CN115721617A - 一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法。缓释制剂为含阿立哌唑原药的微球、温敏水凝胶溶液和冻干保护剂组成；其中，阿立哌唑原药占微球总重量的5.00～50.00％，阿立哌唑原药在温敏水凝胶溶液中的浓度为1mg/mL～10mg/mL，每毫升温敏水凝胶溶液中加入0.02‑0.2g冻干保护剂。由于本发明的注射用阿立哌唑缓释制剂为双重缓释系统，具有网状型孔道的水凝胶既可以对微球外及微球表面游离的阿立哌唑起到缓释的作用，防止突释带来的毒副作用；又可以通过将PLGA降解后的酸性物质保留在骨架结构中而加快PLGA的降解，避免给药前期出现药物释放迟滞期，使得药物持续释放达到有效治疗浓度，无需通过口服给药达到治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法。
背景技术
精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8％％～8.4％％。美国的研究显示，终身患病率高达13％％，每年新发病例，及年发病率大概为0.22％％。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性，具体表现在：(1)疗效有局限性，不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果，(2)不良反应相对较大，(3)不能全面治疗病态的所有症状，仅对阳性症状效果好，对核心的阴性症状作用微小，(4)患者的特殊性，用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者的顺应性。
第3代抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)的出现，在提高疗效、降低副作用方面有了很大的进展。阿立哌唑(aripiprazole)是一种二氢喹啉酮类抗精神病药。它在化学结构式和药理作用机制上均不同于其他抗精神病药，是继第1代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。阿立哌唑不但能部分激动多巴胺D2受体使多巴胺信号达到稳定正常水平，而且也是5-HT，A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂。用于治疗精神分裂症、癫痫所致精神障碍、强迫症、老年性痴呆与儿童抽动障碍等疾病。自1988年阿立哌唑被发现，经历的I、IⅡ和Ⅲ期临床试验表明，阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性。美国FDA2002年11月15日首次批准用于治疗精神分裂症。由于其疗效好、副作用相对轻微在临床上得到广泛应用。
目前批准上市的阿立哌唑给药剂型有口服片剂、口服溶液、胶囊、注射剂和注射用混悬剂。普通的口服剂型与注射剂型患者需每天定时服药或注射，由于精神病患者的特殊性，多数精神病患者都不能够按时有规律的用药，因此，在治疗过程中，普通剂型的依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断药物治疗，导致患者病情恶化或需要再次入院治疗，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。
目前注射用阿立哌唑缓释制剂市售产品为Abilify Maintena和Arista，分别由日本大冢和美国ALkermes研制生产。目前这两种上市产品都存在缺陷，由于给药前期药物释放浓度较低，有明显的释放迟滞期，药物浓度太低不产生治疗效应，因此在给药后的14天释放迟滞期内要口服片剂来达到治疗效果。这种给药方式在临床用药时依然保留了短效药物的不便性，仍存在顺应性差的问题且在前期给药过程依然存在巨大的峰谷效应，带来较大副作用和过量用药现象。大冢公司的专利CN101742989B公开了具有核/壳结构的微球，核为固体阿立哌唑，壳为可生物降解聚合物，阿立哌唑的重量含量为55～95％，平均粒径为20～150μm，壳平均厚度为0.5～20μm，载药量很高易造成微球的突释，有很高的毒副作用风险；粒径较大对注射要求高；且释放相当迟缓，释放时间在2个月以上，若出现药物不良反应很难及时控制，释放机制严重依赖壳的降解，壳的快速降解和降解速度慢严重影响药物释放快慢。ALKERMES公司的专利CN102133171A公开了阿立哌唑微米晶体制剂，该阿立哌唑微晶平均直径约在30μm～80μm，粒径较大，患者在注射时疼痛感明显，顺应性差，在将混悬药物溶液吸入注射器时需要缓慢连续进行，并保持悬浮状态，及其容易堵塞针头，在进行注射给药过程中同样存在上述问题，若操作不当极容易造成针头堵塞从而注射失败；由于药物粒径较大，给药前需要增加混悬液的黏度来使药物颗粒处于悬浮状态，从而导致悬浮剂注射困难。另外，混悬液存在物理稳定性问题，混悬液中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，容易发生沉淀。
Shogo Hiraoka等公开的文献"Preparation and Characterization of High-Content Aripiprazole-Loaded Core-Shell Structure Microsphere for Long-ReleaseInjectable Formulation"，该文献公开了一种核/壳结构的微球，该微球也存在微球粒径过大，注射给药时操作要求高且患者疼痛感较大，顺应性差等问题。
Tushar Nahata和Tulsi Ram Saini公开的文献"D-Optimal Designing andOptimization of Long ActingMicrosphere-Based Injectable Formulation ofAripiprazole"，该文献公开的阿立哌唑微球释放14天左右，不能满足临床长效缓释需求。
专利CN105078898A中公开了一种阿立哌唑长效缓释微粒注射剂的制备方法，加入苯甲醇作为混合溶剂以减少卤代溶剂的使用，该专利中苯甲醇的重量含量小于2％，但试验证明该专利无法达到理想的体外释药行为。
专利CN1870980B公开了一种阿立哌唑无菌注射剂的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑无菌注射剂制备过程需要诸如研磨粉碎等工艺，使得制备周期长耗时久；制备过程中所需无菌条件容易被外界环境破坏，该制备方法不适用于工业化大生产。
专利CN105310997A公开了一种阿立哌唑缓释微球的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑微球给药后易在给药部位产生集聚，造成患者给药后持续的疼痛感，严重影响顺应性。
专利CN106727358A公开了一种阿立哌唑缓释微球的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑微球粒径为20μm～120μm，粒径过大造成严重的给药困难，同时该微球释放周期为2个月，若发现不良反应难以控制。
专利CN108498456A公开了一种球形网状骨架结构的阿立哌唑缓释微球的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑微球载药量高，主药填充于表面及内部的小孔中，在给药前期极易造成突释引起不良反应；且该专利涉及的悬浮液易发生沉降，在给药过程中若操作不当极容易堵塞针头从而导致注射失败。
因此，亟需开发一种在给药前期即无突释效应，又无释放迟滞期，可持续平稳释药、粒径小给药方便、患者顺应性好的用于治疗精神疾病的注射用阿立哌唑缓释制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法。
为实现本发明的上述目的，本发明采用技术方案为：
一种注射用阿立哌唑缓释制剂，缓释制剂为含阿立哌唑原药的微球、温敏水凝胶溶液和冻干保护剂组成；其中，阿立哌唑原药占微球总重量的5.00～50.00％(优选10.00～35.00％)，阿立哌唑原药在温敏水凝胶溶液中的浓度为1mg/mL～10mg/mL(优选2mg/mL～5mg/mL)，每毫升温敏水凝胶溶液中加入0.02～0.2g冻干保护剂(优选0.02～0.1g)。
所述含阿立哌唑原药的微球为以阿立哌唑原药通过乳化溶剂挥发法制备微球；其中，油相中采用生物可降解的药用高分子材料PLGA对原料药进行包载；原药与PLGA的投料重量比为1：1～20，优选1：1～10，更优选1：3～6。
所述含阿立哌唑原药的微球为
(1)将阿立哌唑原药、PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中形成油相；
(2)将步骤(1)得到的油相注入到外水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形成O/W型乳液；
(3)将步骤(2)的O/W型乳液用纯化水稀释一倍，继续搅拌固化直至挥发完有机溶剂形成固化微球，离心收集微球，得到阿立哌唑微球。所述微球的平均粒径为5～100um，优选的微球的平均直径为10um～50um。
所述有机相添加物在油相中的浓度为10mg/mL～100mg/mL，优选20mg/mL～50mg/mL，所述有机相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙二醇嵌段共聚物的一种或多种混合物；
当所述有机相添加物为泊洛沙姆与壳聚糖的混合物时，所述泊洛沙姆与壳聚糖的质量比为(0.5～10)：1。
优选的，当所述有机相添加物为泊洛沙姆与壳聚糖的混合物时，所述泊洛沙姆与壳聚糖的质量比为(1～5)：1。
有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
上述经有机溶剂溶解阿立哌唑原药、PLGA和有机相添加物溶后所得油相体系，pH值大致在6-7。
所述步骤(2)中的外水相溶液，为含聚乙烯醇0.5％～3％(w/v)，pH为9～14的水溶液，优选含聚乙烯醇0.5％～2.0％pH为9～10的水溶液；所述油相和水相的体积比为1：25～1：62.5。
所述步骤(2)中的乳化，其剪切速率为1000rpm～5000rpm，优选3000rpm～5000rpm；其剪切时间为1min～10min，优选1min～3min；
所述步骤(3)中的搅拌固化，其固化温度为10℃～40℃，优选15℃～30℃；固化转速为10r/min～50r/min，优选20r/min～40r/min；固化时间为1h～10h，优选2h～5h。所述固化采用有机溶剂挥发法。
所述步骤(3)中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速为1500rpm～4000rpm的低速离心机中离心洗涤2～5次，每次离心洗涤5min～15min。
所述PLGA分子量在15kDa～60kDa，端基为酯基封端、羧基封端、羟基封端的一种或多种，其特性粘度为0.18d1/g～0.55d1/g，其中PLGA为L/G＝50/50、L/G＝75/25的一种或两种混合。
优选PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75～50：25～50，分子量为25000～35000道尔顿。
所述温敏水凝胶溶液为泊洛沙姆和/或壳聚糖的水溶液，所述凝胶溶液的浓度为15％～30％；所述冻干保护剂为甘露醇和/或氯化钠。
优选的，所述凝胶溶液为泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种混合物水溶液，所述凝胶溶液的浓度为15％～25％。
所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407的一种或多种混合物。
一种注射用阿立哌唑缓释制剂的制备方法方法：
(1)将阿立哌唑或其盐、PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中形成油相；
(2)将步骤(1)得到的油相注入到外水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形成O/W型乳液；
(3)将步骤(2)的O/W型乳液用纯化水稀释，继续搅拌固化直至挥发完有机溶剂形成固化微球，离心收集微球，得到阿立哌唑微球；
(4)将温敏水凝胶溶液和冻干保护剂加入到(3)所述的微球中，得到阿立哌唑微球凝胶溶液；
(5)将所述(4)的阿立哌唑微球凝胶溶液进行冷冻干燥，得到注射用阿立哌唑缓释制剂。
所述步骤(5)冷冻干燥为冷冻的预冻温度为-45℃～-55℃，预冻保温时间为4h～8h，然后，在真空度低于10pa下以每小时5℃～15℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h～24h，冷冻干燥总时间为24h～48h。
所述注射用阿立哌唑缓释制剂由胶凝后呈疏松多孔骨架结构的水凝胶和骨架结构中的微球组成，其中，所述注射用阿立哌唑缓释制剂载药量大于20％，包封率大于80％。相转变温度为32℃～40℃。
所述注射用阿立哌唑缓释制剂在冻干之后仍具有温敏性质，在32℃～40℃能凝结。
所述注射用阿立哌唑缓释制剂用于治疗精神分裂、抑郁、强迫、老年性痴呆与抽动障碍等症。
与现有技术相比本发明的有益效果。
本发明提供的治疗精神病的注射用阿立哌唑缓释制剂及其制备方法，以半固体作为局部给药剂型，采用生理相容性好、低毒性、生物惰性的高分子材料，能够更好地适应体内复杂生理环境，提高了生物相容性，刺激性低，安全性高；并且，该注射用阿立哌唑缓释制剂为双重缓释系统，既可以防止突释带来的不良反应，又可以避免出现释药迟滞期而不能达到治疗效果。该缓释制剂载药量高、凝胶的温敏性好，实现了持续平稳释药，血药浓度可长期保持在有效治疗窗，突释效应少，因而可大幅度减少给药次数，方便患者，提高患者顺应性，提高抗精神病药阿立哌唑的治疗效果，安全可控，适用于精神分裂、抑郁、强迫、老年性痴呆与抽动障碍症的治疗；具体为：
1.本发明所述的阿立哌唑缓释制剂，在体内释放时间为1个月，给药前期无需通过口服给药达到有效药物浓度，且后期也无药物的突然释放，在释放时期内平稳释放，并能在30天内完全释放；
2.长效缓释制剂要特别关注药物的突释现象，其可能导致人体内血药浓度在短时间内迅速升高，可能造成毒副作用等不良反应，是缓释制剂质量评价的重要指标。通常缓释制剂粒径越小突释现象越严重。然而，本发明阿立哌唑缓释制剂克服了上述缺点，通过凝胶溶液与微球形成的双重缓释系统，使得本发明制备的缓释制剂由疏松多孔骨架和微球组成，微球在疏松多孔骨架中均匀分布，解决了微球由于表面药物而造成的突释问题；进一步的说疏松多孔的凝胶骨架结构包裹着圆整的微球，使得前期不会出现药物的突释，而凝胶骨架结构也会逐渐降解从而保证后期药物的平稳释放。
3.本发明缓释制剂粒径小，平均粒径在20μm以下，更为稳定的分散溶液，极大的提高了药物的包封率，制备方法简单，重现性好，成本低，可使用5号针头注射，顺应性好，推注时无明显阻碍，操作简便，可实现工业化大生产。
4.本发明中选用澄清透明的凝胶溶液，不会出现由于悬浮液发生沉降的情况，且凝胶溶液具有一定的黏度，更容易使药物颗粒保持悬浮状态而不易堵塞针头，在给药时提供了极大的便捷性。
5.本发明所述的阿立哌唑缓释制剂在保证粒径较小的情况下，包封率可达到90％以上，是由于在制备油相时添加了泊洛沙姆与壳聚糖等，使得油相粘度增大，在固化步骤时，有效降低了药物的损失，从而提高了药物的包封率。
6.本发明中选出了最佳有机相添加物的质量比，当两者重量比过高或过低时，都会对缓释制剂的粒径及包封率有一定的影响。此外，在本发明的制备方法中发现，外水相pH的控制对包封率非常重要。加入外水相后，通过pH环境改变后，壳聚糖状态发生变化，随着pH增大，壳聚糖粘度变大，在固化的过程中药物不易向外扩散，提高了包封率。但pH超过12壳聚糖粘度太大会导致有机溶液挥发减慢，而造成挥发不完全，降低包封率。
附图说明
图1为本发明实施例1的注射用阿立哌唑缓释制剂的制备方法的流程图。
图2为本发明实施例1中所述注射用阿立哌唑缓释制剂中微球的光学显微镜图。
图3为本发明实施例1中所述注射用阿立哌唑缓释制剂中微球及微球凝胶的扫描电子显微镜图。
图4为本发明实施例1中的试验例1制备的注射用阿立哌唑缓释制剂的体外释放曲线图。
图5为本发明实施例1中的试验例2制备的注射用阿立哌唑缓释制剂的体外释放曲线图。
图6为本发明实施例1中的试验例3制备的注射用阿立哌唑缓释制剂的体外释放曲线图。
图7为本发明实施例1中的试验例4制备的注射用阿立哌唑缓释制剂的体外释放曲线图。
图8为本发明实施例1中的试验例5制备的注射用阿立哌唑缓释制剂的体外释放曲线图。
图9为本发明实施例1中的试验例6制备的注射用阿立哌唑缓释制剂的体外释放曲线图。
图10为本发明实施例1中的试验例7制备的注射用阿立哌唑缓释制剂的体外释放曲线图。
图11为本发明实施例2中注射用阿立哌唑缓释制剂的大鼠体内血药浓度曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明注射用阿立哌唑缓释制剂的载药量高、温敏性和生物相容性好，释药缓慢，血药浓度平稳且保持在有效治疗浓度，持续时间长，安全性高，制备工艺简单，粒径小给药方便，给药次数减少，提高患者的依从性，能更好的发挥药物作用。
本发明缓释制剂包含和生物可降解的药用高分子材料PLGA以及温敏水凝胶材料；其中，所述缓释制剂在室温条件下为液体状态，注射入人体后随温度的改变而发生相转变胶凝为半固体形成原位凝胶，胶凝后的水凝胶呈疏松多孔骨架结构，水凝胶表面及内部分布网状型孔道，阿立哌唑微球填充于所述网状型孔道中。所述阿立哌唑微球的平均粒径小于15um；阿立哌唑的含量在所述缓释制剂中为1mg/mL～10mg/mL。
本发明的注射用阿立哌唑缓释制剂为双重缓释系统，具有网状型孔道的水凝胶既可以对微球外及微球表面游离的阿立哌唑起到缓释的作用，防止突释带来的毒副作用；又可以通过将PLGA降解后的酸性物质保留在骨架结构中而加快PLGA的降解，避免给药前期出现药物释放迟滞期，使得药物持续释放达到有效治疗浓度，无需通过口服给药达到治疗效果。
实施例1。
注射用阿立哌唑缓释制剂，由以下原料组成：阿立哌唑、PLGA、有机相添加物20mg、温敏水凝胶溶液12mL、甘露醇240mg。
所述有机相添加物为泊洛沙姆和壳聚糖不同配比之间形成的混合物。在有机相中，壳聚糖(chitosan，CH)具有良好的组织相容性，也是目前在自然界中发现的唯一碱性多糖，由于壳聚糖是一种阳离子聚氨基糖，存在碱性氨基，当pH值小于6.5时，壳聚糖溶于水形成凝胶溶液；当pH值大于7时，壳聚糖溶液就会变成凝胶。所以壳聚糖作为有机相添加物在油相PH6-7的条件下为溶液状态，加入外水相后，通过pH环境改变后，壳聚糖状态发生变化，随着pH增大，壳聚糖粘度变大，在固化的过程中药物不易向外扩散，提高了包封率。泊洛沙姆为非离子表面活性剂，泊洛沙姆以单体形式溶解，但超过CMC(临界胶束浓度)和CMT(临界胶束温度)时就可以聚合形成胶束，粘度增大。所以泊洛沙姆和壳聚糖作为有机相添加剂会增加其粘度，阻止有机相中药物向水相中扩散，从而增加药物的包封率。
所述温敏水凝胶溶液为壳聚糖和泊洛沙姆407形成的混合物水溶液，其中泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，商品名为普兰尼克(Pluronic)，根据聚合中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同相对分子质量和聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品种；泊洛沙姆溶液是一种温敏型原位凝胶，泊洛沙姆407是嵌段共聚物的典型代表，随着温度升高，疏水链聚氧丙烯段失水聚合成为胶束，这些球形胶束内核是聚氧丙烯，外壳是水合膨胀的聚氧乙烯链，继续升温，胶束有序排列形成凝胶。单纯的407溶液的胶凝温度远远低于体温，这是因为407热敏凝胶是亲水PEO嵌段与疏水PPO嵌段相互作用的结果，P407的PPO嵌段含量高，通常PPO嵌段会降低胶凝温度。因此，处方中常加入PEO嵌段含量更高的泊洛沙姆同系物(如Poloxamer188，简188)以获得适宜的胶凝温度和凝胶时间。所以根据泊洛沙姆的温敏型特性并添加壳聚糖将两者混合制备成温敏水凝胶溶液。
所述PLGA为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid))，由两种单体-乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物。
所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为50：50，PLGA的端基为端羧基，所述PLGA的分子量为30kDa，特性粘度为0.36d1/g。
所述甘露醇作为冻干保护剂。
注射用阿立哌唑缓释制剂的制备方法，按上述成分记载包括如下步骤：
(1)将阿立哌唑、PLGA、20mg有机相添加物溶于2mL二氯甲烷中形成PLGA浓度为100mg/mL的PLGA二氯甲烷溶液，即为油相，且pH值为6-7；
(2)将步骤(1)得到的油相注入到100mL含有不同量的聚乙烯醇，pH为10的水相溶液中，3000r/min高速剪切3min充分乳化，温度为0℃，形成O/W型乳液；
(3)将步骤(2)的水相用纯化水稀释一倍，继续低速搅拌直至挥发完有机溶剂固化微球，离心收集微球，得到阿立哌唑湿微球。
(4)将20mg冻干保护剂和12mL浓度为23％的凝胶溶液加入到(3)所述的微球中进行搅拌混匀，得到阿立哌唑微球凝胶溶液。
(5)将(4)所述的阿立哌唑微球凝胶溶液在冷冻干燥机中进行冷冻干燥，得到注射用阿立哌唑缓释制剂(参见图2)。
所述有机相添加物为泊洛沙姆和壳聚糖不同配比之间形成的混合物；
所述外水相溶液为PVA水溶液，其中，PVA聚合度为1700、醇解度为88％。
所述O/W乳液的油相和水相按不同体积比混合。
所述步骤(3)中的整个固化的固化温度为30℃，时间为4h；所述初步固化采用有机溶剂挥发法，除去有机溶剂二氯甲烷。
所述步骤(3)中的离心洗涤采用等倍体积注射用水稀释后，在不同转速下的低速离心机下离心洗涤3次，每次离心洗涤10min。
所述步骤(4)中的凝胶溶液浓度为23％。
所述步骤(4)中的阿立哌唑在凝胶溶液中的浓度为5mg/mL。
所述步骤(5)中的冷冻的预冻温度为-50℃，预冻保温时间为6h，在真空度低于10pa下以每小时5℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h，冷冻干燥总时间为24h。
所述步骤(5)中的冷冻干燥除去水，也包括注射用水。
应当理解，所述有机溶剂、外水相溶液、纯化水均为工艺添加剂，其主要作用是辅助制剂的形成，因此，在注射用阿立哌唑缓释制剂的制备过程中将会被除去。
由图2A可知，制备出来的注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球，扫描电子显微镜下观察注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球，微球成球状，无破损，粒径分布窄，平均粒径为13um，适合体内注射，在大鼠实验中，注射用阿立哌唑缓释制剂不产生刺激性；图2B可知凝胶溶液内部疏松呈多孔骨架结构，阿立哌唑微球均匀分散在水凝胶的孔道中。
在本实施例1中，为了进一步验证本发明的有益效果，提供以下试验例。
1、“有机相添加物”对注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
按照上述实施例的制备方式将所述有机相添加物为泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物，其中，泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比分别为0mg/0mg、0mg/15mg、18mg/0mg、15mg/5mg、30mg/10mg。
具体地，分别将0mg/0mg、0mg/15mg、18mg/0mg、15mg/5mg、30mg/10mg的泊洛沙姆407和壳聚糖的混合物溶于2mL二氯甲烷中，形成油相。结果见表1和图4。
表1：不同有机相添加物质量比的微球粒径和包封率
| 泊洛沙姆407/壳聚糖 | 粒径(μm) | 包封率(％) |
| 0mg/0mg | 8.26 | 72.7 |
| 0mg/15mg | 11.94 | 80.2 |
| 18mg/0mg | 12.15 | 85.4 |
| 15mg/5mg | 13.74 | 91.7 |
| 30mg/10mg | 15.92 | 90.4 |
由表1可知，有机相添加物对微球的粒径及包封率有显著的影响，泊洛沙姆407与壳聚糖可以增加有机相粘度，减少小液滴中药物的扩散，提高药物的包封率；但是，泊洛沙姆407与壳聚糖用量增多时由于粘度的增大会增加微球粒径。由图4可知，当泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为30mg/10mg时，突释小，且14天内的释放无迟滞期，随后释放加快，整体上释放较缓慢；当泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比分别为0mg/15mg、18mg/0mg、15mg/5mg时，释放均匀，30天释放完毕；而当泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比为0mg/0mg时，突释大，前期释放比较迅速，且快速释放后进入释放迟滞期，后期释放与泊洛沙姆407和壳聚糖的质量比分别为0mg/15mg、18mg/0mg、15mg/5mg时相似，表明有机相添加物泊洛沙姆407和壳聚糖的加入量会显著降低突释效果，但加入量超30mg/10mg时，30天不能释放完全，释放时间超过30天以上。
因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将有机相添加物质量比确定为15～30mg/5～10mg，优选地即泊洛沙姆407 15mg，壳聚糖5mg。
2、利用上述有机相添加物优选比例，研究“PLGA浓度”对注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
所述PLGA的用量分别为75mg、100mg、150mg、200mg。其中，所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为50：50，所述PLGA的分子量为30kDa。
具体地，分别将75mg、100mg、150mg、200mg的PLGA溶于2mL二氯甲烷中，形成PLGA浓度为37.5mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL的PLGA二氯甲烷溶液。结果见表2和图5。
表2：不同的PLGA浓度下的微球粒径和包封率
| PLGA浓度(mg/mL) | 粒径(μm) | 包封率(％) |
| 37.5 | 7.24 | 88.7 |
| 50 | 9.35 | 87.2 |
| 75 | 11.57 | 90.4 |
| 100 | 13.74 | 91.7 |
由表2可知，PLGA浓度对微球的粒径及包封率有显著的影响，PLGA是微球的主要载体材料，用量减少，微球的粒径减少，以及堆密度减少，孔隙率增加。当PLGA浓度为100mg/mL时，包封率最大。由图5可知，随着PLGA浓度增加，有机相粘度增大，药物不易向外散而粘附在表面，因此其突释和释放速度降低，说明PLGA的浓度会极大影响注射用阿立哌唑缓释制剂的释放。
因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将PLGA浓度确定为37.5mg/mL～100mg/mL，即PLGA的用量为75mg～200mg。优选地，PLGA的用量为200mg。
3、利用上述有机相添加物优选比例、PLGA优选浓度，研究“药脂比”对注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
所述药脂比分别为1：2、1：3、1：4、1：6。
具体地，分别将50mg阿立哌唑与100mg、150mg、200mg、300mg的PLGA溶于2mL二氯甲烷中，形成药脂比为1：2、1：3、1：4、1：6的含药PLGA二氯甲烷溶液。结果见表3和图6。
表3：不同药脂比的微球粒径和包封率。
| 药脂比 | 粒径(μm) | 包封率(％) |
| 1：2 | 11.29 | 67.6 |
| 1：3 | 12.91 | 90.4 |
| 1：4 | 13.11 | 84.0 |
| 1：6 | 13.56 | 82.0 |
由表3可知，药脂比对微球的粒径无显著影响，但对包封率有显著的影响，PLGA是微球的主要载体材料，用量增加，可以减少固化过程中药物的泄露。当药脂比为1：3时，包封率最大。但药脂比超过1:4后，载药量显著降低，给药量明显增多。由图6可知，随着药脂比减小，有机相中PLGA含量提高对药物的包裹能力更强，因此其突释和释放速度降低，说明药脂比会影响注射用阿立哌唑缓释制剂的释放。
因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将药脂比确定为1：1～1：6。优选地，药脂比为1：3。
4、利用上述有机相添加物优选比例、PLGA优选浓度、优选药脂比，研究“外水相浓度”对注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。所述外水相浓度分别为0.5％、1.0％、1.5％、2.0％的PVA溶液。
具体地，分别将0.5g、1.0g、1.5g、2.0g PVA溶于100mL纯化水中，形成外水相浓度分别为0.5％、1.0％、1.5％、2.0％的PVA溶液。结果见表4和图7。
表4：不同的外水相浓度下的微球粒径和包封率。
| 外水相浓度(％) | 粒径(μm) | 包封率(％) |
| 0.5 | 13.26 | 85.7 |
| 1.0 | 12.99 | 88.3 |
| 1.5 | 13.58 | 90.4 |
| 2.0 | 13.42 | 89.4 |
由表4可知，外水相浓度对微球的粒径无显著影响，但对包封率有显著的影响，高浓度的PVA有利于形成更稳定的乳剂，形成的微球结构更加致密，阻碍了药物向第二相的转移，减少药物的损失；另一方面，过高浓度的PVA可使药物在第二相中的溶解度增加，增加药物流失，导致包封率降低。当外水相浓度为1.5％时，包封率最大。由图7可知，随着外水相浓度增大，形成的W/O乳剂更稳定，在固化时药物不易向外扩散，因此其突释和释放速度降低，但PVA浓度大于2.0％后，PVA外水相对药物的溶解度增大，药物容易向外扩散而粘附在微球表面或游离在微球外而造成较大突释，说明PVA浓度会影响注射用阿立哌唑缓释制剂的释放。
因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将外水相浓度确定为0.5％～2.0％。优选地，外水相浓度为1.5％。
5、利用上述有机相添加物优选比例、PLGA优选浓度、优选药脂比、外水相优选浓度，研究“乳化转速”对注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
这里，所述乳化转速分别为3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm的PVA溶液。
具体地，将油相滴入水相中，分别以3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm乳化3min。结果见表5和图8。
表4：不同的乳化转速下的微球粒径和包封率。
| 乳化转速(rpm) | 粒径(μm) | 包封率(％) |
| 3000 | 13.83 | 90.4 |
| 3500 | 11.12 | 90.4 |
| 4000 | 10.75 | 97.3 |
| 4500 | 8.64 | 97.7 |
由表4可知，乳化转速对微球的粒径包封率有显著的影响，转速越高，粒径越小，包封率增加，但微球成形性不好。当乳化转速为3000rpm时，粒径最大包封率也高于90％。由图8可知，随着乳化转速增大，粒径明显减小，且未包封的药物晶体较多，造成突释严重且释放时间明显缩短，乳化的转速会显著影响注射用阿立哌唑缓释制剂的释放。
因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将乳化转速确定为3000～4500rpm。优选地，乳化转速为3000rpm。
6、利用上述有机相添加物优选比例、PLGA优选浓度、优选药脂比、外水相优选浓度、乳化优选转速，研究“内外水相体积比”对注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
所述内外水相体积分别为1：25、1：35.5、1：50、1：75.5的PVA溶液。具体地，将2mL油相滴入分别为50mL、75mL、100mL、150mL的PVA溶液中。结果见表5和图9。
表5：不同的内外水相体积比下的微球粒径和包封率。
| 内外水相体积比 | 粒径(μm) | 包封率(％) |
| 1：25 | 13.81 | 84.7 |
| 1：35.5 | 13.22 | 87.9 |
| 1：50 | 13.56 | 89.9 |
| 1：75.5 | 12.76 | 88.2 |
由表5图9可知，内外水相体积比对微球的粒径无显著影响，对包封率有显著的影响，降低第一相/第二相比例能显著增加微球载药量和包封率，减少突释。因为增大第二相的量可达到稀释溶剂的效果，从而使有机溶剂以高浓度梯度跨过相界面。
因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将内外水相比确定为1：75.5～1：25。优选地，内外水相比为1：50。
7、利用上述有机相添加物优选比例、PLGA优选浓度、优选药脂比、外水相优选浓度、乳化优选转速、优选内外水相比，研究“外水相pH”对注射用阿立哌唑缓释制剂中的微球粒径以及包封率的影响。
所述外水相pH分别为7、8、9、10、12的PVA溶液。
具体地，将氢氧化钠溶液滴加到PVA溶液中直至pH为7、8、9、10、12。结果见表6和图10。
表6：不同的外水相pH下的微球粒径和包封率。
| 外水相pH | 粒径(μm) | 包封率(％) |
| 7 | 12.81 | 74.7 |
| 8 | 13.22 | 80.9 |
| 9 | 13.56 | 85.9 |
| 10 | 13.76 | 90.2 |
| 12 | 13.44 | 89.6 |
由表6可知，外水相pH对微球的粒径无显著影响，对包封率有显著的影响，由于油相pH为6～7，壳聚糖作为有机相添加物在该pH条件下为溶液状态，加入外水相后，通过pH环境改变后，壳聚糖状态发生变化，随着pH增大，壳聚糖粘度变大，在固化的过程中药物不易向外扩散，提高了包封率。但pH超过12壳聚糖粘度太大会导致有机溶液挥发减慢，而造成挥发不完全，降低包封率。由图10可知，在pH为7～12范围内随着外水相pH增大，突释减小，但超过12突释严重。外水相pH会显著影响注射用阿立哌唑缓释制剂的释放。
因此，综合分析对粒径和包封率及释放度的影响，本实施例1将外水相pH确定为7～12。优选地，外水相pH为10。
实施例2。
注射用阿立哌唑缓释制剂，由以下原料组成：阿立哌唑50mg、PLGA150mg、有机相添加物20mg、5wt％壳聚糖与18wt％泊洛沙姆407形成的凝胶溶液9mL、甘露醇200mg。
所述有机相添加物为15mg泊洛沙姆和5mg壳聚糖形成的混合物。
所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为50：50，PLGA的端基为端羧基，所述PLGA的分子量为50kDa，特性粘度为0.36d1/g。
制备方法，包括如下步骤：
(1)将50mg阿立哌唑、150mg PLGA、20mg有机相添加物溶于2mL二氯甲烷中形成PLGA浓度为100mg/mL的PLGA二氯甲烷溶液；
(2)将步骤(1)得到的油相注入到100mL含有1.5％聚乙烯醇，pH为10的水相溶液中，3000r/min高速剪切3min充分乳化，温度为0℃，形成O/W型乳液；
(3)将步骤(2)的水相用纯化水稀释一倍，继续低速搅拌直至挥发完有机溶剂固化微球，离心收集微球，得到阿立哌唑湿微球。
(4)将20mg冻干保护剂和9mL凝胶溶液加入到(3)所述的微球中进行搅拌混匀，得到阿立哌唑微球凝胶溶液。
(5)将(4)所述的阿立哌唑微球凝胶溶液在冷冻干燥机中进行冷冻干燥，得到注射用阿立哌唑缓释制剂。
所述阿立哌唑在油相中的浓度为25mg/mL；所述有机相添加物在油相中的浓度为10mg/mL，所述PLGA在油相中的浓度为100mg/mL，其中，所述油相由50mg阿立哌唑、所述15mg泊洛沙姆和5mg壳聚糖形成的有机相添加物和2mL二氯甲烷组成，所述油相的pH值为6～7。
所述外水相溶液为1.5％PVA水溶液，其中，PVA聚合度为1700、醇解度为88％，所述外水相溶液pH为10。
所述o/w乳液的油相和水相的体积比为1/50。
所述步骤(3)中的整个固化的固化温度为25℃，时间为5h；所述初步固化采用有机溶剂挥发法，除去有机溶剂二氯甲烷。
所述步骤(3)中的离心洗涤采用等倍体积注射用水在转速3000rpm的低速离心机下离心洗涤3次，每次离心洗涤10min。
所述步骤(4)中的凝胶溶液浓度为23％，含18wt％的P407，5wt％的壳聚糖。
所述步骤(4)中的阿立哌唑在凝胶溶液中的浓度为5mg/mL。
所述步骤(5)中的冷冻的预冻温度为-50℃，预冻保温时间为6h，在真空度低于10pa下以每小时5℃梯度升温至30℃，在30℃下保温12h，冷冻干燥总时间为24h。
所述步骤(5)中的冷冻干燥除去水，也包括注射用水。
大鼠皮下给药试验。
将该实施例2制备的阿立哌唑缓释制剂进行大鼠皮下给药试验：组A为按照实施例2方法制备的阿立哌唑缓释制剂；组B为按照专利CN200880021585.8中实施例7所述方法制备的微球制剂。大鼠体内血药浓度曲线见图11。
由图11可知，B组的阿立哌唑微球药物持续释放时间较长，超过一个月，在给药前期药物浓度缓慢上升，有药物释放迟滞期，A组的注射用阿立哌唑缓释制剂突释效应小，曲线平稳，给药期间血药浓度维持在有效浓度范围，30天后药物浓度下降，保证释放完全。
可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:缓释制剂为含阿立哌唑原药的微球、温敏水凝胶溶液和冻干保护剂组成；其中，阿立哌唑原药占微球总重量的5.00～50.00％，阿立哌唑原药在温敏水凝胶溶液中的浓度为1mg/mL～10mg/mL，每毫升温敏水凝胶溶液中加入0.02-0.2g冻干保护剂。
2.按权利要求1所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述含阿立哌唑原药的微球为以阿立哌唑原药通过乳化溶剂挥发法制备微球；其中，油相中采用生物可降解的药用高分子材料PLGA对原料药进行包载；原药与PLGA的投料重量比为1：1～20。
3.按权利要求2所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述含阿立哌唑原药的微球为
(1)将阿立哌唑原药、PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中形成油相；
(2)将步骤(1)得到的油相注入到外水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形成O/W型乳液；
(3)将步骤(2)的O/W型乳液用纯化水稀释，继续搅拌固化直至挥发完有机溶剂形成固化微球，离心收集微球，得到阿立哌唑微球。
4.按权利要求3所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述有机相添加物在油相中的浓度为10mg/mL～100mg/mL，所述有机相添加物为泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙二醇嵌段共聚物的一种或多种混合物；有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
5.按权利要求3所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述步骤(2)中的外水相溶液，为含聚乙烯醇0.5％～3％(w/v)，pH为9～14的水溶液；所述油相和水相的体积比为1：25～1：62.5。
6.按权利要求3所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述步骤(2)中的乳化，其剪切速率为1000rpm～5000rpm；其剪切时间为1min～10min；
所述步骤(3)中的搅拌固化，其固化温度为10℃～40℃；固化转速为10r/min～50r/min；固化时间为1h～10h。
7.按权利要求1所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:所述PLGA分子量在15kDa～60kDa，其特性粘度为0.18d1/g～0.55d1/g，其中PLGA为L/G＝50/50、L/G＝75/25的一种或两种混合。
8.按权利要求1所述注射用阿立哌唑缓释制剂，其特征在于:
所述温敏水凝胶溶液为泊洛沙姆和/或壳聚糖的水溶液，所述凝胶溶液的浓度为15％～30％；所述冻干保护剂为甘露醇和/或氯化钠。
9.一种权利要求1所述的注射用阿立哌唑缓释制剂的制备方法，其特征在于：
(1)将阿立哌唑或其盐、PLGA和有机相添加物溶于有机溶剂中形成油相；
(2)将步骤(1)得到的油相注入到外水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形成O/W型乳液；
(3)将步骤(2)的O/W型乳液用纯化水稀释，继续搅拌固化直至挥发完有机溶剂形成固化微球，离心收集微球，得到阿立哌唑微球；
(4)将温敏水凝胶溶液和冻干保护剂加入到(3)所述的微球中，得到阿立哌唑微球凝胶溶液；
(5)将所述(4)的阿立哌唑微球凝胶溶液进行冷冻干燥，得到注射用阿立哌唑缓释制剂。
10.按权利要求9所述的注射用阿立哌唑缓释制剂的制备方法方法，其特征在于：所述注射用阿立哌唑缓释制剂载药量大于20％，相转变温度为32℃～40℃。
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