CN105078898A - 阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法，所述阿立哌唑长效缓释微粒，包括如下重量百分比的组分：阿立哌唑1～50％，高分子聚合物48～97％，释药特性调控剂1～5％，乳化剂0.01～0.5％，所述释药特性调控剂为苯甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂，苯甲醇占释药特性调控剂的70％～99％。本发明公开的阿立哌唑长效缓释微粒注射剂，具有粒径可控，载药量高、包封率高、突释低、释放完全、持续释药可达一个月以上等优点。本发明中使用的释药特性调控剂可调控制剂的释药特性，使药物的释放量达到90％以上，药物在微粒中的分布均匀、存在形式以分子为主，解决了药物在释放过程中逐步形成结晶，导致释放变慢的问题。

Description

阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法

技术领域

本发明为阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑(aripiprazole)是喹啉酮衍生物，化学名为“7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮”，属第三代非典型抗精神病药物。该药具有独特的作用机制，是多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂，而且为5-HT2A受体拮抗剂。具有稳定多巴胺系统活性的作用。对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效，却没有其他抗精神病药常见的一些副作用。

阿立哌唑目前上市的普通剂型有：片剂、口崩片、口服液等，使阿立哌唑成为精神疾病治疗领域的一线用药及满足临床上的需求。但阿立哌唑的普通剂型需要每天服用，这使得药物依从性成为治疗成功的一个重要因素。当前治疗精神分裂症的首选方式是长期应用抗精神病药物，为解决此类问题，研究人员积极进行阿立哌唑长效缓释制剂的开发。

微粒技术是新型药物制剂中的尖端技术，具有提高药物稳定性、使药物缓释或控释释放等特点，主要用于长效注射给药系统。

CN1226821A中公开了一种制备可生物降解的微颗粒的方法，为了减少卤代溶剂的使用，加入苯甲醇作为混合溶剂，其中苯甲醇的重量含量小于2％，试验证明，无法达到理想的体外释药行为。

CN101742989B公开了具有核/壳结构的药物微粒，且所述壳包括生物可降解的聚合物，含有该微粒的可注射水悬浮剂在注射后至少1月内释放药物。此微粒中主要的重量含量为55～95％，即载药量很高，而释放相当迟缓，尤其是释放的后期，药物无法完全从微粒中释放出来，高载药量易造成微粒的突释。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种阿立哌唑长效缓释微粒注射剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足人们的需求。

本发明首先涉及一种阿立哌唑长效缓释微粒，包括如下重量百分比的组分：

所述释药特性调控剂为苯甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂，苯甲醇占释药特性调控剂的70％～99％；优选的，苯甲醇占释药特性调控剂的92～98.5％；

优选的，所述阿立哌唑长效缓释微粒，包括如下重量百分比的组分：

各个组分的百分比之和为100％；

所述高分子聚合物选自聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚丙交酯、聚酸酐、聚己内酯、聚羟基戊酸酯中的一种或一种以上；

所述乳化剂选自十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硬脂酸钠中的一种以及一种以上；

所述高分子聚合物的性质也是微粒制备中的一大影响因素，以聚丙交酯-乙交酯(PLGA)为例，其种类很多，包括不同的分子量、乳酸和羟基乙酸的摩尔比，末端基团等。优选的高分子聚合物的重均分子量Mw为5000～80000，最好为10000～70000；

其中，释药特性调控剂所占的重量，小于上述的范围，会导致最终制得的微粒中的释药特性调控剂含量过少，对改善药物的存在形式，从而改善微粒的释药行为的作用不明显。超出这个范围，过多的释药特性调控剂会使微粒间发生粘连，影响微粒的外观和颗粒的流动性。

所述的阿立哌唑长效缓释微粒注射剂，包括如下重量百分比的组分：

各个组分的百分比之和为100％。

所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种以及一种以上；

所述渗透压调节剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、氯化钠中的一种以及一种以上；

所述润湿剂选自聚山梨酯系列(如聚山梨酯80、聚山梨酯60等)、泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188等)；

优选的，所述阿立哌唑长效缓释微粒注射剂，包括如下重量百分比的组分：

所述的阿立哌唑长效缓释微粒注射剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)微粒的制备：将阿立哌唑长效缓释微粒和高分子聚合物溶解于有机溶剂和释药特性调控剂中，作为分散相；

将分散相在搅拌的状态下，加到含有乳化剂和水的混合物中，使阿立哌唑与高分子聚合物乳化成球，在0～30℃，优选5～15℃，搅拌速度为500～2000转/分钟，时间为10～100分钟，获得微粒，然后从体系中收集微粒；

各个组分的重量百分比含量为：

优选的，各个组分的重量百分比含量为：

各个组分的百分比之和为100％；

制备微球常用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃等。常温下，阿立哌唑在上述有机溶剂中的溶解度均不理想，阿立哌唑在二氯甲烷和乙酸乙酯中的溶解度分别为57mg/ml和6mg/ml，这样的低溶解度会导致微球的载药量无法提高，而低载药量的微球中聚合物载体所占比例提高，聚合物的降解成为是微球释药主要屏障，可能导致微球释药时间过长和释放不完全的现象。

阿立哌唑在苯甲醇中的溶解度为375mg/ml，远高于药物在二氯甲烷和乙酸乙酯中的溶解度。二甲基亚砜即可溶解高分子聚合物，也可溶解阿立哌唑，其增溶效果明显，但其水溶性很大，故不宜过多添加。使用苯甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂作为释药特性调控剂，大大提高了阿立哌唑的溶解度，XPRD没有显示出药物结晶的特征峰，说明制得微粒中阿立哌唑以分子，而非结晶的形式存在，释药特性调控剂有效改善了微粒突释和后期释放缓慢的现象，且制得的微粒具有较高的载药量。

制备温度也是影响微粒释药的一大因素，制备温度为0～30℃，优选5～15℃。高温一方面有利于有机溶剂向水中的扩散，加快微粒的固化，减少药物的损失，另一方面药物在水中的溶解度增大，微粒中药物向水洗相中萃取的量增加，导致微粒中表层药物增多，造成突释现象。但当制备温度高到接近PLGA的玻璃化转化温度时，由于PLGA的软化，可能造成微粒的粘连；

阿立哌唑与高分子聚合物溶解于有机溶剂时，溶液总固体浓度过低时，两相接触时，微粒的固化慢，药物随着有机溶剂向水中的扩散时间的延长，导致药物的损失，制得的微粒载药量低，包封率低。而过高的溶液总固体浓度会给搅拌带来困难，且液滴固化快，会造成液滴还未来得及收缩就固化，影响微粒的外观形貌。

在一个具体实施例中，通过DSC发现阿立哌唑与高分子聚合物PLGA的相互作用很弱，当药物比例增至20％时，混合物中出现药物的结晶峰，随着药物比例的不断增大，药物结晶吸热峰的热焓值越大，揭示了当微粒具有高载药量时，药物主要以结晶的形式存在和分散于微粒中，若结晶分布于微粒的表面和近表面则会导致突释现象的产生。大量的结晶会使微粒的释放十分缓慢，且在释放过程中，结晶与水性释放介质接触，还可能造成药物结晶的长大。

所以，需要通过一种手段一方面提高药物的溶解度，另一方面增大药物与辅料的相容性，改变药物在微粒中的分散形式，从而达到理想的释放行为。本发明加入了一种释药特性调控剂，其特点是能够同时溶解药物和辅料，增加两者的相互作用，且毒性低。苯甲醇为低毒有机溶剂，根据毒性数据，小鼠静脉注射LD50是324mg/kg，口服是1360mg/kg。苯甲醇在体内被氧化为苯甲醛，进而氧化生成苯甲酸，最后与葡萄糖醛酸结合随尿排除体外。苯甲醇注射液为消毒防腐药，用于局部止痛及制剂的防腐。如硫辛酸注射液、盐酸胺碘酮注射液、盐酸大观霉素注射液中都使用苯甲醇作为溶剂，具有镇痛作用，可减少注射时的疼痛。二甲基亚砜属微毒类，大鼠经口LD50为18g/kg。

(2)微粒注射剂的制备：将助悬剂、渗透压调节剂和润湿剂用水溶解，将步骤(1)获得的微粒混悬其中，即可获得所述的阿立哌唑长效缓释微粒注射剂；

本发明采用混合有机溶剂溶解药物以及辅料，作为油相进行微粒的制备。混合溶剂中包含一定比例的释药特性调控剂，且在微粒的成品中也含有2～4％的释药特性调控剂，以保证微粒在释放过程中，其存在形式稳定，不会随着时间的推移，形成大颗粒结晶，导致释放的缓慢和不完全。当释药特性调控剂含量低于2％时，微粒的释放速率不理想，后期缓慢；而当释药特性调控剂含量高于4％时，微粒造成严重粘连。故需控制最后制得的微粒中释药特性调控剂的含量在2～4％的范围之内，制得微粒的外观和释放行为都比较理想。

微粒制备过程中，首先形成乳滴，再伴随着有机溶剂的挥发，乳滴固化成球。为了使乳滴从形成之初到固化的过程中，有良好的分散，且稳定不聚集，需要加入乳化剂。乳化剂一方面起到降低表面张力，稳定乳滴的作用；另一方面，增加了水相的黏度，减慢了微粒的沉降速度，延长了二氯甲烷的萃取时间，有利于微粒的固化。水相中乳化剂为，且含有乳化剂的水溶液的浓度为0.1～5wt％。

本发明所提供的微粒可以制备成无菌粉末形式，在给药前，将微粒混悬与一种可接受的分散溶媒中，所述的分散溶媒有助悬剂、渗透压调节剂、润湿剂中的一种或几种及注射用水组成。

将阿立哌唑长效注射微粒加入注射用混悬溶液，振摇，混匀，供肌肉或皮下注射。微粒中药物通过扩散和高分子聚合物的生物降解而释放，体外可缓释释放一个月，无突释现象，且释放完全，30天的释放率高达90％以上。

本发明制得的微粒不但具有高载药量，且克服突释的问题，释放较完全。

本发明公开的阿立哌唑长效缓释微粒注射剂，具有粒径可控，载药量高、包封率高、突释低、释放完全、持续释药可达一个月以上等优点。本发明中使用的释药特性调控剂可调控制剂的释药特性，使药物的释放量达到90％以上，药物在微粒中的分布均匀、存在形式以分子为主，解决了药物在释放过程中逐步形成结晶，导致释放变慢的问题。

附图说明

图1为药物与辅料混合物的DSC图，其中：实线为20％药物，虚线为45％药物。

图2为实施例3制得微粒的XPRD图谱。

图3.为实施例2制得微粒的光学显微镜照片。

图4为实施例5的制得微粒中释药特性调控剂含量对体外释放行为的影响。圆圈代表的曲线为实施例5的结果。方块代表的曲线是不加释放特性调控剂的对比结果。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明，但并不作为对本发明的限定。

实施例1

阿立哌唑微粒的制备：

将聚乳酸-羟基乙酸和阿立哌唑，用溶剂和释药特性调控剂溶解，然后加入到PVA和水的混合溶液中，保持固化温度为0℃，在磁力搅拌下1000(rpm)乳化30min后，降低转速搅拌至500(rpm)1h，使溶剂挥发，待微粒固化后，分离出微粒，连续用无菌水洗涤微粒，洗涤时间为8小时。滤出，室温真空干燥24h；

制得微粒直径为73.56±24.34μm，载药量35.97％，包封率89.94％。

采用HPLC和GC方法进行检测，微粒各个组分的重量百分比含量：

实施例2

阿立哌唑微粒的制备：

将聚乳酸和阿立哌唑，用溶剂和释药特性调控剂溶解，然后加入到PVA和水的混合溶液中，保持固化温度为5℃，在磁力搅拌下2000(rpm)乳化15min后，降低转速搅拌至500(rpm)0.5h，使溶剂挥发，待微粒固化后，分离出微粒，连续用无菌水洗涤微粒，洗涤时间为8小时。滤出，室温真空干燥24h；

制得微粒直径为77.02±25.48μm，载药量44.80％，包封率89.17％。

采用HPLC和GC方法进行检测，微粒各个组分的重量百分比含量：

实施例3

阿立哌唑微粒的制备：

将聚乳酸-羟基乙酸和阿立哌唑，用溶剂和释药特性调控剂溶解，然后加入到PVA和水的混合溶液中，保持固化温度为20℃，在磁力搅拌下1000(rpm)乳化20min后，降低转速搅拌至500(rpm)1h，使溶剂挥发，待微粒固化后，分离出微粒，连续用无菌水洗涤微粒，洗涤时间为8小时。滤出，室温真空干燥24h；

制得微粒直径为80.39±20.38μm，载药量25.03％，包封率75.87％。

采用HPLC和GC方法进行检测，微粒各个组分的重量百分比含量：

实施例4

阿立哌唑微粒的制备：

阿立哌唑0.08％

将聚乳酸-羟基乙酸和阿立哌唑，用溶剂和释药特性调控剂溶解，然后加入到PVA和水的混合溶液中，保持固化温度为8℃，在磁力搅拌下1500(rpm)乳化30min后，降低转速搅拌至500(rpm)1h，使溶剂挥发，待微粒固化后，分离出微粒，连续用无菌水洗涤微粒，洗涤时间为8小时。滤出，室温真空干燥24h；

制得微粒直径为86.25±19.45μm，载药量23.59％，包封率74.95％。

采用HPLC和GC方法进行检测，微粒各个组分的重量百分比含量：

实施例5

阿立哌唑微粒的制备：

将聚乳酸-羟基乙酸和阿立哌唑，用溶剂和释药特性调控剂溶解，然后加入到PVA和水的混合溶液中，保持固化温度为30℃，在磁力搅拌下1000(rpm)乳化15min后，降低转速搅拌至200(rpm)1h，使溶剂挥发，待微粒固化后，分离出微粒，连续用无菌水洗涤微粒，洗涤时间为8小时。滤出，室温真空干燥24h；

制得微粒直径为92.43±28.44μm，载药量25.73％，包封率83.26％。

采用HPLC和GC方法进行检测，微粒各个组分的重量百分比含量：

实施例6

阿立哌唑微粒的制备：

将聚乳酸-羟基乙酸和阿立哌唑，用溶剂和释药特性调控剂溶解，然后加入到PVA和水的混合溶液中，保持固化温度为10℃，在磁力搅拌下1500(rpm)乳化20min后，降低转速搅拌至500(rpm)40min，使溶剂挥发，待微粒固化后，分离出微粒，连续用无菌水洗涤微粒，洗涤时间为8小时。滤出，室温真空干燥24h；

制得微粒直径为106.39±28.34μm，载药量43.45％，包封率88.36％。

采用HPLC和GC方法进行检测，微粒各个组分的重量百分比含量：

实施例7

阿立哌唑微粒的制备：

将聚乳酸-羟基乙酸和阿立哌唑，用溶剂和释药特性调控剂溶解，然后加入到PVA和水的混合溶液中，保持固化温度为25℃，在磁力搅拌下1000(rpm)乳化15min后，降低转速搅拌至500(rpm)45min，使溶剂挥发，待微粒固化后，分离出微粒，连续用无菌水洗涤微粒，洗涤时间为8小时。滤出，室温真空干燥24h；

制得微粒直径为67.35±19.45μm，载药量43.05％，包封率88.15％。

采用HPLC和GC方法进行检测，微粒各个组分的重量百分比含量：

实施例8

阿立哌唑长效缓释微粒注射剂的制备：

配方：

助悬剂为羧甲基纤维素钠；

渗透压调节剂为甘露醇；

润湿剂为聚山梨酯80；

制备方法：

将阿立哌唑长效注射微粒加入注射用混悬溶液，振摇，混匀，即可获得产品；采用HPLC方法进行检测，体外可缓释释放一个月，无突释现象，且释放完全，30天的释放率高达90％以上。

实施例9

阿立哌唑长效缓释微粒注射剂的制备：

配方：

助悬剂为聚乙烯基吡咯烷酮；

渗透压调节剂为氯化钠；

润湿剂为泊洛沙姆188；

制备方法：

将阿立哌唑长效注射微粒加入注射用混悬溶液，振摇，混匀，即可获得产品；

采用HPLC方法进行检测，体外可缓释释放一个月，无突释现象，且释放完全，30天的释放率高达90％以上。

Claims (10)

1.阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

所述释药特性调控剂为苯甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂，苯甲醇占释药特性调控剂的70％～99％。

2.根据权利要求1所述的阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

各个组分的百分比之和为100％。

3.根据权利要求1所述的阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，所述高分子聚合物选自聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚丙交酯、聚酸酐、聚己内酯、聚羟基戊酸酯中的一种或一种以上。

4.根据权利要求2所述的阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，所述高分子聚合物选自聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚丙交酯、聚酸酐、聚己内酯、聚羟基戊酸酯中的一种或一种以上。

5.根据权利要求3所述的阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，高分子聚合物的重均分子量Mw为5000～80000。

6.根据权利要求4所述的阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，高分子聚合物的重均分子量Mw为5000～80000。

7.根据权利要求1所述的阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，所述乳化剂选自十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硬脂酸钠中的一种以及一种以上。

8.根据权利要求1～7任一项所述的阿立哌唑长效缓释微粒，其特征在于，苯甲醇占释药特性调控剂的92～98.5％。

9.阿立哌唑长效缓释微粒注射剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

各个组分的百分比之和为100％；

所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种以及一种以上；

所述渗透压调节剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、氯化钠中的一种以及一种以上；

所述润湿剂选自聚山梨酯系列或泊洛沙姆系列。

10.权利要求9所述的阿立哌唑长效缓释微粒注射剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)微粒的制备：将阿立哌唑长效缓释微粒和高分子聚合物溶解于有机溶剂和释药特性调控剂中，作为分散相；

将分散相在搅拌的状态下，加到含有乳化剂和水的混合物中，使阿立哌唑与高分子聚合物乳化成球，在0～30℃搅拌速度为500～2000转/分钟，时间为10～100分钟，获得微粒，然后从体系中收集微粒；

各个组分的重量百分比含量为：