CN115212174B - 一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法，该制备方法包括如下步骤：将稳定剂溶于水中形成水相；将可降解高分子聚合物材料和阿立哌唑在室温下溶于有机溶剂中，形成均一的油相；将油相注入水相中进行搅拌乳化，形成O/W预乳液；将预乳液在压力作用下通过微孔膜，形成均匀的O/W乳液；将乳液在真空负压条件下挥发固化，再经过离心清洗收集、冷冻干燥后，即得微球。本发明的可注射用长效缓释微球粒径分布均一，可持续稳定释放，无明显突释，无释放迟滞，能长期释放，并能够最大程度缩小油相和水相的体积差，从而在放大生产时可有效降低生产设备容积，减少物料转移损失，提高微球的收率和产量，降低生产成本，利于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法。
背景技术
精神分裂症是一组病因不明，认知障碍、情感障碍及行为障碍为主要临床表现的常见大精神障碍类疾病，一般无意识障碍及智能障碍。精神分裂症是目前导致青壮年人群功能性残疾的重性精神病之一，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8～8.4％。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。
阿立哌唑(Aripiprazole)是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，其作用机制既不同与以奥氮平为代表的多受体拮抗剂，也不同于以利培酮为代表的5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)平衡拮抗剂，它对神经系统具有双向调节作用，是递质的稳定剂。阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，其通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用，从而用于治疗各类型的精神分裂症。国外临床试验表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率，对不同类型不同病期的精神分裂症及预防复发都有肯定的效果，而且很少引起锥体外系反应，对体质量及糖脂代谢的影响较小，几乎不会引起血清泌乳素的升高，故安全耐受性较好。目前已批准上市的阿立哌唑制剂多为口服片剂、胶囊、注射混悬剂等。普通口服剂型患者需每天定时服用药，由于精神病患者的特殊性，多数精神病患者都不能够按时有规律的给药，因此，在治疗过程中，普通剂型的依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者病情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。因此，需要开发能提高依从性的阿立哌唑长效制剂。
目前，已上市销售的阿立哌唑长效肌肉注射制剂有Abilify Maintena和Aristada，分别由日本大塚制药和美国Alkermes有限公司研制生产。这两个产品均为阿立哌唑的微晶混悬肌肉注射剂，不同的是Abilify Maintena的有效成分为阿立哌唑一水合物，Aristada的有效成分为月桂酰阿立哌唑。两种制剂产品一次注射后可达一个月有效，但却均需要在初次注射后14天或21天内连续口服适量的阿立哌唑片剂来达到治疗效果，主要是由于阿立哌唑微晶溶解缓慢，进入体循环中血药浓度较低，不能达到有效的治疗浓度。从该角度出发，在一定程度上增加了治疗的复杂性，降低了患者的依从性。
日本大塚制药公司的专利CN101742989A公开了一种具有核/壳结构的微球，载药量为55％～95％，广州帝奇医药公司的专利CN106727358A公开了一种阿立哌唑及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法，载药量为40～65％，这两种微球或缓释组合物均能够满足临床长效缓释的需求，但是所制备的微球平均粒径过大，不能使用5号注射针头，对注射操作要求高，患者注射疼痛感较大。同时两个专利中提到的样品大部分都是释放超过2个月，对于精神分裂症药物来说副作用相对较大。虽然沈阳药科大学的专利CN113413372A公开了一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法，微球载药量和释放特性均可满足临床长效释放需求，且粒径小于20μm能够减轻注射疼痛，但是其制备的微球粒径均一性差，释放稳定性不可控，且制备处方中油相体积与水相体积相差过大，不利于放大及工业化生产的实现。
鉴于上述上市阿立哌唑长效制剂以及在研的长效微球制剂中存在的各种缺陷或不足，结合阿立哌唑临床上的持续性需求，急需研发一种粒径均一，能够稳定释放，且能够缩小油相和水相的体积差，利于放大研究和工业化生产的阿立哌唑长效缓释微球。
发明内容
针对上述存在的技术问题，本发明提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球及其制备方法，不仅能够解决目前微球制剂普遍存在的粒径不均一、药物稳定性释放差、药物包封率低等问题；同时又能够解决微球制剂在生产放大过程中存在的生产设备局限性、能耗大、成本高等问题，实现和适用于大规模生产。
本发明的技术方案为：
本发明提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将稳定剂溶于水中形成水相；
S2、将可降解高分子聚合物材料和阿立哌唑在室温下溶于有机溶剂中，形成均一的油相；
S3、将S2步骤所得油相注入S1步骤所得水相中进行搅拌乳化，形成O/W预乳液；
S4、将S3步骤所得O/W预乳液在压力作用下通过微孔膜，形成均匀的O/W乳液；
S5、将S4步骤所得O/W乳液在真空负压条件下挥发固化，再经过离心清洗收集、冷冻干燥后，即得载阿立哌唑缓释微球。
优选地，S1步骤中，向水相中加入pH调节剂以调节水相pH值为8～12，pH调节剂选自氢氧化钠、氨水、磷酸盐缓冲液和醋酸铵缓冲溶液中的一种。
优选地，S1步骤中，所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨酯80、聚山梨酯20、明胶、羟丙甲基纤维素中的至少一种；水相中所述稳定剂浓度为0.1～10wt％，优选0.5～5wt％。
优选地，S2步骤中，所述可降解高分子聚合物材料选自聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐中至少一种；
所述阿立哌唑为无水物、一水合物或其盐；
所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯中至少一种；
所述阿立哌唑与可降解高分子聚合物材料的质量比为1:1～1:30，油相中阿立哌唑的浓度为50～300mg/mL，油相中可降解高分子聚合物材料的浓度为50～300mg/mL。
优选地，所述可降解高分子聚合物材料为丙交酯乙交酯共聚物，丙交酯乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的单体摩尔比为50:50～75:25，丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为20000～80000Da，优选40000～60000Da。
优选地，S3步骤中，油相与水相的体积比为1:5～1:50，优选1:5～1:30；
搅拌乳化的转速为100～1000rpm，优选200～500rpm，搅拌乳化的时间为30～150s，优选30～90s。
优选地，S4步骤中，操作压力为1～1000kPa，重复操作1～5次。
优选地，S5步骤中，挥发固化的温度为20～60℃，真空负压条件的真空度为-0.05MPa至-0.1MPa。
本发明还提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球，所述载阿立哌唑长效缓释微球采用上述制备方法制得，所述载阿立哌唑长效缓释微球平均粒径5～80μm，粒径分布跨度Span值小于2，阿立哌唑的包封率高于80％，载药量为20～70％，能持续释放14～90天。
优选地，所述载阿立哌唑长效缓释微球平均粒径5～50μm，粒径分布跨度Span值小于1.5，阿立哌唑的包封率高于85％，载药量为40～60％，能持续释放30～60天。
本发明的有益效果是：
1)、本发明提供了一种快速制备粒径尺寸均一的载阿立哌唑缓释微球的方法，其制备的可注射用缓释微球粒径均一，且批次间重复性较好，有利于药物释放的稳定性和工业化放大生产，且粒径均一可控，能减少患者注射疼痛，提高患者顺应性；
2)、本发明不需要在水相中添加原料药来饱和水相，以减少制备过程中的药物逃逸现象，而是通过调控水相中的pH值来降低原料药在水相中的溶解度，减少原料药在制备过程中向水相逃逸，从而提高载药量；本发明在满足粒径均一、球形良好，体外释放满足要求的条件下，尽可能地提高微球载药量；
3)、本发明不需要在油相中额外添加稳定剂和乳化剂，即可达到稳定乳液和持续释放的效果，避免了后期检测残留带来的各种困难，增加生物安全性，同时降低了生产成本；
4)、本发明在固化过程中，控制固化条件中的温度和真空度来调控有机溶剂的挥发速度，相对于常规常温搅拌，大大缩短了溶剂挥发固化时间，避免药物向水相扩散，提高了药物包封率；
5)、本发明油相与水相体积比为1:5～1:50，与上市产品中的油水相体积比来对比，可显著减少水相体积，减小水相配制、乳液制备和固化用乳液储存容器，减少物料转移损失，提高微球的收率和产量，使其最高可达10g/L，现有微球技术工艺只能达到1～3g/L，且大大降低生产成本；
6)、本发明长效缓释微球制备方法简单可控，绿色节能，收率高，极大程度节约制备成本，有利于实现放大生产。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1是载阿立哌唑长效缓释微球制备工艺流程；
图2是对比例1制备的微球样品扫描电镜图；
图3是对比例2制备的微球样品扫描电镜图；
图4是实施例1制备的微球样品扫描电镜图；
图5是实施例2制备的微球样品扫描电镜图；
图6是实施例4制备的微球样品扫描电镜图；
图7是实施例6制备的微球样品扫描电镜图；
图8是实施例8制备的微球样品扫描电镜图；
图9是实施例7和8制备的微球样品体外释放图；
图10是对比例1制备的微球样品粒度分布图；
图11是实施例1制备的微球样品粒度分布图；
图12是实施例2制备的微球样品粒度分布图；
图13是实施例4制备的微球样品粒度分布图；
图14是实施例6制备的微球样品粒度分布图；
图15是实施例8制备的微球样品粒度分布图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
本发明提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将稳定剂溶于水中形成水相，水相中所述稳定剂浓度为0.1～10wt％，优选0.5～5wt％，向水相中加入pH调节剂以调节水相pH值为8～12；
pH调节剂选自氢氧化钠、氨水、磷酸盐缓冲液和醋酸铵缓冲溶液中的一种，所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨酯80、聚山梨酯20、明胶、羟丙甲基纤维素中的至少一种；
S2、将可降解高分子聚合物材料和阿立哌唑在室温下溶于有机溶剂中，形成均一的油相，所述阿立哌唑与可降解高分子聚合物材料的质量比为1:1～1:30，优选1:1～1:15，油相中阿立哌唑的浓度为50～300mg/mL，优选100～200mg/mL，油相中可降解高分子聚合物材料的浓度为50～300mg/mL，优选100～200mg/mL；
所述可降解高分子聚合物材料选自聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐中至少一种，优选为聚乳酸或丙交酯乙交酯共聚物，更优选为丙交酯乙交酯共聚物，丙交酯乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的单体摩尔比为50:50～75:25，丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为20000～80000Da，优选40000～60000Da；
所述阿立哌唑为无水物、一水合物或其盐；
所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯中至少一种，优选为二氯甲烷与丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯的混合溶剂，更优选为二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂；
S3、将S2步骤所得油相注入S1步骤所得水相中进行搅拌乳化，油相与水相的体积比为1:5～1:50，优选1:5～1:30，搅拌乳化的转速为100～1000rpm，优选200～500rpm，形成O/W预乳液；
S4、将S3步骤所得O/W预乳液在压力作用下通过微孔膜，操作压力为1～1000kPa，优选10～500kPa，重复操作1～5次，优选2～3次，形成均匀的O/W乳液；
S5、将S4步骤所得O/W乳液在真空负压条件下挥发固化，挥发固化的温度为20～60℃，优选30～50℃；真空负压条件的真空度为-0.05MPa至-0.1MPa，优选-0.08MPa至-0.1MPa，然后再经过离心清洗收集、冷冻干燥后，即得载阿立哌唑缓释微球。
本发明还提供了一种载阿立哌唑长效缓释微球，采用上述制备方法制得，所述载阿立哌唑长效缓释微球平均粒径5～80μm，优选5～50μm，更优选5～40μm；粒径分布跨度Span值小于2，优选小于1.5，更优选小于1.2；阿立哌唑的包封率高于80％，优选大于85％，更优选大于90％；载药量为20～70％，优选40～60％；能持续释放14～90天，优选30～60天。
实施例1
S1、将10.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于500mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为9；
S2、取1.0g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为30500Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在500rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为50μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在150kPa的操作压力下压过微孔膜(如图1)，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复2次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空度为-0.06MPa，加热温度为35℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，再将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例1所制备的微球载药量为46％，包封率为81％，微球收率64％。
载药量、包封率和微球收率的计算公式如下，下同：
实施例2
S1、将3.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于300mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为10；
S2、取1.0g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为40000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在400rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为40μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在150kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复2次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空度为-0.08MPa，加热温度为35℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，再将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例2所制备的微球载药量为47％，包封率为87％，微球收率70％。
实施例3
S1、将3.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于300mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为10；
S2、取1.0g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为55000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在400rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为40μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在100kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复1次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空度为-0.08MPa，加热温度为40℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例3所制备的微球载药量为46％，包封率为92％，微球收率73％。
实施例4
S1、将1.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于100mL纯化水中形成水相W，取适量氢氧化钠调整pH值为10；
S2、取1.5g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为55000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在500rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为23μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在300kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复2次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空-0.09MPa，加热温度为40℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，再将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例4所制备的微球载药量为53％，包封率为93％，微球收率75％。
实施例5
S1、将1.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于100mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为11；
S2、取1.5g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为55000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在500rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为23μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在400kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复2次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空-0.09MPa，加热温度为40℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例5所制备的微球载药量为56％，包封率为93％，微球收率74％。
实施例6
S1、将1.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于100mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为11；
S2、取1.5g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为55000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在500rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为23μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在250kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复2次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空-0.09MPa，加热温度为40℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例6所制备的微球载药量为57％，包封率为95％，微球收率78％。
实施例7
S1、将1.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于100mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为11；
S2、取1.0g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为55000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在500rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为23μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在250kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复1次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空-0.09MPa，加热温度为40℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例7所制备的微球载药量为48％，包封率为96％，微球收率79％。
实施例8
S1、将1.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于100mL纯化水中形成水相W，取适量氢氧化钠调整pH值为11；
S2、取1.0g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.35～0.45dL/g，重均分子量为55000Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在500rpm转速下机械搅拌1min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为23μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在200kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复2次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一乳液在真空-0.09MPa，加热温度为40℃搅拌条件，下除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本实施例8所制备的微球载药量为47％，包封率为96％，微球收率79％。
对比例1
S1、将10.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于500mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为9；
S2、取1.5g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.25～0.35dL/g，重均分子量为30500Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于8mL二氯甲烷与2mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在500rpm转速下机械搅拌2min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为30μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将预乳液在300kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复1次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空度为-0.03MPa，加热温度为25℃搅拌条件下除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，再将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本对比例1所制备的微球载药量51％，包封率45％，微球收率34％。
对比例2
S1、将10.0g聚乙烯醇(PVA)搅拌溶解于500mL纯化水中形成水相，取适量氢氧化钠调整pH值为9；
S2、取1.5g阿立哌唑和1.0g(特性粘度为0.25～0.35dL/g，重均分子量为30500Da，丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25)的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)溶解于9mL二氯甲烷与1mL乙酸乙酯的混合溶剂中作为油相；
S3、将油相加入水相后在400rpm转速下机械搅拌2min，得到O/W预乳液；
S4、将孔径为30μm的亲水性、孔径均一的微孔膜置于水中浸润，使微孔膜充分润湿；再将O/W预乳液在300kPa的操作压力下压过微孔膜，得到乳液后，再将乳液在相同条件下重复1次压过微孔膜，得到均一O/W乳液；
S5、将均一O/W乳液在真空度为-0.04MPa，加热温度为30℃搅拌条件下，除去二氯甲烷和乙酸乙酯，最后经离心洗球后即得湿态微球，再将该湿态微球通过冻干机冷冻干燥60h，得到干燥微球粉末。
经检测，本对比例2所制备的微球载药量50％，包封率63％，微球收率45％。
观察微球的表面形貌，对比例1和2的扫描电镜图如图2和图3所示，实施例1、2、4、6、8的扫描电镜图如4-8所示。具体如图2所示，对比例1所得微球表面多刺凸状，多为塌陷或成椭圆、扁平状及不规则形状的颗粒，流动性较差，成球性不佳，如图3所示，对比例2所得微球表面呈球形，相对光滑，但有较多破碎材料及药物片状或针状晶体存在，流动性相对较差；具体如图4所示，实施例1所得微球呈球形，表面相对光滑无孔，有极少量微球表面呈塌陷或破碎，存在部分粒径大小不均一的微球，如图5所示，实施例2所得微球呈球形，表面相对光滑无孔，有极少量微球表面呈塌陷，几乎无极小粒径微球，如图6所示，实施例4所得载药缓释微球表面呈球形，表面相对光滑圆整，无凹陷，有少量细小孔洞，流动性及分散性良好，存在部分小粒径微球；具体如图7所示，实施例6所得微球表面呈球形，表面相对光滑圆整，无凹陷或孔洞，流动性及分散性良好，无明显小粒径微球，粒径均一性良好，如图8所示，实施例8所得微球表面呈球形，表面相对光滑圆整，无凹陷或孔洞，流动性及分散性良好，无明显小粒径微球，粒径均一性良好。
将对比例1-2以及实施例1-8所制备的载阿立哌唑的缓释微球进行粒径及粒度分布检测，具体如下表所示，其中对比例1的粒度分布图如图10所示，实施例1、2、4、6、8的粒度分布图见图11-15。
样品测定：称定本品约50mg，置于10mL西林瓶中，用移液枪加入5mL纯化水，超声3～5min使样品混悬均匀。根据激光粒度仪粒度测定SOP，以纯化水为分散介质，设置转速为2000rpm，待空白背景测定结束，将已超声混悬的样品再次混悬摇匀后，用一次性滴管将混悬样品缓慢滴加至进样分散槽内，直至遮光率在10％左右时停止加样，测定并记录结果(平行测定3次，取平均值)，并计算粒径分布跨度Span值(粒径分布跨度Span＝(D90-D10)/D50，其中，D90，D50和D10代表体积分数分别在90％，50％和10％时微球的粒径。)，结果如表1所示。
表1
由于阿立哌唑药物的服用剂量相对较大，考虑到缓释微球所载药量需满足长期释放起效剂量，则缓释微球所载阿立哌唑药物量越大，相对注射时给药微球的量则越少，且缓释微球多为肌肉注射或皮下注射，注射微球量偏大会引起注射结节、压迫神经或其他炎症反应，因此，在满足粒径均一、球形良好，体外释放满足要求的条件下尽可能的提高微球载药量，从而可以降低注射微球量。
将实施例7和8所制备的粒径均一的微球样品进行体外释放行为检测，具体实验操作如下所示：精密称取一定量的实施例7和8的载药微球置于500mL具塞锥形瓶中，加入一定量的含0.2％SDS的PBS溶液(pH＝7.4)，将锥形瓶置于可控温的水浴摇床中，温度控制在37℃±1℃，转速100r/min，并在规定时间内进行取样检测药物累积释放量。经过液相色谱检测后，进行数据处理和计算，并绘制体外累积释放曲线，如图9所示。
结论：两组载药微球在30天内持续累积释放均高达90％以上，且释放曲线较为平稳，表明该微球样品在30天内可持续稳定的释放药物。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。
Claims (9)
1.一种载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将稳定剂溶于水中形成水相，向水相中加入pH调节剂以调节水相pH值为8~12；
S2、将可降解高分子聚合物材料和阿立哌唑在室温下溶于有机溶剂中，形成均一的油相；所述阿立哌唑与可降解高分子聚合物材料的质量比为1:1~1:30，油相中阿立哌唑的浓度为100~200mg/mL，油相中可降解高分子聚合物材料的浓度为50~300mg/mL；所述可降解高分子聚合物材料为丙交酯乙交酯共聚物，丙交酯乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的单体摩尔比为50:50~75:25，丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为20000~80000Da；所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂；
S3、将S2步骤所得油相注入S1步骤所得水相中进行搅拌乳化，形成O/W预乳液；
S4、将S3步骤所得O/W预乳液在压力作用下通过微孔膜，操作压力为1~1000kPa，重复操作1~5次，形成均匀的O/W乳液；
S5、将S4步骤所得O/W乳液在真空负压条件下挥发固化，再经过离心清洗收集、冷冻干燥后，即得载阿立哌唑缓释微球；其中，挥发固化的温度为35~60℃，真空负压条件的真空度为-0.05MPa至-0.1MPa。
2.根据权利要求1所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S1步骤中，pH调节剂选自氢氧化钠、氨水、磷酸盐缓冲液和醋酸铵缓冲溶液中的一种。
3.根据权利要求1所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S1步骤中，所述稳定剂选自聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚山梨酯80、聚山梨酯20、明胶、羟丙甲基纤维素中的至少一种；水相中所述稳定剂浓度为0.1~10wt%。
4.根据权利要求3所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S1步骤中，水相中所述稳定剂浓度为 0.5~5wt%。
5.根据权利要求1所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为40000~60000Da。
6.根据权利要求1所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S3步骤中，油相与水相的体积比为1:5~1:50；
搅拌乳化的转速为100~1000rpm，搅拌乳化的时间为30~150s。
7.根据权利要求6所述的载阿立哌唑长效缓释微球的制备方法，其特征在于，S3步骤中，油相与水相的体积比为1:5~1:30；
搅拌乳化的转速为200~500rpm，搅拌乳化的时间为30~90s。
8.一种载阿立哌唑长效缓释微球，其特征在于，所述载阿立哌唑长效缓释微球采用权利要求1-7任一项所述的制备方法制得，所述载阿立哌唑长效缓释微球平均粒径5~80μm，粒径分布跨度Span值小于2，阿立哌唑的包封率高于80%，载药量为20~70%，能持续释放14~90天。
9.根据权利要求8所述的载阿立哌唑长效缓释微球，其特征在于，所述载阿立哌唑长效缓释微球平均粒径5~50μm，粒径分布跨度Span值小于1.5，阿立哌唑的包封率高于85%，载药量为40~60%，能持续释放30~60天。
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