CN112545995A - 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法，所述微球包含阿立哌唑和聚丙交酯‑乙交酯；其中，所述微球呈球形网状骨架结构，球形表面分布网状型小孔，阿立哌唑填充于所述小孔中，微球的平均粒径小于20μm；阿立哌唑的含量为所述微球总重量的65％‑80％。由于本发明的阿立哌唑缓释微球的平均粒径小于20μm，因此，其能够适用于5号针头，从而减少患者痛苦。此外，本发明的微球在给药前期能迅速达到有效药物浓度，无需通过口服给药方式达到治疗效果，同时不会产生突释效果。

Description

一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法。
背景技术
阿立哌唑是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对神经系统具有双向调节作用，是递质的稳定剂。阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，其通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用，从而用于治疗各类型的精神分裂症。国外临床试验表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。然而，由于精神病患者的特殊性，拒绝服药现象非常突出，并且需要长期服药，因此，需要开发能提高依从性的剂型和长效制剂。长效注射用缓释微球具有可以减少患者用药次数，具有给药方便、生物利用度较好、血药浓度平稳、无肝脏首过效应、患者顺从性高等特点，所以阿立哌唑长效缓释微球具有很高的临床价值。
目前长效阿立哌唑缓释制剂市售产品为Abilify Maintena及Arista，分别由日本大冢和美国ALkermes研制生产。目前这两种上市产品都存在同样缺陷，即，由于给药前期药物释放浓度较低，不能达到有效药物浓度，因此在给药后的14天内要通过口服片剂来达到治疗效果。这种给药方式在临床用药时依然保留了短效药物的不便性，在前期给药过程依然存在巨大的峰谷效应，带来较大副作用和过量用药。
ALKERMES公司的专利申请CN102133171A，公开的是阿立哌唑微米晶体制剂而非微球产品。同时，该专利申请涉及的阿立哌唑微晶平均直径约在30微米-80微米之间，根据已上市微球产品的粒径对应的注射器针头推测，需要使用7号或8号针头(18-21G)，该针头直径为0.5-0.8mm，患者在注射时疼痛感明显；此外，由于药物粒径较大，需要增加黏度来使混悬液中药物颗粒始终处于悬浮状态，从而导致悬浮剂的注射困难。另外，注射前混悬液容易发生沉淀，在将混悬药物溶液吸入注射器时需要缓慢连续进行，并保持悬浮状态，否则会发生堵塞针头，在进行注射给药过程中同样经过复杂操作，若操作不当极容易造成针头堵塞从而注射失败。整个给药过程需要医护人员经过专门培训后才可完成，造成不能在普通医疗机构广泛适用，给用药的推广带来不便。
大冢公司的专利CN101742989B以及Shogo Hiraoka等(Preparation andCharacterization of High-Content Aripiprazole-Loaded Core-Shell StructureMicrosphere for Long-Release Injectable Formulation)公开的文献涉及了一种核/壳结构的微球，该微球也存在微球粒径过大，不能使用5号针头，注射操作要求高，患者痛感较大等问题。同时按照该专利中公开的方法制备的微球在首日出现10％药物的集中释放，可能由于药物浓度过高现象，增加副作用风险；专利提到样品大部分都是释放超过2个月的样品，对于精神分裂症药物副作用较大而且较严重情况下，开发1个月产品在安全及风险控制的及时性方面更有优势。所开发的核/壳结构，释放模式更多依赖于核组分的组成，对于控制药物的释放比较单一，可能发生由于壳的快速降解而产生集中释放，或者壳降解速度慢导致药物释放过慢，不连续释放现象发生。
专利CN1870980B公开了阿立哌唑无菌注射剂的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑无菌注射剂制备过程需要研磨等工艺，制备周期长，同时在制备过程中要求的无菌条件容易被破坏，不适用于工业化大生产。
专利申请CN105078898A、CN105310997A的微球载药量过低，专利或专利申请CN102525915B、CN103301461A、CN105012236A公开的阿立哌唑长效注射剂中含有注射用油，会导致注射时患者痛感增强，临床使用意义较小。
专利申请CN106727358A的微球粒径不能控制在20微米以内，不能使用5号针头，同时该微球释放周期是2个月。
Tushar Nahata和Tulsi Ram Saini公开的文献“D-Optimal Designing andOptimization of Long ActingMicrosphere-Based Injectable Formulation ofAripiprazole”，该文献公开的阿立哌唑微球载药量在30％以内，不能满足临床长效缓释需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿立哌唑缓释微球，所述微球在给药前期能迅速达到有效药物浓度，无需同时口服阿立哌唑片剂来达到治疗效果。此外，所述微球不会产生突释效果。另外，由于本发明的微球的平均粒径小于20μm，其能够适用于5号针头，从而在使用过程中能够减少患者痛苦。最后，本发明提供的阿立哌唑缓释微球不仅具有粒径小的特点，还具有载药量大、产量高、成球性高、能够适应大规模生产的特点。
因此，本发明的一个目的是提供一种阿立哌唑缓释微球；
本发明的又一目的是提供一种阿立哌唑缓释微球的制备方法；
本发明的再一目的是提供一种包含上述阿立哌唑缓释微球的悬浮剂。
实现本发明目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种阿立哌唑缓释微球，所述微球包含阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物；其中，
将所述微球使用溶剂B溶解后，所述微球呈球形网状骨架结构，球体中分布网状型小孔；所述阿立哌唑或其盐填充于所述小孔中；
所述微球的平均粒径小于20μm；所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的65％-80％。
优选地，所述溶剂B为能够溶解阿立哌唑或其盐的任意溶剂，优选为10％乙酸或20％乙酸或10％乙酸乙酯。
优选地，所述微球的平均粒径为7-17μm，更优选地为10-13μm，进一步优选地为9-13μm，再进一步优选地为7.5μm、9.3μm、10.6μm、11.5μm、11.6μm、12.3μm、16.8μm。
优选地，所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的70％-76％；更优选地为70％-75％；进一步优选地为71％；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2-0.55dL/g；更优选地为0.2-0.35dL/g；最优选地为0.2dL/g；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分布系数为1.0-3.0；更优选地为1.0-2.0；进一步优选地为1.5-2.0；最优选地为1.5；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的20％-35％；更优选地为25％-30％；最优选地为29％。
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15000-60000；更优选地为20000-40000；进一步优选地为20000-30000；最优选地为25000；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50-75∶25；更优选地为50∶50或65∶35或75∶25；
优选地，所述微球通过如下步骤制备：
1)将阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物混合，加入有机溶剂A，加热至一定温度，震荡溶解；
2)在控制所述有机溶剂A蒸发的条件下，将步骤1)获得的溶液与PVA溶液混合，调节pH，控制一定温度并搅拌得乳液；
3)将步骤2)得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固定成球，离心收获、冻干，即得平均粒径在20μm以下的微球；
优选地，在步骤1)中，所述溶剂A为二氯甲烷；
优选地，在步骤1)中，所述温度为40-65℃，更优选地为55℃；
优选地，在步骤1)中，所述震荡在加热至40-65℃后的条件下进行；
优选地，在步骤1)中，所述有机溶剂A与阿立哌唑或其盐的重量比为4∶1-10∶1，更优选地为8∶1；
优选地，在步骤2)中，所述的PVA溶液的浓度为0.1％-1％(w/v)，更优选地为0.5％-1％(w/v)，进一步优选地为1％(w/v)；
优选地，在步骤2)中，所述PVA溶液的体积(L)与阿立哌唑或其盐的重量(g)比为0.5-1.5∶1，更优选地为1.24∶1；
优选地，在步骤2)中，所述pH为9-13，更优选地为10；
优选地，所述控制一定温度为在步骤2)的前1小时内温度在15℃以下进行，之后维持该温度或升温至15℃-30℃达2小时；
优选地，在步骤3)中，优选地，所述固化进行3小时。
优选地，所述阿立哌唑缓释微球用于制备治疗、缓解和/或改善精神分裂症、双向情感障碍和/或伴发的情感症状的药物。
另一方面，本发明提供一种阿立哌唑缓释微球的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)将阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物混合，加入有机溶剂A，加热至一定温度，震荡溶解；
2)在控制所述有机溶剂A蒸发的条件下，将步骤1)获得的溶液与PVA溶液混合，调节pH，控制一定温度并搅拌得乳液；
3)将步骤2)得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固定成球，离心收获、冻干，即得平均粒径在20μm以下的微球。
优选地，在步骤1)中，所述阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物与阿立哌唑或其盐、聚丙交酯-乙交酯共聚物和有机溶剂A的总重量的比为9％-25％(w/w)优选地为14.9％(w/w)；
优选地，在步骤1)中，所述有机溶剂A与阿立哌唑或其盐的重量比为4∶1-10∶1；更优选地为8∶1；
优选地，在步骤1)中，所述阿立哌唑或其盐与聚丙交酯-乙交酯共聚物的重量比为5∶1.2-2，更优选地为5∶2；优选地，在步骤1)中，所述有机溶剂A为二氯甲烷。
优选地，在步骤1)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2-0.55dL/g；更优选地为0.2-0.35dL/g；最优选地为0.2dL/g；
优选地，在步骤1)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分布系数为1.0-3.0；更优选地为1.0-2.0；进一步优选地为1.5-2.0；最优选地为1.5；
优选地，在步骤1)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15000-60000；更优选地为20000-40000；进一步优选地为20000-30000；最优选地为25000；
优选地，在步骤1)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50-75∶25；更优选地为50∶50或65∶35或75∶25；
优选地，在步骤1)中，所述温度为40-65℃；更优选地，所述温度为55℃，在一些实施方案中，当该步骤的温度低于40℃，混合物难以溶解；当该步骤的温度过高时，则影响对实验过程的控制，且容易造成安全隐患。
优选地，在步骤1)中，所述震荡在加热40-65℃后条件下进行；
优选地，在步骤2)中，所述的PVA溶液的浓度为0.1％-1％(w/v)；更优选地为0.5％-1％(w/v)；最优选地为1％(w/v)；
优选地，在步骤2)中，所述PVA溶液的体积(L)与阿立哌唑或其盐的重量(g)比为0.5-1.5∶1；更优选地为1.24∶1。
优选地，在步骤2)中，步骤1)加入的有机溶剂A与PVA的体积比为1∶40-1∶250，更优选地为1∶205。
优选地，在步骤2)中，所述pH为9-14，更优选地，所述pH为10；
优选地，在步骤2)中，所述控制一定温度为在步骤2)的前1小时内温度在15℃以下进行，之后维持该温度或升温至15℃-30℃达约2小时；更优选地，在步骤2)的前1小时内控制温度为12℃。
优选地，在步骤2)中，所述搅拌的搅拌速率为3000rpm；
优选地，在步骤3)中，所述固化进行3小时；
优选地，在步骤3)中，所述微球的平均粒径为7-17μm，更优选地10-13μm，进一步优选地为9-13μm，再进一步优选地为9.3μm、10.6μm、11.5μm、11.6μm、12.3μm、16.8μm。
又一方面，本发明提供一种悬浮剂，所述悬浮剂包含本发明的阿立哌唑缓释微球和药学上可接受的载体。
优选地，所述药学上可接受的载体选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、水、和生理盐水；所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、和甘油；所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇；所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
再一方面，本发明提供上述阿立哌唑缓释微球或由上述方法制备的阿立哌唑缓释微球或上述悬浮剂在制备用于治疗、缓解和/或改善精神分裂症、双向情感障碍和/或伴发的情感症状的药物中的用途。
在另一些实施方案中，将本发明所述的阿立哌唑缓释微球制备成悬浮剂(可注射用)，该悬浮剂包含本发明的阿立哌唑缓释微球和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括以下重量百分比的成分：甘露醇0-10％；羧甲基纤维素钠0-5％；调节pH为6.5-7.5。
本发明所述的阿立哌唑缓释微球，通过20％乙酸溶液溶解，自然风干后喷金，扫描电镜观察发现，本发明所述微球为球形网状骨架结构，如图5和图6所示。
本发明所述的阿立哌唑包括阿立哌唑晶体、非晶体或者无定型形式、阿立哌唑水合物、或者其他阿立哌唑的同质异像体。
本发明还涉及将本发明所述的阿立哌唑缓释微球施用于有此需要的受试者，由此获得在患者体内的持续释放分布，所述持续的时间为至少7天、14天、1个月。
本发明的优势：
1、本发明所述的阿立哌唑缓释微球，其在注射后至少1个月内释放阿立哌唑，给药14天内无需通过口服给药达到有效药物浓度，后期平稳释放，并能在30天内完全释放；
2、突释现象可能导致人体内药物浓度在短时间内迅速升高，并使得药物效期缩短，是限制微球广泛应用的关键问题。通常微球粒径越小、载药量越大突释现象越严重。然而，本发明阿立哌唑缓释微球恰恰克服了上述缺点，通过特定的原料及配比的选择，使得本发明制备的微球中活性物质与高分子聚合物的相容性好，孔隙率高，在微球平均粒径为10微米，载药量为68％-75％的条件下，解决了微球的突释问题。
3、现有微球产品粒径在20-100μm，只能适用于7、8号针头(内径0.51-0.84mm)，在注射过程中，患者在注射时疼痛感明显；本发明的微球粒径分布更窄，均一性好，平均粒径控制在20μm以内，可以采用5号针头注射，顺应性和普通注射液一致，减少病人痛苦。针头型号如下表1所示：
国际通用型号 平均粒径/μm 针头型号 针头内径/mm
25G 15 5 0.26
21G 30 7 0.51
18G 50 8 0.84
4、现有微球产品使用的悬浮液需要增加黏度来使药物颗粒始终处于悬浮状态，从而导致悬浮剂的注射困难。另外，注射前悬浮剂容易发生沉淀，在将混悬药物溶液吸入注射器时需要缓慢连续进行，并保持悬浮状态，否则会发生堵塞针头，在进行注射给药过程中同样需要复杂操作，若操作不当极容易造成针头堵塞从而注射失败。整个给药过程需要医护人员经过专门培训后才可完成，造成不能在普通医疗机构广泛适用，给用药的推广带来不便。
根据实验证实，当微球平均粒径小于20μm，使用悬浮剂溶解时，微球颗粒能够很好分散并长时间悬浮在溶液中，并不发生迁移、聚集。当使用5号针头抽取和注射微球溶液时，分散较好的悬浮剂可以很顺利进行，如果微球颗粒平均粒径在20μm以上，会很快发生沉降、迁移、聚集，容易堵塞针头。
具体地，本发明涉及的微球的平均粒径小于20μm，容易在黏度较低的悬浮液中很好悬浮，不易沉淀，方便注射，给医护人员操作带来便利，同时使用5号针头，大大减轻患者疼痛感。
此外，本发明的微球粒径跨距在1-2微米以内，质量稳定，在注射过程中容易悬浮，不沉降，不易堵塞针头，操作简洁，医护人员无需额外培训，普通医疗机构医护人员均可操作。
5、本发明所述的阿立哌唑缓释微球在保证粒径较小的情况下，使载药量达到了65％-80％，工艺过程中由于使用二氯甲烷量较少，固含量高，收率较高，产量达到了3g/L，而现有微球工艺技术只能达到1g/L。
6、本发明所述的阿立哌唑缓释微球呈球形网状骨架结构，骨架球形的网状结构，非常有利于提高阿立哌唑缓释微球的载药量。
7、本发明人通过大量实验选出了阿立哌唑与聚丙交酯-乙交酯共聚物的最佳配比，当两者重量比过高或过低时，都会对产品的均匀释放存在一定的影响。此处，发明人还发现，在本发明的制备方法的步骤2)中，时间与温度的控制对实验的结果非常重要。在前1小时中，温度过低，API容易快速结晶固化，形成较多的微小晶型；温度过高，则形成较多的较大晶型，破坏微球，形成不规则的固体颗粒。
8、本发明提供的阿立哌唑缓释微球的制备方法，工艺简单、结果稳定、可重现，能够实现工业大生产化，同时得到的呈球形网状骨架结构的缓蚀微球与现有的核壳结构的微球相比，具有明显较小的粒径和显著较优的药效药理。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：实施例1制备微球样品扫描电镜图
图2：实施例2制备微球样品扫描电镜图
图3：实施例3制备微球样品扫描电镜图
图4：实施例4制备微球样品扫描电镜图
图5：实施例1制备微球样品10％乙酸乙酯溶解后样品扫描电镜图
图6：实施例2制备微球样品10％乙酸溶解后样品扫描电镜图
图7：实施例1制备微球样品的粒径分布图
图8：实施例13大鼠血药浓度-时间曲线图
图9：实施例14大鼠血液浓度-时间曲线图
图10：实施例15大鼠血药浓度-时间曲线图
图11：微球样品扫描电镜图
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.2dL/g，分布系数1.5，重均分子量为25000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50，加入二氯甲烷400g(301.9ml)混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量71％，收率92％，成球性良好，微球表面光滑，完整，所得微球样品的扫描电镜图如图1所示。通过10％乙酸乙酯溶解，结果发现微球呈球形网状骨架结构(图5)；血药浓度前期快速释放，保证尽快达到有效药物浓度，后期在一个月内平稳完全释放。
实施例2
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.55dL/g，分布系数3.0，重均分子量为35000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量70％，收率87％，成球性良好，微球表面光滑，完整，所得微球样品的扫描电镜图如图2所示。通过10％乙酸溶解，结果发现微球呈球形网状骨架结构(图6)；血药浓度前期快速释放，保证尽快达到有效药物浓度，后期在一个月内平稳完全释放。
实施例3：
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.6dL/g，分布系数2.0，重均分子量为75000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为75∶25，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量68％，收率80％，收获样品只有少数成球，大部分样品成不规则颗粒，流动性差，所得微球样品的扫描电镜图如图3所示。
实施例4：
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.35dL/g，分布系数1.0，重均分子量为40000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为65∶35，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量72％，收率89.2％，成球性良好，微球表面光滑，完整，所得微球样品的扫描电镜图如图4所示。
实施例5：
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.3dL/g，分布系数1.5，重均分子量为20000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为75∶25，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量71.6％，收率93.2％，成球性良好，微球表面光滑，完整。
实施例6：
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.2dL/g，分布系数1.5，重均分子量为40000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为85∶15，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量65.3％，收率56％，成球性差，大量样品粘附在一起，颗粒不规则，流动性差。
实施例7：
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.6dL/g，分布系数1.5，重均分子量为80000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为100∶0，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量53％，收率61％，不成球，颗粒不规则，大量碎片，流动性差。
实施例8：
将阿立哌唑32g(其中阿立哌唑占阿立哌唑和聚丙交酯-乙交酯共聚物总重量的65％)和聚丙交酯-乙交酯共聚物17g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.35dL/g，分布系数2.0，重均分子量为25000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50实50，加入二氯甲烷500g(含量9％w/w)混合，加热温度40℃，震荡溶解。同时配制0.1％的PVA溶液20L，加入氢氧化钠调节pH 9，控制温度为15℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量61％，收率86％，成球性好，表面规则，圆整光滑，流动性良好。
实施例9：
将阿立哌唑50g(其中阿立哌唑占阿立哌唑和聚丙交酯-乙交酯共聚物总重量的80％)和聚丙交酯-乙交酯共聚物12g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.2dL/g，分布系数1.5，重均分子量为30000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为75∶25，加入二氯甲烷200g(含量24％w/w)混合，加热温度65℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液50L，加入氢氧化钠调节pH12，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量73％，收率91％，成球性良好，颗粒规则，表面圆整光滑，流动性良好。
实施例10：
将阿立哌唑50g(阿立哌唑含量80％)和聚丙交酯-乙交酯共聚物12g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.3dL/g，分布系数2.0，重均分子量为60000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为75∶25，加入二氯甲烷250g(含量20％w/w)混合，加热温度65℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 13，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量76％，收率86％，成球性良好，颗粒规则，表面圆整光滑，流动性良好。
实施例11：
将阿立哌唑32g(阿立哌唑含量65％)和聚丙交酯-乙交酯共聚物17g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.2dL/g，分布系数1.0，重均分子量为15000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为65∶35，加入二氯甲烷500g(含量9％w/w)混合，加热温度65℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液120L，加入氢氧化钠调节pH 14，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
结论：微球载药量63％，收率93％，成球性良好，颗粒规则，表面圆整光滑，流动性良好。
实施例12：
制备阿立哌唑缓释微球测定粒径，具体如下表2所示，其中组1-11分别为实施例1-11制备的阿立哌唑缓释微球、组12的阿立哌唑微球制备方法如专利CN201710052728实施例9所述、组13的阿立哌唑微球制备方法如专利CN200880021585.8中实施例7所述。其中图7为实施例1制备微球样品的粒径分布图。
样品测定：称定本品约25mg(约相当于阿立哌唑20mg)，置于10ml西林瓶中，用移液枪加入5ml纯化水，平行制备2份。将光学模型设为Fraunhofer rfd，以纯化水为分散介质，转速设为2200rmp，检测前超声5min使样品混悬，取出先摇匀样品，用滴管将样品缓慢滴加进样品槽内，直至遮光率在5％-10％时停止滴加样品，测定并记录结果(平行测定3次取平均值)。
表2：阿立哌唑缓释微球粒径检测
实验组 粒径范围(D10/D90) 平均粒径(D50/μm)
1 0.3/18.7 9.3
2 1.5/16.5 12.3
3 0.6/86.9 35.6
4 3.5/17.2 10.6
5 5.9/19.6 11.5
6 0.1/125.3 48.6
7 0.8/142.6 34.2
8 1.2/22.6 13.6
9 5.6/21.5 16.8
10 1.6/18.9 11.6
11 2.8/26.3 12.8
12 26.9/87.1 48.6
13 32.7/68.1 35.9
结论：实验组3、6、7、12、13微球平均粒径大于20μm，不能使用5号针头进行注射操作。
实施例13SD大鼠单剂量I.M.长效研究
将本发明实施例1制备的阿立哌唑长效微球制备成制剂，具体方法：称取定量微球，用配制的悬浮液分散(悬浮液包括：甘露醇7％；羧甲基纤维素钠5％；pH值为6.8)，配制成固液浓度比为15％(w/v)药物制剂。组A为按照实施例1方法制备的微球制剂；组B为按照专利CN200880021585.8中实施例7所述方法制备的微球用相同悬浮液配制成制剂；组C为组B组制剂同时加口服阿立哌唑片剂(2mg/kg/天)给药。
将上述三个组的样品分别注射入大鼠的大腿肌肉，剂量是25mg/kg，组C在注射给药后的前14天每天按照2mg/kg量口服给药；在第1天(注射后6小时)、2、4、7、10、14、21、28、35天收集血液样品，通过建立的LC-MS方法测定血浆中药物浓度，绘制大鼠血药浓度与时间曲线，评价血药浓度-时间关系。
具体结果见图8所示。
可见，A组曲线较平稳，给药期间血药浓度维持在有效浓度范围，30天后药物浓度下降，保证释放完全；B组曲线药物持续释放时间较长，超过一个月，在前期药物浓度缓慢上升，有延迟现象；C组口服给药，出现明显“峰谷”现象，血药浓度剧烈波动。
实施例14
将本发明实施例1、2、4、5、8、9制备的阿立哌唑缓释微球制备成制剂，具体方法：称取定量微球，用配制的悬浮液分散(悬浮液包括：甘露醇7％；羧甲基纤维素钠5％；pH值为6.8)，配制成固液浓度比为15％(w/v)药物制剂。各分组别按照实施例方法制备的微球制剂：
表3：各分组与实施例的对应关系
Figure BDA0002818501250000151
Figure BDA0002818501250000161
将上述六个组的样品分别注射入大鼠的大腿肌肉，剂量是25mg/kg，在第1天(注射后6小时)、2、4、7、10、14、21、28、35天收集血液样品，通过建立的LC-MS方法测定血浆中药物浓度，绘制大鼠血药浓度与时间曲线，评价血药浓度-时间关系。
具体结果见图9所示。
可见，A组曲线平稳，在给药周期血药浓度维持在有效范围内，28天后血药浓度下降，保证完全释放；B组曲线与A组相近，后来血药浓度在20天后下降较快，但也在有效浓度范围内；C组20天后浓度下降快，与B组相似，都在有效范围内；D、E、F组在给药周期内血药浓度相对平稳，后期药物浓度下降较快，但都在有效范围内。
实施例15
将本发明实施例1制备的阿立哌唑长效微球制备成制剂，具体方法：称取定量微球，用配制的悬浮液分散(悬浮液包括：甘露醇7％；羧甲基纤维素钠5％；pH值为6.8)，配制成固液浓度比为15％(w/v)药物制剂。组A为按照实施例1方法制备的微球制剂；组B为按照专利CN201710052728中实施例9所述方法制备的微球用相同悬浮液配制成制剂；组C为按照专利CN201410219991中实施例1所述方法制备的微球用相同悬浮液配制成制剂；。
将上述三个组的样品分别注射入大鼠的大腿肌肉，剂量是25mg/kg，在第1天(注射后6小时)、2、4、7、10、14、21、28、35天收集血液样品，通过建立的LC-MS方法测定血浆中药物浓度，绘制大鼠血药浓度与时间曲线，评价血药浓度-时间关系。
结果如图10所示。
可见，A组曲线平稳，在给药周期血药浓度维持在有效范围内，28天后血药浓度下降，保证完全释放；B组血药浓度在前5天内有延迟现象出现，后期药物浓度缓慢上升，达到有效浓度；C组血药浓度在前7天内发生延迟现象，后期快速上升达到有效范围。
实施例16PVA浓度的选择
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物O.3dL/g，分布系数1.5，重均分子量为25000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。
配制一定浓度的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制温度为12℃，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
表4不同浓度PVA溶液对实验的影响
PVA溶液浓度 实验结果描述
0.05％ 微球溶液聚集，粘连，成球率较低
0.1％ 成球性一般
0.5％ 成球性较好
1.0％ 成球性良好，微球表面光滑，完整
1.5％ 成球性一般
结论：当PVA浓度在0.1％-1.0％时，实验效果最佳，所获微球成球性良好，表面光滑，完整。
实施例17：温度对实验结果的影响
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.3dL/g，分布系数1.5，重均分子量为25000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。同时配制1％的PVA溶液62L，加入氢氧化钠调节pH 10，控制一定的温度，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
表5不同温度对实验的影响
温度℃ 实验结果描述
5℃ 快速结晶固化速度，形成微小晶型
10℃ 快速结晶固化速度，形成微小晶型
12℃ 快速结晶固化速度，形成微小晶型
15℃ 快速结晶固化速度，形成微小晶型
20℃ 缓慢结晶固化，有不规则的固体颗粒
结论：当温度低于15℃时，快速结晶，形成微小晶型，微球成形佳，实验效果最佳。
实施例18二氯甲烷用量对实验结果的影响
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.3dL/g，分布系数1.5，重均分子量为25000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50，加入一定量的二氯甲烷混合，加热温度55℃，震荡溶解。
配制1％的PVA溶液62L，控制温度为12℃，加入氢氧化钠调节pH 10，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
表6不同用量的二氯甲烷溶液对实验的影响
Figure BDA0002818501250000181
结论：由表6中实验数据可看出，二氯甲烷与阿立哌唑用量比例为4∶1-10∶1时，实验顺利进行，得到的微球产物合格；而当二氯甲烷与阿立哌唑用量比例为8∶1时，实验结果达到最优。其中，图11为二氯甲烷用量为800g时所得微球的电镜图。
实施例19PVA溶液用量对实验结果的影响
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.3dL/g，分布系数1.5，重均分子量为25000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。
配制一定量的1％的PVA溶液，控制温度为12℃，加入氢氧化钠调节pH 10，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
表7不同PVA溶液用量对实验的影响
Figure BDA0002818501250000191
结论：由表7中实验结果可以看出，当PVA与阿立哌唑用量比小于0.5∶1时，实验结果非常较差。
实施例20pH调节对实验结果的影响
将阿立哌唑50g和聚丙交酯-乙交酯共聚物20g混合，其中聚丙交酯-乙交酯共聚物0.3dL/g，分布系数1.5，重均分子量为25000，聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50，加入二氯甲烷400g混合，加热温度55℃，震荡溶解。
配制1％的PVA溶液62L，控制温度为12℃，加入氢氧化钠调节pH，采用高速乳化机或静态混合器，将溶剂在外PVA溶液中分散，转速为3000rpm。固化3小时，离心收获微球，冻干。
表8调节不同的pH对实验的影响
pH 实验结果描述
7 成球率不高
8 成球率不高
9 成球性良好，表面光滑
10 成球性良好，表面光滑
12 成球性良好，表面光滑
结论：pH小于9时，实验结果较差。

Claims (11)

1.一种阿立哌唑缓释微球，所述微球包含阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯；其中，
将所述微球使用溶剂B溶解后，所述微球呈球形网状骨架结构，球体中分布网状型小孔；所述阿立哌唑或其盐填充于所述小孔中；
所述微球的平均粒径小于20μm；所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的70％-76％；
其中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2-0.55dL/g，分布系数为1.0-3.0，重均分子量为15000-60000；
所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50-75:25；
所述溶剂B为能够溶解阿立哌唑或其盐的任意溶剂；
其中，所述阿立哌唑缓释微球用于制备治疗、缓解和/或改善精神分裂症、双向情感障碍和/或伴发的情感症状的药物。
2.根据权利要求1所述的微球，其中，所述溶剂B为10％乙酸或20％乙酸或10％乙酸乙酯；
优选地，所述微球的平均粒径为7-17μm，更优选地为9-13μm，进一步优选地为7.5μm、9.3μm、10.6μm、11.5μm、11.6μm、12.3μm、16.8μm。
3.根据权利要求1或2所述的微球，其中，所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的71％；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的20％-35％；优选地为25％-30％，更优选地为29％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的微球，其中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2-0.35dL/g；优选地为0.2dL/g；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分布系数为1.0-2.0，更优选地为1.5-2.0，进一步优选地为1.5；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为20000-40000，更优选地为25000；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50或65:35或75:25。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的微球，其中所述微球通过如下步骤制备：
1)将阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物混合，加入有机溶剂A，加热至一定温度，震荡溶解；
2)在控制所述有机溶剂A蒸发的条件下，将步骤1)获得的溶液与PVA溶液混合，调节pH，控制一定温度并搅拌得乳液；
3)将步骤2)得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固定成球，离心收获、冻干，即得平均粒径在20μm以下的微球；
优选地，在步骤1)中，所述溶剂A为二氯甲烷；
优选地，在步骤1)中，所述温度为40-65℃，更优选地为55℃；
优选地，在步骤1)中，所述震荡在加热至40-65℃后的条件下进行；
优选地，在步骤1)中，所述有机溶剂A与阿立哌唑或其盐的重量比为4:1-10:1，更优选地为8:1；
优选地，在步骤2)中，所述的PVA溶液的浓度为0.1％-1％(w/v)，更优选地为0.5％-1％(w/v)，进一步优选地为1％(w/v)；
优选地，在步骤2)中，所述PVA溶液的体积(L)与阿立哌唑或其盐的重量(g)比为0.5-1.5:1，更优选地为1.24:1；
优选地，在步骤2)中，所述pH为9-13，更优选地为10；
优选地，所述控制一定温度为在步骤2)的前1小时内温度在15℃以下进行，之后维持该温度或升温至15℃-30℃达2小时；
优选地，在步骤3)中，优选地，所述固化进行3小时。
6.一种制备权利要求1-5中任一项所述的阿立哌唑缓释微球的方法，所述方法包括如下步骤：
1)将阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物混合，加入有机溶剂A，加热至一定温度，震荡溶解；
2)在控制所述有机溶剂A蒸发的条件下，将步骤1)获得的溶液与PVA溶液混合，调节pH，控制一定温度并搅拌得乳液；
3)将步骤2)得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固定成球，离心收获、冻干，即得平均粒径在20μm以下的微球。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤1)中，所述阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物与阿立哌唑或其盐、聚丙交酯-乙交酯共聚物和有机溶剂A的总重量的比为9％-25％(w/w)，优选地为14.9％(w/w)；
优选地，所述有机溶剂A与阿立哌唑或其盐的重量比为4:1-10:1，更优选地为8:1；
优选地，所述阿立哌唑或其盐与聚丙交酯-乙交酯共聚物的重量比5:1.2-2，更优选地为5:2；优选地，所述溶剂A为二氯甲烷；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2-0.55dL/g；更优选地为0.2-0.35dL/g，进一步优选地为为0.2dL/g；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分布系数为1.0-3.0，更优选地为1.0-2.0；进一步优选地为1.5-2.0；再进一步优选地为1.5；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15000-60000；更优选地为20000-40000；进一步优选地为25000；
优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50-75:25；更优选地为50:50或65:35或75:25；
优选地，所述温度为40-65℃，更优选地为55℃；
优选地，所述震荡在加热40-65℃后条件下进行。
8.根据权利要求6或7中所述的方法，其中，在步骤2)中，所述的PVA溶液的浓度为0.1％-1％(w/v)，更优选地为0.5％-1％(w/v)；进一步优选地为1％(w/v)；
优选地，所述PVA溶液的体积(L)与阿立哌唑或其盐的重量(g)比为0.5-1.5:1，更优选地为1.24:1；
优选地，在步骤2)中，步骤1)加入的有机溶剂A与PVA的体积比为1:40-1:250，优选地为1:205；
优选地，所述pH为9-13，更优选地为10；
优选地，所述控制一定温度为在步骤2)的前1小时内温度在15℃以下进行，之后维持该温度或升温至15℃-30℃达2小时；更优选地在步骤2)的前1小时内控制温度为12℃；
优选地，所述搅拌的搅拌速率为3000rpm。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，在步骤3)中，所述固化进行3小时；
优选地，在步骤3)中，所述微球的平均粒径为7-17μm，更优选地9-13μm，进一步优选地为9.3μm、10.6μm、11.5μm、11.6μm、12.3μm、16.8μm。
10.一种悬浮剂，所述悬浮剂包含权利要求1-5中任一项所述的微球或权利要求6-9中任一项所述的方法制备的微球，药学可接受的载体和注射用水；
优选地，所述药学可接受的载体选自助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂、水、和生理盐水；
进一步优选地，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、或甘油；
所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇；
所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
11.权利要求1-5中任一项所述的阿立哌唑缓释微球或由权利要求6-9中任一项所述的方法制备的阿立哌唑缓释微球或权利要求10所述的悬浮剂在制备用于治疗、缓解和/或改善精神分裂症、双向情感障碍和/或伴发的情感症状的药物中的用途。
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