CN101269013A - 一种聚合物微球的制备方法 - Google Patents
一种聚合物微球的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101269013A CN101269013A CNA2007100647168A CN200710064716A CN101269013A CN 101269013 A CN101269013 A CN 101269013A CN A2007100647168 A CNA2007100647168 A CN A2007100647168A CN 200710064716 A CN200710064716 A CN 200710064716A CN 101269013 A CN101269013 A CN 101269013A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- organic solvent
- emulsion
- medicine
- microcapsule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 41
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 33
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 29
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 18
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 11
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- -1 vaccine Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 4
- 229940117828 polylactic acid-polyglycolic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000011806 microball Substances 0.000 claims description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 4
- 239000004816 latex Substances 0.000 abstract 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 abstract 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 abstract 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 10
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical class CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006381 polylactic acid film Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种尺寸均一的聚合物微球的制备方法,将可生物降解的聚合物材料溶于至少一种有机溶剂中,形成O相,再将任选的含药物的水溶液W1或者药物颗粒S加入到油相O中乳化制备初乳;再将所得初乳加入到含有稳定剂的外水相W中,形成预复乳;接着将该预复乳用压力通过微孔膜,得到复乳液;最后该复乳液经固化后再经离心洗涤和冷冻干燥,即得到聚合物微球。本发明方法,工艺简单,得到的产品粒径均一,各批次产品重复性好,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药、生物化工等领域中聚合物微球的制备方法,更具体地说,是涉及一种快速制备尺寸均一的聚合物微球的制备方法。
背景技术
载药聚合物在药物控释体系中占有重要的地位,采用溶剂挥发/萃取法来制备药物微球已有很长一段历史,但至今大多数还停留在实验室研究阶段,仍存在不少问题制约着微球制剂进入临床的应用。传统的制备方法采用机械搅拌、均质、等方法制备乳液,工艺条件虽然简单,但是制备重复性很差,不同批次的产品在性能上存在较大差别,不易于工业放大生产,而且制备得到的粒径均一性很差,粒径大小很难控制。
中国专利(公开号CN1605359)公开了一种尺寸均一的包埋亲水性药物的聚合物微球的制备方法,该技术解决了粒径在1μm-100μm均一可控的问题,但是在制备过程中,对初乳的稳定性有很高的要求,而且制备效率低下,另外,在制备过程中必须采用在水中溶解度低于2%的有机溶剂和疏水性的聚合物材料才能制备粒径均一可控的药物微球。
被包埋的药物的生物活性保持也是限制载药聚合物微球进入临床应用的主要问题,疏水性的有机溶剂和疏水性的聚合物材料对所包埋的蛋白药物的生物活性影响很大,孟凡涛等人在Journal of Controlled Release 2003年91卷407-416页和Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 2005年45卷144-153页中指出亲水性的有机溶剂如乙酸乙酯和两亲性的聚合物材料,有利于提高制备过程中药物的包埋率,并且有利于保持包埋药物的生物活性。但是如何以这些亲水性的物质来制备粒径均一的载药聚合物微球一直难以得到解决。
在纳米球及纳米载药聚合物微球的制备方面,中国专利公开号(CN 1733310)公开了一种聚合物纳米粒子和药物胶囊的制备方法,但该方法包埋药物容易失活,而且能耗过高,同时,由于机械乳化方法不易定量控制,制备出的纳米载体微囊粒径不均一、药物包埋率低,放大重复性差。纳米载药聚合物微球的制备方法还包括乳液聚合法、聚合物沉聚法、乳化扩散法,例如:加拿大华裔科学家张明瑞(TMS Chang)教授申请专利US 5,670,170和CN 1564680A,分别用上述三种方法,以聚异丁基丙烯氰酯或聚乳酸或聚乳酸-聚乙二醇共聚物为膜组分包埋血红蛋白制备了粒径为0.05μm-1μm的血红蛋白纳米微球。然而,三种方法都选用大量有机溶剂,易使药物变性。虽然乳化扩散法形成的微球粒径较小,0.1μm左右,但它却不能对血红蛋白形成有效包埋。总体来说,在制备纳米球及纳米载药微球时,现有的技术制备得到的纳米颗粒粒径不均一,重复性差,而且能耗过高,不易于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尺寸均一的纳米聚合物微球。
本发明的目的还在于提供一种尺寸均一的聚合物微球,该聚合物微球在制备过程中至少采用了一种亲水性有机溶剂或者采用了至少一种两亲性聚合物材料,更有利于提高药物的包埋率和生物活性保持。
本发明的目的还在于提供一种快速制备尺寸均一的聚合物微球的制备方法。
本发明的目的在于提供一种快速制备尺寸均一的纳米聚合物微球的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种以亲水性的有机溶剂或者两亲性的聚合物材料来快速制备尺寸均一的聚合物微球的制备方法。
本发明提供的尺寸均一的聚合物纳米微球,包括载药纳米微球和空白纳米微球,该纳米微球尺寸均一、可控,直径分布系数(CV值)在20%以内,更优选的在15%以内;所述的纳米载药微囊的平均粒径范围为50-1000nm,更优选的为100-500nm。
直径分布系数(Coefficient of Variation,CV)通过下式得出:
上式中,di为各个微囊的直径,d为数平均直径,N为用于计算直径的微囊的数量,N>300个。
本发明提供的尺寸均一的聚合物微球,所述的聚合物微球尺寸均一、可控,直径分布系数CV值在20%以内,更优选的在15%以内,聚合物微球的平均粒径范围为50nm-10μm,所述的聚合物微球在制备过程中至少采用了一种在水中的溶解度高于2%的有机溶剂或者采用了至少一种两亲性聚合物材料,更有利于提高药物的包埋率和生物活性保持。所述的有机溶剂可选自于乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮等中的一种或者几种,所述的两亲性聚合物材料选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈与聚乙二醇共聚所得的聚合物材料中的一种或者几种。
本发明提供的尺寸均一的聚合物微球中,可包埋具有药用价值的药物,所述的药物可选自于蛋白质、多肽、酶、疫苗、基因、激素、抗菌素、抗癌剂、中草药及其混合物中的一种或者几种。
本发明还提供的一种尺寸均一的聚合物微球的制备方法,包括如下步骤:
(a)将可生物降解的聚合物材料溶于至少一种有机溶剂中,形成O相,
(b)将任选的含药物的水溶液W1或者药物颗粒S加入步骤a所得到的油相O中乳化制备W1/O初乳或者S/O型初乳;再将所得初乳加入到含有稳定剂的外水相中W2,形成W1/O/W2或S/O/W2预复乳;
(c)将步骤b所得的W1/O/W2或S/O/W2预复乳用压力通过微孔膜,得到W1/O/W2或S/O/W2复乳液;
(d)将步骤c所得的复乳液经有机溶剂去除而固化后,再经离心洗涤和冷冻干燥,即得到所述的载药微囊。
本发明方法制备效率很高,乳液过膜时的流速大小高达2.5m3m2h-1,因而制备过程大多瞬间完成。
上述制备方法中,所述的预复乳液的粒径大小最好大于膜孔径,预复乳液的制备方法,可通过普通的乳化方式如机械搅拌、均质等方法制备,所述的复乳液中的有机溶剂的去除可采用减压蒸发、常温常压搅拌挥发、错流扩散透析或溶剂萃取等方法中的一种或者几种。
上述制备方法中,所述的药物可选自于蛋白质、多肽、酶、疫苗、基因、激素、抗菌素、抗癌剂、中草药及其混合物中的一种或者几种,所述药物水溶液的浓度为0~300mg/mL。所述的步骤b中药物的浓度可为0,此时制备的为聚合物空白微球。在采用S/O/W制备聚合物微球时,当加入的药物颗粒的量为0时,即为简单的O/W2制备聚合物空白微球。
上述制备方法中,所述的压力可在50~2000kPa之间调节,这主要由制备过程中使用的微孔膜孔径的大小及目标微球大小的制备要求所决定,在制备尺寸均一的纳米载药微囊中,所述的压力优选为300~2000kPa,更优选为300-1500kPa。
上述制备方法中,所述的微孔膜优选亲水性的膜,如采用亲水性的SPG膜,该SPG膜为商品化产品,在制备过程中,可通过选择不同膜孔径的SPG膜来控制产品的粒径大小,常用的微孔膜的孔径为0.1-10μm。在制备纳米载药微囊过程中,所述的微孔膜的孔径为0.1-5μm,优选的为0.5-5μm,更优选的为1-2μm。所制得的纳米载药微囊的平均粒径范围为50-1000nm,更优选的为100-500nm。
上述制备方法中,所述的聚合物材料的选择面很广,不仅可以选择常用的一些疏水性聚合物材料,如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚原酸酯、聚己内酯、聚酸酐、聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸酯等中的任意一种或几种;也可选自于聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物材料中的一种或者几种,以提高对药物的包埋效率,并且两亲性的聚合物材料有利用于包埋药品的生物活性保持;还可选自疏水性聚合物材料与两亲性聚合物材料的任意复配。
上述制备方法中,所述的有机溶剂可选自水中的溶解度低于2%的有机溶剂,如二氯甲烷、甲苯,氯仿等有机溶剂中的任意一种或多种;也可选自在水中的溶解度高于2%的有机溶剂,如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮等有机溶剂的任意一种或多种,以提高药物在制备过程中的生物活性保持;还可选自上述不同有机溶剂之间的任意复配,具体种类或体积需视所用膜材等制备参数而定。在制备纳米聚合物微球时,优选的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯等亲水性较强的物质。
上述制备方法中,所述的c步骤可重复多次,即将c步骤所得的复乳液作为预复乳用压力再次通过微孔膜,直至得到的复乳液的粒径大小与均一性满足要求。
上述制备方法中,,所述的油相中还可加入油性乳化剂,可选自失水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel83)、PO-500、PO-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯(司班85)、失水山梨醇单油酸酯(司班80)、失水山梨醇三硬脂酸酯(司班65)、亲油-亲水嵌段共聚物等中的一种或者几种。油相中乳化剂的浓度优选为0.25-5wt%。
上述制备方法中,所述的外水相稳定剂可选自聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯(Tween20)、十二烷基磺酸钠(SDS)、亲油性-亲水性嵌段共聚物等一种或者几种,稳定剂使用浓度优选为0.1%~10wt%。
上述制备方法中,所述的内水相(W1)和油相(O)的体积比优选为1∶1~1∶10,所述的油相(O)与外水相(W2)体积比优选为1∶1~1∶100。制备纳米聚合物微球时,更优选的油相(O)与外水相(W2)的体积比为1∶3~1∶10,最优选的为油相(O)与外水相(W2)的体积比为1∶4~1∶7。
本发明公开的制备方法与现有技术相比,具有如下优点:
1.本发明提供了一种快速制备尺寸均一的聚合物微球的方法,并可通过控制制备过程中的微孔膜孔径大小和操作压力来控制产品的粒径大小。
2.本发明提供了一种了简单易行的快速制备尺寸均一的纳米聚合物微球的方法。
3.本发明克服了以SPG膜开展的膜乳化技术无法以亲水性材料制备尺寸均一的聚合物微球的技术偏见,成功地以两亲性聚合物材料和亲水性较强的有机溶剂制备得到了均一微球,拓展了膜乳化技术的应用范围。
4.本发明方法操作简单、条件温和并且易于工业化放大生产。
附图说明
图1聚合物微球的制备流程示意图。
图2实施例1制备的复乳液的光学显微照图。
图3实施例1制备的微球的电镜照片。
图4实施例1制备的微球的粒径分布图。
图5实施例2制备的微球的电镜照片。
图6实施例3制备的微球的电镜照片。
图7实施例4制备的微球的电镜照片。
图8实施例5制备的微球的电镜照片。
图9实施例7制备的微球的电镜照片。
图10实施例9制备的微球的电镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述,但本发明并不仅仅限制于该实施例中。
实施例1
将孔径为5.2μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。将10mg溶菌酶溶解在2mL的去离子水中,作为内水相,将0.2g的PLGA膜材(分子量3万)溶于4mL二氯甲烷中,作为油相。将内水相与油相混合,冰水浴中超声乳化15s,得到W/O型初乳。将该将初乳加入到40mL的1%wt的PVA水溶液中,磁力搅拌300rpm搅拌30s制备预复乳液,再将该预复乳液在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到复乳液(复乳液的光学显微照片图所图2所示),乳液过膜时间小于1s,再将复乳液室温下,搅拌24h以去除有机溶剂二氯甲烷,再经离心洗涤即得到载药微囊。将所得的微囊真空干燥48h得到成品微囊。干燥后的微囊重新分散在水中,利用场发射扫描电镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微囊的表面形貌(如图3)。微囊的体积平均粒径及其分布用激光粒度仪(Malvern Company,USA)测定(如图4),经测定,微囊的体积平均粒径为2.35μm,粒度分布系数CV值为18.90%。
包埋率的测定方法为,准确称量10mg冻干微囊,加入4.0mL含2.0wt%SDS的0.1M NaOH溶液,室温下振荡24小时,微囊完全溶解(水解)后,以0.4N盐酸中和,其中蛋白质含量以Peterson-Lowry法测定。
根据包埋率公式:蛋白质包埋率(EE)=(实测蛋白质装载率/理论蛋白质装载率)×100%,经测定,微囊的包埋率为61.3%。
实施例2
将孔径为5.2μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。将0.2g的PLGA膜材(分子量3万)溶于4mL二氯甲烷中,作为油相,再将10mg溶菌酶固体颗粒加入到油相中,冰水浴中超声乳化15s,得到S/O型初乳。将该将初乳加入到40mL的1%wt的PVA水溶液中,磁力搅拌300rpm搅拌30s制备预复乳液,再将该预复乳液在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到复乳液,再将复乳液室温下,搅拌24h以去除有机溶剂二氯甲烷,再经离心洗涤即得到载药微囊。将所得的微囊真空干燥48h得到成品微囊。此时所得微囊的电镜照片图如图5所示,经测定,微囊的体积平均粒径为2.33μm,粒度分布系数CV值为19.50%,微囊的包埋率为45.1%。
实施例3
将孔径为5.2μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。以0.8ml的2mg/mL的乙肝表面抗原溶液作为内水相,将0.2g的聚乳酸-聚羟基乙酸与聚乙二醇的共聚物(分子量4万,聚乳酸和聚羟基乙酸的比例为50/50,聚乙二醇所占的质量分数为20%)溶于4mL二氯甲烷中,作为油相,再将内水相加入到油相中,冰水浴中超声乳化15s,得到W/O型初乳。将该将初乳加入到40mL的1%wt的PVA的0.9wt%NaCl水溶液中,磁力搅拌300rpm搅拌30s制备预复乳液,再将该预复乳液在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置,得到复乳液,再将复乳液室温下,搅拌24h以去除有机溶剂二氯甲烷,再经离心洗涤即得到载药微囊。将所得的微囊真空干燥48h得到成品微囊。此时所得微囊的电镜照片图如图6所示,经测定,微囊的体积平均粒径为1.99μm,粒度分布系数CV值为17.90%,微囊的包埋率为71.9%。
实施例4
将孔径为9μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。将8mg胰岛素溶解在0.8mL的去离子水中,作为内水相,将0.2g的PLA膜材(分子量4万)溶于4mL乙酸乙酯中,作为油相。将内水相与油相混合,冰水浴中超声乳化15s,得到W/O型初乳。将该将初乳加入到60mL的1%wt的PVA水溶液中,磁力搅拌300rpm搅拌30s制备预复乳液,再将该预复乳液在300kPa的操作压力下压过SPG膜,该乳液过膜过程重复3次,得到的最终乳液再以800mL 0.9%wt的NaCl水溶液磁力搅拌500rpm下搅拌10min萃取固化,再经离心洗涤即得到聚合物微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。此时所得微囊的电镜照片图如图7所示,经测定,微囊的的粒径为5.1μm,粒度分布系数CV值为17.39%。微囊的包埋率为79.5%。
实施例5
将孔径为4.1μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。以0.4mL50mg/mL的血红蛋白溶液作为内水相,将0.2g的聚乳酸(分子量4万)溶于4mL二氯甲烷中,作为油相。将内水相与油相混合,在6000rpm下均质乳化30s,然后将该初乳液倒入30mL 1.0wt%PVA的溶液中,3000rpm下均质乳化60s得预复乳,再将预复乳在500kPa氮气压力下压过微孔膜装置,该乳液过膜过程重复2次,得到的最终乳液,室温下,搅拌24h以去除有机溶剂二氯甲烷,再经离心洗涤即得到载药微囊。将所得的微囊真空干燥48h得到成品微囊。此时所得微囊的电镜照片如图8所示,微囊的粒径为719nm,粒度分布系数CV值为17.5%。微囊的包埋率为55.1%。
实施例6
将孔径为1.4μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。以0.4mL50mg/mL的胰岛素溶液作为内水相,将0.2g的聚乳酸-聚乙二醇(分子量4万,聚乙二醇所占的质量分数为10%)溶于4mL乙酸乙酯中,作为油相。将内水相与油相混合,在6000rpm下均质乳化30s,然后将该初乳液倒入30mL 1.0wt%PVA的0.9wt%NaCl溶液中,3000rpm下均质乳化60s得预复乳,再将预复乳在1000kPa氮气压力下压过微孔膜装置,得到复乳液,再将所得的复乳液倒入800mL的0.9%的NaCl溶液中,磁力搅拌500rpm下搅拌10min。再经离心洗涤即得到载药微囊。将所得的微囊真空干燥48h得到成品载药微囊。此时所得微囊的粒径为350nm,粒度分布系数CV值为15.5%,微囊的包埋率为81.1%。
实施例7
将孔径为1.4μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。以0.4mL的4.9mg/丝裂霉素C溶液作为内水相,将0.2g的聚乳酸(分子量4万)溶于8mL丙酮中,作为油相。将内水相与油相混合,在6000rpm下均质乳化30s,然后将该初乳液倒入50mL 1.0wt%PVA的NaCl溶液中,3000rpm下均质乳化60s得预复乳,再将预复乳在1000kPa氮气压力下压过微孔膜装置,得到复乳液,,再将复乳液室温下,磁力搅拌300rpm下搅拌24h以去除有机溶剂,再经离心洗涤即得到载药微囊。将所得的载药微囊真空干燥48h得到成品载药微囊。此时所得微囊的电镜照片如图9所示,经测定,所得微囊的粒径为209nm,粒度分布系数CV值为16.9%,微囊的包埋率为61.9%。
实施例8
将孔径为1.4μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。以0.4mL的5mg/mL的DNA溶液作为内水相,将0.2g的聚乳酸(分子量4万)溶于4mL的二氯甲烷/乙酸乙酯的混合有机溶剂(体积分数为1∶3)中,作为油相。将内水相与油相混合,在6000rpm下均质乳化30s,然后将该初乳液倒入20mL1.0wt%PVA的溶液中,3000rpm下均质乳化60s得预复乳,再将预复乳在1500kPa氮气压力下压过微孔膜装置,得到复乳液,再将所得的复乳液倒入800mL的0.9%的NaCl溶液中,磁力搅拌500rpm下搅拌30min去除有机溶剂,再经离心洗涤即得到载药微囊。将所得的载药微囊真空干燥48h得到成品载药微囊。此时所得载药微囊粒径为263nm,粒度分布系数CV值为16.1%,微囊的包埋率为75.9%。
实施例9
将孔径为1.9μm的亲水性SPG膜置于水中浸润,使孔膜充分湿润。将0.2g的聚乳酸(分子量1万)溶于10mL乙酸乙酯中,作为油相。将内水相与油相混合,在6000rpm下均质乳化30s,然后将该初乳液倒入50mL 1.0wt%PVA的溶液中,3000rpm下均质乳化60s得预复乳,再将预复乳在800kPa氮气压力下压过微孔膜装置,得到复乳液,再将复乳液室温下,搅拌24h以去除有机溶剂乙酸乙酯,再经离心洗涤即得到纳米空白球。将所得的纳米球真空干燥48h得到成品。此时所得微球的电镜照片如图10所示,经测定,纳米球的体积平均粒径为319nm,粒度分布系数CV值为14.30%。
Claims (10)
1. 一种聚合物微球的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)将可生物降解的聚合物材料溶于至少一种有机溶剂中,形成O相,
(b)将任选的含药物的水溶液W1或者药物颗粒S加入步骤a所得到的油相O中乳化制备W1/O初乳或者S/O型初乳;再将所得初乳加入到含有稳定剂的外水相中W2,形成W1/O/W2或S/O/W2预复乳;
(c)将步骤b所得的W1/O/W2或S/O/W2预复乳用压力通过微孔膜,得到W1/O/W2或S/O/W2复乳液;
(d)将步骤c所得的复乳液经有机溶剂去除而固化后,再经离心洗涤和冷冻干燥,即得到所述的聚合物微球。
2. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤b中药物的浓度为0。
3. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤c中的压力为50-2000kPa,更优选地为300-2000k Pa。
4. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤c中微孔膜的孔径为0.1-5μm,更优选地为0.5-5μm。
5. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤a中的聚合物材料中含有一种聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物材料。
6. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤a中有机溶剂中含有一种在水中的溶解度高于2%的有机溶剂。
7. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤c可重复操作,所述步骤c中的微孔膜为亲水性的膜。
8. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的药物选自于蛋白质、DNA、多肽、酶、疫苗、基因、激素、抗菌素、抗癌剂、中草药中的一种或者几种,所述药物水溶液的浓度为0~300mg/mL。
9. 一种聚合物微球,其特征在于,所述微球的平均粒径为50-1000nm,直径分布系数在20%以内。
10. 一种聚合物微球,其特征在于,所述的微球的直径分布系数在20%以内,在制备过程中至少采用了一种在水中的溶解度高于2%的有机溶剂或者采用了至少一种两亲性聚合物材料。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100647168A CN101269013B (zh) | 2007-03-23 | 2007-03-23 | 一种聚合物微球的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100647168A CN101269013B (zh) | 2007-03-23 | 2007-03-23 | 一种聚合物微球的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101269013A true CN101269013A (zh) | 2008-09-24 |
CN101269013B CN101269013B (zh) | 2010-08-04 |
Family
ID=40003403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007100647168A Expired - Fee Related CN101269013B (zh) | 2007-03-23 | 2007-03-23 | 一种聚合物微球的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101269013B (zh) |
Cited By (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102258486A (zh) * | 2011-07-04 | 2011-11-30 | 中国人民解放军63975部队 | 一种相思子蛋白纳米粒及其制备方法 |
CN102335144A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-02-01 | 广东榕泰实业股份有限公司 | 聚苯氧基磷腈微球的制备方法 |
CN102417552A (zh) * | 2011-09-22 | 2012-04-18 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种尺寸均一可控的聚合物纳微球产品及其制备方法 |
CN102443088A (zh) * | 2011-09-22 | 2012-05-09 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种尺寸均一的小粒径超大孔聚合物微球及其制备方法 |
CN102485278A (zh) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | 江南大学 | 一种聚己内酯栓塞微球的制备 |
CN102755323A (zh) * | 2012-07-03 | 2012-10-31 | 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 | 用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备缓释微球的方法 |
CN102138904B (zh) * | 2010-02-03 | 2013-01-09 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种自固化微球及其制备方法和应用 |
CN101559041B (zh) * | 2009-05-19 | 2014-01-15 | 中国科学院过程工程研究所 | 粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法 |
CN103932990A (zh) * | 2014-03-28 | 2014-07-23 | 中国人民解放军总医院 | 一种卡巴克络止血缓释微球的制备方法 |
CN103932991A (zh) * | 2014-03-28 | 2014-07-23 | 中国人民解放军总医院 | 一种卡巴克络止血缓释微球的制备方法 |
WO2014139168A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Tuo Jin | Preparation process of polymeric microspheres |
CN105061652A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-11-18 | 哈尔滨工业大学 | 一种dna-聚合物空心微球的制备方法 |
CN105287431A (zh) * | 2014-05-30 | 2016-02-03 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种载活性药物的聚合物脂质球及其制备方法 |
CN106031794A (zh) * | 2015-03-20 | 2016-10-19 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种胞内pH响应聚乳酸类纳微球及其制备方法 |
CN107028893A (zh) * | 2016-02-03 | 2017-08-11 | 常中飞 | 非那雄胺缓释微球的制备方法 |
CN107138103A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-09-08 | 苏州蓝纳青医用材料科技有限公司 | 一种聚己内酯/黄连素的抗菌复合微球及其制备方法 |
CN107823143A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-23 | 齐鲁工业大学 | 一种骨形态发生蛋白微球的制备方法 |
CN108047464A (zh) * | 2017-12-18 | 2018-05-18 | 深圳市博立生物材料有限公司 | 一种可降解聚合物微球及其制备方法 |
CN108348886A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-07-31 | 卡莉西亚公司 | 通过双乳化制备微胶囊的方法 |
CN108969751A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种药物缓释微球及其制备方法和应用 |
CN109718213A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-05-07 | 四川制药制剂有限公司 | 一种注射用头孢美唑钠的制备方法 |
CN110945058A (zh) * | 2017-07-27 | 2020-03-31 | 株式会社三养生物制药 | 可生物降解的聚合物微粒的制备方法和由此制备的可生物降解的聚合物微粒 |
CN111886031A (zh) * | 2018-01-10 | 2020-11-03 | G2G生物公司 | 含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法 |
CN112980416A (zh) * | 2021-03-05 | 2021-06-18 | 南京工业大学 | 一种复合型纳米包覆驱油剂颗粒及其制备方法 |
CN113440496A (zh) * | 2020-03-24 | 2021-09-28 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途 |
CN113637188A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-11-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种壳聚糖微球及其制备方法 |
CN113952316A (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-21 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种脂肽型hiv膜融合抑制剂缓释微球及其制备方法 |
CN114931555A (zh) * | 2022-06-06 | 2022-08-23 | 苏州市焕彤科技有限公司 | 一种可降解聚合物微球及其制备方法 |
CN117164945A (zh) * | 2023-07-24 | 2023-12-05 | 广州百奥格林生物科技有限公司 | 一种大孔有机膜、其制备方法及其在膜乳化制备均一大粒径缓释微球中的应用 |
-
2007
- 2007-03-23 CN CN2007100647168A patent/CN101269013B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101559041B (zh) * | 2009-05-19 | 2014-01-15 | 中国科学院过程工程研究所 | 粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法 |
CN102138904B (zh) * | 2010-02-03 | 2013-01-09 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种自固化微球及其制备方法和应用 |
CN102485278A (zh) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | 江南大学 | 一种聚己内酯栓塞微球的制备 |
CN102258486A (zh) * | 2011-07-04 | 2011-11-30 | 中国人民解放军63975部队 | 一种相思子蛋白纳米粒及其制备方法 |
CN102417552A (zh) * | 2011-09-22 | 2012-04-18 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种尺寸均一可控的聚合物纳微球产品及其制备方法 |
CN102443088A (zh) * | 2011-09-22 | 2012-05-09 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种尺寸均一的小粒径超大孔聚合物微球及其制备方法 |
CN102335144B (zh) * | 2011-09-28 | 2013-02-27 | 广东榕泰实业股份有限公司 | 聚苯氧基磷腈微球的制备方法 |
CN102335144A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-02-01 | 广东榕泰实业股份有限公司 | 聚苯氧基磷腈微球的制备方法 |
CN102755323B (zh) * | 2012-07-03 | 2014-09-10 | 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 | 用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备缓释微球的方法 |
CN102755323A (zh) * | 2012-07-03 | 2012-10-31 | 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 | 用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备缓释微球的方法 |
WO2014139168A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Tuo Jin | Preparation process of polymeric microspheres |
CN103932991A (zh) * | 2014-03-28 | 2014-07-23 | 中国人民解放军总医院 | 一种卡巴克络止血缓释微球的制备方法 |
CN103932990A (zh) * | 2014-03-28 | 2014-07-23 | 中国人民解放军总医院 | 一种卡巴克络止血缓释微球的制备方法 |
CN105287431A (zh) * | 2014-05-30 | 2016-02-03 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种载活性药物的聚合物脂质球及其制备方法 |
CN106031794A (zh) * | 2015-03-20 | 2016-10-19 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种胞内pH响应聚乳酸类纳微球及其制备方法 |
CN106031794B (zh) * | 2015-03-20 | 2020-10-02 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种胞内pH响应聚乳酸类纳微球及其制备方法 |
CN105061652A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-11-18 | 哈尔滨工业大学 | 一种dna-聚合物空心微球的制备方法 |
CN105061652B (zh) * | 2015-08-21 | 2017-01-04 | 哈尔滨工业大学 | 一种dna‑聚合物空心微球的制备方法 |
CN108348886B (zh) * | 2015-09-16 | 2021-09-10 | 卡莉西亚公司 | 通过双乳化制备微胶囊的方法 |
CN108348886A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-07-31 | 卡莉西亚公司 | 通过双乳化制备微胶囊的方法 |
CN107028893A (zh) * | 2016-02-03 | 2017-08-11 | 常中飞 | 非那雄胺缓释微球的制备方法 |
CN107138103A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-09-08 | 苏州蓝纳青医用材料科技有限公司 | 一种聚己内酯/黄连素的抗菌复合微球及其制备方法 |
CN108969751A (zh) * | 2017-06-02 | 2018-12-11 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种药物缓释微球及其制备方法和应用 |
CN110945058A (zh) * | 2017-07-27 | 2020-03-31 | 株式会社三养生物制药 | 可生物降解的聚合物微粒的制备方法和由此制备的可生物降解的聚合物微粒 |
CN107823143B (zh) * | 2017-11-10 | 2023-02-28 | 齐鲁工业大学 | 一种骨形态发生蛋白微球的制备方法 |
CN107823143A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-23 | 齐鲁工业大学 | 一种骨形态发生蛋白微球的制备方法 |
CN108047464A (zh) * | 2017-12-18 | 2018-05-18 | 深圳市博立生物材料有限公司 | 一种可降解聚合物微球及其制备方法 |
JP7054954B2 (ja) | 2018-01-10 | 2022-04-15 | ジー2ジーバイオ インコーポレイテッド | コラーゲンペプチドを含有したポリカプロラクトン微粒球フィラーおよびその製造方法 |
CN111886031B (zh) * | 2018-01-10 | 2022-10-14 | G2G生物公司 | 含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法 |
CN111886031A (zh) * | 2018-01-10 | 2020-11-03 | G2G生物公司 | 含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法 |
JP2021511112A (ja) * | 2018-01-10 | 2021-05-06 | ジー2ジーバイオ インコーポレイテッドG2Gbio, Inc. | コラーゲンペプチドを含有したポリカプロラクトン微粒球フィラーおよびその製造方法 |
CN109718213B (zh) * | 2019-01-24 | 2021-06-08 | 四川制药制剂有限公司 | 一种注射用头孢美唑钠的制备方法 |
CN109718213A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-05-07 | 四川制药制剂有限公司 | 一种注射用头孢美唑钠的制备方法 |
CN113440496A (zh) * | 2020-03-24 | 2021-09-28 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途 |
CN113440496B (zh) * | 2020-03-24 | 2022-07-15 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途 |
CN113952316A (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-21 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种脂肽型hiv膜融合抑制剂缓释微球及其制备方法 |
CN113952316B (zh) * | 2020-07-01 | 2023-03-17 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种脂肽型hiv膜融合抑制剂缓释微球及其制备方法 |
CN112980416A (zh) * | 2021-03-05 | 2021-06-18 | 南京工业大学 | 一种复合型纳米包覆驱油剂颗粒及其制备方法 |
CN113637188A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-11-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种壳聚糖微球及其制备方法 |
CN114931555A (zh) * | 2022-06-06 | 2022-08-23 | 苏州市焕彤科技有限公司 | 一种可降解聚合物微球及其制备方法 |
CN117164945A (zh) * | 2023-07-24 | 2023-12-05 | 广州百奥格林生物科技有限公司 | 一种大孔有机膜、其制备方法及其在膜乳化制备均一大粒径缓释微球中的应用 |
CN117164945B (zh) * | 2023-07-24 | 2024-03-22 | 广州百奥格林生物科技有限公司 | 一种大孔有机膜、其制备方法及其在膜乳化制备均一大粒径缓释微球中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101269013B (zh) | 2010-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101269013B (zh) | 一种聚合物微球的制备方法 | |
CN105832704B (zh) | 一种粒径均一的非球状聚合物颗粒及其制备方法和用途 | |
Ruan et al. | Effects of material hydrophobicity on physical properties of polymeric microspheres formed by double emulsion process | |
Viswanathan et al. | Preparation of non-porous microspheres with high entrapment efficiency of proteins by a (water-in-oil)-in-oil emulsion technique | |
Meng et al. | W/O/W double emulsion technique using ethyl acetate as organic solvent: effects of its diffusion rate on the characteristics of microparticles | |
CN1047223A (zh) | 改进的用胶囊包封方法及由其制造的产品 | |
Rosca et al. | Microparticle formation and its mechanism in single and double emulsion solvent evaporation | |
Liu et al. | Preparation of uniform-sized multiple emulsions and micro/nano particulates for drug delivery by membrane emulsification | |
JP6038838B2 (ja) | 連続工程のマイクロスフェアの製造方法及びそれにより製造されたマイクロスフェア | |
Coombes et al. | The control of protein release from poly (DL-lactide co-glycolide) microparticles by variation of the external aqueous phase surfactant in the water-in oil-in water method | |
Yeo et al. | A new microencapsulation method using an ultrasonic atomizer based on interfacial solvent exchange | |
CN102138904B (zh) | 一种自固化微球及其制备方法和应用 | |
Ibraheem et al. | Effects of process parameters on the colloidal properties of polycaprolactone microparticles prepared by double emulsion like process | |
Heslinga et al. | Fabrication of biodegradable spheroidal microparticles for drug delivery applications | |
Sun et al. | Preparation and characterization of porous biodegradable microspheres used for controlled protein delivery | |
WO2016095811A1 (zh) | 一种用聚乙二醇制备丝素纳微米球的方法及其在药物控释中的应用 | |
EP2642984B1 (en) | Method for encapsulating particles | |
Wang et al. | Mechanistic evaluation of the glucose-induced reduction in initial burst release of octreotide acetate from poly (D, L-lactide-co-glycolide) microspheres | |
CN102258786B (zh) | 一种用于药物载体的多孔微球、制备方法及药物负载方法 | |
Bae et al. | Thermosensitive chitosan as an injectable carrier for local drug delivery | |
KR101222408B1 (ko) | 마이크로플루딕 디바이스를 이용한 내부의 다공성 구조와 표면에 딤플 구조를 갖고 균일한 크기를 갖는 미립구 및 그 제조방법 | |
CN106177974B (zh) | 一种载抗原聚合物脂质纳米球的制备及作为疫苗佐剂的应用 | |
Rodríguez-Contreras et al. | Methods for the preparation of doxycycline-loaded phb micro-and nano-spheres | |
Imbrogno et al. | Preparation of uniform poly-caprolactone Microparticles by membrane emulsification/solvent diffusion process | |
Rojas et al. | A polysorbate-based non-ionic surfactant can modulate loading and release of β-lactoglobulin entrapped in multiphase poly (dl-lactide-co-glycolide) microspheres |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100804 |