JP2023506175A - カリプラジン放出製剤 - Google Patents

カリプラジン放出製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2023506175A
JP2023506175A JP2022535486A JP2022535486A JP2023506175A JP 2023506175 A JP2023506175 A JP 2023506175A JP 2022535486 A JP2022535486 A JP 2022535486A JP 2022535486 A JP2022535486 A JP 2022535486A JP 2023506175 A JP2023506175 A JP 2023506175A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
microparticles
nanoparticles
poly
microspheres
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022535486A
Other languages
English (en)
Inventor
フイ，ユ
ユアン，ケヴィン
ツァン，チアン
Original Assignee
ハロー・サイエンス・エル・エル・シー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ハロー・サイエンス・エル・エル・シー filed Critical ハロー・サイエンス・エル・エル・シー
Publication of JP2023506175A publication Critical patent/JP2023506175A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本特許は、統合失調症、躁病、双極性障害等の様々な精神病性疾患の予防及び治療におけるカリプラジン及び関連塩や誘導体の長期注射製剤と送達システムを開示する。剤形は、薬学的に許容される担体中のマイクロスフェア、マイクロ粒子、ナノ粒子薬物送達システム、又はそのようなカリプラジン及び関連塩及び誘導体の長期注射製剤を含むデバイスの何れかである。【選択図】図１

Description

本発明は、カリプラジン放出製剤に関する。
カリプラジンは、ドーパミンＤ２及びＤ３受容体部分作動薬であり、統合失調症、躁病及び双極性障害の抗精神病薬として使用されている。しかし、現在の薬物送達法では、即時放出型の経口製剤しかなく、これらのタイプの患者には不便である。現在、カリプラジンのマイクロスフェア、又はナノ粒子製剤や送達システムで、薬物放出の延長、服用の利便性、患者の高いコンプライアンスを提供する長期的な製剤は存在しない。従って、利便性とコンプライアンスを提供する為の長期作用型製剤又は徐放性薬物送達システムを開発することが非常に必要とされている。
製剤からの活性成分のゼロ次放出が、安定した予測可能な薬物動態プロファイルを生み出すことは広く受け入れられている。持続薬物送達システムでは、ゼロ次放出により、薬物濃度がより長い期間治療域内に収まるようになる。これは、薬物投与頻度の減少が患者のノンコンプライアンスを緩和し、定義された薬物動態プロファイルが副作用のリスクを低下させ、精神病の陰性及び陽性症状を微妙なバランスで同時に治療する必要がある臨床反応を改善する為、精神科患者にとって特に有益である。
しかしながら、ゼロ次放出の特性を有する製剤の例は非常に少ない。殆どのマイクロスフェア又はマイクロ粒子又はナノ粒子製剤の場合、粒子の外殻はより大きな表面積を有し、薬物放出の初頭及び初期段階においてマトリックス崩壊がより速いので、薬物放出プロファイルはバースト放出及び一次薬物放出である可能性が高いであろう。更に、活性成分の分子は通常マトリックス成分よりも小さい為、溶解媒体と接触して浸食されたマトリックスに亘ってより小さい分子が拡散することで、溶解の初期に薬物放出が促進される。ポリマーマトリックスにおけるこれら２つの薬物放出メカニズムは、薬物放出プロファイルの初期段階又は一次放出における活性成分の「バースト放出」と放出の増加を構成し、従って治療中に望ましくないスパイクと不安定な薬物濃度をもたらす。
現在市販されているカリプラジンは、カプセル等の従来の固形製剤であり、胃液や腸液と混合すると、カリプラジンが直接消化管に排出されるものである。その為、患者は治療期間中、毎日カプセルや錠剤を飲み続ける必要があり、このような特殊な集団の患者には困難を課す。更に、腹痛、嘔吐、下痢、吐き気、便秘等の副作用がある。カリプラジンを筋肉内投与（Ｉ．Ｍ．）することができ、薬理効果の持続時間が長く、利便性が高く、患者のコンプライアンスが高い、持続型マイクロスフェア又はナノ粒子製剤又は長時間作用型薬物送達システムは、誰も報告したことはない。従って、本発明の第１の目的は、カリプラジン及び関連塩及び他の誘導体化合物のマイクロ粒子又はナノ粒子製剤又は薬物送達システムを提供することにより、当技術分野における上記の必要性に対処することである。
本発明のもう１つの目的は、ゼロ次放出プロファイルを有するカリプラジン及び関連塩及び他の誘導体化合物を含むマイクロ粒子又はナノ粒子製剤を提供することであるが、それは、ゼロ次放出が、上記のように一次放出及び他の放出タイプよりも遥かに多くの治療上の利点を提供するからである。
本発明の別の目的は、初期バースト放出及び初期段階における薬物放出のスパイクを回避することである。
本発明の別の目的は、ＧＩ及び他の副作用を潜在的に回避する為に、マイクロ粒子及びナノ粒子製剤におけるカリプラジン及び関連塩及び他の誘導体化合物の投与の為の剤形を提供することである。
本発明の他の目的は、このような、薬剤を伴うナノ粒子製剤からなる剤形を提供することである。
本発明の別の目的は、液体又は半固体担体中に懸濁するそのようなマイクロスフェア又はマイクロ粒子、ナノ粒子を提供することである。
本発明の追加の目的、利点及び新規の特徴は、部分的には以下の説明に記載され、部分的には以下の検討により当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により習得できるであろう。
本発明の更に別の態様では、カリプラジン及びその関連塩並びに他の誘導体から選択される活性剤の投与に反応する症状を有する患者を治療する方法が提供され、前記方法は、有効な投与レジメンの範囲内で、上記のような医薬製剤、即ちマイクロスフェア、マイクロ粒子及びナノ粒子を患者に筋肉内投与することを含む。症状は、一般に、統合失調症、躁病、双極性障害、及び他の関連する疾患を含む。
しばしば含まれる実施形態では、カリプラジン、その塩、又はその誘導体塩形態を含むその誘導体から選択される治療上有効な量の活性剤、ポリマーマトリックス材料を含む生分解性・生体適合性ポリマー、及び非イオン性水溶性コロイドを含む医薬組成物が提供され、前記活性剤は前記生分解性・生体適合性ポリマーとイオン的に錯化され、前記活性剤は前記マトリックス材料に分散されており、前記組成物はマイクロ粒子、マイクロスフェア、ナノ粒子、又はそれらの組み合わせの形態である。多くの場合、前記カリプラジン、その塩、又はその誘導体塩形態を含むその誘導体は、約０．１％～約８０％ｗｔ／ｗｔの間の濃度で組成物中に存在する。又、多くの場合、前記生分解性・生体適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、前記のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸－カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸－カプロラクトン）、ポリアンハイドライド、アルブミン、カゼイン、脂質及びワックス類からなる群から選択される。多くの場合、前記非イオン性水溶性コロイドは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリソルベート、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、又はＳｐａｎのうち１つ以上からなる群から選択される。そして、多くの場合、前記非イオン性水溶性コロイドは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリソルベート、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、又はＳｐａｎのうち１つ以上からなる群から選択される。頻出する実施形態では、前記カリプラジン、その塩、又はその誘導体塩形態を含むその誘導体は、前記組成物中に、約０．１％～約８０％ｗｔ／ｗｔで存在し、前記生分解性・生体適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、前記のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸－カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸－カプロラクトン）、ポリアンハイドライド、アルブミン、カゼイン、脂質及びワックス類からなる群から選択され、前記非イオン性水溶性コロイドは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリソルベート、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、又はＳｐａｎのうち１つ以上からなる群から選択され、組成物はマイクロ粒子、マイクロスフェア、ナノ粒子又はそれらの組み合わせの集合体を含み、前記集合体は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の１つ以上のディスクリート集団を含み、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の各ディスクリート集団は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の前記２つ以上のディスクリート集団のうちの別のものとは異なる平均直径サイズを規定している。本開示の頻出する実施形態によれば、前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア、前記ナノ粒子、又はそれらの組み合わせは、望ましい薬物放出プロファイルを示す。多くの場合、前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア、前記ナノ粒子、又はそれらの組み合わせは、ゼロ次放出特性を示す。
頻出する実施形態では、前記医薬組成物は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ナノ粒子、又はそれらの組み合わせの集合体を含んでいる。頻出する実施形態では、前記集合体は、平均直径サイズを規定するマイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の集合体を含む。多くの場合、前記集合体は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の２つ以上のディスクリート集団を含み、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の各ディスクリート集団は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の前記２つ以上のディスクリート集団のうちの別のものとは異なる平均直径サイズを規定している。
又、頻出する実施形態において、前記生分解性・生体適合性ポリマーは、ポリ（ｄ，ｌ乳酸－ｃｏ－グリコール酸）及びポリ（ｄ，ｌ－乳酸）（ｄ，ｌ－ＰＬＡ）コポリマー、ポリ（ｄ，ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコリド）コポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はそれらの組み合わせを含む。多くの場合そのような実施形態では、前記コポリマーはポリ（ｄ，ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）であり、前記コポリマー中のラクチドとグリコリドのモル比は約９５：５～約５：９５の間である。
本開示に従って、徐放性マイクロ粒子及びナノ粒子の製造方法も企図される。そのような方法は、多くの場合、１つの活性剤と１つ以上の生分解性・生体適合性ポリマーを、水への溶解度が高くなく、１００℃未満の沸点を有する溶媒に溶解して有機相を形成するステップと、前記有機相を非イオン性水溶性コロイドポリマー水溶液でクエンチ処理して、クエンチ処理した組成物を形成するステップと、前記クエンチ処理した組成物を均質化してエマルジョンを形成するステップと、前記エマルジョンから前記溶媒を除去してマイクロ粒子、マイクロスフェア又はナノ粒子を形成するステップとを含み、前記活性剤はカリプラジン、その塩又はその誘導体塩形態を含むその誘導体からなる群から選択される。多くの場合、このような方法によれば、前記溶媒は、前記生分解性・生体適合性ポリマーと活性成分の両方に対する１つの溶媒を含むか、又は、１つが前記生分解性・生体適合性ポリマーに対する溶媒であり別の溶媒が前記活性剤に対する溶媒である、異なる溶媒のブレンドを含む。又、多くの場合、生分解性・生体適合性ポリマーに対する溶媒は難水溶性溶媒である。多くの場合、前記プロセス媒体中の前記非イオン性水溶性親水性コロイドの濃度は、約０．１％～約５０％ｗ／ｗである。
特定の企図された実施形態によれば、前記生分解性・生体適合性ポリマーに対する前記溶媒は、前記生分解性・生体適合性ポリマーに対して１０％～１００％の溶解度を有する。
更なる実施形態によれば、企図された方法は、多くの場合、前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア、又は前記ナノ粒子を第２のクエンチ溶液と接触させるステップを更に含む。又、多くの場合、そのような方法は、前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア、又は前記ナノ粒子をＣ１－Ｃ４脂肪族アルコールを含む洗浄液で洗浄するステップも含む。又多くの場合、そのような方法は、前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア又は前記ナノ粒子を約１０℃～約５０℃の温度で乾燥させるステップも含む。又、多くの場合、そのような方法は、前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア又は前記ナノ粒子を凍結乾燥機又は凍結乾燥機で凍結乾燥するステップも含む。企図された方法は、上述の更なるステップの下位選択／組み合わせの全てを含み得る。多くの場合、企図される方法によれば、前記有機相は、前記溶媒を除去する前に水性相と結合される。多くの場合、前記エマルジョンは、ホモジナイザー、ミキサー、又はマイクロフルイダイザーによって調製される。
これら及び他の実施形態、特徴、及び利点は、添付の図面と併せて本開示の様々な例示的実施形態のより詳細な以下の説明を参照すれば、当業者には明らかになるであろう。
カリプラジン溶液の標準較正及び回帰式を示すグラフである。 カリプラジンマイクロ粒子からの薬物放出プロファイルを示すグラフである。 カリプラジンマイクロ粒子からの薬物放出のキネティクスを示すグラフである。
本発明は、カリプラジン及び関連塩及び他の誘導体の長時間作用型マイクロスフェア薬物送達システム又は製剤を提供する医薬剤形を特徴とする。カリプラジン及び関連塩並びに他の誘導体の持続型薬物送達システムは、定期的に患者に筋肉内投与することができ、従って、長期間の薬理効果、利便性、及び高い患者コンプライアンスを提供する。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開公報及び他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本項に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開公報及び他の刊行物に定める定義に反する場合、又はその他の点で矛盾する場合、本項に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。
本明細書で使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「及び／又は」は、「及び」、「又は」、「排他的－又は」、「１つ」、「一部ではあるが全てではない」、「どちらでもない」、及び／又は「両方」という意味を有する場合がある。
以下の説明を明確にする為に、以下の定義を提供する。「マイクロ粒子」又は「マイクロスフェア」又は「ナノ粒子」は、粒子のマトリックスとして機能する生分解性、生体適合性ポリマー内に分散又は溶解された活性剤を含む固体粒子を意味する。「限定水溶性」とは、２０℃で約０．１～約２５重量％の範囲の水への溶解度を有することを意味する。「ハロゲン化炭化水素」とは、ハロゲン化有機溶媒、即ちＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルカン、例えば塩化メチレン、クロロホルム、塩化メチル、四塩化炭素、二塩化エチレン、塩化エチレン、２，２，２－トリクロロエタン等のような溶媒を意味する。「生分解性物」とは、体内プロセスにより分解され、体内で容易に廃棄可能な生成物となるべき物質であり、体内に蓄積されるべきではない物質を意味する。又、生分解の生成物は、生体適合性であることが望ましい。「生体適合性物」とは、人体に対して毒性がなく、薬学的に許容され、発癌性がなく、体内組織において著しく炎症を誘発しない材料を意味する。「重量％」又は「重量での％」は、全重量部に対する重量部を意味する。「ゼロ次放出」とは、設定された時間間隔における溶解媒体中の薬物濃度の増分が一定であることを意味する。
本発明のプロセスでは、溶媒を使用して、少なくとも１つの生物学的活性剤を含む生分解性、生体適合性マイクロ粒子及びナノ粒子を製造する。好ましい溶媒系は、１溶媒、又は少なくとも２つの溶媒のブレンドである。特に好ましい溶媒は、少なくとも２つの溶媒を含む溶媒ブレンドである。溶媒ブレンドの第１の溶媒成分は、活性剤に対しては貧溶媒であるが、本明細書で使用する生分解性、生体適合性ポリマーに対しては良溶媒である。溶媒ブレンドの第２の溶媒成分は活性剤に対して良溶媒である。活性剤は、溶媒に溶解又は分散される。ポリマーマトリックス材料は、活性剤に対して、所望の担持量の活性剤を有する製品を提供する量で、剤含有媒体に添加される。任意選択で、マイクロ粒子及びナノ粒子製品の全ての成分を一緒に溶媒ブレンド媒体中にブレンドしてもよい。
活性剤の内包の為の理想的な溶媒ブレンドは、２０℃で一般に少なくとも約５重量％、好ましくは少なくとも約２０重量％のポリマー内包剤に対する高い溶解度を有するべきである。溶解度の上限は重要ではないが、溶液の約５０重量％以上が内包ポリマーであると、溶液は粘度が高くなり過ぎて効果的且つ都合よく取り扱えない場合がある。
溶媒系は、連続相プロセス媒体及び通常水又は水性である任意のクエンチ液と実質的に非混和性であるが、好ましくはその中に限定溶解度を有する。溶媒系がプロセス媒体に無限に溶解する場合、マイクロ粒子及びナノ粒子はエマルジョン相の間に形成できなくなり得るが、抽出性クエンチ媒体に対する溶媒系の溶解度が低すぎる場合、大量のクエンチ媒体が必要となり得る。一般に、プロセス媒体及び任意のクエンチ媒体における約０．１～約３０％の溶媒溶解度が、本明細書での使用向けに許容される。
本発明の溶媒ブレンドの成分を選択する際に追加的に考慮すべきことは、沸点（即ち、所望により溶媒を蒸発させて最終製品を形成することの容易さ）及び比重（乳化及びクエンチ中に不連続又は油相が浮上する傾向）である。最後に、溶媒系は低毒性であるべきである。
本発明のプロセスによって調製されるマイクロ粒子及びナノ粒子のポリマーマトリックス材料は、生体適合性且つ生分解性である。マトリックス材料は、体内プロセスによって体内で容易に処分可能な生成物に分解されるべきであり、体内で蓄積されるべきではないという意味で、生分解性であるべきである。生分解の生成物は又、マイクロ粒子中に残存し得るあらゆる残留溶媒と同様に、身体に対して生体適合性であるべきである。
ポリマーマトリックス材料の好ましい例は、ポリグリコール酸、ポリ（ｄ，ｌ－乳酸）、ポリ（ｌ－乳酸）、前記のコポリマー等を含む。本発明の方法では、市販されている種々のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）材料（ＰＬＧＡ）が使用され得る。例えば、ポリ（ｄ，ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）は、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ）（アラバマ州バーミンガム市）から商業的に入手可能である。エボニック又は他の供給業者から市販されている好適な製品は、５０：５０、６５：３５ＤＬ、７５：２５ＤＬ、８５：１５ＤＬポリ（ｄ，ｌ乳酸－ｃｏ－グリコール酸）及びポリ（ｄ，ｌ－乳酸）（ｄ，ｌ－ＰＬＡ）である。これらのコポリマーは、幅広い分子量及び乳酸とグリコール酸の比率で入手可能である。
本発明の実施に使用する為の最も好ましいポリマーは、コポリマーであるポリ（ｄ，ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）である。このようなコポリマー中のラクチドとグリコリドのモル比は、約８５：１５から約１５：８５の範囲であることが好ましい。
本発明は、残留溶媒に起因する貯蔵寿命の問題よりも広範であり、特定の粘着性溶媒が残留している製品を、水と製品中の粘着性溶媒（複数可）に対する水混和性溶媒とを含む洗浄液で洗浄する、より一般的な解決策を対象とする。洗浄ステップは、マイクロ粒子からの薬物放出速度に影響を与える。マイクロ粒子中の残留溶媒は、蒸発、濾過、凍結乾燥等のプロセスを経ることでも除去され得る。これらのプロセスでは、溶媒は低沸点の揮発性であることが好ましく、これにより残留溶媒の除去が容易且つ完全に行えるようになる。
分子量は、十分なポリマーマトリックス又はコーティングの形成を可能にするのに十分に高くあるべきである。通常、十分な分子量は５，０００～５００，０００ダルトンの範囲であり、好ましくは約１５０，０００～２００，０００ダルトンである。ポリマーの分子量は、ポリマーの生分解速度に影響を与えるという観点からも重要である。薬物は、浸食及び拡散プロセスによって、マイクロ粒子及びナノ粒子から放出され得る。
本発明のプロセスによって調製された製剤は、マイクロ粒子及びナノ粒子ポリマーマトリックス材料中に分散された活性剤を含む。マイクロ粒子及びナノ粒子に配合されるそのような薬剤の量は、通常、約１ｗｔ％～約９０ｗｔ％、好ましくは２０～５０ｗｔ％の範囲である。
本発明のプロセスを実施するにあたり、内包ポリマーは、溶液が乳化される時点で溶媒又は溶媒ブレンドに本質的に１００％溶解していることが好ましい。活性剤は、連続相プロセス媒体に添加される時点で溶媒又は溶媒ブレンドに分散又は溶解され得る。
ゼロ次放出を達成する為に、活性剤（即ちカリプラジン）は、適切な溶媒中での溶解プロセス中に、内包ポリマーと錯化することが好ましい。例えば、カリプラジンの遊離塩基又は遊離塩基をもたらす同等のプロセス（例えば、液－液抽出）を製剤化又は溶解プロセスで使用し、活性剤と内包ポリマーの徹底した錯化を可能にすることができる。活性剤と内包ポリマーとの間の強い相互作用は、マトリックス浸食時の活性剤の拡散を最小化する為に重要である。例えば、イオン性相互作用を用いて、活性剤であるカリプラジンをポリマーマトリックスに捕捉することによって拡散を妨げ、「バースト放出」を防止できる。溶解／錯化プロセスで使用される溶媒は、水に容易に溶けないものが選択される。錯化は、活性剤と内包ポリマーの完全な相互作用を可能にする為に、疎水性環境で行われる。又、溶媒はクエンチや蒸発の際に除去し易いものであることが望ましい。
マイクロ粒子及びナノ粒子は、多段階的な様式で活性剤を患者に送達するように、及び／又は異なる活性剤を異なる時間に患者に提供する方式で、又は活性剤の混合物を同時に患者に提供するように、サイズ又はタイプ別に混合され得る。例えば、二次的な抗生物質、ワクチン、或いはマイクロ粒子若しくはナノ粒子形態又は従来の内包されていない形態何れかの任意の所望の活性剤を、一次活性剤とブレンドして患者に提供することができる。
高速均質化、静的混合、インライン均質化、マイクロフルイディゼーション、及びソニフィケーションによって、エマルジョンが作成される。二重エマルジョンを用いてマイクロ粒子及びナノ粒子を作成することもできる。
通常、親水性コロイドを連続相プロセス媒体に添加して、溶媒微小液滴の凝集を防止し、エマルジョン中の溶媒微小液滴の大きさを制御する。親水性コロイドとして使用できる化合物の例は、ポリ（ビニルアルコール）、ポリソルベート、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ等を含むが、これらに限定されるものではない。プロセス媒体中の親水性コロイドの濃度は、エマルジョンを安定化させるのに十分であるべきであり、マイクロ粒子及びナノ粒子の最終サイズに影響を与えることになる。一般に、プロセス媒体中の親水性コロイドの濃度は、親水性コロイド、不連続又は油相溶媒系、及び使用するプロセス媒体に応じて、プロセス媒体を基準にして約０．１重量％～約１０重量％となる。好ましい分散媒質の組み合わせは、０．１～１０重量％、より好ましくは０．５～２重量％の、ポリ（ビニルアルコール）水溶液である。
ゼロ次放出特性を有するマイクロ粒子又はナノ粒子の製造に、全ての親水性コロイドが適している訳ではない。非イオン性で水溶性の高いポリマーが好ましい。イオン性コロイドは通常、マイクロ粒子又はナノ粒子を帯電させ、これは粉末製品の静電気をもたらし、ハンドリング及びバイアルへの充填に困難をもたらす可能性がある。帯電した粒子は、通常、注射剤としては好ましくなく、又、粒子表面に引き寄せられた薬物分子により、薬物のバースト放出を引き起こすこともある。親水性コロイドポリマーの水溶性は、乳化・硬化の過程でマイクロ粒子やナノ粒子全体に濃度勾配を生じさせるが、それは、このようなポリマーが粒子の外殻に多く埋め込まれ、疎水性コアに向かうポリマーが少なくなる為である。マイクロ粒子／ナノ粒子全体の親水性コロイド勾配は、ゼロ次放出にとって重要であるが、それは、溶解の初期に起こる粒子外殻の侵食により、薬物放出を加速するのに利用できる親水性コロイドが、ポリマー粒子に内包され均一に分散した疎水性コロイドよりも少なくなり、一次又は他の種類の薬物放出をもたらし得るからである。ポリ（ビニルアルコール）は、このようなゼロ次放出マイクロ粒子／ナノ粒子を作成するのに好ましい例であるが、他の非イオン性水溶性ポリマーは、本発明の教示を受ける当業者には明白な選択肢である。
エマルジョンは、混合相の機械的攪拌により、又は活性剤及び壁形成材料を含む不連続相の小滴を連続相プロセス媒体に加えることにより形成され得る。エマルジョンの形成中の温度は特に重要ではないが、マイクロ粒子及びナノ粒子のサイズ及び品質、並びに連続相における活性剤の溶解度に影響を与える可能性がある。分散工程は、選択された活性剤及び賦形剤に応じて、安定した動作条件を維持する任意の温度、好ましくは約２０℃～約６０℃で実施され得る。
実際には、有機相と水相をスタティックミキサー又はホモジナイザー又はマイクロフルイダイザーで混合し、エマルジョンを形成する。形成されたエマルジョンは、ポリマーマトリックス材料に内包された活性剤を含むマイクロ粒子及びナノ粒子を含む。
次に、マイクロ粒子及びナノ粒子をタンク内で撹拌し、大気圧又は真空下で有機溶媒を蒸発させることにより除去する。溶媒の蒸発工程は、通常、大気圧で１２～２４時間以上かけて溶媒を除去する。蒸発プロセスは、真空下では通常、一層高速になる。真空の配管に液体が溢れないように注意を払う必要がある。
マイクロ粒子及びナノ粒子から有機溶媒の大部分を除去し、硬化したマイクロ粒子を形成させる為に、マイクロ粒子及びナノ粒子をクエンチ溶液を収容したタンク内で撹拌してもよい。抽出媒体は、マイクロ粒子及びナノ粒子から溶媒の大部分を除去するが、それらを溶解することはない。抽出中、溶解した溶媒を含む抽出媒体は、任意に、除去され、新鮮な抽出媒体と交換され得る。
クエンチステップが完了した後で、マイクロ粒子及びナノ粒子は、上記のように単離することができ、次に、所望により、空気への暴露によって、又は他の従来の乾燥技術、例えば、真空乾燥、乾燥剤上での乾燥、若しくは凍結乾燥等によって乾燥されてもよい。このプロセスは、最大約８０重量％、好ましくは最大約３０重量％のコア担持量が得られるので、活性剤を内包するのに非常に効率的である。
温度及び溶媒スパイクの量の両方は、最終的な所望の製品特性、即ち、高多孔性、速放性マイクロ粒子及びナノ粒子、又は低多孔性を有する遅放性マイクロ粒子及びナノ粒子に有益に寄与するように調整され得る。
クエンチ液は、普通の水、水溶液、又は他の適切な液体であり得、その体積、量、及び種類は、エマルジョン相で使用される溶媒に依存する。クエンチ液は、好ましくは水である。溶媒系に応じて、クエンチ量は飽和体積の約２倍から約２０倍まで変化し得る。更に、バッチサイズ（マイクロ粒子及びナノ粒子製品）に対するクエンチ体積の必要性を記述することが便利である。この比率は、生成されたマイクロ粒子１グラム当たり約０．１～約１０リットルのクエンチ体積で変化し得る。
溶媒蒸発ステップ又はクエンチステップの後で、マイクロ粒子及びナノ粒子は、任意の便利な分離手段によって水性クエンチ溶液から単離される－流体をマイクロ粒子からデカントしてもよく、又はマイクロ粒子懸濁液を濾過してもよく、例えば、篩カラムを使用してもよい。所望により、濾過、限外濾過、遠心分離、超遠心分離等の分離技術の様々な他の組み合わせが使用され得る。濾過が好ましい。
濾過されたマイクロ粒子及びナノ粒子は、その中の残留溶媒（複数可）のレベルを更に低減する為に、好ましくは約０．１～約２．０％の範囲のレベルまで本発明の洗浄ステップに供される。時として、マイクロ粒子及びナノ粒子中の高レベルの残留溶媒は、分解プロセスを加速させ、それによって貯蔵寿命を減少させるに足る場合がある。マイクロ粒子及びナノ粒子の劣化は、例えば、塩基性活性剤によるマトリックスポリマーの加水分解性連結の望ましくない加水分解によって起こり得る。従って、本発明の洗浄工程（複数可）を用いて、マイクロ粒子及びナノ粒子中の残留ベンジルアルコール又は他の溶媒含有量を低減して、劣化プロセスを遅延させる。
上記のように、洗浄液は、水のみを含むか、又は、好ましくは水及び水と混和する溶媒を含み、その溶媒は、マイクロ粒子中の残留溶媒に対しても良好な溶媒である。ここで、本発明の好ましいプロセスのように、Ｃ１－Ｃ４脂肪族アルコールを洗浄液に使用することが好ましい。これらのアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、及び前記の異性体である。最も好ましいアルコールはエタノールである。洗浄液中のアルコールの濃度は、状況に応じて変化させてもよい。
洗浄液の温度も、洗浄工程の効率に重要である。一般に、温度を上げると、残存する残留成分を所望のレベルまで下げる為の洗浄に必要な時間が短くなる。一方、温度が高過ぎると、マイクロ粒子のマトリックスポリマーの軟化温度に近付くか、それを超えてしまい、それによって凝集や粘着性が生じるという不都合が生じる可能性がある。逆に、温度が低過ぎると、マトリックス材料が硬くなり過ぎて、残留物を抽出する速度が遅くなり、プロセスが法外に高価になる可能性がある。好ましくは、採用される温度は室温、即ち約１０℃～約３０℃の範囲である。水のみが洗浄溶媒として使用される場合、高温、即ち室温以上、好ましくは約２５℃～約４０℃の範囲において用いられる。
通常、１回以上の洗浄ステップ、典型的には２回又は３回の洗浄ステップを採用することが望ましいであろう。そのような各ステップの後、マイクロ粒子及びナノ粒子は、周知の分離手段、例えば、濾過、デカンテーション、遠心分離等によって、洗浄液から分離されることになる。濾過が好ましい。
各分離ステップの後で、マイクロ粒子及びナノ粒子は、所望により、前の洗浄液の温度と実質的に同様の温度で従来の乾燥手段を用いて完全又は部分的に乾燥させることができる。約１０℃から約３０℃の範囲の温度での乾燥圧縮空気の使用が特に有用で便利であることが分かっており、好ましい。マイクロ粒子及びナノ粒子製品は、通常、球状の粒子から構成されるが、時として、マイクロ粒子は不規則な形状であってもよい。マイクロ粒子及びナノ粒子の大きさは、サブミクロンからミリメートル径の範囲内で変動し得る。好ましくは、１～５００ミクロンのマイクロ粒子、及び１～１０００ｎｍのナノ粒子が調製され、それによって、患者へのマイクロ粒子の投与が、標準ゲージの針で実施され得る。好ましくは、薬物担持マイクロ粒子及びナノ粒子は、１回の投与で患者に分与され、薬物を一定又はパルス状に患者に放出し、反復注射の必要性を排除する。
カリパラジン含有マイクロ粒子及びナノ粒子は、乾燥材料として入手され、保存される。患者への投与の前に、乾燥したマイクロ粒子及びナノ粒子は、許容される医薬液体ビヒクル、例えば、カルボキシメチルセルロースの２．５重量％溶液に懸濁させることができ、そこで、懸濁液を体内に注入する。
マイクロ粒子及びナノ粒子は、多段階的な方法で活性剤を患者に送達するように、及び／又は異なる活性剤を異なる時間に患者に提供する方式で、又は活性剤の混合物を同時に患者に提供するように、サイズ又はタイプ別に混合され得る。例えば、二次的な抗生物質、ワクチン、或いはマイクロ粒子及びナノ粒子形態又は従来の内包されていない形態何れかの任意の所望の活性剤を、一次活性剤とブレンドして患者に提供してもよい。
当業者ならば、マイクロ粒子及びナノ粒子に組み込むことができるカリプラジンに加えて、多数の活性剤の何れかが本発明のプロセスによって調製されてもよいことを理解するであろう。マトリックスポリマーの完全性に対して有害な基がない材料については、本発明の追加の洗浄工程（複数可）は、例えば、生体内での活性剤の放出特性を制御する、又は望ましくない若しくは恐らく有害な溶媒を低減する等の方式で有益であることが実証され得る。
以下の実施例は、本発明を実施する際に使用される材料及び方法を更に説明するものである。実施例は、如何なる様にも本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１．溶媒蒸発法によるカリプラジンマイクロ粒子の調製
７０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーと３０ｍｇのカリプラジンを２ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を２０ｍＬの１．０％ＰＶＡ溶液に添加する。３種の異なる速度を用いて混合物を均質化して、エマルジョンを得る。マグネチックスターラーを使用して１２時間かけてエマルジョンを攪拌し、ＤＣＭ溶媒を蒸発させる。重量及び均質化速度を表１に示す。
Figure 2023506175000002
実施例２．標準溶液の検量線
標準カリプラジンを秤量し、濃度の異なる一連の標準溶液を調製する。この溶液を紫外線分光光度計で波長２５４ｎｍで測定する。濃度と吸光度の結果を表２に示す。回帰式は、Ｙ＝０．０１５４Ｘ－０．００５５であり、Ｙは吸光度、Ｘは薬物濃度である。標準検量線を図１に示す。
Figure 2023506175000003
実施例３．カリプラジンマイクロ粒子における薬物担持率の測定
薬物担持率は、以下のように決定される。試料１について、２５４ｎｍにおける吸光度を０．４０８０と測定した。この吸光度を回帰式Ｙ＝０．０１５４Ｘ－０．００５５に代入することにより、濃度を２６．８５μｇ／ｍｌと算出する。算出した濃度に２５の希釈倍率を乗じ、１９ｍＬを乗じて１２．７５ｍｇを導出する。この結果が溶液中の未内包カリプラジンである。薬物総量は３３．６ｍｇであるから、２０．８５ｍｇがＰＬＧＡポリマーに内包されていることになる。ＰＬＧＡの総量は７０．８ｍｇなので、マイクロ粒子への薬物担持率は、２０．８５／（２０．８５＋７０．８）＝２２．７５％である。試料２及び試料３の薬物担持率を同様の計算で求め、表３に示す。
Figure 2023506175000004
実施例４．カリプラジンマイクロ粒子からの薬物放出
試料１からのマイクロ粒子２５．８ｍｇを２５ｍＬのＰＢＳ緩衝液に添加し、試料２からのマイクロ粒子２３．６ｍｇを２５ｍＬのＰＢＳ緩衝液に添加し、試料３からのマイクロ粒子２８．１ｍｇを２５ｍＬのＰＢＳ緩衝液に添加する。マイクロ粒子の懸濁液を、４５℃に保ったウォーターバスで１０日間撹拌する。各日とも、薬物放出溶液を５ｍＬ採取し、０．４５μｍメンブレンフィルタで濾過する。溶解液の損失を補う為に、５ｍＬのＰＢＳ緩衝液を補充した。その後、１ｍＬの溶液を正確に計量し、メタノールで５０ｍＬに希釈する。２５４ｎｍで吸光度を測定し、回帰式に代入して放出薬物量を算出する。各試料の異なる時点における吸光度を表４に示す。
Figure 2023506175000005
放出された薬物の量を計算し、表５に示す。
Figure 2023506175000006
実施例５．カリプラジンマイクロ粒子の薬物放出プロファイルとキネティクス
吸光度値を回帰式Ｙ＝０．０１５４Ｘ－０．００５５に代入し、濃度を算出する。次に、濃度に希釈倍率５０を乗じ、ＰＢＳ容量２５ｍＬを乗じ、溶解液中の放出薬物量を求める。薬物担持量によると、試料１マイクロスフェアは５．８７ｍｇの薬物を含有し、試料２マイクロスフェアは４．５６ｍｇ、試料３マイクロスフェアは６．５８ｍｇを含有する。従って、最終的な薬物放出率は、試料１が８７．７％、試料２が８４．２％、試料３が８７．１％である。薬物放出プロファイルを図２に示す。驚くべきことに、薬物放出はゼロ次放出キネティクスに従っていることが判明し、それは、薬物放出速度が長期に亘って一定であることから、マイクロ粒子蓄積注入後の薬物血中濃度が長期に亘って安定しており、患者への蓄積注入には非常に有利である。カリプラジンは塩基性薬物であり、ＰＬＧＡの酸末端のアニオン基とカチオン基が錯化する。こうして、この錯化により望ましくない初期放出が抑制され、カリプラジンマイクロ粒子からの望ましいゼロ次薬物放出速キネティクスをもたらす。本発明におけるカリプラジンマイクロ粒子のゼロ次放出キネティクスを図３に示す。
ゼロ次放出式は、試料１に関してＱｔ＝７．６２８９ｔ＋２１．６０１（Ｒ２＝０．９３８２）、試料２に関してＱｔ＝７．２７８ｔ＋２０．３６５（Ｒ２＝０．９５１８）、試料３に関してＱｔ＝８．１３０２ｔ＋１２．８３７（Ｒ２＝０．９８２３）である。Ｑｔは放出された総量に対する割合であり、ｔは時間である。
実施例６．溶媒抽出法によるカリプラジンマイクロ粒子の調製
７０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーと３０ｍｇのカリプラジンを２ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を、２０ｍＬの１％ＰＶＡ溶液に添加する。この混合物を均質化してエマルジョンを得る。このエマルジョンを１０％エタノール溶液に添加し、マグネチックスターラーで３時間かけて撹拌し、ＤＣＭ溶媒を抽出する。硬化したマイクロスフェアを２０μｍの篩で篩い分けし、真空オーブンで乾燥させて残留溶媒と水分を除去する。
実施例７．溶媒抽出法によるカリプラジンマイクロ粒子の調製
ＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマー７０ｍｇとカリプラジン３０ｍｇを２ｍＬの酢酸エチルに溶解させる。得られた溶液を１％ＰＶＡ溶液２０ｍＬに添加する。この混合物を均質化してエマルジョンを得る。このエマルジョンを１０％エタノール溶液に添加し、マグネチックスターラーで３時間かけて攪拌して酢酸エチル溶媒を抽出する。硬化したマイクロスフェアを２０μｍの篩で篩い分けし、真空オーブンで乾燥させ、残留溶媒と水分を除去する。
実施例８．溶媒抽出法による２つの粒度分布を有するカリプラジンマイクロ粒子の調製
７０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーと３０ｍｇのカリプラジンを２ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を、２０ｍＬの１％ＰＶＡ溶液に添加する。この混合物を低速で均質化し、より大きい粒子径のエマルジョンを得る。このエマルジョンを１０％エタノール溶液に添加し、マグネチックスターラーで３時間かけて撹拌してＤＣＭ溶媒を抽出する。硬化したマイクロスフェアを５０μｍの篩で篩い分けし、真空オーブンで乾燥させて残留溶媒と水蒸気を除去する。次に、７０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマー及び３０ｍｇのカリプラジンを２ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を２０ｍＬの１％ＰＶＡ溶液に添加する。この混合物を高速で均質化し、より小さい粒子径のエマルジョンを得る。このエマルジョンを１０％エタノール溶液に添加し、マグネチックスターラーで３時間かけて撹拌してＤＣＭ溶媒を抽出する。硬化したマイクロスフェアを１０μｍの篩で篩い分けし、真空オーブンで乾燥させて残留溶媒と水分を除去する。２つのサイズ分布の粒子を無菌で混合して、望ましい薬物放出プロファイルを提供する為のマイクロ粒子の混合物を得る。
実施例９．溶媒抽出法による３つの粒度分布を有するカリプラジンマイクロ粒子の調製
７０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーと３０ｍｇのカリプラジンを２ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を、２０ｍＬの１％ＰＶＡ溶液に添加する。この混合物を低速で均質化して、より大きい粒子径を有するエマルジョンを得る。７０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーと３０ｍｇのカリプラジンを２ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を２０ｍＬの１％ＰＶＡ溶液に添加する。この混合物を中速で均質化して、中程度の粒子径を有するエマルジョンを得る。次に、７０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマー及び３０ｍｇのカリプラジンを２ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を２０ｍＬの１％ＰＶＡ溶液に添加する。この混合物を高速で均質化し、より小さい粒子径のエマルジョンを得る。３種のエマルジョンを全て混合し、混合エマルジョンを１０％エタノール溶液に添加し、マグネチックスターラーで３時間かけて攪拌してＤＣＭ溶媒を抽出する。硬化したマイクロスフェアを６０μｍの篩で篩い分けし、真空オーブンで乾燥させて残留溶媒と水分を除去する。
実施例１０．溶媒蒸発法によるカリプラジンナノ粒子の調製
１０ｍｇのＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーと５ｍｇのカリプラジンを１ｍＬのＤＣＭに溶解させる。得られた溶液を磁気撹拌下で２０ｍＬの１．０％ＰＶＡ溶液に添加する。粗エマルジョンを、プローブソニケーターで２分間超音波処理する。マグネチックスターラーを使用してエマルジョンを撹拌し、１２時間でＤＣＭ溶媒を蒸発させる。ナノ粒子は、濾過又は遠心分離後に得られ、更なる使用の為に保存される。
実施例１１．凍結乾燥によるマイクロスフェア及びナノ粒子の製造
得られたマイクロスフェア及びナノ粒子を濾過し、凍結乾燥バイアルに移し替える。バイアル内の湿ったマイクロスフェア及びナノ粒子は、摂氏マイナス８０度のフリーザー中又は液体窒素環境下で急速に凍結される。バイアル内の凍結ケーキは、速やかに凍結乾燥機に移される。摂氏マイナス４０度から１５度までに設定された昇温プログラムで一次乾燥と二次乾燥を３日間行い、マイクロスフェアとナノ粒子内の水分を除去する。最終的な水分量は、カールフィッシャー滴定装置で測定され得る。バイアルは、乾燥したマイクロスフェア及びナノ粒子を密封し、更なる使用の為に冷蔵庫に保管される。
当業者ならば、上述した実施形態に基づく本発明で開示する方法、システム及び装置の更なる特徴及び利点を理解するであろう。従って、本発明で開示する方法、システム、及び装置は、添付の特許請求の範囲によって示されている場合を除き、特に示され、説明されているものによって限定されるものではない。本明細書で引用された全ての刊行物及び参考文献は、その全体及び／又はそれらが本明細書で引用される特定の理由の為に、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

Claims (24)

  1. カリプラジン、その塩、又はその誘導体塩形態を含むその誘導体から選択される治療上有効な量の活性剤、ポリマーマトリックス材料を含む生分解性・生体適合性ポリマー、及び非イオン性水溶性コロイドを含む医薬組成物であって、
    前記活性剤は前記生分解性・生体適合性ポリマーとイオン的に錯化されているか、又は前記活性剤は前記マトリックス材料に分散されており、
    前記組成物が、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ナノ粒子、又はそれらの組み合わせの形態である、医薬組成物。
  2. 前記カリプラジン、その塩、又はその誘導体塩形態を含むその誘導体が、約０．１％～約９０％ｗｔ／ｗｔの間の濃度で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記生分解性・生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、前記のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸－カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸－カプロラクトン）、ポリ無水物、アルブミン、カゼイン、脂質及びワックス類からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記組成物が、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ナノ粒子、又はそれらの組み合わせの集合体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記集合体が、平均直径サイズを規定するマイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の集団を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記集合体が、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の２つ以上のディスクリート集団を含み、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の各ディスクリート集団が、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の前記２つ以上のディスクリート集団のうちの別のものとは異なる平均直径サイズを規定する、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 前記非イオン性水溶性コロイドが、ポリ（ビニルアルコール）、ポリソルベート、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、又はＳｐａｎのうち１つ以上からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記非イオン性水溶性コロイドが、ポリ（ビニルアルコール）、ポリソルベート、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、又はＳｐａｎのうち１つ以上からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  9. 前記カリプラジン、その塩、又はその誘導体塩形態を含むその誘導体が、組成物中に約０．１％～約９０％ｗｔ／ｗｔの濃度で存在し、
    前記生分解性・生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、前記のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸－カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸－カプロラクトン）、ポリアンハイドライド、アルブミン、カゼイン、脂質及びワックス類からなる群から選択され、
    前記非イオン性水溶性コロイドが、ポリ（ビニルアルコール）、ポリソルベート、レシチン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、又はＳｐａｎのうち１つ以上からなる群から選択され、
    前記組成物は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、ナノ粒子、又はそれらの組み合わせの集合体を含み、
    前記集合体は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の１つ以上のディスクリート集団を含み、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の各ディスクリート集団は、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子の前記２つ以上のディスクリート集団のうちの別のものとは異なる平均直径サイズを規定している、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア、前記ナノ粒子、又はそれらの組み合わせが、望ましい薬物放出プロファイルを示す、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア、前記ナノ粒子、又はそれらの組み合わせがゼロ次放出特性を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 前記生分解性・生体適合性ポリマーが、ポリ（ｄ，ｌ乳酸－ｃｏ－グリコール酸）及びポリ（ｄ，ｌ乳酸）（ｄ，ｌ－ＰＬＡ）コポリマー、ポリ（ｄ，ｌ乳酸－ｃｏ－グリコリド）コポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 前記コポリマーがポリ（ｄ，ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）であり、前記コポリマー中のラクチドとグリコリドのモル比が約９５：５～約５：９５である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 徐放性マイクロ粒子及びナノ粒子の製造方法であって、
    １つの活性剤と１つ以上の生分解性・生体適合性ポリマーを、水への溶解度が高くなく、１００℃未満の沸点を有する溶剤に溶解して有機相を形成するステップと、
    前記有機相を、非イオン性水溶性コロイドポリマー水溶液でクエンチ処理して、クエンチ処理した組成物を形成するステップと、
    前記クエンチ処理した組成物を均質化してエマルジョンを形成するステップと、
    前記エマルジョンから溶媒を除去して、マイクロ粒子、マイクロスフェア、又はナノ粒子を形成するステップとを含み、
    前記活性剤は、カリプラジン、その塩、又はその誘導体塩の形態を含むその誘導体からなる群から選択される方法。
  15. 前記溶媒が、前記生分解性・生体適合性ポリマーと活性成分の両方に対する１つの溶媒を含むか、又は、１つが前記生分解性・生体適合性ポリマーに対する溶媒であり別の溶媒が前記活性剤に対する溶媒である異なる溶媒のブレンドを含む、請求項１４記載の方法。
  16. 前記生分解性・生体適合性ポリマーに対する前記溶媒が難水溶性溶媒である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記生分解性・生体適合性ポリマーに対する前記溶媒が、前記生分解性・生体適合性ポリマーに対して１０％～１００％の溶解度を有する、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記プロセス媒体中の前記非イオン性水溶性親水性コロイドの濃度が約０．１％～約５０％ｗ／ｗである、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア又は前記ナノ粒子を第２のクエンチ溶液と接触させるステップを更に含む、請求項１４に記載の方法。
  20. 前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア又は前記ナノ粒子をＣ１－Ｃ４脂肪族アルコールを含む洗浄液で洗浄するステップを更に含む、請求項１４に記載の方法。
  21. 前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア又は前記ナノ粒子を約１０℃～約５０℃の温度で乾燥させるステップを更に含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記マイクロ粒子、前記マイクロスフェア又は前記ナノ粒子を凍結乾燥機又は凍結乾燥機で凍結乾燥するステップを更に含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記溶媒を除去する前に、前記有機相を水性相と結合させる、請求項１４に記載の方法。
  24. 前記エマルジョンはホモジナイザー、ミキサー、又はマイクロフルイダイザーによって調製される、請求項１４に記載の方法。
JP2022535486A 2019-12-13 2020-12-09 カリプラジン放出製剤 Pending JP2023506175A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/714,539 2019-12-13
US16/714,539 US11344503B2 (en) 2019-12-13 2019-12-13 Cariprazine release formulations
PCT/US2020/064072 WO2021119166A1 (en) 2019-12-13 2020-12-09 Cariprazine release formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023506175A true JP2023506175A (ja) 2023-02-15

Family

ID=76316433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022535486A Pending JP2023506175A (ja) 2019-12-13 2020-12-09 カリプラジン放出製剤

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11344503B2 (ja)
EP (1) EP4072553A4 (ja)
JP (1) JP2023506175A (ja)
KR (1) KR20220127254A (ja)
CN (1) CN112972388B (ja)
AU (1) AU2020401182A1 (ja)
CA (1) CA3164597A1 (ja)
IL (1) IL293835A (ja)
WO (1) WO2021119166A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP2100259A1 (hu) * 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
US11931357B2 (en) * 2022-03-17 2024-03-19 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising Cariprazine or salts thereof
US20230372331A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Anxo Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
CN116942640B (zh) * 2023-07-12 2024-02-06 山东泰合医药科技有限公司 一种卡利拉嗪缓释微球及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110059980A1 (en) * 2008-02-21 2011-03-10 Yasuaki Oobayashi Solid preparation for oral administration
HU231227B1 (hu) 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
ITMI20131693A1 (it) 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione
KR102495941B1 (ko) * 2013-12-03 2023-02-06 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
KR20180037053A (ko) * 2015-08-21 2018-04-10 화이자 인코포레이티드 치료제를 포함하는 치료 나노입자 및 그의 제조 및 사용 방법
EP3231418A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Richter Gedeon Nyrt. Granule formulation for oral administration
HUP1700253A1 (hu) 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
WO2019106490A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Aurobindo Pharma Limited A process for the preparation of cariprazine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
EP4072553A1 (en) 2022-10-19
US20220241212A1 (en) 2022-08-04
CN112972388A (zh) 2021-06-18
KR20220127254A (ko) 2022-09-19
US11344503B2 (en) 2022-05-31
CN112972388B (zh) 2023-08-25
EP4072553A4 (en) 2023-11-22
US20210177768A1 (en) 2021-06-17
CA3164597A1 (en) 2021-06-17
WO2021119166A1 (en) 2021-06-17
AU2020401182A1 (en) 2022-07-14
IL293835A (en) 2022-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023506175A (ja) カリプラジン放出製剤
US20100098735A1 (en) Injectable depot compositions and its process of preparation
JP7038741B2 (ja) 放出制御が容易な徐放性薬物微粒子の製造方法
Dhanaraju et al. Preparation and characterization of injectable microspheres of contraceptive hormones
AU2002358831B2 (en) Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same
JP2006514698A (ja) ナノ粒子生物活性物質
JP4073478B2 (ja) 生物分解性制御放出型微細球およびその製法
US11723868B2 (en) Biodegradable polymer microsphere compositions for parenteral administration
JP2006514698A5 (ja)
Graves et al. Effect of different ratios of high and low molecular weight PLGA blend on the characteristics of pentamidine microcapsules
WO2018137629A1 (zh) 一种利培酮缓释组合物及其制备方法
WO2018137628A1 (zh) 帕利哌酮及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法
AU2007263004A1 (en) Sustained release formulations of aromatase inhibitors
CN115554269A (zh) 一种平稳释放氟维司群的微球及制备方法
RU2727964C1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, содержащей циннаризин
US20220296524A1 (en) Initial burst release controlled depot composition and a method thereof
Mallard et al. In vitro delivery of a sparingly water soluble compound from PLA50 microparticles
Schutzman Mechanistic Evaluation of Early Phases of Drug Release From Polymer Microparticles Prepared by Atomization Techniques

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231124