制备的，其中聚己内酯(其是可生物降解的聚合物)的特性粘度为0.16至1.90dL/g。本文所使用的聚己内酯的特性粘度是指使用乌氏粘度计在25℃下在氯仿中测定的特性粘度。上述聚己内酯聚合物的示例包括购买自Evonik的Resormer C209、C212和C217，以及购买自Corbion的Purasorb PC02、PC04、PC08、PC12和PC17，等等。当所使用的聚己内酯的特性粘度低于0.16dL/g时，由于聚己内酯的粘度低，不能很好地形成聚己内酯微球，或者当被注射于活体中时微球分解得太快，因此，胶原蛋白肽的初始释放可能会迅速增加。当粘度超过1.90dL/g时，当被注射于活体中时微球的降解速率会降低，并且由于聚合物的缓慢的降解速率的影响，微球中的胶原蛋白肽扩散到活体内的速率减小，使得难以展现出充分的促进胶原蛋白产生的效果。
根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的平均粒度为10μm或更大至100μm或更小，例如，优选为10至30μm、10至50μm、或10至100μm、20至50μm、30至60μm或40至70μm。本文所使用的平均粒度是指中值粒度，其为对应于粒度分布曲线中50％的体积％的粒度，用D50或D(v,0.5)表示。
当含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的平均粒度小于10μm时，施用于活体内时可能会被巨噬细胞吞噬。当平均粒度大于100μm时，在用注射器注射时可注射性会降低，并且注射针变得更粗，从而导致注射期间更疼痛，这不是优选的。
优选地，根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球具有均匀的颗粒分布。与不均匀的微球相比，具有均匀的颗粒分布的微球在注射过程中的注射器和针头的残留量偏差较小，并且注射针头的堵塞现象较少，因此可以使用细的注射针。优选地，本公开的聚己内酯微球的粒度分布度或跨度值(span value)为1.0或更小。更优选地，尺寸分布为0.8或更小。本文使用的粒度分布或跨度值是表示微球的粒度的均匀性的指标，是指由公式粒度分布(跨度值)＝(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5确定的值。在此，Dv0.1是指对应于微球的粒度分布曲线中10％的体积％的粒度，Dv0.5是指对应于微球的粒度分布曲线中50％的体积％的粒度，并且Dv0.9是指对应于微球的粒度分布曲线中90％的体积％的粒度。根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的特点是展现出均匀的尺寸分布，同时展现出为10μm或更大至100μm或更小的粒度，从而减少了针头堵塞并改善了可注射性。
对如上所述的粒度范围和跨度值是经优化的，以使得所包含的包封量允许聚己内酯微球中的胶原蛋白肽长期以适当的量溶出。具有这样的特征的根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的特点是在长时间内释放有效量的胶原蛋白肽。具体地，根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球平缓地释放胶原蛋白肽，并优选地持续30天，更优选地35天至42天，更更优选地56天至60天。
另外，当在体外测量微球的累积溶出率时，直到溶出后1天时，根据本公开的胶原蛋白肽展示出的累积溶出率为0.1至10％。直到14天时，展示出的累积溶出率为40至65％，并且直到56天时，累积溶出率为70至100％。
根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球可以例如使用“溶剂萃取/蒸发法”来制备，但不限于此。
作为本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的制备方法的具体示例，这样的制备方法包括以下步骤：(a)通过将聚己内酯溶解在第一溶剂中并将胶原蛋白肽溶解在第二溶剂中以制备各自的溶液，然后将两种溶液均匀混合以制备单一溶液，来制备分散相；(b)通过将所述分散相与含有表面活性剂的水溶液(连续相)混合来制备乳液；(c)通过将有机溶剂从在步骤(b)中制备的所述乳液中的分散相萃取至连续相中并进行蒸发来形成微球；和(d)从步骤(c)的所述连续相回收所述微球，以制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球。
在步骤(a)中，聚己内酯的特性粘度优选在0.16至1.90dL/g的范围内。
在步骤(a)中用于溶解聚己内酯的第一溶剂优选具有不与水混溶的性质。通过利用不与水混溶的有机溶剂的性质，可以在下述步骤(b)中将分散相均匀地混合并分散在作为连续相的含有表面活性剂的水溶液中，从而形成乳液。溶解聚己内酯的溶剂的类型没有特别的限定，优选地可以选自由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮及其混合溶剂组成的组。更优选地，可以使用二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂。
步骤(a)中的用于溶解胶原蛋白肽的第二溶剂可以选自由甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸及其混合物组成的组。优选地，可以使用甲醇、二甲基亚砜或其混合溶剂。
在步骤(a)中，将聚己内酯和胶原蛋白肽溶液混合以制备均匀的混合溶液，从而制备出分散相。优选地，将聚己内酯和胶原蛋白肽的混合溶液均匀地溶解，以使得胶原蛋白肽被适当地包封在聚己内酯微球中。例如，当使用二氯甲烷作为聚己内酯的溶剂并且使用甲醇作为胶原蛋白肽的溶剂时，相对于二氯甲烷的重量，甲醇的量优选为2重量％至50重量％。当甲醇的量小于2重量％时，由于溶解度的降低，胶原蛋白肽很可能被二氯甲烷沉淀。当甲醇的量超过50重量％时，聚己内酯很可能被甲醇沉淀，这不是优选的。
在步骤(b)中，用于使分散相和含有表面活性剂的水溶液均匀混合的方法没有特别的限制，优选地，可以使用高速搅拌器、连续混合器、膜乳化法、微流体乳化法等进行混合。例如，当使用膜乳化法进行混合时，使在步骤(a)中制备的分散相通过具有均匀尺寸微孔的膜，并转移至含有表面活性剂的连续相中，以制备乳液。
对在步骤(b)中使用的表面活性剂的类型没有特别的限制，并且表面活性剂可以没有限制地使用，只要该表面活性剂可以帮助分散相在连续相内形成稳定的液滴乳液。优选地，表面活性剂可以选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物及其混合物组成的组。最优选地，可以使用聚乙烯醇。
在步骤(b)中，表面活性剂在含有表面活性剂的连续相中的含量可以为基于含有表面活性剂的连续相的总体积的0.01w/v％至20w/v％，优选为0.1w/v％至5w/v％。当表面活性剂的含量小于0.01w/v％时，可能不能在连续相中形成液滴形式的分散相或乳液。当表面活性剂的含量超过20w/v％时，由于表面活性剂是过量的，在连续相中形成细颗粒之后，可能难以去除表面活性剂。在本公开的实施方式中，使用1至5w/v％的聚乙烯醇来制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球。
在步骤(c)中，可以将包含液滴形式的分散相和含有表面活性剂的连续相的乳液搅拌48小时或更少，优选地1至36小时，更优选地约3至24小时，同时使温度保持在低于有机溶剂的沸点，例如但不限于5至39.6℃，优选地10至35℃，更优选地15至30℃，从而去除有机溶剂。搅拌速度没有特别的限制，但10至300rpm是合适的。萃取到连续相中的一部分有机溶剂可以从连续相的表面蒸发掉。当从液滴形式的溶液中去除有机溶剂时，液滴形式的分散相被固化形成微球，从而获得了含有微球的悬浮液(微球悬浮液)的形式。
在步骤(c)中，为了更有效地去除有机溶剂，可以将连续相的温度加热一定时间。
在步骤(d)中，可以使用若干已知技术来执行回收聚己内酯微球的方法，例如，可以使用诸如过滤或离心等方法。
在步骤(c)和(d)之间，可以通过过滤和洗涤来去除残留的表面活性剂，然后可以再次进行过滤，以回收微球。
用于去除残留表面活性剂的洗涤步骤通常可以用水进行，并且该洗涤步骤可以重复多次。
进一步地，如上所述，当在步骤(b)中使用高速搅拌器和连续混合器形成乳液时，可以通过在步骤(c)和(d)之间另外使用筛分工艺来获得均匀的微球。可以使用已知技术来进行执行筛分工艺，并且可以使用具有不同尺寸的筛膜来过滤小颗粒和大颗粒的微球，以获得具有均匀尺寸的微球。
根据本公开的另一方面，提供一种填充物，该填充物包含本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球；以及药学上可接受的水性载体。
对于药学上可接受的水性载体，例如，可以使用注射用水溶液，例如纯净水、生理盐水或磷酸盐缓冲液。进一步地，除了含胶原蛋白肽的聚己内酯微球和药学上可接受的水性载体之外，如果需要的话，填充物还可以包含选自由纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素(CMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC))、溶质(例如透明质酸、利多卡因、多聚脱氧核糖核苷酸(PDRN)、多核苷酸(PN))和润滑剂(例如甘油)组成的组中的至少一种，但不限于此。优选的溶质是羧甲基纤维素或透明质酸。
在一种实施方式中，包含本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的填充物中所含的每种组分的含量可以为基于总计100重量％的填充物配方的2至50重量％的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球(聚己内酯微球中的胶原蛋白肽的含量为0.01至7重量％)、15至97.9重量％的药学上可接受的水性载体、0.1至5重量％的溶质和0至48重量％的润滑剂，但不限于此。当透明质酸作为溶质而添加时，可以使用交联率为0至5％的透明质酸。
包含根据本公开的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的填充物不仅在治疗后立即在治疗部位展现出快速的胶原蛋白形成作用，并展现出显示自然和理想的丰满感的组织修复特性，而且还保持了胶原蛋白肽的体内稳定性，具有良好的可注射性，并且在长时间内展现出优异的效果，因此，可以非常有用地用于美容或治疗性目的。
作为具体示例，包含这种聚己内酯微球的填充物可用于填充生物组织、通过填充皱纹来改善皱纹、重塑脸部或修复或增加软组织(例如嘴唇、鼻子、臀部、脸颊或胸部)的丰满性。包含聚己内酯微球的填充物可以以适合于该用途的剂型施用，优选可以是注射剂。
在另一方面，本公开提供一种预填充的注射器，所述预填充的注射器填充有包含聚己内酯微球的填充物。
在下文中，将通过实施例的方式更详细地描述本公开。然而，这些实施例仅出于说明的目的，并且本公开的范围不限于此。
实施例1：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.99g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.01g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.96g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和2.02mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将3200mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例1-1：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和2.52mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4000mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例1-2：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.9g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.1g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.6g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和4.0mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将5000mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例1-3：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.5g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.5g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在38.0g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和6.19mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将3w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将5400mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例1-4：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和1g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在36.0g二氯甲烷(制造商：JT Baker，美国)和10.77mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将3w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作分散相，并且将4800mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例2：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在24.95g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和1.57mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将2500mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例2-1：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 12(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在55.44g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和3.5mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将6700mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例2-2：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 17(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在83.16g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和5.25mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将12500mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例3：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和2.52mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4000mL的连续相供给至配备有直径为5μm的多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例3-1：制备具有包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和2.52mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4000mL的连续相供给至配备有直径为30μm的多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例3-2：制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和2.52mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将2w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4000mL的连续相供给至配备有直径为40μm的多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例4：使用高速搅拌器制备包封有胶原蛋白肽的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和2.52mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将1w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4000mL的连续相置于制备容器中，在所配备的高速混合器以4500rpm的速度搅拌的同时，以7mL/分钟的流速注射分散相。以150rpm的速度搅拌微球悬浮液。将制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除残留的聚乙烯醇，同时使用具有25μm和150μm筛眼的筛网选择微球，然后冻干。
实施例5：制备包封有GHK-Cu的微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和作为生物活性材料的0.02g GHK-Cu(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JT Baker，美国)和60μL磷酸盐缓冲液(pH7.2)中，并涡旋混合两种溶液，来制备分散相。将1w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4800mL的连续相供给至配备有10μm直径的多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例5-1：制备包封有AHK-Cu的聚己内酯微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和作为生物活性材料的0.02g AHK-Cu(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JT Baker，美国)和70μL磷酸盐缓冲液(pH7.2)中，并涡旋混合两种溶液，来制备分散相。将1w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作分散相，将4800mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实施例6：将羧甲基纤维素用作溶质来制备聚己内酯微球填充物
通过制备用于悬浮微球的溶液，然后混合微球，来制备聚己内酯微球填充物。具体地，将2g羧甲基纤维素(制造商：Ashland，美国)添加到75℃的磷酸盐缓冲液中，溶解，并在100rpm的搅拌下冷却3小时。当溶液的温度达到25℃时，向其中添加18g甘油，最后，将根据实施例1-2的包封有胶原蛋白肽的聚己内酯微球以30％(w/w)混合，以完成聚己内酯微球填充物的制备。
实施例6-1：将透明质酸用作溶质来制备聚己内酯微球填充物
通过制备用于悬浮微球的溶液，然后混合微球，来制备聚己内酯微球填充物。将1g透明质酸(制造商：Bloomage Freda Biopharm，中国)添加到55℃的磷酸盐缓冲液中，溶解，并冷却。当溶液的温度达到25℃时，向其中添加18g甘油，最后，将根据实施例1-2的包封有胶原蛋白肽的聚己内酯微球以相对于聚己内酯微球的总重量的30％(w/w)混合，以完成聚己内酯微球填充物的制备。
对比例1：制备包封有胶原蛋白肽聚己内酯微球
通过分别将8g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和2g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在32.0g二氯甲烷(制造商：JT Baker，美国)和15.32mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将3w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4800mL的连续相供给至配备有10μm直径多孔膜的乳化装置中，同时注射所制备的分散相，以制备微球。将所制备的微球悬浮液置于制备容器中，并以150rpm的速度搅拌。将膜乳化装置和制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
对比例2：使用高速搅拌器制备包封有生物活性肽的聚己内酯微球
通过分别将9.98g生物相容性聚合物Purasorb PC 04(制造商：Corbion，荷兰)和0.02g棕榈酰-KTTKS(制造商：Incospharm，韩国)完全溶解在39.92g二氯甲烷(制造商：JTBaker，美国)和2.52mL甲醇(制造商：Sigma Aldrich，美国)中，然后混合两种溶液，来制备分散相。将1w/v％的聚乙烯醇水溶液(粘度：4.8至5.8mPa·s)用作连续相，并且将4000mL的连续相置于制备容器中，在所配备的高速混合器以4500rpm的速度搅拌的同时，以7mL/分钟的流速注射分散相。以150rpm的速度搅拌微球悬浮液。将制备容器的温度保持在25℃。
当完成分散相的注射时，将微球悬浮液在25℃以150rpm的速度搅拌12小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，将微球悬浮液用蒸馏水反复洗涤几次，以去除并获得残留的聚乙烯醇，并将所获得的微球冻干。
实验例1：通过电子显微镜进行形态分析
在该实验中，通过电子显微镜来分析所制备的微球的形貌特征。实验程序如下。将5mg的在实施例1-1、3-1和3-2中制备的微球置于粘结有碳胶带的铝台上，使用ION-COATER(COXEM，韩国)进行铂涂膜。将铝台安装在扫描电子显微镜(COXEM EM-30，韩国)上，并在15kV的加速电压下观察微球的形貌特征，结果示于图1a(实施例1-1)和图1b(实施例3-1)和图1c(实施例3-2)中。
如图1a、图1b和图1c所示，确认微球保持了球形，并且可以根据在生产中使用的膜的直径来调节粒度。
实验例2：使用激光衍射法来分析微球的粒度
进行该实验以定量测量微球的平均粒度和分布，并确认颗粒的均匀性。实验程序如下。
将50mg微球与1mL三蒸水混合，用涡旋混合器混合20秒，然后在超声发生器中放置1分钟并进行分散。将微球分散液置于粒度分析仪(Microtrac Bluewave，日本)中并测量20秒。通过下式来确定跨度值(span value)，用作粒度均匀性的指标。
[式1]
跨度值＝(Dv,0.9–Dv,0.1)/Dv,0.5
[表1]
D<sub>v,0.5</sub>(μm) 跨度值
实施例1 38.9 0.67
实施例1-1 37.2 0.62
实施例1-2 36.3 0.74
实施例1-3 36.7 0.68
实施例1-4 35.1 0.70
实施例2 34.7 0.62
实施例2-1 36.9 0.65
实施例2-2 36.8 0.66
实施例3 15.2 0.68
实施例3-1 56.8 0.72
实施例3-2 103.3 0.71
实施例4 33.5 0.92
对比例1 32.4 0.69
对比例2 37.7 1.38
如上表1所示，确认了实施例1、实施例1-1、实施例1-2、实施例1-3、实施例1-4和对比例1具有相似的由粒度分析仪测量的平均粒度Dv,0.5和跨度值。实施例1-1、实施例3、实施例3-1和实施例3-2分别使用直径不同的膜来制备微球，并且具有约10至100μm的平均粒度。同时，所有微球均具有1.0或更小的跨度值，因此具有均匀的颗粒分布。由此确认了可以制备平均粒度为10至100μm同时跨度值为1.0或更小并因此具有均匀的颗粒分布的微球。
对于实施例2、实施例2-1和实施例2-1，用于制备分散相的聚合物的类型有所不同，但是确认了可以调节所制备的分散相的尺寸和用于生产微球的设备的膜的尺寸，从而将其调节至相似的平均粒度。
对于实施例1-1、实施例4和对比例2，使分散相与含有表面活性剂的水溶液混合的方法有所不同，并且所制备的微球基于方法而显示出不同的平均粒度和跨度值。特别地，对于使用高速搅拌器的实施例4和对比例2，可以通过筛分(其是微粒筛选工序)将跨度值调节至1.0或更小。对于没有进行单独的筛分工序的对比例2，其跨度值为1.38，因此具有相对较宽的粒度分布。
实验例3：胶原蛋白肽含量的分析
进行该实验以对包封在微球中的胶原蛋白肽进行定量分析，定量分析通过使用液相色谱质谱(LC-MS/MS)来进行。实验程序如下。
将100mg微球完全溶解在二甲基亚砜和甲醇的混合溶液中，然后用流动相稀释。用于分析的流动相通过以30:70(v/v)的比例混合乙酸铵溶液和乙腈来使用，并被制备为含有0.05％乙酸。使用C8柱(2.0×100mm，5μm)进行测量。所测量的包封量示于下表2中。
[表2]
Figure BDA0002675593020000211
Figure BDA0002675593020000221
如上表2所示，包封量(含量)随着用于制备分散相的胶原蛋白肽的量成比例地增加，并且包封效率随着所使用的胶原蛋白肽的量成反比例地降低。实施例1-1、实施例3、实施例3-1和实施例3-2的胶原蛋白肽的含量相似，从而确认了粒度不影响包封率。
实验例4：胶原蛋白肽的体外释放行为
进行该实验以确认包封在聚己内酯微球中的胶原蛋白肽的药物释放性能，实验程序如下。
将100mg的在实施例1-1、1-2、1-4、2和2-2以及对比例1中制造微球置于装有200mL10mM HEPES缓冲液的250mL宽口瓶中。以预定的时间间隔，从宽口瓶中取出1mL溶液，并向其中添加等量的新鲜HEPES缓冲液。将收集的溶液置于1.5mL管中，以13000rpm离心5分钟，然后类似于胶原蛋白肽含量的分析方法那样，通过液相色谱质谱来确定溶出率。
[表3]
Figure BDA0002675593020000222
如上表3所示，通过根据本公开的实施例1、实施例1-2和实施例1-4的累积溶出率，确认了包封在聚己内酯微球中的胶原蛋白肽的释放在56天内逐渐进行释放。
更详细地，确认了微球中所包封的胶原蛋白肽的量越大，初始释放越高，并且释放速率越快。另一方面，对于根据对比例1而非根据本发明制造的微球，该微球从溶出的初始阶段起表现出高溶出率，并显示出4天内快速释放约69％的被包封的胶原蛋白肽的行为。确认了在约14天内，几乎已完成了胶原蛋白肽的溶出，该持续时间并不长。考虑到胶原蛋白肽和用于制备分散相的溶剂的量远高于在实施例1、实施例1-2和实施例1-4中的量，并且包封效率也降低了，推测胶原蛋白肽在微球内部形成了不均匀的通道，并且胶原蛋白肽通过向所形成的通道内的扩散而被快速释放。
通过实施例1-1、实施例2和实施例2-2的累积溶出率结果，确认了当用于制备分散相的聚合物的粘度增加时，被包封的胶原蛋白肽的释放速率会降低。推测这不仅是因为微球的降解速率随着聚合物分子量的增加而降低，而且由于聚合物的降解速率缓慢的影响，微球中的胶原蛋白肽向洗出液中扩散的速率也降低了。

Claims (13)

1.一种含胶原蛋白肽的聚己内酯微球，包含基于总计100重量％的所述含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的0.01重量％至7重量％的胶原蛋白肽，并且平均粒度为10μm至100μm，
其中所述聚己内酯的特性粘度为0.16dL/g至1.90dL/g，
所述微球的跨度值为1.0或更小，并且
所述胶原蛋白为选自由KTTKS、GHK、AHK及其衍生物组成的组中的至少一种。
2.一种用于制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的方法，包括以下步骤：
(a)通过将聚己内酯溶解在第一溶剂中并将胶原蛋白溶解在第二溶剂中以制备各自的溶液，然后将两种溶液均匀混合以制备单一溶液，来制备分散相；
(b)通过将所述分散相与含有表面活性剂的水溶液连续相混合来制备乳液；
(c)通过将有机溶剂从在步骤(b)中制备的所述乳液中的所述分散相萃取至连续相中并进行蒸发来形成微球；
(d)从步骤(c)的所述连续相回收所述微球，以制备出聚己内酯微球，
其中所述聚己内酯的特性粘度为0.16dL/g至1.90dL/g，
所述微球的跨度值为1.0或更小，并且
所述胶原蛋白为选自由KTTKS、GHK、AHK及其衍生物组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的用于制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的方法，其特征在于，步骤(a)中的所述第一溶剂为选自由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮及其混合溶剂组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的用于制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的方法，其特征在于，步骤(a)中的所述第二溶剂为选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸及其混合物组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的用于制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的方法，其特征在于，步骤(b)中的所述表面活性剂为选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物及其混合物组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的用于制备含胶原蛋白肽的聚己内酯微球的方法，其特征在于，步骤(b)中的所述表面活性剂的含量为基于所述含表面活性剂的水溶液的总体积的0.01w/v％至20w/v％。
7.一种聚己内酯微球填充物，包含基于总计100重量％的所述聚己内酯微球填充物的2重量％至50重量％的含胶原蛋白肽的聚己内酯微球、0.1重量％至5重量％的溶质、0至48重量％的润滑剂和15重量％至97.9重量％的药学上可接受的水性载体；其中，所述微球包含0.01重量％至7重量％的胶原蛋白肽，并且所述微球的平均粒度为10μm至100μm，
其中所述聚己内酯的特性粘度为0.16dL/g至1.90dL/g，
所述微球的跨度值为1.0或更小，并且
所述胶原蛋白为选自由KTTKS、GHK、AHK及其衍生物组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的聚己内酯微球填充物，其特征在于，所述溶质为选自由羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、透明质酸、利多卡因、多聚脱氧核糖核苷酸(PDRN)、多核苷酸(PN)及其混合物组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的聚己内酯微球填充物，其特征在于，所述润滑剂为甘油。
10.根据权利要求7所述的聚己内酯微球填充物，其特征在于，所述药学上可接受的水性载体是蒸馏水、生理盐水或磷酸盐缓冲液。
11.根据权利要求7所述的聚己内酯微球填充物，其特征在于，所述填充物用于改善皱纹、修复软组织或扩充体积、或修正轮廓。
12.根据权利要求7所述的聚己内酯微球填充物，其特征在于，所述填充物用于注射。
13.一种预填充的注射器，所述预填充的注射器填充有根据权利要求7至12中任一项所述的聚己内酯微球填充物。
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