KR20220127254A - 카리프라진 방출 제형 - Google Patents

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KR20220127254A
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유 후이
케빈 위안
티안 장
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헤일로 사이언스 엘엘씨
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Abstract

본 특허는 다양한 정신 질환, 예를 들어 조현병, 조증 및 양극성 장애의 예방 및 치료에서 카리프라진 및 관련 염 및 유도체의 장기간 주사가능한 제형 및 전달 시스템을 개시한다. 제형은 약학적으로 허용가능한 담체에서 미소구체, 미세입자, 나노입자 약물 전달 시스템, 또는 이러한 카리프라진 및 관련 염 및 유도체의 장기간 주사가능한 제형을 함유하는 장치이다.

Description

카리프라진 방출 제형
본 발명은 카리프라진 방출 제형에 관한 것이다.
카리프라진은 조현병(schizophrenia), 조증(mania), 및 양극성 장애에 대한 항정신병 약물로 사용되는 도파민 D2 및 D3 수용체 부분 작용제이다. 그러나, 현재의 약물 전달 방법은 속방성(immediate release) 경구 제형만을 가지고 있어, 이러한 유형의 환자들에게 편리하지 않다. 현재, 확장된 약물 방출, 투여 편의성 및 높은 환자 순응도를 제공하는데 이용할 수 있는 카리프라진 미소구체의 장기간 제형, 또는 나노입자 제형 또는 전달 시스템이 없다. 따라서, 편의성 및 순응도를 제공하기 위해 지속성(long acting) 제형 또는 확장-방출(extended-release) 약물 전달 시스템의 개발이 크게 요구되고 있다.
제형으로부터 활성 성분의 0차(zero-order) 방출이 안정적이고 예측가능한 약동학적(pharmacokinetic) 프로파일을 생성한다는 것은 잘 알려져 있다. 확장된 약물 전달 시스템의 경우, 0차 방출은 약물 농도를 더 오랜 기간 동안 치료 범위 내로 떨어뜨린다. 이는 감소된 약물 투여의 빈도가 환자의 불순응을 완화하며 정의된 약동학적 프로파일이 부작용의 위험을 낮추고 정신병의 음성 및 양성 증상을 섬세한 균형으로 동시에 치료해야 하는 임상 반응을 개선하기 때문에, 정신과 환자에게 특히 유익하다.
그러나, 0차 방출의 특성을 갖는 제형의 예는 거의 없다. 대부분의 미소구체 또는 미세입자 또는 나노입자 제형의 경우, 약물 방출 프로파일은 입자의 외부 쉘이 더 큰 표면적을 가지며 매트릭스 분해가 약물 방출의 시작 및 초기 단계에서 더 빠르기 때문에, 버스트 방출(burst release) 및 1차 약물 방출 가능성이 더 높을 것이다. 또한, 활성 성분의 분자는 일반적으로 매트릭스 성분보다 작으며, 용해 매질과 접촉하는 침식된 매트릭스를 가로질러 더 작은 분자의 확산은 용해의 초기에 약물 방출을 촉진시킨다. 고분자 매트릭스에서 이러한 2가지 약물 방출 메커니즘은 활성 성분의 "버스트 방출" 및 약물 방출 프로파일 또는 1차 방출의 초기 단계에서 증가된 방출을 설명하므로, 치료 동안 바람직하지 않은 스파이크 및 불규칙한 약물 농도를 야기한다.
현재 이용가능한 카리프라진은 위액 또는 장액과 혼합될 때 카리프라진을 소화관으로 직접 배출하는 종래의 고체 제형, 예를 들어 캡슐로 제형화된다. 환자가 치료 기간 동안 매일 캡슐 또는 정제를 삼키도록 요구하며, 이는 이 특별한 환자 집단에게 도전이 된다. 또한, 복통, 구토, 설사, 메스꺼움, 변비 등과 같은 일부 부작용도 있다. 환자에게 근육내 (I.M.) 투여할 수 있으며 장기간의 약리학적 효과, 편의성, 및 높은 환자 순응도를 제공할 수 있는, 카리프라진의 확장된 미소구체 또는 나노입자 제형 또는 지속성 약물 전달 시스템을 보고한 사람은 아무도 없다. 따라서, 본 발명의 주요 목적은 카리프라진 및 관련 염 및 기타 유도체 화합물의 미세입자 또는 나노입자 제형 또는 약물 전달 시스템을 제공함으로써, 당해 기술분야에서 상기 언급된 요구를 해결하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 0차 방출이 상기 언급된 1차 방출 및 기타 방출 유형보다 훨씬 더 많은 치료 이점을 제공하기 때문에, 0차 방출 프로파일을 갖는 카리프라진 및 관련 염 및 기타 유도체 화합물을 포함하는 미세입자 또는 나노입자 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 초기 버스트 방출 및 초기 단계에서 약물 방출의 스파이크를 피하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 잠재적으로 GI 및 기타 부작용을 피하기 위해 미세입자 및 나노입자 제형에서 카리프라진 및 관련 염 및 기타 유도체 화합물의 투여용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물과 함께 나노입자 제형으로 구성된 이러한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 액체 또는 반-고체 담체에 현탁된 이러한 미소구체 또는 미세입자, 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적, 이점 및 신규한 특징은 하기의 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 하기를 검토할 때 통상의 기술자에게 명백해질 것이고, 또는 본 발명의 실시에 의해 알 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 카리프라진 및 이의 관련 염 및 기타 유도체로부터 선택된 활성제의 투여에 반응성인 질병을 갖는 환자의 치료 방법이 제공되며, 방법은 효과적인 투여 요법의 맥락 내에서, 상기 기재된 약학 제형, 즉, 미소구체, 미세입자, 및 나노입자를 환자에게 근육내 투여하는 단계를 포함한다. 질병은 일반적으로 조현병, 조증, 양극성 장애, 및 기타 관련 질환을 포함한다.
종종 포함되는 실시예에서, 치료적 유효량의 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체, 고분자 매트릭스 물질을 포함하는 생분해성 및 생체적합성 고분자, 및 비-이온성 수용성 콜로이드로부터 선택된 활성제를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 여기서 활성제는 생분해성 및 생체적합성 고분자와 이온적으로 착화되고 활성제는 매트릭스 물질에 분산되며, 조성물은 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합의 형태이다. 종종, 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체는 약 0.1% 내지 약 80% wt/wt의 농도로 조성물에 존재한다. 또한 종종, 생분해성 및 생체적합성 고분자는 폴리(락트)산, 폴리(글리콜)산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스터, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 알부민, 카제인, 지질, 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 자주, 비-이온성 수용성 콜로이드는 폴리(비닐 알콜), 폴리소르베이트, 레시틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 트윈 80, 트윈 20, 또는 스팬(Span) 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그리고, 종종 비-이온성 수용성 콜로이드는 폴리(비닐 알콜), 폴리소르베이트, 레시틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 트윈 80, 트윈 20, 또는 스팬 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 빈번한 실시예에서, 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체는 약 0.1% 내지 약 80% wt/wt의 농도로 조성물에 존재하며; 여기서 생분해성 및 생체적합성 고분자는 폴리(락트)산, 폴리(글리콜)산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스터, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 알부민, 카제인, 지질, 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 비-이온성 수용성 콜로이드는 폴리(비닐 알콜), 폴리소르베이트, 레시틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 트윈 80, 트윈 20, 또는 스팬 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 조성물은 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합의 집합체를 포함하고, 집합체는 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 하나 이상의 신중한 집단을 포함하며, 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 각각의 신중한 집단은 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 2 이상의 신중한 집단 중 다른 것과 상이한 평균 직경 크기로 정의된다. 본 발명의 빈번한 실시예에 따르면, 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합은 바람직한 약물 방출 프로파일을 나타낸다. 종종, 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합은 0차 방출 특성을 나타낸다.
빈번한 실시예에서, 약학 조성물은 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합의 집합체를 포함한다. 빈번한 실시예에서, 집합체는 평균 직경 크기로 정의된 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 집단을 포함한다. 종종, 집합체는 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 2 이상의 신중한 집단을 포함하며, 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 각각의 신중한 집단은 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 2 이상의 신중한 집단 중 다른 것과 상이한 평균 직경 크기로 정의된다.
또한 빈번한 실시예에서, 생분해성 및 생체적합성 고분자는 폴리(d,l-락트산-코-글리콜산) 및 폴리(d,l-락트산)(d,l-PLA) 공중합체, 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 또는 이들의 조합을 포함한다. 종종 이러한 실시예에서, 공중합체는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)이며, 공중합체에서 락티드 대 글리콜리드의 몰비는 약 95:5 내지 약 5:95 이다.
또한, 본 발명에 따라 서방성(sustained-release) 미세입자 및 나노입자의 제조 방법이 고려된다. 이러한 방법은 종종 물에 잘 녹지 않으며 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 용매에 활성제 및 하나 이상의 생분해성 및 생체적합성 고분자를 용해시켜 유기상을 형성하는 단계; 물에서 비-이온성 수용성 콜로이드 고분자로 유기상을 켄칭(quenching)하여 켄칭된 조성물을 형성하는 단계; 켄칭된 조성물을 균질화하여 에멀젼을 형성하는 단계; 및 에멀젼으로부터 용매를 제거하여 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 활성제는 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 종종 이러한 방법에 따르면, 용매는 생분해성 및 생체적합성 고분자 및 활성 성분 둘 다를 위한 하나의 용매, 또는 상이한 용매의 혼합물을 포함하며, 여기서 하나는 생분해성 및 생체적합성 고분자용 용매이고, 다른 용매는 활성제용 용매이다. 또한 종종, 생분해성 및 생체적합성 고분자용 용매는 난용성 용매이다. 종종, 공정 매질에서 비-이온성 수용성 친수성 콜로이드의 농도는 약 0.1% 내지 약 50% w/w 이다.
특정 고려되는 실시예에 따르면, 생분해성 및 생체적합성 고분자용 용매는 10% 내지 100%의 생분해성 및 생체적합성 고분자에 대한 용해도를 가진다.
추가 실시예에 따르면, 고려되는 방법은 종종 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 제 2 켄칭 용액과 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 또한 종종, 이러한 방법은 C1-C4 지방족 알콜을 포함하는 세척 용액으로 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 세척하는 단계도 포함한다. 또한 종종, 이러한 방법은 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 건조시키는 단계도 포함한다. 또한 종종, 이러한 방법은 냉동 건조기 또는 동결건조기에서 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 동결 건조시키는 단계도 포함한다. 고려되는 방법은 상기 언급된 추가 단계의 모든 하위-선택/조합을 포함할 수 있다. 종종 고려되는 방법에 따르면, 유기상은 용매를 제거하기 전에 수상과 조합된다. 자주, 에멀젼은 균질화기, 혼합기, 또는 미세유동화기에 의해 제조된다.
이들 및 다른 실시예, 특징, 및 이점은 첨부된 도면과 함께 본 발명의 다양한 예시적인 실시예의 하기의 더 상세한 설명을 참조할 때 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
본 발명은 카리프라진 및 관련 염 및 기타 유도체의 지속성 미소구체 약물 전달 시스템 또는 제형을 제공하는 약학 제형을 특징으로 한다. 카리프라진 및 관련 염 및 기타 유도체의 확장된 약물 전달 시스템은 환자에게 주기적으로 근육내 투여할 수 있으므로, 장기간의 약리학적 효과, 편의성 및 높은 환자 순응도를 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 전체 참조로 포함된다. 이 부문에 제시된 정의가 참조로 본 명세서에 포함된 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물에 제시된 정의와 상반되거나 또는 불일치한 경우, 이 부문에 제시된 정의는 참조로 본 명세서에 포함된 정의보다 우선한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a" 및 "an"은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 "및"을 의미할 수 있으며, "또는"을 의미할 수 있고, "배타적인-또는(exclusive-or)"을 의미할 수 있으며, "하나"를 의미할 수 있고, "일부이나, 전부는 아닌"을 의미할 수 있으며, "둘 다 아닌(neither)"을 의미할 수 있고, 및/또는 "둘 다(both)"를 의미할 수 있다.
하기 설명의 명확성을 보장하기 위해, 하기의 정의가 제공된다. "미세입자" 또는 "미소구체" 또는 "나노입자"는 입자의 매트릭스 역할을 하는 생분해성, 생체적합성 고분자 내에 분산되거나 또는 용해된 활성제를 함유하는 고체 입자를 의미한다. "제한된 수용해도"는 20℃에서 약 0.1 내지 약 25 wt.% 범위의 물에서의 용해도를 갖는 것을 의미한다. "할로겐화 탄화수소"는 할로겐화 유기 용매, 즉 C1-C4 할로겐화 알칸, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 클로라이드, 사염화탄소, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 2,2,2-트리클로로에탄 등을 의미한다. "생분해성"은 신체 과정에 의해 신체에 의해 쉽게 이용가능한 생성물로 분해되어야 하며 체내에 축적되지 않아야 하는 물질을 의미한다. 또한, 생분해의 생성물은 신체와 생체적합성이 되어야 한다. "생체적합성"은 인체에 독성이 없으며, 약학적으로 허용가능하고, 발암성이 없으며, 신체 조직에 유의하게 염증을 유발하지 않는 물질을 의미한다. "중량% (Weight %)" 또는 "중량% (% by weight)"는 총 중량부당 중량부를 의미한다. "0차 방출"은 정해진 시간 간격 동안 용해 매질에서 약물 농도의 증가가 일정함을 의미한다.
본 발명의 방법에서, 용매를 사용하여 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함하는 생분해성, 생체적합성 미세입자 및 나노입자를 생성한다. 바람직한 용매 시스템은 하나의 용매 또는 적어도 2개의 용매의 혼합물이다. 특히 바람직한 용매는 적어도 2개의 용매를 포함하는 용매 혼합물이다. 용매 혼합물의 제 1 용매 성분은 활성제에 대해 나쁜 용매이나, 본 명세서에서 사용된 생분해성, 생체적합성 고분자에 대해 좋은 용매이다. 용매 혼합물의 제 2 용매 성분은 활성제에 대해 좋은 용매이다. 활성제는 용매에 용해되거나 또는 분산된다. 고분자 매트릭스 물질은 활성제의 원하는 로딩을 갖는 생성물을 제공하는 활성제에 대한 양으로 제제-함유 매질에 첨가된다. 임의로, 미세입자 및 나노입자 생성물의 모든 성분은 용매 혼합물 매질에서 함께 혼합될 수 있다.
활성제의 캡슐화를 위한 이상적인 용매 혼합물은 일반적으로 20℃에서 적어도 약 5 중량%, 바람직하게는, 적어도 약 20 중량%의 고분자 캡슐화제에 대해 높은 용해도를 가져야 한다. 용해도의 상한은 중요하지 않으나, 용액의 약 50 중량% 이상이 캡슐화 고분자인 경우, 용액이 너무 점성이 되어 효과적이고 편리하게 처리할 수 없다.
용매 시스템은, 연속상 공정 매질 및 일반적으로 물 또는 물-기반인 임의의 켄칭 액체와 실질적으로 비혼화성이지만, 바람직하게는 그 안에 제한된 용해도를 가진다. 용매 시스템이 공정 매질에 무한히 용해된다면, 미세입자 및 나노입자는 에멀젼 단계 동안 형성될 수 없을 것이다; 그러나, 추출 켄칭 매질에서 용매 시스템의 용해도가 너무 낮으면, 많은 양의 켄칭 매질이 필요할 것이다. 일반적으로, 공정 매질 및 임의의 켄칭 매질에서 약 0.1 내지 약 30%의 용매 용해도는 본 명세서에서 사용하기에 허용가능하다.
본 발명의 용매 혼합물의 성분을 선택할 때 추가되는 고려 사항은, 끓는점(즉, 원하는 경우, 용매를 증발시켜 완제품을 형성할 수 있는 용이성) 및 비중 (specific gravity) (유화 및 켄칭 동안 불연속 또는 유상의 부유하는 경향)을 포함한다. 마지막으로, 용매 시스템은 낮은 독성을 가져야 한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 미세입자 및 나노입자의 고분자 매트릭스 물질은 생체적합성 및 생분해성이다. 매트릭스 물질은 신체 과정에 의해 신체에 의해 쉽게 이용가능한 생성물로 분해되어야 하며 체내에 축적되지 않아야 한다는 점에서 생분해성이어야 한다. 또한, 생분해의 생성물은 신체와 생체적합성이 되어야 하며, 미세입자에 남아 있을 수 있는 잔류 용매도 마찬가지이다.
고분자 매트릭스 물질의 바람직한 예는 폴리(글리콜산), 폴리(d,l-락트산), 폴리(l-락트산), 상기의 공중합체 등을 포함한다. 다양한 시판되는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 물질 (PLGA)이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리(d,l-락트산-코-글리콜산)은 Evonik (Birmingham, AL)로부터 시판된다. Evonik 또는 기타 공급자로부터 시판되는 적당한 제품은 50:50, 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL 폴리(d,l 락트산 코-글리콜산) 및 폴리(d,l-락트산)(d,l-PLA) 이다. 이러한 공중합체는 락트산 대 글리콜산의 광범위한 분자량 및 비로 이용가능하다.
본 발명의 실시에 사용하기에 가장 바람직한 고분자는 공중합체인 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)이다. 이러한 공중합체에서 락티드 대 글리콜리드의 몰비는 약 85:15 내지 약 15:85 범위인 것이 바람직하다.
본 발명은 잔류 용매에 의해 야기되는 저장 수명(shelf-life) 문제보다 더 광범위하며, 물을 포함하는 세척액 및 생성물 내 끈기 있는(tenacious) 용매(들)에 대한 수혼화성 용매로 특정 끈기 있는 용매 잔류물을 갖는 세척 생성물의 더 일반적인 용액에 관한 것이다. 세척 단계는 미세입자로부터 약물 방출 속도에 영향을 미친다. 미세입자 내 잔류 용매는 증발, 여과 및 동결 건조 공정에 의해 제거될 수도 있다. 이들 공정에서, 용매는 바람직하게는 잔류 용매의 쉽고 완전한 제거를 가능하게 하는 낮은 끓는점으로 휘발성이다.
분자량은 만족스러운 고분자 매트릭스 또는 코팅의 형성을 허용하기에 충분히 높아야 한다. 일반적으로, 만족스러운 분자량은 5,000 내지 500,000 달톤, 바람직하게는 약 150,000 내지 200,000 달톤 범위이다. 고분자의 분자량은 고분자의 생분해 속도에 미치는 영향의 관점에서도 중요하다. 약물은 침식 및 확산 공정에 의해 미세입자 및 나노 입자로부터 방출될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 제형은 미세입자 및 나노입자 고분자 매트릭스 물질에 분산된 활성제를 함유한다. 미세입자 및 나노입자에 포함된 이러한 제제의 양은 일반적으로 약 1 wt.% 내지 약 90 wt.%, 바람직하게는 20 내지 50 wt.% 범위이다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 캡슐화 고분자는 용액이 유화될 때 용매 또는 용매 혼합물에 본질적으로 100% 용해되어야 한다. 활성제는 연속상 공정 매질에 첨가될 때 용매 또는 용매 혼합물에 분산되거나 또는 용해될 수 있다.
0차 방출을 달성하기 위해, 적당한 용매에서 용해 공정 동안 캡슐화 고분자체와 착화하는 활성제 (즉, 카리프라진)가 바람직하다. 예를 들어, 카리프라진의 유리 염기 또는 유리 염기를 야기하는 등가 공정 (예를 들어, 액체-액체 추출)을 제형화 또는 용해 공정에 사용하여 활성제와 캡슐화 고분자의 완전한 착화를 가능하게 할 수 있다. 활성제와 캡슐화 고분자 사이의 강한 상호작용은 매트릭스 침식 시 활성제의 확산을 최소화하는데 중요하다. 예를 들어, 이온 상호작용을 사용하여 활성제인 카리프라진을 고분자 매트릭스에 가두어 확산을 방해하고 "버스트 방출"을 방지할 수 있다. 용해/착화 공정에 사용된 선택 용매는 물에 쉽게 용해되지 않는 용매이다. 착화는 활성제와 캡슐화 고분자의 완전한 상호작용을 가능하게 하는 소수성 환경에서 발생한다. 그리고, 용매는 켄칭 또는 증발 공정 동안 제거하기 쉬워야 한다.
미세입자 및 나노입자는 다중상(multiphasic) 방식 및/또는 환자에게 상이한 시간에 상이한 활성제, 또는 동시에 활성제의 혼합물을 제공하는 방식으로 환자에게 활성제의 전달을 제공하기 위해 크기 또는 유형별로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 미세입자 또는 나노입자 형태, 또는 종래의 미캡슐화(unencapsulated) 형태의 2차 항생제, 백신, 또는 임의의 원하는 활성제를 1차 활성제와 혼합하여 환자에게 제공할 수 있다.
에멀젼은 고속 균질화, 정적 혼합(static mixing), 인라인(in line) 균질화, 미세유동화, 및 초음파처리에 의해 생성된다. 이중 에멀젼은 미세입자 및 나노 입자를 생성하는데에도 사용할 수 있다.
일반적으로, 친수성 콜로이드를 연속상 공정 매질에 첨가하여 용매 미세액적이 응집하는 것을 방지하고 에멀젼 내 용매 미세액적의 크기를 제어한다. 친수성 콜로이드로서 사용될 수 있는 화합물의 예는 폴리(비닐 알콜), 폴리소르베이트, 레시틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 트윈 80, 트윈 20, 스팬 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공정 매질 내 친수성 콜로이드의 농도는 에멀젼을 안정화하기에 충분해야 하며, 미세입자 및 나노입자의 최종 크기에 영향을 미칠 것이다. 일반적으로, 공정 매질 내 친수성 콜로이드의 농도는 친수성 콜로이드, 불연속 또는 유상 용매 시스템, 및 사용된 공정 매질에 따라, 공정 매질을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%일 것이다. 바람직한 분산 매질 조합은 0.1 내지 10 wt.%, 더 바람직하게는 0.5 내지 2 wt.%의 물 내 폴리(비닐 알콜)의 용액이다.
모든 친수성 콜로이드가 0차 방출 특성을 갖는 미세입자 또는 나노입자를 생성하는데 적합한 것은 아니다. 비-이온성 및 고 수용성 고분자가 바람직하다. 이온성 콜로이드는 일반적으로 미세입자 또는 나노입자를 하전시켜 분말 생성물의 정전하(static charge)를 야기할 수 있으며, 바이알의 처리 및 충전에 어려움을 야기할 수 있다. 하전된 입자는 일반적으로 주사제에 적합하지 않으며, 때때로 입자 표면에 끌어당긴 약물 분자로 인해 약물 버스트 방출을 야기한다. 친수성 콜로이드 고분자의 수용성 특성은, 더 많은 이러한 고분자가 입자의 외부 쉘에 끼워넣어지고(embedded) 더 적은 이러한 고분자가 소수성 코어로 이동할 수 있기 때문에, 유화/경화 공정 동안 미세입자 또는 나노입자를 가로질러 농도 구배를 야기한다. 용해 초기에 발생하는 입자의 외부 쉘에 대한 침식은 고분자 입자에 캡슐화된 고르게 분산된 소수성 콜로이드보다 약물 방출을 가속화하기 위해 이용가능한 친수성 콜로이드를 덜 야기하며 1차 또는 다른 유형의 약물 방출을 제공할 수 있기 때문에, 미세입자/나노입자를 가로지르는 친수성 콜로이드 구배는 0차 방출에 중요하다. 폴리(비닐 알콜)이 이러한 0차 방출 미세입자/나노입자를 제조하기 위한 바람직한 예이지만, 다른 비-이온성 수용성 고분자는 본 발명에 의해 교시되는 통상의 기술자에게 명백한 선택이다.
에멀젼은 혼합상의 기계적 교반에 의해 또는 활성제 및 벽 형성 물질을 함유하는 불연속상의 작은 방울을 연속상 공정 매질에 첨가함으로써 형성될 수 있다. 에멀젼의 형성 동안의 온도는 특별히 중요하지 않으나, 미세입자 및 나노입자의 크기와 품질, 및 연속상에서 활성제의 용해도에 영향을 미칠 수 있다. 분산 공정은 선택된 활성제 및 부형제에 따라, 안정한 작동 조건을 유지하는 임의의 온도, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 60℃에서 수행될 수 있다.
실제로, 유기상 및 수상은 정적 혼합기 또는 균질화기 또는 미세유동화기에서 혼합되어 에멀젼을 형성한다. 형성된 에멀젼은 고분자 매트릭스 물질에 캡슐화된 활성제를 함유하는 미세입자 및 나노입자를 포함한다.
미세입자 및 나노입자를 탱크에서 교반한 다음, 대기압에서 또는 진공 하에 증발시켜 유기 용매를 제거한다. 용매 증발 공정은 일반적으로 대기압에서 용매를 제거하는데 12 내지 24시간 이상 걸린다. 증발 공정은 일반적으로 진공 하에서 훨씬 더 빠르다. 진공관에 액체가 넘치지 않도록 주의해야 한다.
또한, 미세입자 및 나노입자로부터 대부분의 유기 용매를 제거하기 위하여, 켄칭 용액을 함유하는 탱크에서 미세입자 및 나노입자를 교반하여 경화된 미세입자의 형성을 야기할 수 있다. 추출 매질은 미세입자 및 나노입자로부터 상당 부분의 용매를 제거하나, 이들을 용해하지는 않는다. 추출 동안, 용해된 용매를 함유하는 추출 매질을 임의로 제거하고, 새로운 추출 매질로 교체할 수 있다.
켄칭 단계가 완료된 후, 상기 언급한 바와 같이 미세입자 및 나노입자를 분리할 수 있으며, 그 다음, 원하는 경우, 공기에 노출시키거나 또는 다른 종래의 건조 기법, 예를 들어, 진공 건조, 건조제(desiccant) 상에서의 건조, 또는 동결건조 등에 의해 건조될 수 있다. 이 공정은 최대 약 80 wt.%, 바람직하게는 최대 약 30 wt. %,의 코어 로딩이 얻어질 수 있기 때문에, 활성제를 캡슐화하는데 매우 효율적이다.
용매 스파이크의 온도 및 양은 둘 다 최종 원하는 생성물 특성, 즉, 고도로 다공성이고, 빠르게 방출하는 미세입자 및 나노입자, 또는 낮은 다공성을 갖는 느리게 방출하는 미세입자 및 나노입자에 유리하게 기여하도록 조정될 수 있다.
켄칭 액체는 일반 물(plain water), 수용액, 또는 기타 적당한 액체일 수 있으며, 이의 부피, 양, 및 유형은 에멀젼 상에 사용된 용매에 따라 다르다. 켄칭 액체는 바람직하게는 물이다. 용매 시스템에 따라, 켄칭 부피는 포화 부피의 약 2배 내지 약 20배로 다양할 수 있다. 또한, 배치 크기 (미세입자 및 나노입자 생성물)에 대한 켄칭 부피 요건을 기재하는 것이 편리하다. 이 비는 생성된 미세입자의 그램당 약 0.1 내지 약 10 리터의 켄칭 부피로 다양할 수 있다.
용매 증발 단계 또는 켄칭 단계 후, 미세입자 및 나노입자는 임의의 편리한 분리 수단에 의해 수성 켄칭 용액으로부터 분리되며 -- 유체는 미세입자로부터 경사분리(decanted)될 수 있거나 또는 미세입자 현탁액은 여과될 수 있으며, 예를 들어 체 컬럼(sieve column)을 사용할 수 있다. 원하는 경우, 분리 기법, 예를 들어 여과, 한외여과(ultrafiltration), 원심분리, 초원심분리의 다양한 다른 조합을 사용할 수 있다. 여과가 바람직하다.
그 다음, 여과된 미세입자 및 나노입자는 그 안에 잔류 용매(들)의 수준을, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0% 범위의 수준으로 더 감소시키기 위하여, 본 발명의 세척 단계에 적용된다. 때때로, 미세입자 및 나노입자 내 잔류 용매의 높은 수준은 분해 공정을 가속화하여 저장 수명을 감소시키기에 충분할 수 있다. 미세입자 및 나노입자의 분해는, 예를 들어, 염기성 활성제에 의한 매트릭스 고분자의 가수분해성 결합의 원치 않는 가수분해에 의해 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 세척 단계(들)는 분해 공정을 지연시키기 위해 미세입자 및 나노입자 내 잔류 벤질 알콜 또는 기타 용매 함량을 감소시키기 위해 사용된다.
상기 언급된 바와 같이, 세척 용액은 물 단독 또는, 바람직하게는 물 및 미세입자 내 잔류 용매에 대해 좋은 용매이기도 한 이와 혼화성인 용매를 포함한다. 여기서, 본 발명의 바람직한 방법에서와 같이, C1-C4 지방족 알콜은 세척 용액에 사용하기에 바람직하다. 이들 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 상기의 이성질체이다. 가장 바람직한 알콜은 에탄올이다. 세척액 내 알콜 농도는 상황에 따라 달라질 수 있다.
세척액의 온도도 세척 단계의 효율성에 중요하다. 일반적으로, 온도를 높이면 남은 잔류 함량을 원하는 수준으로 낮추기 위해 세척에 필요한 시간을 감소시킬 것이다. 한편, 너무 높은 온도는 미세입자의 매트릭스 고분자의 연화 온도에 가까워지거나 또는 초과하여 응괴(clumping) 또는 끈적거림(stickiness)을 야기할 수 있다는 점에서 유해할 수 있다. 반대로, 너무 낮은 온도는 매트릭스 물질이 너무 단단해져서 잔류물이 추출될 수 있는 속도를 지연시켜 공정이 엄청나게 비싸질 수 있다. 바람직하게는, 사용된 온도는 실온, 즉 약 10℃ 내지 약 30℃를 포함할 것이다. 물 단독이 세척 용매로 사용되는 경우, 이는 승온, 즉 실온 이상, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 40℃ 범위에서 사용될 것이다.
일반적으로, 하나 이상의 세척 단계, 일반적으로 2 또는 3의 세척 단계를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 각각의 이러한 단계 후, 미세입자 및 나노입자는 잘 알려진 분리 수단, 예를 들어, 여과, 경사분리(decantation), 원심분리 등에 의해 세척 용액으로부터 분리될 것이다. 여과가 바람직하다.
각각의 분리 단계 후, 원하는 경우, 이전 세척 용액의 온도와 실질적으로 유사한 온도에서 종래의 건조 수단을 사용하여 미세입자 및 나노입자를 완전히 또는 부분적으로 건조시킬 수 있다. 약 10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 건조 압축 공기의 사용은 특히 유용하고 편리한 것으로 밝혀졌으며, 바람직하다. 미세입자 및 나노입자 생성물은 일반적으로 구형 입자로 구성되지만, 때때로 미세입자가 불규칙한 모양을 가질 수 있다. 미세입자 및 나노입자는 서브미크론에서 밀리미터 직경까지 크기가 다양할 수 있다. 바람직하게는, 1-500 미크론의 미세입자, 및 1-1000 nm의 나노입자를 제조하여, 표준 게이지 바늘로 환자에게 미세입자의 투여를 수행할 수 있다. 바람직하게는, 약물-로딩된 미세입자 및 나노입자는 단일 투여로 환자에게 분배되어, 환자에게 일정한 또는 펄스 방식으로 약물을 방출하고 반복적인 주사의 필요성을 제거한다.
카리프라진 함유 미세입자 및 나노입자는 건조 물질로서 얻어지고 저장된다. 환자에게 투여하기 전에, 건조 미세입자 및 나노입자는 허용가능한 약학 액체 비히클, 예를 들어, 2.5 wt.% 카복시메틸 셀룰로오스 용액에 현탁될 수 있으며, 그 후 현탁액은 신체 내로 주사된다.
미세입자 및 나노입자는 다중상 방식 및/또는 환자에게 상이한 시간에 상이한 활성제, 또는 동시에 활성제의 혼합물을 제공하는 방식으로 환자에게 활성제의 전달을 제공하기 위해 크기 또는 유형별로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 미세입자 및 나노입자 형태, 또는 종래의 미캡슐화 형태의 2차 항생제, 백신, 또는 임의의 원하는 활성제를 1차 활성제와 혼합하여 환자에게 제공할 수 있다.
통상의 기술자는 미세입자 및 나노입자에 포함될 수 있는 카리프라진 외에 수많은 활성제 중 임의의 것이 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 매트릭스 고분자의 무결성(integrity)에 대해 유해한 기가 없는 물질의 경우, 본 발명의 추가 세척 단계(들)는 in vivo에서 활성제의 방출 특성을 제어하거나 또는 바람직하지 않거나 유해할 수 있는 용매를 감소시키는 것과 같은 방식으로 유익한 것으로 입증될 수 있다.
도 1은 카리프라진 용액의 표준 검정 및 회귀 방정식을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 2는 카리프라진 미세입자로부터 약물 방출 프로파일을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 3은 카리프라진 미세입자로부터 약물 방출의 동역학을 나타내는 그래프를 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 수행하는데 사용된 물질 및 방법을 더 기재한다. 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1. 용매 증발 방법에 의한 카리프라진 미세입자의 제조
70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1.0 % PVA 용액에 첨가한다. 3가지 상이한 속도를 사용하여 혼합물을 균질화하여 에멀젼을 얻는다. 자기 교반기(magnetic stirrer)를 사용하여 에멀젼을 교반하고, 12시간 내에 DCM 용매를 증발시킨다. 중량 및 균질화 속도는 표 1에 나타내었다.
카리프라진 미세입자의 제조 조건

시료 번호 		칭량지(Weighing Paper)의 중량
(mg) 		PLGA의 중량
(mg) 		카리프라진의 중량
(mg) 		균질화 속도
(rpm)
1 34.0183 70.8 33.6 5000-7000
2 32.9224 78.4 30.5 9000-11000
3 33.4265 73.9 32.7 18000-20000
실시예 2. 표준 용액의 검정 곡선
표준 카리프라진을 칭량하여 상이한 농도를 갖는 일련의 표준 용액으로 제조한다. 용액은 254nm의 파장에서 UV 분광광도계로 측정된다. 농도 및 흡광도 결과를 표 2에 나타내었다. 회귀 방정식은 Y = 0.0154X - 0.0055 이며, 여기서 Y는 흡광도이고, X는 약물 농도이다. 표준 검정 곡선은 도 1에 나타내었다.
표준 용액의 검정 곡선
농도 (μg/ml) 흡광도
81.6 1.2465
40.8 0.6366
20.4 0.315
8.16 0.1204
2.04 0.0221
0.816 0.0004
실시예 3. 카리프라진 미세입자에서 약물 로딩 백분율의 측정
약물 로딩 백분율은 하기와 같이 측정된다. 시료 1의 경우, 흡광도는 254 nm에서 0.4080으로 측정된다. 농도는 흡광도를 회귀 방정식: Y = 0.0154X - 0.0055에 대입하여 26.85 μg/ml로 계산된다. 계산된 농도에 25 희석 인자(dilution factor)를 곱한 다음, 19 mL를 곱하여, 12.75 mg을 얻는다. 그 결과, 용액에 미-캡슐화 카리프라진이 있다. 총 약물 양은 33.6 mg 이므로, 20.85 mg이 PLGA 고분자에 캡슐화된다. PLGA의 총합은 70.8 mg 이므로, 미세입자에서 약물 로딩 백분율은 20.85 / (20.85 + 70.8) = 22.75% 이다. 시료 2 및 3의 약물 로딩 백분율은 유사한 계산에 의해 계산되며, 표 3에 나타내었다.
카리프라진 미세입자에서 약물 로딩 백분율
시료 용액의 부피
(ml) 		흡광도 농도
(μg/ml) 		약물 로딩 백분율
(%)
1 19 0.4080 26.85 22.75
2 19.5 0.3654 24.08 19.31
3 19.5 0.3135 20.71 23.42
실시예 4. 카리프라진 미세입자로부터 약물 방출
시료 1의 25.8 mg의 미세입자를 25 mL PBS 완충액에 첨가하며; 시료 2의 23.6 mg의 미세입자를 25 mL PBS 완충액에 첨가하고; 시료 3의 28.1 mg의 미세입자를 25 mL PBS 완충액에 첨가한다. 미세입자의 현탁액을 45℃로 유지되는 수조에서 10일 동안 교반한다. 매일, 5 mL의 약물 방출 용액을 취하고, 0.45 μm 막 여과기 (membrane filter)로 여과한다. 5 mL의 PBS 완충액을 보충하여, 용해 매질의 손실을 보상하였다. 그 다음, 1 mL의 용액을 정확하게 측정하고, 메탄올로 50 mL로 희석한다. 254 nm에서 흡광도를 측정하고, 회귀 방정식에 대입하여, 방출된 약물 양을 계산한다. 상이한 시점에서 각 시료의 흡광도는 표 4에 나타내었다.
10일 동안 카리프라진 미세입자로부터 방출된 약물의 흡광도
시료 1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
1 0.0114 0.0180 0.0259 0.0338 0.0423 0.0482 0.0536 0.0562 0.0572 0.0579
2 0.0069 0.0129 0.0188 0.0220 0.0286 0.0332 0.0386 0.0402 0.0413 0.0418
3 0.0087 0.0168 0.0241 0.0328 0.0396 0.0473 0.0534 0.0592 0.0646 0.0651
방출된 약물의 양을 계산하여 표 5에 나타내었다.
10일 동안 미세입자로부터 방출된 약물의 양 (mg)
시료 1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
1 1.37 1.91 2.55 3.19 3.88 4.36 4.80 5.01 5.09 5.15
2 1.01 1.49 1.97 2.23 2.77 3.14 3.58 3.71 3.80 3.84
3 1.15 1.81 2.40 3.11 3.66 4.29 4.78 5.25 5.69 5.73
실시예 5. 카리프라진 미세입자의 약물 방출 프로파일 및 동역학
흡광도 값을 회귀 방정식 Y = 0.0154X - 0.0055에 대입하여 농도를 계산한다. 그 다음, 농도에 희석 인자 50을 곱한 다음, 25 mL의 PBS 부피를 곱하여, 용해 매질에서 방출된 약물의 양을 얻는다. 약물 로딩에 따르면, 시료 1 미소구체는 5.87 mg 약물을 함유하며; 시료 2 미소구체는 4.56 mg을 함유하고; 시료 3 미소구체는 6.58 mg을 함유한다. 따라서, 약물 방출의 최종 백분율은 시료 1의 경우 87.7%, 시료 2의 경우 84.2%; 및 시료 3의 경우 87.1% 이다. 약물 방출 프로파일은 도 2에 나타내었다. 놀랍게도, 약물 방출 속도가 장기간의 약물 방출 동안 일정하고, 따라서 약물 혈액 농도가 미세입자 데포 주사 후 장기간에 걸쳐 안정하다는 사실 때문에, 약물 방출은 환자의 데포 주사에 매우 유리한 0차 방출 동역학을 따르는 것으로 밝혀졌다. 카리프라진은 양이온 기가 PLGA 산 말단의 음이온 기와 착화하는, 염기성 약물이다. 따라서, 착화는 원치 않는 초기 버스트 방출을 방지하며, 카리프라진 미세입자로부터 바람직한 0차 약물 방출 동역학을 제공한다. 본 발명에서 카리프라진 미세입자의 0차 방출 동역학은 도 3에 나타내었다.
0차 방출 방정식은, 시료 1의 경우 Qt = 7.6289t + 21.601 (R2 = 0.9382) 이며; 시료 2의 경우 Qt = 7.278t + 20.365 (R2 = 0.9518) 이고; 시료 3의 경우 Qt = 8.1302t + 12.837 (R2 = 0.9823) 이다. Qt는 방출된 총량의 백분율이며, t는 시간이다.
실시예 6. 용매 추출 방법에 의한 카리프라진 미세입자의 제조
70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1% PVA 용액에 첨가한다. 혼합물을 균질화하여 에멀젼을 얻는다. 에멀젼을 10% 에탄올 용액에 첨가하고 자기 교반기로 교반하여 3시간 동안 DCM 용매를 추출한다. 경화된 미소구체를 20 μm 체로 체질하고, 진공 오븐에서 건조하여 잔류 용매 및 수분을 제거한다.
실시예 7. 용매 추출 방법에 의한 카리프라진 미세입자의 제조
70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1% PVA 용액에 첨가한다. 혼합물을 균질화하여 에멀젼을 얻는다. 에멀젼을 10% 에탄올 용액에 첨가하고 자기 교반기로 교반하여 3시간 동안 에틸 아세테이트 용매를 추출한다. 경화된 미소구체를 20 μm 체로 체질하고, 진공 오븐에서 건조하여 잔류 용매 및 수분을 제거한다.
실시예 8. 용매 추출 방법에 의한 2개의 입자 크기 분포를 갖는 카리프라진 미세입자의 제조
70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1% PVA 용액에 첨가한다. 혼합물을 저속으로 균질화하여 더 큰 입자 크기를 갖는 에멀젼을 얻는다. 에멀젼을 10% 에탄올 용액에 첨가하고 자기 교반기로 교반하여 3시간 동안 DCM 용매를 추출한다. 경화된 미소구체를 50 μm 체로 체질하고, 진공 오븐에서 건조하여 잔류 용매 및 수분을 제거한다. 그 다음, 70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1% PVA 용액에 첨가한다. 혼합물을 고속으로 균질화하여 더 작은 입자 크기를 갖는 에멀젼을 얻는다. 에멀젼을 10% 에탄올 용액에 첨가하고 자기 교반기로 교반하여 3시간 동안 DCM 용매를 추출한다. 경화된 미소구체를 10 μm 체로 체질하고, 진공 오븐에서 건조하여 잔류 용매 및 수분을 제거한다. 그 다음, 입자의 2개의 크기 분포를 무균적으로 혼합하여 원하는 약물 방출 프로파일을 제공하는 미세입자의 혼합물을 얻는다.
실시예 9. 용매 추출 방법에 의한 3개의 입자 크기 분포를 갖는 카리프라진 미세입자의 제조
70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1% PVA 용액에 첨가한다. 혼합물을 저속으로 균질화하여 더 큰 입자 크기를 갖는 에멀젼을 얻는다. 70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1% PVA 용액에 첨가한다. 혼합물을 중간 속도로 균질화하여 중간 입자 크기를 갖는 에멀젼을 얻는다. 그 다음, 70 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 30 mg의 카리프라진을 2 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20 mL의 1% PVA 용액에 첨가한다. 혼합물을 고속으로 균질화하여 더 작은 입자 크기를 갖는 에멀젼을 얻는다. 3개의 에멀젼을 모두 함께 혼합하며, 혼합된 에멀젼을 10% 에탄올 용액에 첨가하고 자기 교반기로 교반하여 3시간 동안 DCM 용매를 추출한다. 경화된 미소구체를 60 μm 체로 체질하고, 진공 오븐에서 건조하여 잔류 용매 및 수분을 제거한다.
실시예 10. 용매 추출 방법에 의한 카리프라진 나노입자의 제조
10 mg의 PLGA (50:50) 고분자 및 5 mg의 카리프라진을 1 mL DCM에 용해시킨다. 얻어진 용액을 자기 교반 하에 20 mL의 1.0 % PVA 용액에 첨가한다. 조 에멀젼을 2분 동안 프로브 초음파 분쇄기로 초음파처리한다. 자기 교반기를 사용하여 에멀젼을 교반하고 12시간 내에 DCM 용매를 증발시킨다. 나노입자는 여과 또는 원심분리 후 얻어지고 추가 사용을 위해 저장된다.
실시예 11. 동결건조에 의한 미소구체 및 나노입자의 동결 건조
얻어진 미소구체 및 나노입자를 여과하고 동결건조 바이알로 옮긴다. 바이알 내 습한 미소구체 및 나노입자를 영하 80℃의 냉동고 또는 액체 질소 환경에서 빠르게 동결시킨다. 바이알 내 냉동 케이크를 동결건조기로 빠르게 옮긴다. 온도 램핑 프로그램을 영하 40℃ 내지 15℃로 설정하여 3일 동안 1차 건조 및 2차 건조를 수행하여 미소구체 및 나노입자 내 수분 함량을 제거한다. 최종 수분 함량은 칼 피셔 적정기(Karl Fischer titrator)로 측정할 수 있다. 건조된 미소구체 및 나노입자가 있는 바이알을 밀봉하며, 추가 사용을 위해 냉장고에 보관한다.
통상의 기술자는 상기 기재된 실시예에 기초하여 현재 개시된 방법, 시스템 및 장치의 추가 특징 및 이점을 인식할 것이다. 따라서, 현재 개시된 방법, 시스템 및 장치는 첨부된 청구범위에 의해 나타낸 경우를 제외하고, 특별히 나타내고 기재된 것에 의해 제한되지 않는다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 참고문헌은 전체 참조로 및/또는 본 명세서에 인용된 특정한 이유로 본 명세서에 명백하게 포함된다.

Claims (24)

  1. 치료적 유효량의 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체, 고분자 매트릭스 물질을 포함하는 생분해성 및 생체적합성 고분자, 및 비-이온성 수용성 콜로이드로부터 선택된 활성제를 포함하는 약학 조성물로서,
    활성제는 생분해성 및 생체적합성 고분자와 이온적으로 착화되거나 또는 활성제는 매트릭스 물질에 분산되며,
    조성물은 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합의 형태인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체는 0.1% 내지 90% wt/wt의 농도로 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 생분해성 및 생체적합성 고분자는 폴리(락트)산, 폴리(글리콜)산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스터, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 알부민, 카제인, 지질, 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 조성물은 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합의 집합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 집합체는 평균 직경 크기로 정의된 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 집단을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제 4항에 있어서, 집합체는 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 2 이상의 신중한 집단을 포함하며, 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 각각의 신중한 집단은 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 2 이상의 신중한 집단 중 다른 것과 상이한 평균 직경 크기로 정의되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 비-이온성 수용성 콜로이드는 폴리(비닐 알콜), 폴리소르베이트, 레시틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 트윈 80, 트윈 20, 또는 스팬(Span) 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 제 3항에 있어서, 비-이온성 수용성 콜로이드는 폴리(비닐 알콜), 폴리소르베이트, 레시틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 트윈 80, 트윈 20, 또는 스팬 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체는 0.1% 내지 90% wt/wt의 농도로 조성물에 존재하며;
    생분해성 및 생체적합성 고분자는 폴리(락트)산, 폴리(글리콜)산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스터, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 알부민, 카제인, 지질, 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    비-이온성 수용성 콜로이드는 폴리(비닐 알콜), 폴리소르베이트, 레시틴, 카복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리(비닐 피롤리돈), 트윈 80, 트윈 20, 또는 스팬 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    조성물은 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합의 집합체를 포함하고,
    집합체는 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 하나 이상의 신중한 집단을 포함하며, 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 각각의 신중한 집단은 미세입자, 미소구체, 또는 나노입자의 2 이상의 신중한 집단 중 다른 것과 상이한 평균 직경 크기로 정의되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합은 바람직한 약물 방출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 미세입자, 미소구체, 나노입자, 또는 이들의 조합은 0차 방출 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 생분해성 및 생체적합성 고분자는 폴리(d,l-락트산-코-글리콜산) 및 폴리(d,l-락트산)(d,l-PLA) 공중합체, 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 공중합체는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)이며, 공중합체에서 락티드 대 글리콜리드의 몰비는 95:5 내지 5:95 인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  14. 물에 잘 녹지 않으며 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 용매에 활성제 및 하나 이상의 생분해성 및 생체적합성 고분자를 용해시켜 유기상을 형성하는 단계;
    물에서 비-이온성 수용성 콜로이드 고분자로 유기상을 켄칭(quenching)하여 켄칭된 조성물을 형성하는 단계;
    켄칭된 조성물을 균질화하여 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    에멀젼으로부터 용매를 제거하여 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 형성하는 단계
    를 포함하는, 서방성(sustained-release) 미세입자 및 나노입자의 제조 방법으로서,
    활성제는 카리프라진, 이의 염, 또는 이의 유도체 염 형태를 포함하는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 용매는 생분해성 및 생체적합성 고분자 및 활성 성분 둘 다를 위한 하나의 용매, 또는 상이한 용매의 혼합물을 포함하며, 여기서 하나는 생분해성 및 생체적합성 고분자용 용매이고, 다른 용매는 활성제용 용매인 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 생분해성 및 생체적합성 고분자용 용매는 난용성 용매인 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 생분해성 및 생체적합성 고분자용 용매는 10% 내지 100%의 생분해성 및 생체적합성 고분자에 대한 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제 15항에 있어서, 공정 매질에서 비-이온성 수용성 친수성 콜로이드의 농도는 0.1% 내지 50% w/w 인 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제 14항에 있어서, 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 제 2 켄칭 용액과 접촉시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  20. 제 14항에 있어서, C1-C4 지방족 알콜을 포함하는 세척 용액으로 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 세척하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 10℃ 내지 50℃의 온도에서 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 건조시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 냉동 건조기 또는 동결건조기에서 미세입자, 미소구체 또는 나노입자를 동결 건조시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  23. 제 14항에 있어서, 유기상은 용매를 제거하기 전에 수상과 조합되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  24. 제 14항에 있어서, 에멀젼은 균질화기, 혼합기, 또는 미세유동화기에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 방법.
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