CN108969751A - 一种药物缓释微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物缓释微球及其制备方法和应用，将“内水相/油相/外水相”预复乳溶液，经微孔膜过滤后，在固化过程中除去溶剂，洗涤，干燥得到所述药物缓释微球，所述内水相为促性腺激素释放激素水溶液。本发明制备方法简单，通过本发明制备得到的药物缓释微球尺寸均一、可控，各批次产品重复性好，易于工业化生产。

Description

一种药物缓释微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物缓释微球及其制备方法和应用，尤其涉及一种尺寸均一的高包封率、低突释的载促性腺激素释放激素缓释微球及其制备方法和应用。
背景技术
促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)，又称促黄体素释放激素(LHRH)，是由下丘脑分泌的十肽激素，在哺乳动物性成熟和生殖繁育能力中起着重要的调节作用。另外，GnRH在脑之外的组织器官也具有重要的调节作用。尽管下丘脑垂体是合成和分泌GnRH主要的组织和作用靶位，但下丘脑外的组织器官存在GnRH，垂体外的组织器官存在着GnRH受体(GnRHR)。人类生殖系统如子宫、胎盘、卵巢、输卵管和睾丸等器官也表达GnRH/GnRHR系统。GnRH多以自分泌和/或旁分泌的形式，在不同的组织器官和不同的生理条件下发挥不同的作用。近年来，GnRH在垂体外的作用在生殖生物学和临床生殖医学领域引起了广泛关注。瑞林类药物是促性腺激素释放激素类似物，包括亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林等。瑞林类药物在临床的主要应用有：男性雄激素依赖的前列腺癌，子宫内膜异位症，子宫肌瘤术前减少肌瘤体积，中枢性性早熟等。
微球是一种新型的药物递送系统，通过微球降解，释放药物，它可以大大降低给药频率，并能保持稳定的血药浓度。通过给药频率的降低，增加患者顺应性，减少药物带来的毒副作用，缓释微球已成为近年来缓控释制剂研发的热点方向。通过可降解的高分子聚合物材料作为骨架，将一种促性腺激素释放激素药物包裹到微球中。作为长效缓控释微球，传统长效缓控释微球的制备方法有溶剂蒸发法、熔融挤出法、喷雾干燥法、凝聚法等。在众多促性腺激素释放激素缓释微球制备方法中，传统方法制备过程在常温常压条件下进行，而促激素释放激素药物具有良好的水溶性，在微球形成过程中药物极易于向外水相扩散，有机溶剂挥发速度较慢，载药微球形成时间长，所得微球包封率低且突释高，临床使用上过高的血药浓度已引起副作用，其次，由于制备方法多为机械搅拌或者均质机均质。制备所得载药微球粒径不均一，大小不可控，批次间重复性较差，释放行为具有明显差异，难以报批临床，这就导致载GnRH长效缓释微球在给药途径方面的应用受限。虽然目前对GnRH的长效缓释微球已经存在大量文献报道，并且已有商品化的曲普瑞林，亮丙瑞林等微球，但是大规模工业化生产GnRH的长效缓释微球的制备工艺仍存在很多缺陷。
CN105267153A公开了一种熔融挤出法制备曲普瑞林缓释微粒的制备方法，该方法是将各组分混合后送入热熔挤出机，在热熔挤出机内进行加热熔融、挤出、低温粉碎。具有包封率高，释放稳定、制备工艺简单等优点，但是制备过程需要将可降解的高分子聚合物材料和曲普瑞林药物混合，进行加热熔融处理，熔融温度使曲普瑞林药物分子受热不稳定，药物易失活，因此极易造成载药微球产品治疗效果差。另外，在熔融加热过程高分子聚合物材料容易降解，使产品包封性能变差，后期需要对产品进行纯度和性能筛分，增加生产成本，批次重复性差难以报批等问题。
CN105287390A公开了一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法，该方法是将醋酸亮丙瑞林药物溶解于明胶水溶液做成亮丙瑞林明胶溶液W1，将W1加入到含聚合物材料的油相O中乳化制备初乳；再将所得初乳加入到含有稳定剂的外水相W2中，乳化得到“W1/O/W2”复乳液；最后该复乳液经25℃、4小时，随后33℃两小时的固化形成微球，再经离心洗涤和冷冻干燥，即得到载药聚合物微球。该方法通过在内水相加入明胶，以提高内水相黏度，减小在制备过程中的药物扩散，以提高包封率，但是由于乳化时仅仅采用均质或者搅拌等方式导致所得微球粒径不均一，制备过程时间长，并且在制备过程中，引入添加物质明胶，给后续检测以及临床审批带来困难。
目前已有的制备方法，主要存在如下问题：
(1)由于促性腺激素释放激素药物为蛋白多肽类物质，很容易在长时间的固化过程中向外水相扩散，导致包封率过低；(2)由于内水相添加剂的使用，容易造成后期残留测定困难，并且降低生物安全性，很难达到良好的生物治疗效果。
因此，如何开发一种载促性腺激素释放激素缓释微球的制备方法，在不加入添加剂的前提下，解决微球粒径不均一、包封率载药率低，突释率高的问题，是本领域一个亟待解决的难题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物缓释微球及其制备方法和应用，尤其涉及一种尺寸均一的高包封率、低突释的载促性腺激素释放激素缓释微球及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种药物缓释微球的制备方法，所述方法为：将“内水相/油相/外水相”预复乳溶液，经微孔膜过滤后，在固化过程中除去溶剂，洗涤，干燥得到所述缓释微球，所述内水相为促性腺激素释放激素(GnRH)水溶液。
在本发明中，所述药物缓释微球通过所述制备方法即可制备得到稳定的药物缓释微球，无需增粘剂的辅助，增强了药物缓释微球的安全性。
优选地，所述固化过程中除去溶剂为经过减压蒸馏和控温处理除去溶剂。
优选地，所述减压蒸馏过程的真空度控制在-0.05～0MPa之间，例如-0.05MPa、-0.04MPa、-0.03MPa、-0.02MPa、-0.01MPa或0MPa。对于真空度的控制有利于有机溶剂快速挥发，然而并不是真空度越大越好，其需要控制有机溶剂具有合适的快速挥发速度，如果过于快，则也不利于缓释微球的药物释放性能的提升。
优选地，所述控温处理的温度在25℃～50℃之间，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。温度太低，不利于有机溶剂的挥发，太高，容易破坏本发明所述药物缓释微球的结构，可能造成药物的包封率下降以及药物缓释性能的下降。
在本发明中，所述“内水相/油相/外水相”预复乳溶液中，悬浮有结构为“内水相/油相/外水相”的微球，其中，内水相为微球的芯材，包括促性腺激素释放激素药物；油相和外水相为微球的壁材。“内水相/油相/外水相”预复乳溶液，经过微孔膜过滤后得到粒径均一的“内水相/油相/外水相”复乳溶液，复乳溶液除去溶剂形成微球时，通过对温度以及压力的控制，使得有机溶剂适度快速挥发，缩短微球固化时间，使载药微球在短时间内快速形成，大大减少了药物的扩散，最后经过洗涤，干燥即可得到包埋促性腺激素释放激素药物缓释微球，对于药物的包封率的提高以及缓释效果的提升具有很大帮助。
优选地，所述油相和外水相的体积比为1:5～1:100，例如1:5、1:8、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90或1:100。
优选地，所述内水相和油相的体积比为1:5～1:50，例如1:5、1：8、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。
优选地，所述“内水相/油相/外水相”预复乳溶液的制备方法为：将内水相加入油相中乳化得到初乳液，再将初乳液加入外水相中乳化得到预复乳溶液。
优选地，所述内水相中促性腺激素释放激素药物浓度为20-500mg/mL，例如20mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、80mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL或500mg/mL。
优选地，所述促性腺激素释放激素为曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林或戈那瑞林中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述油相为高分子聚合物材料的有机溶液。
优选地，所述油相中，每1mL有机溶剂中含有50～500mg(例如50mg、60mg、70mg、80mg、100mg、150mg、180mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg)聚合物材料。
优选地，所述聚合物材料的分子量为1万～5万，例如1万、1.5万、1.8万、2万、2.5万、3万、3.5万、4万、4.5万或5万。
优选地，所述聚合物材料选自聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机溶剂在水中的溶解度小于10wt％，所述有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮或乙醇中的任意一种或至少两种的组合，更优选二氯甲烷和/或丙酮。
优选地，所述外水相为含稳定剂的水溶液。
优选地，所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯或十二烷基磺酸钠中的任意一种或至少两种的组合，更优选聚乙烯醇。
优选地，所述外水相中稳定剂的浓度为1～10wt％，例如1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％或10wt％。
优选地，所述微孔膜为亲水性膜，孔径为5～200μm，例如5μm、8μm、10μm、30μm、50μm、80μm、100μm、120μm、150μm、180μm、或200μm。
优选地，所述微孔膜过滤的膜前压力为1～2000kPa，例如1kPa、10kPa、30kPa、50kPa、100kPa、200kPa、400kPa、600kPa、800kPa、1000kPa、1300kPa、1500kPa、1800kPa或2000kPa。
优选地，所述微孔膜过滤至少进行1次，优选至少进行3次。
作为优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将可降解的高分子聚合物材料溶于有机溶剂中，形成油相O；将某种促性腺激素释放激素溶于水中，形成内水相W1；将稳定剂溶于水中，形成外水相W2；
(2)将内水相W1加入油相O中，乳化得到W1/O型初乳液；所述内水相W1和油相O的体积比为1:5～1:50；
(3)将W1/O型初乳液加入到外水相W2中，形成W1/O/W2型预复乳溶液；所述油相O和外水相W2的体积比为1:5～1:100；
(4)将W1/O/W2型预复乳溶液进行微孔膜过滤，得到W1/O/W2型复乳溶液；
(5)经减压蒸馏除去W1/O/W2型复乳溶液中的有机溶剂，离心洗涤，冷冻干燥，得到一种包埋促性腺激素释放激素药物缓释微球。
在本发明提供的包埋促性腺激素释放激素药物缓释微球的制备方法中，避免了内水相或油相添加剂的加入，一方面添加剂的加入容易造成内“水相/油相/外水相”预复乳溶液粘度增大，在进行膜乳化时，如果过膜压力太小，容易造成微孔膜堵塞；如果过膜压力过大，容易使复乳爆喷，产生事故。另一方面，不使用添加剂，可以提高内水相药物水溶液的纯度，从而避免了后期残留测定的困难，降低生产成本，大大提高了药物生物安全性，达到良好的生物治疗效果。本发明所述“内水相/油相/外水相”预复乳溶液的制备方法优选为：将内水相加入油相中乳化得到初乳液，再将初乳液加入外水相中乳化得到预复乳溶液。初乳液乳化制备预复乳溶液的乳化过程可选用普通的乳化方式如均质、超声、机械搅拌等。通过所述常规的乳化方法制得的预复乳溶液的悬浮颗粒的粒径一般大于微孔膜的膜孔径，在膜压力的作用下这些粒径大于膜孔径的预复乳悬浮颗粒通过微孔膜，便可得到复乳溶液，多次重复微孔膜过滤操作，即可得到粒径大小与均一性满足要求的复乳溶液。
本发明提供的包埋促性腺激素释放激素药物缓释微球的制备方法中，经过在微球固化过程中的特有的减压与控温方式，调控载药微球形成时间，当真空度越低时，温度越高时，微球形成时间越短，反之亦然。
通过选择不同膜孔径的微孔膜可以达到控制产品粒径大小和均一性的目的。
微球粒径分布跨度span是粒径分布的一个参数，是对样品粒径分布宽度的一种度量，定义如下式所见：
span＝(D90-D10)/D50，其中D50表示一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％，D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示微粒的平均粒度。D90：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。D90常用来表示微粒粗端的粒度指标。
另一方面，本发明提供由如上所述的制备方法制备得到的药物缓释微球，所述微球包封率在80％以上(例如83％、85％、88％、90％、93％、95％、97％甚至更高)；24h内药物突释低于20％(例如18％、15％、10％、8％、5％、3％甚至更低)。
优选地，所述微球的平均粒径为5μm～199μm，例如5μm、8μm、10μm、20μm、50μm、80μm、100μm、120μm、150μm、180μm或190μm，优选为10μm～99μm。通过本发明制备得到的药物缓释微球尺寸均一、可控。
优选地，所述微球的粒径分布系数Span值＜1.0，例如Span值为0.95、0.9、0.85、0.8、0.75、0.7、0.6、0.55、0.4、0.3等，优选为＜0.8。
另一方面，本发明提供了如上所述的药物缓释微球在药物递送系统制备中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供了一种快速制备尺寸均一的包埋促性腺激素释放激素长效缓释微球的方法，并可通过控制制备过程中的微孔膜孔径大小和操作压力来控制产品的粒径大小，解决了粒径不均一批次间重复性不好的问题。
(2)本发明在固化过程中，控制环境温度并对复乳溶液进行减压蒸馏处理，通过温度与真空度的调控影响有机溶剂挥发速度，大大缩短了由于微球固化时间过长而导致药物分子向外水相扩散现象，提高了药物包封率。
(3)本发明不需要在内水相和油相额外添加添加剂，即可达到稳定初乳和持续释放的效果，免去了后期测定残留带来的困难，增加生物安全性，同时降低了生产成本。本发明方法操作简单、条件温和并且易于工业化放大生产。
(4)由本发明制备得到的包埋促性腺激素释放激素的长效缓释微球，其粒径分布系数span值在1.0以内，药物包封率在80％以上，24h突释低于20％，能持续释放4周，本发明的药物缓释微球在不存在增粘剂的情况下可以保证药物的平稳释放。
附图说明
图1为本发明所述微球的制备流程示意图。
图2为实施例1制备的微球的电镜照片，其标尺为10μm。
图3为实施例1制备的微球的粒径分布图。
图4为实施例1制备的微球的促性腺激素释放激素药体外释放图。
图5为实施例2制备的微球的电镜照片，其标尺为10μm。
图6为实施例2制备的微球的粒径分布图。
图7为实施例3制备的微球的电镜照片，其标尺为10μm。
图8为实施例4制备的微球的促性腺激素释放激素药体外释放图。
图9为实施例5制备的微球的粒径分布图。
图10为实施例6制备的微球的电镜照片，其标尺为1μm。
图11为实施例7制备的微球的促性腺激素释放激素药体外释放图。
图12A为实施例8制备的微球体外释放降解过程中体外释放1天的电镜照片，其标尺均为1μm。
图12B为实施例8制备的微球体外释放降解过程中体外释放5天的电镜照片，其标尺均为1μm。
图12C为实施例8制备的微球体外释放降解过程中体外释放10天的电镜照片，其标尺均为10μm。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种包埋注射用醋酸曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程示意图如图1所示)：
将孔径为80μm的亲水性微孔膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将20mL浓度为50mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相W1，将1g的分子量为3万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于20mL丙酮中，作为油相O。将内水相和油相混合，均质乳化1min，得到W1/O型初乳。将该初乳加入到200mL的5％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌600rpm搅拌1min制备W1/O/W2型预复乳，再将该预复乳液在400kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中的SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.08MPa，温度40℃条件下固化25min后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜
将制备得到的包埋曲普瑞林药物缓释微球重新分散在水中，利用场发射扫描电镜(日本JEOL SEM公司)观察微球的表面形貌(如图2)。经测定实施例1制备得到的曲普瑞林缓释微球的球形度良好，粒度均一。
(2)平均粒径和粒度分布
将离心好的包埋曲普瑞林药物缓释微球滴加到激光粒度仪中，进行平均粒径和粒径分布系数span值的测定，测试结果如图3所示，经测定，微球的平均粒径为47μm，粒度分布系数span值为0.969。
(3)包封率的测定方法为，准确称量20mg冻干微球，置10mL离心管中，加入1.2mL乙腈溶液，室温下振荡30min，振摇使分散，精密加入0.1％醋酸溶液4.8mL，涡旋振荡30秒，以转速为每分钟10000转，离心10分钟，取上清液，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，高效液相色谱法测定。色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液-乙腈(79:21)为流动相；流速0.1mL/min。检测波长为210nm。
根据包封率公式：曲普瑞林药包埋率(EE)＝(实测蛋白质装载率/理论蛋白质装载率)×100％,经测定，微球的包封率为81.72％。
(4)体外释放的测定方法:准确称量10mg冻干微球，分批次向各时间点加入1.1mlPBS溶液封盖密封，用封口膜缠绕封上。各时间点设置为：0h、5h、8h、1d、2d、3d、5d、7d、10d、13d、15d、17d、20d、25d、30d。其中0h不加缓冲液，换液离心，离心速率10000rpm，离心时间10min。1ml移液枪精密量取上清液1ml，同时补入1ml新鲜PBS缓冲液。上清液中促性腺激素释放激素含量以高效液相色谱测定。
根据体外释放的测定，结果如图4所示，该微球24h的突释为9.5％，30天持续释放累积达到83.19％。
实施例2
一种包埋注射用亮丙瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程示意图如图1所示)：
将孔径为32μm的亲水性微孔膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将5mL浓度为20mg/mL亮丙瑞林水溶液作为内水相，将100mg的分子量为1万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL乙酸乙酯中，作为油相。将内水相和油相混合，均质乳化1min，得到W1/O型初乳。将该初乳加入到200mL的1％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌500rpm搅拌2min制备W1/O/W2型预复乳，再将该预复乳液在300kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中的SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.05MPa，温度40℃条件下固化20min后，形成包埋亮丙瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果如图5所示，实施例2制备得到的包埋亮丙瑞林药物缓释微球的球形度良好，粒度均一。
(2)平均粒径和粒度分布，测试方法与实施例1相同，经测定，如图6所示，微球的平均粒径为18μm，粒度分布系数span值为0.753。
(3)包封率
采用RP-HPLC法检测亮丙瑞林缓释微球的包封率：样品处理：取适量的亮丙瑞林缓释微球的样品，加入0.2mL的乙腈和0.8mL的纯水或者醋酸盐缓冲液(pH＝7.0)，震荡使之充分溶解，过0.45μm水系膜即为待测样品溶液；根据包封率公式：亮丙瑞林药包封率(EE)＝(实测蛋白质装载率/理论蛋白质装载率)×100％，经测定，微球的包封率为82.2％。
(4)药物体外释放性能
准确称量8～10mg冻干载药微球，加入1mL pH7.2的PBS缓冲液；样品管置于37℃水浴恒温振荡器振摇(120rpm)；定期离心分离，取出1.0mL上清液，同时补入1.0mL新鲜PBS缓冲液，上清液中亮丙瑞林含量以高效液相色谱测定。
计算公式为：释放度＝释放介质中所含的药量/系统中的总药量×100％；经测定该微球24h的突释为15％，30天之内持续释放累积达到82％。
实施例3
一种包埋注射用亮丙瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程示意图如图1所示)：
将孔径为60μm的亲水性微孔膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将10mL浓度为10mg/mL亮丙瑞林水溶液作为内水相W1，将100mg的分子量为1万的聚乳酸(PLA)溶于10mL乙酸乙酯中，作为油相O。将内水相和油相混合，均质乳化30s，得到W1/O型初乳。将该初乳加入到100mL的5％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌300rpm搅拌30s制备预复乳，再将该预复乳液在400kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中的SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.03MPa，温度30℃条件下固化25min后，形成包埋亮丙瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例2相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一(如图7)；
(2)平均粒径和粒度分布，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的平均粒径为30μm，粒度分布系数span值为0.753；
(3)包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的包封率为80.8％；
(4)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，24h突释为10.2％，30天之内持续释放累积达到80.4％。
实施例4
一种包埋注射用醋酸曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程示意图如图1所示)：
将孔径为199μm的微孔膜膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将20mL浓度为200mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相W1，将4g的分子量为5万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于20mL二氯甲烷中，作为油相O。将内水相和油相混合，均质乳化1min，得到W1/O型初乳。将该初乳加入到200mL的10％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌1000rpm搅拌1min制备预复乳，再将该预复乳液在500kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中的SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.09MPa，温度40℃条件下固化20min后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一；
(2)平均粒径和粒度分布，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的平均粒径为142μm，粒度分布系数span值为0.853；
(3)包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的包封率为82.8％；
(4)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，测定结果如图8所示，24h突释为11.2％，30天之内持续释放累积达到84.4％。
实施例5
一种包埋注射用醋酸曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程示意图如图1所示)：
将孔径为5μm的亲水性微孔膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将1mL浓度为10mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相W1，将10mg的分子量为1万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于10mL二氯甲烷中，作为油相O。将内水相和油相混合，均质乳化1min，得到W1/O型初乳。将该初乳加入到100mL的1％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌300rpm搅拌3min制备预复乳，再将该预复乳液在400kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中的SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.01MPa，温度30℃条件下固化30min后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一；
(2)平均粒径和粒度分布，测试方法与实施例1相同，测定结果如图9所示，微球的平均粒径为2.8μm，粒度分布系数span值为0.821；
(3)包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的包封率为81.2％；
(4)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，24h突释为12.2％，30天之内持续释放累积达到85.4％。
实施例6
一种包埋注射用醋酸曲普瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程示意图如图1所示)：
将孔径为99μm的亲水性微孔膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将20mL浓度为100mg/mL曲普瑞林水溶液作为内水相W1，将2g的分子量为2万的聚乳酸(PLA)溶于200mL乙酸乙酯中，作为油相O。将内水相和油相混合，均质乳化1min，得到W/O型初乳。将该初乳加入到2L的5％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌600rpm搅拌1min制备预复乳，再将该预复乳液在800kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中的SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.08MPa，温度50℃条件下固化20min后，形成包埋曲普瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果如图10所示，微球的球形度良好，粒度均一。
(2)平均粒径和粒度分布，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的平均粒径为79.8μm，粒度分布系数span值为0.815。
(3)包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的包封率为85.2％。
(4)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，24h突释为15.5％，30天之内持续释放累积达到84.6％。
实施例7
一种包埋注射用亮丙瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程示意图如图1所示)：
将孔径为150μm的微孔膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将10mL浓度为300mg/mL亮丙瑞林水溶液作为内水相W1，将3g的分子量为1万的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于100mL二氯甲烷中，作为油相O。将内水相和油相混合，均质乳化1min，得到W1/O型初乳。将该初乳加入到1L的10％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌600rpm搅拌1min制备预复乳，再将该预复乳液在500kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中的SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.08MPa，温度50℃条件下固化20min后，形成包埋亮丙瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，微球的球形度良好，粒度均一。
(2)平均粒径和粒度分布，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的平均粒径为96μm，粒度分布系数span值为0.853。
(3)包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的包封率为80.8％。
(4)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，测定结果如图11所示，24h突释为15.2％，30天之内持续释放累积达到85.4％。
实施例8
一种包埋注射用亮丙瑞林长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤(其制备流程的示意图如图1所示)：
将孔径为30μm的亲水性微孔膜置于水中侵润，使孔膜充分湿润。将5mL浓度为10mg/mL亮丙瑞林水溶液作为内水相W1，将50mg的分子量为2万的聚乳酸(PLA)溶于10mL乙酸乙酯中，作为油相O。将内水相和油相混合，均质乳化30s，得到W1/O型初乳。将该初乳加入到100mL的3％wt的PVA水溶液W2中，磁力搅拌400rpm搅拌1min制备预复乳，再将该预复乳液在400kPa的操作压力下压过微孔膜装置(如图1中SPG膜)，得到W1/O/W2型复乳液，再将复乳液在真空度-0.05MPa，温度30℃条件下固化30min后，形成包埋亮丙瑞林长效缓释微球，再经离心洗涤即得到载药微球。将所得的微球真空干燥48h得到成品微球。
性能表征：
(1)扫描电镜，测试方法与实施例1相同，电镜扫描结果显示，在微球体外降解释放过程中，用冷场发射扫描电镜(JEOL SEM Company,Japan)在1天，5天，10天观察微球的表面形貌和内部结构的变化，分别如图12A、图12B和图12C所示，可以看到微球均匀发生降解，形成多孔洞结构，使药物均匀释放。
(2)平均粒径和粒度分布，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的平均粒径为15.2μm，粒度分布系数span值为0.863。
(3)包封率，测试方法与实施例1相同，经测定，微球的包封率为82.8％。
(4)药物体外释放性能，测试方法与实施例1相同，经测定，24h突释为12.2％，30天之内持续释放累积达到83.4％。
比较例1
在该比较例中与实施例1不同之处仅在于，在内水相包含浓度为20mg/mL的增粘剂阿拉伯胶，其余制备方法以及条件均与实施例1相同。由于粘度增高，使得在过膜时对微孔膜具有堵塞现象，并且影响到产生的药物缓释微球的包封率以及缓释效果，利用与实施例1相同的测试方法得到比较例1制备得到的药物缓释微球的包封率仅为45％，该微球24h的突释为40％，30天持续释放累积达到90％。
比较例2
在该比较例中与实施例1不同之处仅在于，得到W1/O/W2型复乳液后，将复乳液在真空度-3MPa，温度40℃条件下固化25min。利用与实施例1相同的测试方法得到比较例1制备得到的药物缓释微球的包封率仅为62％，该微球24h的突释为34％，30天持续释放累积达到84％。
比较例3
在该比较例中与实施例1不同之处仅在于，得到W1/O/W2型复乳液后，将复乳液在真空度-0.08MPa，温度70℃条件下固化15min。利用与实施例1相同的测试方法得到比较例1制备得到的药物缓释微球的包封率仅为68％，该微球24h的突释为38％，30天持续释放累积达到87％。
综上可以看出，本发明在不添加增粘剂的情况下，控制固化过程中除去溶剂时的真空度以及温度可以使得得到的包埋促性腺激素释放激素药物缓释微球具有高的包封率，并且具有较好的药物缓释性能。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的药物缓释微球及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种药物缓释微球的制备方法，所述方法为：将“内水相/油相/外水相”预复乳溶液，经微孔膜过滤后，在固化过程中除去溶剂，洗涤，干燥得到所述药物缓释微球，所述内水相为促性腺激素释放激素水溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述固化过程中除去溶剂为经过减压蒸馏和控温处理除去溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏过程的真空度控制在-0.05～0MPa之间；
优选地，所述控温处理的温度在25℃～50℃之间。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述油相和外水相的体积比为1:5～1:100；
优选地，所述内水相和油相的体积比为1:5～1:50；
优选地，所述“内水相/油相/外水相”预复乳溶液的制备方法为：将内水相加入油相中乳化得到初乳液，再将初乳液加入外水相中乳化得到预复乳溶液。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述内水相中促性腺激素释放激素药物浓度为20-500mg/mL；
优选地，所述促性腺激素释放激素为曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林或戈那瑞林中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述油相为高分子聚合物材料的有机溶液；
优选地，所述油相中，每1mL有机溶剂中含有50～500mg聚合物材料；
优选地，所述聚合物材料的分子量为1万～5万；
优选地，所述聚合物材料选自聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机溶剂在水中的溶解度小于10wt％，所述有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮或乙醇中的任意一种或至少两种的组合，更优选二氯甲烷和/或丙酮。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述外水相为含稳定剂的水溶液；
优选地，所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸脂、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯或十二烷基磺酸钠中的任意一种或至少两种的组合，更优选聚乙烯醇；
优选地，所述外水相中稳定剂的浓度为1～10wt％；
优选地，所述微孔膜为亲水性膜，孔径为5～200μm；
优选地，所述微孔膜过滤的膜前压力为1～2000kPa；
优选地，所述微孔膜过滤至少进行1次，优选至少进行3次。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将可降解的高分子聚合物材料溶于有机溶剂中，形成油相O；将某种促性腺激素释放激素溶于水中，形成内水相W1；将稳定剂溶于水中，形成外水相W2；
(2)将内水相W1加入油相O中，乳化得到W1/O型初乳液；所述内水相W1和油相O的体积比为1:5～1:50；
(3)将W1/O型初乳液加入到外水相W2中，形成W1/O/W2型预复乳溶液；所述油相O和外水相W2的体积比为1:5～1:100；
(4)将W1/O/W2型预复乳溶液进行微孔膜过滤，得到W1/O/W2型复乳溶液；
(5)经减压蒸馏除去W1/O/W2型复乳溶液中的有机溶剂，离心洗涤，冷冻干燥，得到一种包埋促性腺激素释放激素药物缓释微球。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的药物缓释微球，其特征在于，所述微球包封率在80％以上；24h内药物突释低于20％；
优选地，所述微球的平均粒径为5μm～199μm，优选为10μm～99μm；
优选地，所述微球的粒径分布系数Span值＜1.0，优选为＜0.8。
10.根据权利要求9所述的药物缓释微球在药物递送系统制备中的应用。
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