CN106822039A - 水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种水难溶/微溶性药物缓释组合物，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含释放调节剂。本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备原料，加入了释放调节剂，所述释放调节剂能够有效调节水难溶/微溶性药物在所述缓释组合物中的释放速度，使得本发明的水难溶/微溶性药物缓释组合物给药后无明显释放延迟期或突释现象，具有良好的缓释性能，并能在数周或更长的时间内维持治疗血药浓度，而且具有较好的稳定性，在长时间存储后仍能够维持其释放行为。同时，本发明还公开了所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法。

Description

水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释药物组合物及其制备方法，尤其是一种水难溶/微溶性药物缓释组合物及其制备方法。
背景技术
近十几年来，生物可降解聚合物微球已成为新型给药系统的重要研究领域之一，该给药系统将聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作为长效制剂的载体，对人体或动物能以肌肉或皮下注射的方式给药，能够限制药物释放速度及释放周期，仅用一次给药能够长时间维持有效的治疗药物浓度，能够极小化治疗所需的药物总给药量，能够提高患者的药物治疗依从性。
基于专利CN1137756公开的技术开发的长效抗精神病药Risperidal Consta(恒德)以分子量约150kDa的PLGA为载体，利培酮为API，每2周肌肉注射一次。该制剂有效避免每天服药产生的峰谷浓度，但在首日仅有少量的药物释放，随后出现长达约3周的药物释放停滞期，因此患者在注射该微球后的3周内还需要依靠口服给药普通剂型才能达到治疗效果，临床使用不方便，患者依从性差。
有研究者认为，由于利培酮为水难溶/微溶性药物，微球载药量较低时，初始药物释放很少，导致药物血药浓度出现一定时间的释放停滞期，随着载药量的提高，药物释放停滞期逐步减小，当载药量达到一定范围时，给药后即有药物释放。如专利CN101653422公开一种可以释放数周的利培酮微球组合物，通过提高载药率(45％以上)来消除释药停滞期，但制剂稳定性差，经长期贮存后，微球的体内释放行为会发生明显变化。
也有研究者认为，以PLGA为载体时，疏水性组分(LA)与亲水性组分(GA)的比例及分子量大小对水溶性药物的释放有显著的影响，PLGA亲水性组分比例越高(如LA:GA＝50:50)，分子量越小，药物溶出越快，可大大缩短释放停滞期。如专利CN 103338752以两种不同分子量及组分比例(55-110kDa， LA:GA＝65:35～90:10及4-35kDa，LA:GA＝50:50～75:25)的PLGA的混合物(重量比为70～90:10～30)作为载体制备进入体内立即释放的利培酮微球。然而，这种聚合物组合在辐射灭菌过程中易造成表面塌陷，因为不同单体比例及分子量的PLGA在辐射下降解程度不同；再者，由于分子量较低且GA单体比例较高的PLGA在存储过程中更容易发生降解，不利于制剂的保存稳定性；同时，分子量较低且GA组分比例较高的PLGA辅料的制备、存储难度较大，成本相对较高。
专利CN104013578添加棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯制备帕潘立酮衍生物缓释微球，以改变微球的结构和药物晶态，使药物更趋近于微球核心，且使微球表面形成致密壳结构限制药物的扩散。此方法虽然避免了初期突释现象，但是造成了约5天的延迟释放，临床使用不方便，患者依从性差。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处而提供一种给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够在数周或更长的时间内维持治疗血药浓度、具有良好释放性能和较好的稳定性的水难溶/微溶性药物缓释组合物。同时，本发明的另一目的在于提供所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种水难溶/微溶性药物缓释组合物，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含释放调节剂。本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备原料包括非溶剂型制备原料和溶剂型制备原料，其中，非溶剂型制备原料包含释放调节剂，不包括表面活性剂；溶剂型制备原料包括水性介质和有机溶剂。
本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备原料，加入了释放调节剂，所述释放调节剂能够有效调节水难溶/微溶性药物在所述缓释组合物中的释放速度，使得本发明的水难溶/微溶性药物缓释组合物给药后无明显释放延迟期或突释现象，具有良好的缓释性能，并能在数周或以上的时间内保持稳定的释放，而且具有较好的稳定性，在长时间存储后仍能够保持其释放行为。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中，所述释放调节剂质量百分含量为0.1～10％。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中，所述释放调节 剂的质量百分含量为0.5～8％。释放调节剂的质量百分含量为0.5～8％，可使所述缓释组合物具有更好的缓释效果和/或稳定性。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中，所述释放调节剂的质量百分含量为1～6％。所述释放调节剂的质量百分含量为1～6％，可使所述缓释组合物具有更好的缓释效果和/或稳定性。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述释放调节剂为有机亲油性物质和/或有机亲水性物质。
所述有机亲油性物质，在体内最终转化为二氧化碳和水，可使微球表面及内部产生孔道，增加体液的渗透性，促进水难溶/微溶性药物的溶出，从而避免出现释放一段时间后的极慢释放平台。
所述有机亲水性物质也可使微球表面及内部产生细微的孔道，这些孔道可以增加微球注射于体内后体液的渗透性，提高水难溶/微溶性药物的溶出速率，大大缩短或避免出现释放停滞期，同时也促进了微球内部降解产物的转移。
本发明所述缓释组合物，由于含有通过加入有机亲油性物质和或有机亲水性物质的释放调节剂，不但可以避免初始突释现象，而且可以避免水难溶/微溶性药物因水溶性较差且聚合物分子量较大时而出现首日释放后的延迟释放平台，维持有效血药浓度，也解决了以高分子量及LA组分比例高的PLGA作为载体制备长周期缓释微球的延迟释放的问题。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述释放调节剂由有机亲油性物质和有机亲水性物质组成时，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为30％以上。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述释放调节剂由有机亲油性物质和有机亲水性物质组成时，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为50％以上。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述释放调节剂由有机亲油性物质和有机亲水性物质组成时，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为70％以上。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述有机亲油性物质为脂肪酸、脂肪酸酯、油脂中的至少一种；所述有机亲水性物质为醇、糖、氨基酸、蛋白、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述有机亲油性物质为脂肪酸；所 述有机亲水性物质为醇、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
所述脂肪酸优选但不限于C12～C24烷酸及其衍生物，包括但不限于油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、花生酸、山俞酸、木质素酸，优选硬脂酸、山俞酸。所述醇优选但不限于分子量为400-6000Da的聚乙二醇(PEG)，如PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000，优选分子量为400～4000Da的PEG，更优选分子量为400～3000Da的PEG。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述脂肪酸为油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、花生酸、山俞酸、木质素酸中的至少一种；所述醇为分子量为400-6000Da的聚乙二醇。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料还包含水难溶/微溶性药物和水难溶性聚合物。
本发明所述水难溶性聚合物为可生物降解、生物相容的水难溶性聚合物。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料中，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为25～60％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为39.9-74.9％；优选地，所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料中，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为30～55％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为44.9-69.9％；优选地，所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料中，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为35～50％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为49.9-64.9％。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、恩替卡韦、多西他赛、它们的衍生物中的至少一种。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、多奈哌齐、奥氮平、氟哌啶醇、紫杉醇、恩替卡韦、多西他赛、它们的衍生物中的至少一种。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水 难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、恩替卡韦、依匹哌唑、它们的衍生物中的至少一种。
其中，所述衍生物包括且不限于棕榈酸帕利哌酮、月桂酰阿立哌唑、癸酸氟哌啶醇、双羟萘酸奥氮平、甲磺酸齐拉西酮。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚酐、聚羟基脂肪酸、它们的共聚物或共混物中的至少一种。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、它们与聚乙二醇的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮(PPDO)、壳聚糖、海藻酸及其盐、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一种。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一种。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为25000-150000Da。优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为30000-125000Da。更优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为35000-100000Da。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物 (PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的粘度均为0.25-1.2dL/g(测试条件为～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的粘度均为0.3-1.0dL/g(测试条件为～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。更优选地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物的粘度均为0.35-0.9dL/g(测试条件为～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团。优选地，所述水难溶性聚合物具有端羧基或端酯基。更优选地，所述生物降解和生物相容的水难溶性聚合物具有端羧基。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～50:50。优选地，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～65:35。更优选地，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～75:25。
本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物中，所述水难溶性聚合物可以为单一的聚合物，也可以为多种聚合物的混合物。如，丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的摩尔比及分子量相同但携带基团不同的PLGA和或PLA的组合；丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的摩尔比及携带基团相同但分子量不同的PLGA和或PLA的组合，且分子量差别不大于20kDa；分子量及携带基团相同但丙交酯与乙交酯的摩尔比不同的PLGA和或PLA的组合，且乙交酯的百分率差别不大于20％；分子量、携带基团及丙交酯与乙交酯的摩尔比均不同的PLGA和或PLA的组合，且分子量差别不大于20kDa、乙交酯的百分率差别不大于20％。
上述所述的的分子量为重均分子量，是通过凝胶渗透色谱仪(GPC)测量所获得的值；所述粘度是乌氏粘度计测量所获得的值。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料还包含赋形剂，所述赋形剂在所 述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～8％。本发明的水难溶/微溶性药物缓释组合物中还可以包含一种或一种以上的赋形剂。赋形剂可以赋予活性药物或微粒其它特征，例如增加微粒、活性药物或载体的稳定性、促进活性药物从微粒中的可控释放、或调节活性药物的生物学组织的渗透性。本发明中所述的赋形剂包括但不限于抗氧化剂、缓冲剂等。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述赋形剂包括缓冲剂和抗氧化剂；
所述缓冲剂为有机酸、无机酸盐中的至少一种，所述缓冲剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～5％；优选地，所述缓冲剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～3％；优选地，所述缓冲剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～2％；
所述抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、生育酚、肉豆蔻酸异丙酯、d-a乙酸生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基醌、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、掊酸脂肪酸酯、丙羟基苯甲酸酯、三羟基苯丁酮、维生素E、维生素E-TPGS、ρ-羟基苯甲酸酯中的至少一种；所述抗氧化剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～1％；优选地，所述抗氧化剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～0.08％；更优选地，所述抗氧化剂在所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中的质量百分含量为0～0.05％。
所述抗氧化剂的选择中，所述掊酸脂肪酸酯选自如乙酯、丙酯、辛酯、月桂酯，所述ρ-羟基苯甲酸酯选自如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等。所述抗氧化剂以有效地清除植入物内产生的任何自由基或过氧化物的量存在于缓释组合物中。
本发明所述缓冲剂包括但不限于无机酸和有机酸盐，如碳酸、乙酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸的盐，包括碳酸钙、氢氧化钙、肉豆蘧酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、醋酸钙、醋酸镁、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、肉豆蔻酸镁、油酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸镁、碳酸锌、氢氧化锌、氧化锌、肉豆蘧酸锌、油酸锌、醋酸锌、氯化锌、硫酸锌、硫酸氢锌、碳酸锌、硝酸锌、 葡萄糖酸锌、棕榈酸锌、硬脂酸锌、磷酸锌、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、醋酸-醋酸钠缓冲盐，及它们的组合。优选无机酸和有机酸的锌盐。
所述赋形剂在内油相时加入。当所述赋形剂为极细微的粉末时，其粒径小于0.5μm，优选为粒径小于0.1μm，更优选粒径小于0.05μm。所述赋形剂溶剂与内油相中或以极小颗粒混悬于内油相中。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物为微球或微粒。当所述水难溶/微溶性药物缓释组合物为微球时，微球通常用于注射给药，微粒或微球可以被吸入到注射器中，并通过细的针注射。优选的，递送途径是使用细针进行注射，包括皮下、肌肉、眼内等。通过细的针意味着针至少为20G口径(内径580μm)，一般在大约22G(内径410μm)和大约30G(内径150μm)之间，或30G以上。有利的是使用细到至少24G的针头，更有利的是细到至少26G的针头。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述微球的几何粒径小于200μm。典型地，所述微球的粒径大约为10～200μm，优选15～150μm，更优选大约20～120μm。微球粒径大小通过动态光散射方法(例如激光衍射法)、或显微技术(如扫描电镜法)来测量。
另外，本发明还提供一种如上所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法，为实现此目的，本发明采取的技术方案为：一种如上所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1a)将所述非溶剂型制备原料溶于有机溶剂中，形成内油相；
(2a)将表面活性剂溶于水性介质中，形成外水相；
(3a)将步骤(1a)得到的内油相加入到外水相中，制成乳液，然后通过溶剂蒸发或溶剂提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗涤并干燥，得水难溶/微溶性药物缓释微球；
或者
(1b)将所述非溶剂型制备原料所含的除释放调节剂外的其余各物质溶于有机溶剂中，形成内油相；
(2b)将释放调节剂和表面活性剂溶于水性介质中，形成外水相；
(3b)将步骤(1b)得到的内油相加入到外水相中，制成乳液，然后通过溶剂蒸发或溶剂提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗涤并干燥，得水难溶/ 微溶性药物缓释微球。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1a)和(1b)中水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为1～18％；所述步骤(2a)和(2b)中，所述表面活性剂在外水相中的质量百分含量为0.1～10％；所述步骤(3a)和(3b)中，所述外水相的体积是所述内油相体积的60倍以上。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(1a)和(1b)中水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为1.5～12％；所述步骤(2a)和(2b)中，所述表面活性剂在外水相中的质量百分含量为0.5～8％；所述步骤(3a)和(3b)中，所述外水相的体积是所述内油相体积的80倍以上。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(1a)和(1b)中水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为3～10％；所述步骤(2a)和(2b)中，所述表面活性剂在外水相中的质量百分含量为1～7％；所述步骤(3a)和(3b)中，所述外水相的体积是所述内油相体积的100倍以上。
所述水难溶性聚合物在有机溶剂中的质量百分含量依据聚合物的类型、重均分子量以及有机溶剂的类型而变化，通常其质量百分含量(水难溶性聚合物质量/有机溶剂质量×100％)为1～18％。
本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法中，所述步骤(2a)和(2b)的外水相中含有表面活性剂，所述表面活性剂可以增加有机相的湿润性质、提高乳化过程中小液珠的稳定性及形状，避免小液珠重新聚合、减少未包封的或部分包封的小球颗粒的数量，从而减少了药物在释放过程中的初始突释。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1a)和(1b)中的有机溶剂为卤代烃、脂肪酸酯、芳香烃中的至少一种；所述卤代烃包含二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烃、氯代苯(单、双、三取代)、三氯氟甲烷；所述脂肪酸酯包含乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述芳香烃包含苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇。所述有机溶剂可以同时溶解水难溶性聚合物、水难溶/微溶性药物，沸点低于水且不溶于或难溶于水。所述溶剂可以为单一的有机溶剂，也可以为混溶的两种及以上的有机溶剂。上述所述有机溶剂的选择中，优选卤代脂肪烃 类溶剂，更优选二氯甲烷、氯仿中的至少一种。所述内油相中，有机溶剂的用量比例按照不同药物有所不同，根据实际情况调配。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的优选实施方式，所述表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂、表面活性生物分子中的至少一种；优选地，所述表面活性剂为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、表面活性生物分子中的至少一种；更优选地，所述表面活性剂为非离子表面活性剂、表面活性生物分子中的至少一种；所述阳离子表面活性剂包括苯扎氯胺、溴化十六烷基三甲基铵、月桂酸基二甲基苯甲基氯铵、酰基肉毒碱盐酸盐、烷基吡啶卤化物；所述阴离子表面活性剂包括烷基硫酸盐(如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、十八烷基硫酸钠等)、月桂酸钾、藻酸钠、聚丙烯酸钠及其衍生物、烷基聚环氧乙烯硫酸酯、丁二酸二辛基磺酸钠、磷脂、甘油酯、羧甲基纤维素钠、油酸钠、硬脂酸钠、胆酸和其他胆汁酸(如胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨脱氧胆酸)的钠盐；所述非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酸酯(如吐温80、吐温60等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油单脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚丙二醇单酯、芳基烧基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和多糖，优选泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和多糖，更优选聚乙烯醇、多糖；所述表面活性生物分子包括聚氨基酸(如聚天冬氨酸、聚谷氨酸或它们的类似物)、肽(如碱性肽)、蛋白质(如明胶、酪蛋白、白蛋白、水蛭素、淀粉羟乙基酶等，优选白蛋白)。
上述所述非离子表面活性剂的选择中，所述多糖包括淀粉和淀粉衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、壳聚糖衍生物、结冷胶、藻酸衍生物、葡聚糖衍生物和非晶态纤维素，优选羟丙纤维素、壳聚糖及其衍生物、支链淀粉或葡聚糖及其衍生物。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的优选实施方式，所述外水相中还含有无机盐或有机盐；所述无机盐为磷酸、硫酸、乙酸、碳酸的钾盐或钠盐、Tris、MES、HEPES中的至少一种；所述无机盐或有机盐 在所述外水相中的质量百分含量为0～5％。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的更优选实施方式，所述无机盐或有机盐在所述外水相中的质量百分含量为0.01～4％。作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的更优选实施方式，述无机盐或有机盐在所述外水相中的质量百分含量为0.05～3％。当所述外水相含有无机盐或有机盐时，所述外水相的pH值范围为3～9；优选地，所述外水相的pH值范围为4～9；更优选地，所述外水相的pH值范围为5.5～8.5。
当所述外水相中还含有无机盐或有机盐时，可以降低微球固化过程中水溶性活性物质溶渗至水相中，其机理为提高外水相的渗透压或降低活性物质在外水相中的溶解度。
作为本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3a)和(3b)中制成乳液的方法与众所周知的乳化方法相同，采用产生高剪切力的装置(如磁力搅拌器、机械搅拌器、高速均质机、超声仪、膜乳化器、转子-定子混合器、静态混合器、高压均质机等)将有机内相与水性外相混合，以形成均匀乳液。
优选地，所述步骤(3a)和(3b)中采用以下方法将溶剂除去：
(A)通过加热、减压(或联合加热)和减压蒸去有机溶剂；
(B)气流鼓吹液体表面，并控制液相与气相的接触面积、乳液搅拌和循环的速率(如JP-A-9-221418)加速有机溶剂的蒸发，所述气流优选氮气；
(C)用空心纤维薄膜快速蒸去有机溶剂(如W00183594)，空心纤维薄膜优选是例如硅橡胶全蒸发薄膜(特别是由聚二甲基硅氧烷制备的全蒸发薄膜)。
优选地，所述步骤(3a)和(3b)中通过离心、过筛或过滤的方式将微球予以分离。
所述步骤(3a)和(3b)中干燥微球的方法没有特别限定，例如可举出加热、减压干燥、冷冻干燥、真空干燥和它们的组合。
本发明的微粒或微球体可以包封大量的活性成分，剂量可依据活性成分的类型与含量、剂型、释放持续时间、给药受试者、给药途径、给药目的、靶标疾病及症状等而适当地选择。然而，只要活性成分可于活体内维持在药物有效浓度达预期的持续时间，则该剂量可认为是令人满意的。
当微球以悬浮剂形式给药时，其可与适当的分散介质制成混悬液制剂形式。
所述分散介质包括非离子表面活性剂(或稳定剂)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、纤维素增稠剂、海藻酸钠、透明质酸、糊精、淀粉。或可选择的，还可以与其他赋形剂如等渗剂(如氯化钠、甘露醇、甘油、山梨醇、乳糖、木糖醇、麦芽糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖等)、pH调节剂(例如碳酸、醋酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸或这些酸的盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、山梨酸、硼酸等)等结合，制成水性溶液后通过冷冻干燥法、减压干燥法、喷雾干燥等方法固化，使用前再将固化物溶解于注射用蒸馏水中获得分散微球的分散介质。
此外，缓释注射剂也可通过下述方法获得：将微粒或微球分散于植物油(诸如芝麻油及玉米油)或添加有磷脂(诸如卵磷脂)的植物油中，或者分散于中链甘油三酯中，以获得油性混悬液。
本发明获得的微球可用于颗粒剂形式、悬浮剂形式、埋植剂形式、注射剂形式、粘附剂形式等等，并可以口服或非胃肠道给药(肌内注射、皮下注射、经皮给药、粘膜给药(颊内、阴道内、直肠内等)。
本发明的利培酮缓释组合物足够稳定，可以持续释放数周以上，诸如长达约2周、诸如长达约4周、诸如长达约8周、诸如长达约12周、诸如长达约24周、诸如长达约48周，或更长时间，可根据具体药物特性或治疗需求进行调节。
本发明的水难溶/微溶性药物缓释组合物，制备过程中加入了释放调节剂，所述释放调节剂能够有效调节水难溶/微溶性药物在所述缓释组合物中的释放速度，使得本发明的水难溶/微溶性药物缓释组合物给药后无明显释放延迟期或突释现象，具有良好的缓释性能，并能在数周或以上的时间内稳定的释放，而且具有较好的稳定性，在长时间存储后仍能够保持其释放行为。本发明所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法，能够快速高效制备得到本发明的水难溶/微溶性药物缓释组合物。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水 难溶/微溶性药物：恩替卡韦25％、水难溶性聚合物：PLGA 74.9％、释放调节剂：硬脂酸和PEG6000的混合物0.1％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为90：10，所述PLGA的重均分子量为25kDa、粘度为0.24dL/g，且所述PLGA具有端酯基；所述硬脂酸和PEG6000的混合物中，所述PEG6000在所述释放调节剂中的质量百分含量为70％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯甲烷中，然后加入水难溶/微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为12％；
(2)将表面活性剂PVA溶于水中，制得浓度为0.1％的PVA水溶液，即得外水相；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的60倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得恩替卡韦缓释微球。
本实施例所得恩替卡韦缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为35～105μm，经测定其载药率为22.54％，恩替卡韦包封率为90.16％。
实施例2
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：阿立哌唑27％、水难溶性聚合物：PLGA 72.5％、释放调节剂：山俞酸和PEG4000的混合物0.5％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95：5，所述PLGA的重均分子量为30kDa、粘度为0.29dL/g，且所述PLGA具有端酯基；所述山俞酸和PEG4000的混合物中，所述PEG4000在所述释放调节剂中的质量百分含量为60％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯乙烷中，然后加入水难溶/微溶性药物、释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为11％；
(2)将表面活性剂PVA和无机盐磷酸钾溶于水中，即得外水相，其中所述PVA在所述外水相中的质量浓度为0.5％，所述磷酸钾在所述外水相中的质量浓度为0.01％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的65倍，乳化9min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得阿立哌唑缓释微球。
本实施例所得阿立哌唑缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为32～97μm，经测定其载药率为24.09％，阿立哌唑包封率为89.22％。
实施例3
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：利培酮30％、水难溶性聚合物：PLA 69.2％、释放调节剂：山俞酸0.8％。
其中，所述PLA的重均分子量为35Da、粘度为0.31dL/g，且所述PLGA具有端酯基。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂甲苯中，然后加入水难溶/微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为10％；
(2)将表面活性剂PVP和无机盐硫酸钠溶于水中，即得外水相，其中所述PVP在所述外水相中的质量浓度为1％，所述硫酸钠在所述外水相中的质量浓度为0.05％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的70倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得利培酮缓释微球。
本实施例所得利培酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为31～95μm，经测定其载药率为28.11％，利培酮包封率为93.7％。
实施例4
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水 难溶/微溶性药物：棕榈酸帕利哌酮33％、水难溶性聚合物：PLGA 66％、释放调节剂：硬脂酸1％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85：15，所述PLGA的重均分子量为40kDa、粘度为0.35dL/g，且所述PLGA具有端酯基。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂苯甲醇中，然后加入水难溶/微溶性药物、释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为9％；
(2)将表面活性剂甲基纤维素和无机盐乙酸钾溶于水中，即得外水相，其中所述甲基纤维素在所述外水相中的质量浓度为2％，所述乙酸钾在所述外水相中的质量浓度为1％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的75倍，乳化15min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球7次，得棕榈酸帕利哌酮缓释微球。
本实施例所得棕榈酸帕利哌酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为32～90μm，经测定其载药率为30.25％，棕榈酸帕利哌酮包封率为91.77％。
实施例5
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：利培酮35％、水难溶性聚合物：PLGA 63％、释放调节剂：硬脂酸和PEG3000的混合物2％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85：15，所述PLGA的重均分子量为50kDa、粘度为0.39dL/g，且所述PLGA具有端羧基；所述硬脂酸和PEG3000的混合物中，所述PEG3000在所述释放调节剂中的质量百分含量为30％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂氯仿中，然后加入水难溶/微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为8％；
(2)将表面活性剂PVA溶于水中，即得外水相，其中所述PVA在所述外水相中的质量浓度为3％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的80倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得利培酮缓释微球。
本实施例所得利培酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为28～86μm，经测定其载药率为32.43％，利培酮包封率为90.08％。
实施例6
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：棕榈酸帕利哌酮38％、水难溶性聚合物：PLGA 59％、释放调节剂：木质素酸和PEG2000的混合物3％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75：25，所述PLGA的重均分子量为60kDa、粘度为0.55dL/g，且所述PLGA具有端羧基；所述木质素酸和PEG2000的混合物中，所述PEG2000在所述释放调节剂中的质量百分含量为80％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯甲烷中，然后加入水难溶/微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为7％；
(2)将表面活性剂白蛋白溶于水中，即得外水相，其中所述白蛋白在所述外水相中的质量浓度为4％，所述碳酸钠在所述外水相中的质量浓度为2％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的85倍，乳化11min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球3次，得棕榈酸帕利哌酮缓释微球。
本实施例所得棕榈酸帕利哌酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为23～91μm，经测定其载药率为34.29％，棕榈酸帕利哌酮包封率为90.23％。
实施例7
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/ 微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：阿立哌唑40％、水难溶性聚合物：PLGA 56％、释放调节剂：花生酸和聚乙烯吡咯烷酮的混合物4％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75：25，所述PLGA的重均分子量为70kDa、粘度为0.60dL/g，且所述PLGA具有端酯基；所述花生酸和聚乙烯吡咯烷酮的混合物中，所述聚乙烯吡咯烷酮在所述释放调节剂中的质量百分含量为80％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于体积比为8:2的二氯甲烷/苯甲醇中，然后加入水难溶/微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为6％；
(2)将表面活性剂胆酸溶于水中，即得外水相，其中所述胆酸在所述外水相中的质量浓度为5％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的90倍，乳化12min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，5h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得阿立哌唑缓释微球。
本实施例所得阿立哌唑缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为22～93μm，经测定其载药率为35.33％，阿立哌唑包封率为88.33％。
实施例8
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：棕榈酸帕利哌酮42％、水难溶性聚合物：PLA 53％、释放调节剂：PEG1200 5％。
其中，所述PLA为PLA(100/0、80kDa，0.65dL/g，羧基端)和PLA(100/0、80kDa，0.65dL/g，酯基端)的等比例混合物。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯乙烷中，然后加入水难溶/微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为5％；
(2)将表面活性剂PVA溶于水溶液中，即得外水相，其中所述PVA在所 述外水相中的质量浓度为6％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的95倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得棕榈酸帕利哌酮缓释微球。
本实施例所得棕榈酸帕利哌酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为20～87μm，经测定其载药率为38.55％，棕榈酸帕利哌酮包封率为91.79％。
实施例9
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：奥氮平双羟萘酸盐44％、水难溶性聚合物：PLGA 50％、释放调节剂：山俞酸和PEG1000的混合物6％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为65：35，所述PLGA的重均分子量为90kDa、粘度为0.7dL/g，且所述PLGA具有端羧基；所述山俞酸和PEG1000的混合物中，所述PEG1000在所述释放调节剂中的质量百分含量为90％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂氯仿中，然后加入水难溶/微溶性药物、释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为4％；
(2)将表面活性剂PVA溶于水中，即得外水相，其中所述PVA在所述外水相中的质量浓度为7％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的100倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球4次，得奥氮平双羟萘酸缓释微球。
本实施例所得奥氮平双羟萘酸缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为20～96μm，经测定其载药率为38.02％，奥氮平双羟萘酸包封率为86.41％。
实施例10
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/ 微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：齐拉西酮50％、水难溶性聚合物：PLA 43％、释放调节剂：棕榈酸和蛋白的混合物7％。
其中，所述PLA的重均分子量为100kDa、粘度为0.81dL/g，且所述PLA具有端羧基；所述棕榈酸和蛋白的混合物中，所述蛋白在所述释放调节剂中的质量百分含量为40％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯甲烷中，然后加入水难溶/微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为3.5％；
(2)将表面活性剂藻酸钾溶于水中，即得外水相，其中所述藻酸钾在所述外水相中的质量浓度为8％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的105倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(700rpm，4h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球6次，得齐拉西酮缓释微球。
本实施例所得齐拉西酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为27～91μm，经测定其载药率为44.75％，齐拉西酮包封率为89.5％。
实施例11
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：阿那曲唑55％、水难溶性聚合物：PLGA 37％、释放调节剂：肉豆蔻酸和氨基酸的混合物8％。
其中，所述PLGA为PLGA一和PLGA二的混合物，所述PLGA一中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85：15，所述PLGA一的重均分子量为125kDa、粘度为0.94dL/g，且所述PLGA一具有端羧基；所述PLGA二中丙交酯与乙交酯的摩尔比为65:35，所述PLGA二的重均分子量为105kDa、粘度为0.75dL/g，且所述PLGA二具有端羧基；所述肉豆蔻酸和氨基酸的混合物中，所述氨基酸在所述释放调节剂中的质量百分含量为95％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯甲烷中，然后加入水难溶/ 微溶性药物和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为3％；
(2)将表面活性剂泊洛沙姆溶于水中，即得外水相，其中所述泊洛沙姆在所述外水相中的质量浓度为9％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的110倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(400rpm，8h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得阿那曲唑酸缓释微球。
本实施例所得阿那曲唑缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为23～84μm，经测定其载药率为45.42％，阿那曲唑包封率为87.35％。
实施例12
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：多奈哌齐60％、水难溶性聚合物：PLGA 29％、释放调节剂：月桂酸和PEG600的混合物10％、抗氧化剂：三羟基苯丁酮1％。。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50：50，所述PLGA的重均分子量为150kDa、粘度为1.16dL/g，且所述PLGA具有端酯基；所述月桂酸和PEG600的混合物中，所述PEG600在所述释放调节剂中的质量百分含量为50％。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂四氯乙烯中，然后加入水难溶/微溶性药物、和抗氧化剂和释放调节剂，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为3％；
(2)将表面活性剂羧甲基纤维素钠溶于水中，即得外水相，其中所述羧甲基纤维素钠在所述外水相中的质量浓度为10％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的120倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(600rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得多奈哌齐缓释微球。
本实施例所得多奈哌齐缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为20～81μm，经测定其载药率为49.71％，多奈哌齐包封率为90.38％。
实施例13
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：利培酮35％、水难溶性聚合物：PLGA 63％、释放调节剂：PEG400 2％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75：25，所述PLGA的重均分子量为105kDa、粘度为0.83dL/g，且所述PLGA具有端酯基。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯甲烷中，然后加入水难溶性药物，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为5％；
(2)将表面活性剂壳聚糖溶于水中，然后加入释放调节剂溶解混匀，即得外水相，其中所述壳聚糖在所述外水相中的质量浓度为1％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的100倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，7h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得利培酮缓释微球。
本实施例所得利培酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为25～98μm，经测定其载药率为32.46％，利培酮包封率为92.74％。
实施例14
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的一种实施例，本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含以下质量百分含量的组分：水难溶/微溶性药物：帕利哌酮35％、水难溶性聚合物：PLGA 63％、释放调节剂：PEG3000 2％。
其中，所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75：25，所述PLGA的重均分子量为105kDa、粘度为0.83dL/g，且所述PLGA具有端酯基。
本实施例所述水难溶/微溶性药物缓释组合物采用以下方法制备而成：
(1)将所述水难溶性聚合物溶于有机溶剂二氯甲烷中，然后加入水难溶/微溶性药物，溶解后得到内油相；其中，所述水难溶性聚合物与有机溶剂的质量百分比为5％；
(2)将表面活性剂羟丙甲纤维素溶于水中，然后加入释放调节剂溶解混匀，即得外水相，其中所述羟丙甲纤维素在所述外水相中的质量浓度为1％；
(3)将步骤(1)得到的内油相加入到外水相中，其中所述外水相体积是内油相体积的90倍，乳化10min得O/W乳液，然后搅拌(500rpm，6h)将微球固化，离心收集微球，并用超纯水洗涤微球5次，得帕利哌酮缓释微球。
本实施例所得帕利哌酮缓释微球外形圆整、表面光滑，粒径为29～100μm，经测定其载药率为32.74％，帕利哌酮包封率为93.54％。
实施例15
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的体外释放度测定
分别采用实施例1～14制备得到的水难溶/微溶性药物缓释微球作为试验组1～14，采用以下两个对比例作为对照组：
对比例1：制备方法同专利CN1137756中实施例1，其中投料：利培酮35％、PLGA(75/25，105kDa，0.83dL/g，酯基端)65％。所得利培酮缓释微球外形圆整，粒径为34～131μm，经测定其载药率为31.95％，利培酮包封率为91.29％。
对比例2：制备方法同专利CN104013578中实施例1，其中投料：利培酮35％、PLGA(75/25，105kDa，0.83dL/g，酯基端)65％。所得利培酮缓释微球外形圆整，粒径为25～118μm，经测定其载药率为31.35％，利培酮包封率为89.57％。
测试方法：精密称取实施例1-14及对比例1-2制备的微球各20mg置于200mL离心管中，加pH7.4PBS(含0.05％吐温80，0.05％叠氮化钠)50mL，置于37℃、150rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点取出1mL释放液，补充等量新鲜介质后置于恒温水浴振荡器中继续释放度试验。取出液采用高效液相色谱法(HPLC)检测药物释放量，结果如表1和表2所示。
表1缓释微球的体外释放数据
表2缓释微球的体外释放数据
时间/天 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 对比例1 对比例2
0.04 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 0.50 0 0 0.30 0.43 0.05 0 0
1 2.30 0.10 0 0.90 2.20 1.12 0.20 0.10
2 6.70 0.50 0.20 1.50 4.51 3.09 0.30 0.43
7 13.79 2.70 1.95 4.30 18.33 13.53 0.80 0.42
14 32.04 8.50 6.30 18.97 42.50 37.67 1.30 1.50
21 69.33 14.44 12.19 39.75 69.42 62.45 2.90 4.10
28 85.42 23.99 19.30 60.63 97.48 88.09 15.32 13.21
35 97.24 30.46 26.12 80.39 99.34 96.31 49.23 42.19
42 100.00 35.45 31.24 90.56 100.00 100.00 92.42 87.94
49 100.00 44.32 37.55 96.10 100.00 100.00 100.00 99.22
56 - 50.10 46.42 100.00 - - 100.00 100.00
63 - 54.61 57.79 100.00
77 - 70.22 76.85 -
91 - 83.20 92.00 -
105 - 97.15 99.21 -
119 - 100.00 100.00 -
从表1和表2可以看出，本发明的缓释微球没有突释效应，首日释放率不超过2％，而且能在120天内以接近零级趋势释放，具有明显的缓释效果，而且没有出现突释或者前期释放缓慢后期释放加剧的现象，说明这些微球表层和芯部的聚合物的降解速率没有出现可见的差别，说明了其中的释放调节剂产生空隙使得微球内部降解产生的酸性产物及时传送至外部，避免或大大减少出现芯部聚合物自催化降解速度加快的现象，有效的克服了PLA或PLGA体降解效应的弊端。
从表1和表2中实施例与对比例的对比可以看出，本发明的微球相对对比例明显缩短了延迟释放期，而且没有突释现象，说明本发明通过加入释放调节剂能够明显的改善缓释微球的释放行为，大大缩短微球的释放迟滞期，使病人避免或减少注射服药后仍需口服普通制剂，显著增加给药依从性和便利性。
实施例16
本发明水难溶/微溶性药物缓释微球的稳定性效果试验
根据中国药典(2015版四部)9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，需要在冰箱(4-8℃)保存的对温度敏感的药物的加速试验，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为6个月。将实施例1～14和对比例1～2 的微球置于25℃±2℃、相对湿度60％±10％的药品稳定性试验箱中考察加速稳定性，分别于第30天、第90天和第180天取样(n＝3)测释放行为，释放行为测定方法同实施例15。结果如表3～8所示。实施例1～14和对比例的微球第0天的释放行为见表1和表2。
表3第30天加速稳定性样品的体外释放数据
时间/天 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
0.04 0.17 0.29 0 0.22 0 0 0 0
0.5 0.49 0.53 0.19 0.61 0.15 0.41 0.29 0
1 0.82 0.82 0.52 1.41 0.56 1.32 1.21 0.31
2 1.29 1.35 1.13 1.72 1.02 4.61 4.50 0.45
7 13.94 12.96 5.24 16.34 12.68 20.57 20.06 3.96
14 31.02 28.54 17.65 37.89 26.37 48.62 46.71 13.98
21 63.98 59.42 37.52 62.03 46.57 87.21 83.62 25.87
28 94.25 85.01 55.61 79.54 65.51 98.02 96.19 38.13
35 99.98 96.12 69.87 92.31 82.64 100.00 100.00 48.05
42 100.00 99.89 80.52 99.94 92.42 100.00 100.00 59.21
49 100.00- 100.00 88.61 100.00 100.00 68.66
56 100.00 94.63 100.00 100.00 77.16
63 100.00 84.24
77 100.00 97.08
91 100.00
105 100.00
表4第30天加速稳定性样品的体外释放数据
时间/天 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 对比例1 对比例2
0.04 0.05 0 0 0 0 0 0 0
0.5 0.58 0 0 0.35 0.47 0.23 0 0
1 2.41 0.20 0 0.99 2.11 1.47 0.56 0.40
2 6.55 0.61 0.29 1.57 4.72 2.99 0.55 0.45
7 14.11 2.93 2.14 4.29 18.65 14.55 2.78 2.28
14 32.09 8.49 7.06 19.03 43.01 38.76 4.34 4.08
21 70.06 14.66 13.23 40.27 70.32 63.09 8.21 8.10
28 86.07 24.27 20.06 61.19 96.88 89.73 25.68 25.68
35 98.25 31.05 26.21 80.46 99.65 96.57 58.82 57.69
42 100.00 36.46 31.06 90.42 99.99 99.99 92.67 92.67
49 100.00 44.67 37.55 96.37 100.00 100.00 101.00 100.00
56 50.61 46.40 100.00 100.00 100.00
63 54.64 58.01 100.00
77 69.55 77.05
91 83.00 92.32
105 96.61 99.25
119 100 100.00
表5第90天加速稳定性样品的体外释放数据
表6第90天加速稳定性样品的体外释放数据
时间/天 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 对比例1 对比例2
0.04 0.14 0 0 0.12 0.14 0 0 0
0.5 0.75 0 0 0.43 0.90 0.36 0 0
1 2.98 0.34 0.16 1.12 2.82 1.89 0.79 0.65
2 7.42 0.72 0.42 1.65 5.78 3.37 0.88 0.83
7 15.24 3.09 2.52 4.57 20.45 16.66 3.73 3.63
14 33.26 9.06 8.17 20.36 44.80 40.03 6.13 6.13
21 71.91 15.85 14.42 41.21 71.58 66.89 11.57 10.77
28 87.46 25.48 21.55 62.97 95.34 90.65 30.69 30.69
35 99.98 32.97 27.12 81.61 100.00 98.80 60.59 62.44
42 100.00 37.43 32.86 92.38 99.99 101.02 90.38 95.38
49 100.00 46.16 38.66 98.67 100.00 98.79 98.24
56 51.69 48.61 100.00 100.00 100.00
63 56.17 63.76 100.00 100.00 100.00
77 72.40 78.22
91 85.30 93.69
105 98.54 100.00
119 100.00 100.00
表7第180天加速稳定性样品的体外释放数据
表8第180天加速稳定性样品的体外释放数据
对比表1～8可以看出，本发明所得微球在加速稳定性测定环境下，释放行为没有显著的改变，而对比例的样品随着放置时间增加，其释放行为发生了明显的变化，具体体现为释放时间提前，由14-21天开始释放提前至2-14天开始释放。如果按照市售产品(恒德)的给药方法，由于药物提前释放，叠加口服给药的剂量，会导致病人血液中的血液浓度增加。对于利培酮等抗精神病药物，血液浓度增加将会导致较为严重的副反应，对病人的治疗、生活和工作造成不可忽视的影响。
实施例17
本发明水难溶/微溶性药物缓释组合物的动物试验
取重量为2.0kg-3.0kg的新西兰大耳白兔，每组6只(随机分组)，雌雄各半，每组分别肌肉注射含有实施例1～14和对比例1-2制备的微球的1.2ml含0.5％CMC-Na的生理盐水溶液的混悬液，每剂量的混悬液中的缓释微球的水难溶/微溶性药物含量为18mg，分别于第0.04d，0.25d，0.5d，1d，3d，7d，14d，21d，28d，35d，42d，49d，56d，63d，77d，84d，91d，98d，105d，112d和119d于兔耳缘静脉取血5mL。所有采集的血样均于8000rpm离心10min后取上清液-70℃冻存，然后采用本领域已知方法检测上述所有血样中水难溶/微溶性药物的血药浓度，取平均值。结果见表9和10所示。
表9血药浓度结果(ng/ml)
表10血药浓度结果(ng/ml)
时间/天 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 对比例1 对比例2
0.04 3.20 0.89 1.02 0.98 3.30 3.42 0 0
0.25 8.93 2.31 2.55 3.56 6.49 5.92 3.45 3.36
0.5 19.60 5.36 5.15 4.84 13.24 12.82 4.88 4.65
1 10.85 4.56 4.42 3.22 12.24 11.27 2.04 1.56
7 13.21 9.16 9.43 8.90 24.52 22.55 1.56 1.97
14 28.52 14.6 13.52 15.87 13.22 17.22 2.50 2.71
21 19.45 13.56 14.18 17.86 6.21 10.97 5.12 5.50
28 8.82 12.35 11.91 22.42 1.01 3.86 32.2 30.75
35 3.12 17.82 17.24 17.64 0 0.74 12.50 13.56
42 0.85 14.10 14.00 10.47 0 4.33 4.57
49 0.05 17.77 16.84 5.22 0.97 0.89
56 0 15.62 14.37 2.03 0.18 0
63 0 19.03 18.16 0 0 0
70 15.98 16.45 0
77 12.87 13.95
84 9.05 9.94
91 7.21 7.56
98 5.00 3.85
105 1.56 1.11
112 0.2 0
119 0 0
由表9和表10可看到，本发明的水难溶/微溶性缓释微球显示出良好的缓释效果，给药后很快增加血药浓度，而对比例需要差不多2-3周的时间才能达到5ng/mL以上。本发明水难溶/微溶性缓释微球的血药浓度在5-30ng/mL范围内能够持续达20天以上；而对比例1和对比例2约为21天，持续约20天。本发明的水难溶/微溶性缓释微球具有更好的作用效果，能在较长的时间内保持一定的 血药浓度，可延迟给药周期，减轻病患的负担与不便。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (12)

1.一种水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料包含释放调节剂。
2.如权利要求1所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中，所述释放调节剂的质量百分含量为0.1～10％；优选地，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中，所述释放调节剂的质量百分含量为0.5～8％；优选地，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的非溶剂型制备原料中，所述释放调节剂的质量百分含量为1～6％。
3.如权利要求1所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述释放调节剂为有机亲油性物质和/或有机亲水性物质。
4.如权利要求3所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述释放调节剂由有机亲油性物质和有机亲水性物质组成时，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为30％以上；优选地，所述释放调节剂由有机亲油性物质和有机亲水性物质组成时，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为50％以上；优选地，所述释放调节剂由有机亲油性物质和有机亲水性物质组成时，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为70％以上。
5.如权利要求3或4所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述有机亲油性物质为脂肪酸、脂肪酸酯、油脂中的至少一种；所述有机亲水性物质为醇、糖、氨基酸、蛋白、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
6.如权利要求5所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述脂肪酸为油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、花生酸、山俞酸、木质素酸中的至少一种；所述醇为分子量为400-6000Da的聚乙二醇。
7.如权利要求1～6任一项所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料还包含水难溶/微溶性药物和水难溶性聚合物；所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料中，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为25～60％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为39.9-74.9％；优选地，所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料中，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为30～55％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为44.9-69.9％；优选地，所述水难溶/微溶性药物组合物的非溶剂型制备原料中，所述水难溶/微溶性药物的质量百分含量为35～50％，所述水难溶性聚合物的质量百分含量为49.9-64.9％。
8.如权利要求7所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物包括利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、恩替卡韦、多西他赛、它们的衍生物中的至少一种。
9.如权利要求7所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物及它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种。
10.如权利要求9所述的利培酮缓释组合物，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种，且其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～65:35；优选地，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～70:30；更优选地，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～75:25。
11.如权利要求9或10所述的利培酮缓释组合物，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为25000-150000Da；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为30000-125000Da；更优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为35000-100000Da。
12.如权利要求1～11任一项所述的水难溶/微溶性药物缓释组合物，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物缓释组合物的制备方法包括以下步骤：
(1a)将所述非溶剂型制备原料溶于有机溶剂中，形成内油相；
(2a)将表面活性剂溶于水性介质中，形成外水相；
(3a)将步骤(1a)得到的内油相加入到外水相中，制成乳液，然后通过溶剂蒸发或溶剂提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗涤并干燥，得水难溶/微溶性药物缓释微球；
或者
(1b)将所述非溶剂型制备原料所含的除释放调节剂外的其余各物质溶于有机溶剂中，形成内油相；
(2b)将释放调节剂和表面活性剂溶于水性介质中，形成外水相；
(3b)将步骤(1b)得到的内油相加入到外水相中，制成乳液，然后通过溶剂蒸发或溶剂提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗涤并干燥，得水难溶/微溶性药物缓释微球。
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