CN101541313A - 可注射的储库组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新型的可注射储库组合物，其包括至少一种活性剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其为优选包括至少两个组分的多组分体系形式，其当被给药至有需要的受试者时当接触体液时在注射部位处形成原地胶凝储库或移植物。本发明还描述了制备这种新型组合物的方法和使用这种组合物的方法。

Description

可注射的储库组合物及其制备方法
技术领域
本发明提供表现出最小突释的新型的可注射的原地胶凝储库组合物或移植物组合物，其包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述组合物被配制成优选包括至少两个组分的多组分体系形式，并且其中所述组合物提供了活性剂的延长释放达延长时段。本发明还描述了制备这种组合物的方法和使用这种组合物的方法。优选地，该组合物增加了与特别是慢性疾病有关的治疗效力，获得更高的患者顺从性。
背景技术
通常希望使用受控释放制剂或持续释放制剂来给药，所述制剂可以保持活性剂(药物)的治疗血液水平达延长时段。这些受控释放制剂降低了给药频率，用于增强患者的便利性和顺从性，还降低了副作用的严重程度和频率。通过维持大体上恒定的血液水平并避免特别是与常规的一天给药若干次的立即释放制剂有关的药物的血液水平波动，受控释放制剂和持续释放制剂可以提供的治疗模式要好于可由常规的立即释放制剂获得的治疗模式。还通常希望延长被注射药物的释放时间以增加其作用持续时间，或用于降低其毒性作用。在体内可容易溶解的制剂通常被迅速吸收并提供了可用药物的突释，这与药理学活性剂的更希望的和逐渐释放的模式是相反的。这种“突释”通常在极短时间内如在数小时或1-2天内产生如果不是全部的、也是相当大部分的有益活性剂被释放。已经进行了若干种努力以提供受控释放组合物，但是在克服与长效非肠道剂型有关的某些问题方面未获得成功，诸如，实现延长释放达所需时段，在组织液中的稳定性，毒性降低，制备重现性，和与组合物有关的不希望有的物理效果、生化效果或毒理学效果的消除。
当患者顺从性成为问题时，可能的手段是设计药物的长效剂型组合物，即，设计这样一种剂型，其中单次给药导致药物持续释放达延长时段。这又使患者需要遵循的给药方案简单化，从而减少了在更严格的频繁给药方案中发生的非顺从性的机会。这种剂型之一是储库型制剂，其可以包括肌肉内或皮下注射在内的多种方式被给药。储库注射剂特别地经过配制以提供药物的持续释放达延长时段，诸如数天、数周、数月或甚至长达数年，如同在非肠道持续释放制剂中的那样。
使用可注射移植物用于递送药物是公知的。自从二十世纪八十年代用来已有生物可降解的移植物和生物不可降解的移植物型式上市。这些的实例是戈舍瑞林的丙交酯-乙交酯共聚物制剂，用于治疗乳腺癌，和
Figure A20078004410800102
生物不可降解的硅氧烷装置，用于避孕。还公知小型的可注射的微米粒子制剂，其实例是Lupron
Figure A20078004410800103
一种亮内瑞林制剂，用于治疗前列腺癌。这些先成递送系统的缺陷是给药。圆柱型棒体诸如
Figure A20078004410800104
要求使用具有较大孔的针用于移植。然而，包括微米粒子或纳米粒子的可注射制剂允许使用具有更小孔的针用于体内给药。新近已经开发出制剂，其作为液体被注射，但是经历体内转化成固体剂型，这被称为“原地胶凝系统”。这些制剂可以借助小孔针进行肌肉内或皮下注射并且仅使用生物相容溶剂。
芳香化酶抑制剂是一类系统地起作用以抑制组织中的雌激素合成的化合物。这些化合物通过抑制芳香化酶而阻止雌激素的生物合成，所述芳香化酶催化肾上腺雄激素(雄烯二酮和睾酮)向雌激素(雌激素和雌二醇)的转化。因此，对开发这些化合物在绝经后妇女中作为激素应答性乳腺癌的可能的疗法感兴趣。阿那曲唑是非甾体芳香化酶抑制剂，其选择性高，耐受性好，并且有效治疗晚期乳腺癌。多奈哌齐及其盐已用于治疗包括痴呆和注意缺陷病症在内的许多病症。特别地，多奈哌齐盐酸盐作为药学活性剂，用于轻度到中度阿尔茨海默氏痴呆的症状疗法并且目前被配制成商品名为的5毫克和10毫克剂量的薄膜包衣片剂，用于每天口服给药一次。
美国公报No.20020034532公开了可注射的储库胶凝组合物，其包括生物相容性聚合物；溶解生物相容性聚合物并形成粘性凝胶的溶剂；有益的活性剂；和作为在粘性凝胶中的分散小滴相形式的乳化剂。美国专利No.6287588要求保护一种双相聚合物型活性剂递送组合物，其包括连续的生物可降解的水凝胶相；包含确定的微米粒子的非连续的颗粒相；和被包含在所述非连续颗粒相中的待递送活性剂。生物活性剂释放据描述通过单独的微米粒子相进行调节或者通过在微米粒子和胶凝基质量方面中进行调节。该发明描述了反向热胶凝类型的基质。然而，该发明未通过清楚的示例来描述在注射部位处的聚合物水凝胶形成，通过非溶剂效应或通过使用在作为储库注射剂形式的具有容易注射性的重构悬浮液组合物中的未水合的纤维素聚合物实现。
美国公报No.20040146562涉及用于制备可注射的储库制剂的药物药包，其包括被增溶的或未被增溶的芳基-杂环化合物；包括粘度试剂的液体媒介物，条件是当所述芳基-杂环化合物未被增溶时，所述液体媒介物另外包含增溶剂。美国公报No.20020034532公开了可注射的储库型胶凝组合物，其包括生物相容性聚合物；溶解生物相容性聚合物并形成粘性凝胶的溶剂；有益的活性剂；和作为在粘性凝胶中的分散小滴相形式的乳化剂。德国专利No.DE19847593涉及非肠道给药用组合物，其包括活性剂和载体，该载体由平均直径为1nm到100μm的球状微米粒子以及至少部分地不溶于水的线性多糖组成。美国公报No.20050153841公开了对受试者进行非肠道给药的制剂，其包括至少一种与水能混溶的溶剂；至少一种胶凝剂；和至少一种活性剂；其特征在于胶凝剂是粒子形式并悬浮在溶剂中。然而，该发明未描述借助于同时采用使用在生物可降解的微米粒子中的药物的释放控制粒子形式进行分散的胶凝系统进行的药物释放模式的双重调节。
美国公报No.20060154918公开了可注射的纳米粒子奥氮平组合物，其包括具有有效平均粒度的奥氮平纳米粒子，产生约1周或更长时间的治疗效力；至少一种表面稳定剂；和药学可接受的载体。美国公报No.20060193825公开了药物制剂，其包括具有的等电点低于生理pH的多肽和阴离子载体分子的固体离子配合物。美国公报No.20040024069描述了可注射的储库组合物，其包括生物可蚀刻的、生物相容性聚合物；在25℃与水的混溶性小于或等于7％的溶剂，其量可有效使聚合物增塑并与聚合物形成胶凝，其中所述溶剂是芳香醇；触变量的触变剂，其与有效形成触变组合物的聚合物溶液混合，触变剂大体上选自低级链烷醇并且所述量低于溶剂和触变剂的总重量的15重量％；和有益的活性剂。美国公报No.2005163859涉及一种组合物，其包括包含药学活性化合物和亲脂性平衡离子的盐；和药学可接受的溶剂；其中所述盐和所述溶剂形成溶液并且其中当组合物被注射到水中时至少一部分盐发生沉淀。美国公报No.20040138237描述了包括被增溶的齐拉西酮的可注射的储库制剂，其是粘性的、或者原地变粘。被增溶的齐拉西酮环糊精冻干复合物被悬浮在非水粘度试剂如单硬脂酸铝胶凝芝麻油中；和原地胶凝系统诸如例如硬脂酸和N-甲基吡咯烷酮。PCT公报No.WO200726145和WO200726138描述了原地胶凝和移植制剂，包括阿那曲唑、聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物和溶剂。
在受控释放研究方面的调查已经特别地进行到使用聚(丙交酯/乙交酯)聚合物获得了生物活性剂或多肽的1-2个月的递送系统。然而，这些系统中大多数具有以下的一个或多个问题：囊封效率差，大的“突释”继之以中间的“无释放”或“停滞期”直到聚合物降解。通常，从这些聚合物的释放发生时段为约4周到约若干个月。另外，为了实现这一释放，通常使用大体上较高量的高分子量疏水性聚合物，其通常导致在活性核心释放很久以后在给药部位处留有残余的聚合物。本发明提供了新型的原地胶凝储库或移植物组合物，其缓解了现有技术的限制。
先前已经描述了若干种努力，以提供包括采用生物可降解的材料用于递送活性剂达延长时段以维持药物水平的剂型组合物。现有技术描述的许多持续释放非肠道组合物可以表现出在给药后的前二十四小时内的生物活性剂的增加释放，这种释放常被称为“突释”。在有些情况下，这种突释可以产生生物活性剂的水平发生发生不受欢迎的增加，导致在提供活性剂的亚治疗浓度之后产生活性剂的毒副作用和/或极微的释放。因此，仍需要提供持续释放非肠道储库组合物，其中可通过例如降低活性剂的突释而适当控制释放动力学，并且可以实现活性剂的持续释放达较长时段，例如达一周或一个月或三个月或更长时段，但仍具有良好的可注射性特征。因此，对于用于长期使用的可注射的储库组合物仍存在未满足的需求，该组合物在临床上是可耐受的、有效的和安全的，具有低的发病可能性，并且是成本有效的。这种组合物将极大地改善患者的顺从性，因为它们取消了对于实质上长时间治疗所需的药物的每日给药。本发明提供了新型的原地胶凝储库或移植物组合物，其缓解了现有技术的限制。
发明概述
本发明的目的是提供表现出最小突释的新型的可注射的原地胶凝储库组合物或移植物组合物，其包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述组合物被配制成可重构的生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中所述组合物是优选包括至少两个组分的多组分体系的形式，并且其中所述组合物提供了活性剂的延长释放达延长时段。
本发明的目的是提供表现出活性剂的最小突释的新型的可注射的原地胶凝储库或移植物组合物，其中所述制剂表现出有效剂量的活性剂的持续释放达至少1周的时段和/或表现出当通过非肠道途径给药时与标准制剂相比活性剂的突释降低。
本发明的目的是提供新型的可注射的原地胶凝储库或移植物组合物，其表现出活性剂的最小突释，这一效果通过该组合物在被给予到活宿主体内后不久粘度增强剂在足以形成固体或半固体储库胶凝或移植物的水性生理学类型环境中逐渐溶胀而形成大体上的内聚性凝胶状物质而实现。
本发明的目的是提供表现出最小突释的新型的二组分、可注射的原地胶凝储库或移植物组合物，基于该制剂的总重量，包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种生物可降解的聚合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种粘度增强剂，其量为约0.1％w/w到约95％w/w和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其量为约0.1％w/w到约99.8％，其中所述组合物被配制成可重构的生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量为约1,000道尔顿到约200,000道尔顿，并且其中所述组合物提供了活性剂的延长释放达延长时段。
本发明的目的是提供包括至少两个组分的新型的可注射的储库组合物，其中组分1是可容易分散的组合物形式，优选为包括至少一种活性剂和至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的微米粒子或纳米粒子形式；并且其中组分2是用于将组分1进行重构的液体媒介物形式，包括至少一种与水能混溶的溶剂或与水不能混溶的溶剂，任选的一种或多种可药用赋形剂；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中。粘度增强剂以未水合的形式存在于组分1或组分2或二者中。
本发明的目的是提供包括至少两个组分的新型的可注射的储库组合物，其中组分1是生物可降解的微米粒子或纳米粒子形式，其包括至少一种活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；其中生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增强剂中，该粘度增强剂当接触体液时通过实现水合并在生物可降解的微米粒子周围形成凝胶而起到释放调节剂的作用。
本发明的目的是提供包括至少两个组分的新型的可注射的储库组合物，其中组分1是生物可降解的微米粒子或纳米粒子形式，其包括至少一种活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；其中粘度增强剂是起到微米粒子或纳米粒子稳定剂、活性剂释放调节剂和/或凝胶形成剂作用的生物相容性纤维素聚合物。
本发明的目的是提供新型的可注射的储库组合物，其提供了用于在体内原地形成固体或半固体的生物可降解的胶凝或移植物的可流动的组合物，其包括至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的至少一种生物相容性溶剂，该生物相容性溶剂至少部分地使生物可降解的聚合物和/或粘度增强剂增溶并且可混溶或可分散在水性体液中，并且当置于体内时能够从所述组合物消散、散布或浸出到体液中，从而生物可降解的聚合物和/或粘度增强剂凝结或沉淀以形成胶凝或移植物。
本发明的另一个目的是提供制备这种新型的可注射组合物的方法，包括制备包括活性剂的微米粒子或纳米粒子和液体媒介物，其中所述微米粒子或纳米粒子在给药前可进行重构。
本发明的另一个目的是提供在活体内原地形成储库胶凝或移植物的方法，包括根据本文所述方法制备原地胶凝制剂，将制剂置于体内并允许液体媒介物分散或消散以产生固体或胶凝移植物。
本发明的又一个目的是提供适于在有需要的受试者的体内从本文所述的新型组合物原地形成生物可降解的储库胶凝或移植物的药物药包，其包括包含活性剂的微米粒子和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置，以及包含液体媒介物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置；其中所述装置允许在将两个装置内的内容物给药到受试者的体内之前排出两个装置内的内容物。
本发明的另一个目的是提供本文所述的储库原地胶凝或移植物制剂在制备用于治疗哺乳动物特别是人中的可用所述活性剂治疗的病况的药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供使用本发明的组合物的方法，包括对有需要的受试者/患者给药有效量的所述组合物。
优选地，该组合物通过注射被给药到受试者特别是人或动物中，其中该组合物形成药物储库，其在所需的延长时段内释放药学活性剂，从而增加与特别是慢性疾病有关的治疗效力，导致更高的患者顺从性。
本发明的新型组合物优选提供了活性剂在某些组织中的定位，从而增加了与这些组织有关的治疗效力。本发明的组合物可用于预防、改善或治疗有需要的受试者中的疾病或病症。
发明详述
本发明提供了表现出最小突释的新型的可注射的原地胶凝储库组合物或移植物组合物，其包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述组合物被配制成可重构的生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中所述组合物是优选包括至少两个组分的多组分体系形式，并且其中所述组合物提供了活性剂的延长释放达延长时段。除非另作说明，在以下的整个说明书中的任何地方公开的活性剂还包括其药学可接受的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式、衍生物或其混合物。本文使用的术语“可重构的”是指微米粒子或纳米粒子在给药前能够经历在水性、水-醇性或油性的液体媒介物中的分散。
在一实施方案中，本发明提供了表现出最小突释的新型的可注射的原地胶凝储库或移植物组合物，其中所述制剂表现出有效剂量的活性剂的持续释放达至少1周的时段和/或表现出当通过非肠道途径给药时与标准制剂相比活性剂的突释降低。
在另一个实施方案中，本发明提供了新型的可注射的原地胶凝储库或移植物组合物，其表现出活性剂的最小突释，这一效果通过该组合物在被给予到活宿主体内后不久粘度增强剂在足以形成固体或半固体储库胶凝或移植物的水性生理学类型环境中逐渐溶胀而形成大体上的内聚性凝胶状物质而实现。本发明的组合物包括活性剂的微米粒子或纳米粒子，其当体内给药时被包埋在形成的原地胶凝基质中；从而提供了用于控制药物释放的双重机制，即，通过生物可降解的聚合物和由于粘度增强剂在接触体液时发生凝胶化而形成的胶凝的基质来提供受控释放。
本发明提供了新型的可注射组合物，其包括至少一种活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中该组合物被配制成可重构的生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中所述组合物是优选包括至少两个组分即组分1和组分2的多组分体系形式。
在优选方案中，本发明提供了表现出最小突释的新型的二组分、可注射的原地胶凝储库或移植物组合物，基于该制剂的总重量，包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种生物可降解的聚合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种粘度增强剂，其量为约0.1％w/w到约95％w/w和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其量为约0.1％w/w到约99.8％，其中所述组合物被配制成可重构的生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量为约1,000道尔顿到约200,000道尔顿，并且其中所述组合物提供了活性剂的延长释放达延长时段。
在一实施方案中，本发明提供了新型的可注射组合物，其包括活性剂和至少一种生物可降解的聚合物，其中活性剂与生物可降解的聚合物的比为约1∶100到约100∶1。
需要中期或长期给药用于预防和/或治疗疾病/病症目的的几种药物目前的可用形式是每日给药的口服剂型。有需要的患者必须遵循每日给药以实现所需的治疗血浆浓度用于最佳治疗益处。然而，使用这种每日剂量给药方案的患者顺从性难以被确保，特别是当治疗持续时间较长或者长达半生或一生的持续时间。因此，需要这些活性剂的延长释放制剂以改善患者的顺从性/便利性并且通过取消对每日给予剂量组合物的需要而为患者提供最佳治疗益处，本发明提供了可注射组合物的形式。
本发明的新型的可注射组合物通过有效地使血浆浓度-时间曲线的波动变平稳而导致药物的给药频率降低，但仍旧提供了改善的治疗效果，并具有降低的副作用。最重要的是，本发明的延长释放制剂改善了接受长期的用于慢性疾病/病症诸如癌、精神病等等的治疗的患者的“生活质量”。
本发明的包括有效剂量的至少一种活性剂的新型的可注射组合物要求以实质上少量被给药，这一较少的量与给药相适宜并引起注射时疼痛感极微。另外，本发明的原地凝胶储库或移植物组合物以这样的方式进行设计，以便表现出当体内给药时在储库形成期间从储库中逐渐分配出，从而导致活性剂的令人惊讶的低的初始“突释”。这又在产生活性剂的持续释放达延长时段期间减少了任何副作用的可能性并增强了储库的“使用期限”。
本发明的新型的可注射的储库组合物能够提供活性剂的持续释放达延长时段，甚至通过使用大体上少量的高分子量疏水性聚合物诸如聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，从而导致在活性核心释放后在给药部位处残留更少的残余聚合物。另外，本发明的组合物经过配制从而使得当体内给药至受试者时避免或大体上减少了由于系统破裂而导致的药物突释的发生。
在另一个实施方案中，本发明的新型的可注射的储库组合物可包括分散在液体媒介物中的经过重构的微米粒子或纳米粒子的多个集合，当体内给药时形成包括被截留的活性剂粒子的储库之后，在不同的特定时间间隔释放活性剂。根据一实施方案，生物可降解的聚合物与粘度增强剂的相对比可以改变以获得本发明的组合物的不同的突释时间和活性剂的量。
在一实施方案中，本发明的组合物当体内给药时形成大体上均匀的海绵状胶凝或移植物，其与现有技术的装置相比保持其类似凝胶的一致性并且允许活性剂递送达延长时段。另外，储库胶凝或移植物的表面孔为在移植后水从体液进入移植物提供了唯一的有限可能性，从而控制了突释效应。
如果聚合物组合物作为可注射胶凝被给药时，聚合物溶出水平需要与所得的胶凝粘度相平衡，以获得使粘性凝胶从针中分配的合理的力，和可能的突释效应。高粘性凝胶能够递送有益的活性剂而不表现出显著的突释效应，但是这也可导致很难从针中进行胶凝的分配。因此，本发明的组合物经过设计以包括存在未水合形式的粘度增强剂，从而使得在给药前的重构期间该粘度增强剂不发生溶胀或使得可注射组合物不具有不希望的粘性，从而允许通过针的可注射性是容易的。同时，防止了或实质上使得活性剂的不受欢迎的初始“突释”最小化，因为在体内给药后在可注射组合物中的未水合的粘度增强剂逐渐发生水合并溶胀以形成凝胶状的内聚性物质，活性剂通过该物质逐渐被释放，从而导致药物释放的持续时间的延长。
在一实施方案中，本发明的组合物不具有单独的初始突释而是在开始时逐渐释放，这一逐渐释放针对必要的和足够的持续释放模式(循环水平)有规律地起稳定作用。活性剂在体内释放的持续性代表了这类制剂的重要的优点，因为在患者体内循环的剂量可因此被保持在足够的用于获得治疗效果的水平并且循环的活性剂浓度将保持大于或等于治疗所需的浓度并且没有初始突释以及没有峰或谷。本发明的发明人因此发现了使用具有这些释放模式特征的制剂使得有可能增加治疗间隔和用于缓解频繁的剂量给药条件，从而改善患者的顺从性，特别是对于中期到长期的病理学病况而言。
在一实施方案中，本发明提供了新型的可注射组合物，其包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中该组合物被配制成生物可降解的微米粒子或纳米粒子，其在给药前可用水性、水-醇性或油性的液体媒介物进行重构。新型组合物为原地胶凝组合物或移植物组合物形式，其在体内给药时当接触体液时形成储库，从而提供了活性剂的延长释放达延长时段。本发明的新型组合物能够产生活性剂的延长释放达至少7天，优选达至少15天到6个月，或更长时段。
根据本发明的一个方面，提供了包括至少两个组分的新型的可注射的储库组合物，其中组分1是可容易分散的组合物的形式，优选为微米粒子或纳米粒子，其包括至少一种活性剂和至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；并且其中组分2是用于对组分1进行重构的液体媒介物的形式，其包括至少一种与水能混溶的溶剂或与水不能混溶的溶剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中。粘度增强剂以未水合的形式存在于组分1或组分2或二者中。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括至少两个组分的新型的可注射的储库组合物，其中组分1是生物可降解的微米粒子或纳米粒子的形式，其包括至少一种活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；其中生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在当接触体液时发生水合并在生物可降解的微米粒子周围形成凝胶而起释放调节剂作用的粘度增强剂中。在一方面，粘度增强剂是生物相容性纤维素聚合物，其起到微米粒子或纳米粒子稳定剂、活性剂释放调节剂和/或凝胶形成剂的作用。
在一实施方案中，新型的可注射储库组合物包括至少两个组分体系，其中组分1包括可容易分散的组合物，优选为微米粒子或纳米粒子的形式，其包括至少一种活性剂和至少一种生物可降解的聚合物和任选的通道形成剂以形成具有所需的药物释放特征的生物可降解的微米粒子或纳米粒子；并且其中组分2是用于将组分1进行重构的液体媒介物；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中；并且其中该组合物当接触体液时优选在注射部位处形成原地胶凝。
本发明提供了新型的可注射的储库组合物，其是可流动的并且能够在体内原地形成固体或半固体的生物可降解的胶凝或移植物。在另一个实施方案中，本发明提供了原地胶凝组合物，其包括活性剂和PLGA聚合物，其溶解、分散或悬浮在适当的液体媒介物诸如水性媒介物或油性媒介物中。本发明的组合物当接触水或体液时导致聚合物和活性剂二者都沉淀并且随后形成其中并入活性剂的胶凝或移植物。活性剂随后从胶凝或移植物中散布出来达延长时段以提供所需的药理学效果。在其它实施方案中，活性剂可被包封在或以其它方式被并入到粒子诸如微球、纳米球、脂质体、脂质球、胶束等中，或者可被结合到聚合物载体中。在另一个实施方案中，可用于配制成可注射组合物的活性剂的微米粒子或纳米粒子通过包括对包含活性剂的溶液或悬浮液进行喷雾干燥的方法制备。在又一个实施方案中，本发明的包括微米粒子或纳米粒子的可注射组合物可以采用非针注射器通过非肠道、透皮、透粘膜或皮下途径被递送。
本发明的活性剂选自但不限于：肾上腺素能试剂；皮质激素；肾上腺皮质抑制剂；醇阻化剂(alcohol deterrent)；醛甾酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢药；兴奋药；止痛药；雄激素；麻醉药；减食欲药；垂体前叶抑制剂；驱虫药；抗痤疮药；抗肾上腺素能药；抗变态反应药；抗阿米巴虫药；抗雄激素；抗贫血药；抗心绞痛药；抗焦虑药；抗关节炎药；抗哮喘药；抗动脉粥样硬化药；抗菌药；抗胆血症药；抗胆结石药(anticholelithogenic)；抗胆碱能药；抗凝血药；抗球菌药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；制尿药；解毒药；抗吐药；抗癫痫药；抗雌激素；抗纤维蛋白溶解药；抗真菌药；抗青光眼药；抗血友病药；止血药；抗组胺药；抗高脂血症药；抗高脂蛋白血症药；抗高血压药；抗低血压药；抗感染药物；抗炎药；抗微生物药；抗偏头痛药；抗霉菌药；止恶心药；抗肿瘤药；抗嗜中性白细胞减少症药；抗强迫药(antiobessional)；抗寄生物药；抗帕金森病药；抗蠕虫药(antiperistaltic)；抗肺囊虫药(antipneumocystic)；抗增殖药，抗前列腺肥大药；抗原虫药；止痒药；抗精神病药；抗风湿药；抗血吸虫剂；抗分泌药；解痉药；抗血栓形成药；止咳药；抗溃疡药；抗尿结石药；抗病毒药；良性前列腺增生治疗药；血糖调节药；骨吸收抑制剂；支气管扩张药；碳酸酐酶抑制剂；心镇静剂；心保护剂；强心剂；心血管药；利胆药；胆碱能激动剂；胆碱酯酶钝化剂；球虫抑制剂；认知增强剂；镇静剂；利尿剂；多巴胺能药剂；酶抑制剂；雌激素溶血纤药；荧光剂；游离氧自由基清除剂；胃肠运动效应物；糖皮质激素；生殖腺刺激药；毛发生长刺激物；止血剂；组织胺H2受体拮抗剂；激素；降胆汁药；降血糖药；降血脂药；降血压药；免疫剂；免疫调节剂；免疫调节药；免疫刺激剂；免疫抑制剂；阳萎治疗辅助抑制剂；去角质层药；LNRH激动剂；溶黄体素；记忆佐药；心智功能增强剂；情绪调节剂；溶粘液药；散瞳药；解鼻充血药；神经肌肉阻断剂；神经保护药；NMDA拮抗剂；非激素类甾醇衍生物；催产药；血纤维蛋白溶解酶原活化剂；血小板活化因子拮抗剂；血小板聚集抑制剂；卒中后和头外伤后治疗剂；增效剂；孕酮；前列腺素；前列腺生长抑制剂；促甲状腺药；治疗精神病药；肺表面药物；放射性试剂；调节剂；弛缓药；再分配剂；硬化剂；镇静药；镇静催眠药；选择性腺苷A1拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；5-羟色胺受体拮抗体；甾族化合物；症状性多发性硬化药；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；甲状腺模拟剂；安神药；肌萎缩性侧索硬化治疗剂；脑缺血治疗剂；佩吉特病治疗剂；不稳定型心绞痛治疗剂；促尿酸排泄药；血管收缩药；血管舒张药；黄嘌呤氧化酶抑制剂，及其药学可接受的盐、酯、酰胺、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式、代谢物或其混合物，其单独或组合使用。
优选地，本发明的活性剂是选自但不限于抗肿瘤药、单克隆抗体、免疫治疗或放射治疗或生物应答调节剂的抗肿瘤剂。适当的生物应答调节剂包括淋巴因子和细胞因子诸如白细胞介素、干扰素α、β或δ以及肿瘤坏死因子(TNF)。其它的可用于治疗由异常细胞增殖所致的病症的化疗剂包括烷化剂，例如氮芥类，诸如氮芥，环磷酰胺，美法仑和苯丁酸氮芥；坦洛新；烷基磺酸酯诸如白消安；亚硝基脲类诸如卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀和链佐星；三氮烯类诸如达卡巴嗪；抗代谢物诸如叶酸类似物，例如甲氨蝶呤；嘧啶类似物诸如氟尿嘧啶和阿糖胞苷；嘌呤类似物诸如巯嘌呤和硫鸟嘌呤；紫杉烷类诸如紫杉醇，多西他赛或PNU-I；天然产物，例如长春花生物碱类诸如长春碱，长春新碱和长春地辛；表鬼臼脂素诸如依托泊苷和替尼泊苷；抗生素诸如放线菌素，柔红霉素，多柔比星，博来霉素，普卡霉素和丝裂霉素；酶类诸如L-天冬酰胺酶；各种药剂，诸如铂的配位复合物例如顺铂；被取代的脲类诸如羟基脲；甲基肼衍生物诸如丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂诸如米托坦和氨鲁米特；激素和拮抗剂诸如肾上腺皮质激素类例如泼尼松；孕酮类诸如己酸羟孕酮，醋酸甲氧基孕酮和甲地孕酮；雌激素诸如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素类诸如他莫昔芬和阿那曲唑；和雄激素诸如丙酸睾酮和氟甲睾酮；抗抑郁药诸如齐拉西酮；抗精神病药诸如利培酮，或其药学可接受的盐、水合物、多晶型物、酯和衍生物，其单独或组合使用。
在本发明的一实施方案中，新型的可注射的储库组合物由至少二组分体系组成，其中组分1包括可容易分散的组合物，优选为微米粒子的形式，其包括至少一种抗肿瘤剂、优选是芳香化酶抑制剂、更优选是阿那曲唑或其盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式、衍生物或其混合物作为活性剂，该活性剂单独地或与其它活性剂相组合，以及包括至少一种生物可降解的聚合物和任选的至少一种通道形成剂；并且其中组分2是用于将组分1进行重构的水性、水-醇性或油性的液体媒介物；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中。
在本发明的一实施方案中，新型的可注射的储库组合物由至少二组分体系组成，其中组分1包括可容易分散的组合物，优选为微米粒子的形式，其包括至少一种抗精神病药、诸如利培酮或多奈哌齐或其盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式、衍生物或其混合物作为活性剂，该活性剂单独地或与其它活性剂相组合，以及包括至少一种生物可降解的聚合物和任选的至少一种通道形成剂；并且其中组分2是用于将组分1进行重构的水性、水-醇性或油性的液体媒介物；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中。
在本发明的一实施方案中，生物可降解的聚合物选自但不限于以下的组，乳酸基聚合物，诸如聚丙交酯例如聚D，L-丙交酯，即PLA；羟基乙酸基聚合物诸如聚乙交酯(PGA)，例如得自Durect的
Figure A20078004410800251
D，L-丙交酯-乙交酯共聚物即PLGA，(得自Boehringer的
Figure A20078004410800252
RG-504，
Figure A20078004410800253
RG-502，
Figure A20078004410800254
RG-504H，
Figure A20078004410800255
RG-502H，
Figure A20078004410800256
RG-504S，
Figure A20078004410800257
RG-502S，得自Durect的
Figure A20078004410800258
)；聚己酸内酯诸如聚ε-己内酯即PCL(得自Durect的
Figure A20078004410800259
)；聚酐；聚癸二酸SA；聚蓖麻醇酸RA；聚富马酸，FA；聚脂肪酸二聚体，FAD；聚对苯二酸，TA；聚间苯二酸IPA；聚(对-{羧基苯氧基}甲烷)，CPM；聚(对-{羧基苯氧基}丙烷)，CPP；聚(对-{羧基苯氧基}己烷)，CPH；聚胺，聚氨酯，聚酰胺酯，聚原酸酯{CHDM：顺式/反式-环己基二甲醇，HD：1，6-己烷二醇，DETOU：(3，9-二乙叉基-2，4，8，10-四氧杂螺十一烷)}；聚对二氧环己酮；聚羟基丁酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚酰胺；聚酯酰胺；聚氨酯；聚缩醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚硅氧烷；聚磷腈；琥珀酸酯；透明质酸；聚苹果酸；聚氨基酸；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚苯乙烯；合成纤维素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羟基纤维素；壳多糖；脱乙酰壳多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基异山梨醇醚；脂质诸如胆固醇、卵磷脂；谷氨酸-谷氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。
优选的生物可降解的聚合物是乳酸基聚合物，更优选是聚丙交酯，或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物，即PLGA。优选地，生物可降解的聚合物的存在量是组分1的约10％到约98％w/w。乳酸基聚合物具有的乳酸与羟基乙酸的单体比为100∶0到约0∶100，优选100∶0到约10∶90并且具有的平均分子量为约1,000到200,000道尔顿。强调的是，生物可降解的聚合物的选择和量根据使用的活性剂的性质和量、组合物的所需粒度和预定用途和使用时间等的不同而异。在另一个实施方案中，本发明的组分1另外包括赋形剂，其选自但不限于：通道形成剂、油性组分、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，微米粒子或纳米粒子的制备方法优选地牵涉水包油(o/w)乳化技术、然后是溶剂蒸发。微米粒子或纳米粒子包括油相，其中油相选自但不限于：与水不混溶的优选具有低沸点的溶剂，诸如酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷)、醚(例如乙醚、异丙醚)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、碳酸酯(例如碳酸二乙酯)，等等，或其混合物。适当的乳化剂用于制备微米粒子或纳米粒子以增强油滴对抗聚结的稳定性，其中乳化剂选自但不限于：聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如一和三月桂基、十六烷基、十八烷基和油基酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯
Figure A20078004410800261
聚山梨酯
Figure A20078004410800262
聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油衍生物
Figure A20078004410800263
特别适当的是聚烃氧基35蓖麻油
Figure A20078004410800264
和聚烃氧基40氢化蓖麻油生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TPGS)；生育酚棕榈酸酯和生育酚醋酸酯；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(
Figure A20078004410800266
或)等等，或其混合物。任选地用于配制微米粒子或纳米粒子的适当的通道形成剂选自但不限于：聚二醇、乙基乙烯醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、多糖诸如糊精和/或水解淀粉、糖类、糖醇等等，或其混合物。
在本发明的一实施方案中，组分1的粘度增强剂选自但不限于：纤维素衍生物，诸如羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物
Figure A20078004410800268
多糖诸如氨基多糖，琼脂，果胶，海藻酸，右旋糖酐，淀粉和脱乙酰壳多糖；蛋白质，聚氧化乙烯，丙烯酰胺聚合物，聚羟基酸，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基，聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二酸酯，聚乙烯醇诸如聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基卤化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纤维素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己内酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。优选地，粘度增强剂是高粘度级的羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。优选地，粘度增强剂的存在量是组分1或组分2或二者中的组成的重量的约0.1％到约50％，更优选约0.5％到约50％。
在本发明的另一个实施方案中，(组分2的)液体媒介物为水性媒介物的形式，其包括水和任选的与水能混溶的溶剂，所述与水能混溶的溶剂优选选自但不限于：与水能混溶的醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，乙二醇或丙二醇；二甲亚砜；二甲基甲酰胺；与水能混溶的醚，例如四氢呋喃；与水能混溶的腈，例如乙腈；与水能混溶的酮，例如丙酮或甲基乙基酮；酰胺，例如二甲基乙酰胺；丙二醇；甘油；聚乙二醇400；四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，等等；或其混合物。优选地，可用于本发明的与水能混溶的溶剂选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的液体媒介物是油性媒介物，其包括选自但不限于以下的至少一种油性组分：植物油诸如玉米油、杏仁油、向日葵油、向日葵油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉子油等等；或亲脂性化合物诸如中链脂肪酸的酯、长链脂肪酸的酯、二甲基异山梨醇醚等等；任选地含有表面活性剂，选自阴离子型、阳离子型、非离子型或两性离子表面活性剂和/或一种或多种其它的药学可接受的赋形剂。需强调的是，当(组分2的)液体媒介物是水性媒介物的形式时，则粘度增强剂优选存在于组分2中，并且当(组分2的)液体媒介物是油性媒介物的形式时，则粘度增强剂优选存在于组分1中。在本发明的另一个实施方案中，组分2的与水不能混溶的溶剂选自但不限于：乙酸乙酯、二乙醚、己烷、甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿等等；或其混合物。在本发明的另一个实施方案中，本发明的液体媒介物包括选自但不限于以下的至少一种氟烃组分：全氟化碳诸如全氟辛烷、全氟己烷、全氟癸烷等等；挥发性麻醉性氟烃诸如七氟烷、地氟烷、异氟烷等等；或其混合物。
在一实施方案中，本发明的组分2另外包括一种或多种选自但不限于以下的物质：助表面活性剂、溶剂/共溶剂、水、油性组分、亲水性溶剂、防腐剂、抗氧化剂、消泡剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、渗透压调节剂、等渗剂，或任何其它的可溶于与水能混溶的溶剂中的本领域已知的赋形剂或其混合物。在本发明的一实施方案中，助表面活性剂选自但不限于：聚乙二醇；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，已知为“泊洛沙姆”；聚甘油脂肪酸酯诸如十聚甘油酯单月桂酸酯和十聚甘油酯单肉豆蔻酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯诸如山梨糖醇酐单硬脂酸酯；聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯诸如聚氧化乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯
Figure A20078004410800281
聚乙二醇脂肪酸酯诸如聚氧乙烯单硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚诸如聚氧化乙烯月桂基醚；聚氧乙烯蓖麻油和硬化蓖麻油，诸如聚氧化乙烯硬化蓖麻油；等等或其混合物。在本发明的一实施方案中，溶剂/共溶剂选自但不限于：醇诸如丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(诸如PEG300、400、600等等)、甘油、乙醇、三醋汀、二甲基异山梨醇醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙酰胺、等等或其混合物。更优选地，使用的溶剂是乙醇。溶剂/共溶剂的选择及其量主要根据活性剂的溶解度的不同而异。需强调的是，当组合物用水溶性溶剂诸如乙醇配制时，该溶剂迅速地从被注射体积中散布出来，留下高粘度储库，其很适合长期的药物递送。适当的消泡剂包括例如硅乳液或倍半异硬脂酸山梨糖醇酐。用于防止或减少本发明组合物中的其它组分品质降低的适当的稳定剂包括抗氧化剂诸如甘氨酸、α-生育酚或抗坏血酸酯、BHA、BHT等等或其混合物。适当的张力调节剂包括例如甘露醇、氯化钠和葡萄糖。适当的缓冲剂包括例如具有适当阳离子的醋酸根、磷酸根和柠檬酸根。然而，可以理解的是，用于本发明的组合物中的某些赋形剂可以用于超过一种的目的。
在一实施方案中，本发明提供适于在有需要的受试者的体内从本文所述的新型组合物原地形成生物可降解的储库凝胶或移植物的药物药包，其包括包含活性成分微米粒子和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置，以及包含液体媒介物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置；其中所述装置允许在将两个装置内的内容物给药到受试者的体内之前排出两个装置内的内容物。
在一实施方案中，本发明提供了新型的可注射储库组合物，其中组分1以干粉形式存在和组分2以液体媒介物形式存在。所述组分1用组分2进行重构以获得非肠道悬浮液，其当进行肌肉内或皮下注射时，在注射部位处形成水凝胶或乳凝胶，其起到储库的作用，活性成分从该储库以持续方式被释放达延长时段。这帮助使得可获得的活性成分的每日给药方案简单化。另外，活性成分释放的第一道屏障是原地形成的水凝胶并且活性成分释放的第二道屏障预期是生物可降解的聚合物药物微米粒子或纳米粒子，其作为活性成分在注射部位处的有效储库并以持续方式释放活性成分达延长时段，以实现所需的治疗浓度。本发明的一个优点是活性成分的释放速率可以通过原地胶凝组合物和分散在胶凝组合物中的活性成分的生物可降解的粒子形式进行双重调节。本文使用的术语“原地胶凝组合物”是指这样的组合物，其包括优选为微米粒子或纳米粒子形式的药物、生物可降解的聚合物和任选的粘度增强剂，其任选地用液体媒介物进行重构并作为可注射液体被递送至患者但是当体内给药时固化成固体储库组合物。
在另一个实施方案中，本发明的组分2包括一种或多种与水能混溶的溶剂或共溶剂，其可容易地被身体吸收而远离注射部位，在注射部位处留下聚合物胶凝材料。在本发明的另一个方面，组分2的组成将优选保持粘度构建聚合物材料为未水合的粒子形式；从而防止在用于注射的重构悬浮液中的粘度增加，这又促进了即使在制剂中使用更高浓度的高粘度构建聚合物条件下也具有可注射性。
在一实施方案中，二组分体系的组分1涉及生物可降解的微米粒子或纳米粒子，其被配制成包括活性剂、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种亲水性纤维素生物相容性聚合物以及任选的一种或多种药物赋形剂的基质系统(生物可降解的微米粒子或纳米粒子被截留在起到释放调节剂作用的生物可降解的微米粒子或纳米粒子基质系统中)，其中亲水性纤维素生物相容性聚合物当接触体液时发生更快的水合并在生物可降解的微米粒子或纳米粒子周围形成凝胶并且稍后进一步水合导致胶凝层蚀刻，然后是水合的被截留的纤维素生物相容性聚合物溶出，导致在生物可降解的微米粒子或纳米粒子基质中形成通道，药物从该通道中释放。还存在微米粒子或纳米粒子的生物降解，其带来的优点是通过取消制造步骤如洗涤和过滤/离心步骤而降低微米粒子或纳米粒子的生产时间。本发明还描述了不使用非肠道不可接受的乳液稳定剂诸如聚乙烯醇(PVA)而制备生物可降解的微米粒子或纳米粒子的新方法。组分1当用适当的液体媒介物即组分2进行重构时形成可容易分散的组合物。在一实施方案中，组分2是用于对组分1进行重构的优选液体媒介物形式，其包括至少一种与水不能混溶的(例如油)和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。在另一个优选方案中，组分2是用于对组分1进行重构的优选液体媒介物形式，其包括至少一种油、至少一种表面活性剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。在一个实施方案中，组分2是用于对组分1进行重构的液体媒介物的形式，其包括至少一种与水能混溶的溶剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明还描述了新型的通过采用具有多重性质如乳化稳定性、药物释放调节性和凝胶形成性的纤维素生物相容性聚合物制备在基质形式中的生物可降解的微米粒子或纳米粒子的方法。在一实施方案中，纤维素聚合物诸如羧甲基纤维素钠(NaCMC)在微米粒子或纳米粒子的制备期间用作乳化稳定剂并截留所形成的单独的微米粒子或纳米粒子。所述聚合物被批准用于非肠道应用因此无需被除去。所述聚合物还起到粘度增强剂的作用。
在本发明的一实施方案中，热敏的生物相容性聚合物还可用作胶凝基质，例如，具有热胶凝性质的嵌段共聚物将发挥作用，其中所述聚合物在生理学温度(约37℃)下是胶凝并且在超过或低于生理学温度下是液体。在胶凝具有反向热胶凝性质的情况下，嵌段共聚物在低于胶凝温度的温度下是液体并且在高于胶凝温度的温度下形成凝胶。相反地，具有常规的热胶凝性质的嵌段共聚物在高于胶凝温度下是液体和在等于或低于胶凝温度下是凝胶。当采用具有反向热胶凝性质的生物相容性嵌段共聚物时，包含坦洛新或来曲唑的微米粒子可被负载到在低于生理学温度如室温下是溶液形式的嵌段共聚物中。因为这种嵌段共聚物当冷却时可溶于水，因此微米粒子或纳米粒子可容易地被负载到溶液中。另外，当被给药时，该嵌段共聚物溶液当处于凝胶状态时能够构保持微米粒子或纳米粒子。
在另一个实施方案中，粘度增强剂存在于本发明的组合物中，生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增强剂中并且粘度增强剂起到释放调节剂的作用，当该组合物接触体液时粘度增强剂发生水合并在生物可降解的微米粒子或纳米粒子周围形成胶凝。在一实施方案，粘度增强剂是生物相容性纤维素聚合物，其起到微米粒子或纳米粒子稳定剂、活性剂释放调节剂和/或凝胶形成剂的作用。本发明的组合物提供了在注射后形成储库或移植物之后不久的较低的释放速率，即较低“初始突释”，因为更高的“初始突释”可导致生物活性剂的水平的不受欢迎的增加，导致在提供亚治疗浓度的活性剂后的毒性效应和/或活性剂的最小释放，从而使得该组合物不适合延长的持续时间。为了说明本发明的新型的可注射的储库组合物，本发明的发明人现已开发了包括阿那曲唑作为活性剂的改善的组合物。
使用四个阿那曲唑i.m.储库组合物(在实施例1-4中公开的组合物，并且分别被成为F-1、F-2、F-3和F-4)在雌性兔中进行了药代动力学研究。i.m.给予单个剂量5mg/kg并且阿那曲唑的血浆浓度(ng/ml)通过采用LC/MS持续60天(对于F-3和F-4而言)和持续10天(对于F-1和F-2而言)来进行评价。在4组中的16只兔用于研究制剂F-1、F-2、F-3和F-4。在以下的时间间隔取得血样：在第1天的第0、1、2、4、8和12小时，在第2-7天的第0和8小时，在第8、9、10、13、14、16、18、21、24、27、30、35、40、45、50和60天的第0小时。评价了所有剂量组的药代动力学(PK)参数，特别是Cmax，并且计算了F-3和F-4的AUC(初始AUC，即，AUC0-1天，和60天的AUC，即AUC0-60 天)。数据在表1、表2和表3中示出。
表1：F-3和F-4的平均浓度(ng/ml)对时间(小时)数据。
Figure A20078004410800321
Figure A20078004410800331
表2：F-3和F-4的PK数据(平均值±SD)
 PK参数 F-3  F-4
 Cmax(ng/ml) 116.8±21.23  84.03±4.39
 AUC0-60天(hr*ng/ml) 10583.4±5029.0  9323.2±1046.1
 AUC0-1天(hr*ng/ml) 2276.4±425.2  1843.1±117.9
突释％[(AUC0-1天/AUC0-60天)×100] 21.51  19.77
表3：平均浓度(ng/ml)对时间(小时)数据
Figure A20078004410800332
Figure A20078004410800341
所有的组合物(F-1、F-2、F-3和F-4)显示阿那曲唑具有更低的初始“突释”和持续释放达延长时段。在最后一个取样点即在第10天分别观察到平均值血浆浓度为10.38±9.03ng/ml(对于F-1)和5.47±1.13ng/ml(对于F-2)。在最后的取样点即第60天分别观察到平均血浆浓度和AUC0-60天分别为4.24±3.55ng/ml和10583.4±5029.0hr*ng/ml对于F-3)，以及3.67±1.30ng/ml和9323.2±1046.1hr*ng/ml(对于F-4)。关于F-1、F-2、F-3和F-4所观察到的Cmax(即，对于在考虑了所有的取样间隔和整个研究持续时间的组中的兔的最大血浆浓度分别是172.75±40.93ng/ml、127.75±19.69ng/ml、116.8±21.23ng/ml和84.03±4.39ng/ml。在F-3和F-4之间的显著差异证明了油组成(F-4)与共溶剂组成(F-3)相比给出更低的Cmax并因此给出更低的突释。可注意到，尽管F-3和F-4使用相同的微球(即组分1)；但是它们在稀释剂组合物(即组分2)方面是不同的。还观察到，具有相同的微米粒子(组分1)但是具有不同的稀释剂(组分2)并含有/不含有粘度增强聚合物的组合物F1和F2给出了不同的Cmax值。包括油作为稀释剂(液体媒介物)以及原地胶凝聚合物(粘度增强剂)的F2组合物与包括水性稀释剂(液体媒介物)而不含原地胶凝聚合物(粘度增强剂)的F1组合物相比给出更低的Cmax。因此基于该研究得出结论：在微米粒子中引入额外的微米粒子组分(而不是生物可降解的聚合物)如原地胶凝成分(粘度增强剂)和稀释剂系统(液体媒介物)实质上帮助了药物释放调节以实现药物释放具有更低的突释效应并因此在血浆浓度模式中具有更低的波动。
在本发明的另一个实施方案中，包括如本文所述的组分1和组分2的组合物可另外包括至少一种被称为组分3的一种组分。所述第三组分或任何其它组分可包括载体/媒介物的稀释用液体或溶剂，其可能对于稀释和稳定可注射组合物是所必需的或者用于帮助实现活性剂从原地形成的储库中以任何方式持续释放的所需目的。在一实施方案中，本发明提供了活性成分的微米粒子或纳米粒子，其基本上由生物相容性和生物可降解的聚合物的基质组成，其中所述微米粒子或纳米粒子在液体媒介物中进行重构从而使得它们实质上是均匀分布的；当微米粒子或纳米粒子置于水性生理学环境中时，所述活性成分逐渐地和连续地在至少1天内被释放，具有降低的或大体上缺乏的第一加速释放相。
在本发明的一实施方案中，可注射组合物另外包括热胶凝聚合物，其可用于配制微米粒子或纳米粒子，其中所述热胶凝聚合物可存在于微米粒子或纳米粒子内或外、或部分地存在于微米粒子或纳米粒子内和外。在本发明的另一个实施方案中，组合物形成原地胶凝或凝胶状结构或移植物，其由交联的聚合物单体的网络形成，其中网络在体液的水性环境中形成网络内聚集物。在又一个实施方案中，原地胶凝可逆地应答一种或多种体内条件诸如温度、pH和离子条件的改变。特别地，原地胶凝能吸取或使大量治疗剂增溶并在生理学条件下递送大体上是线性的和持续释放形式的治疗剂。
在一实施方案中，本发明提供了非肠道给药用储库组合物，其包括至少一种活性剂、生物相容性乳酸基聚合物；与所述生物相容性乳酸基聚合物形成可流动胶凝的聚合物溶剂，其中所述聚合物溶剂选自：三醋汀、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、二甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮，及其混合物；和一定量的乳化剂，其以在可流动胶凝中的被分散小滴相的形式进行分散，其中乳化剂结合聚合物溶剂使得所述聚合物溶液是触变的，所述乳化剂选自：乙醇、异丙醇及其混合物；和均匀地溶解或分散在可流动凝胶中的活性成分；其中储库组合物适合于释放活性成分达大体上更长的持续时间。
在一实施方案中，本发明的可注射组合物的优点是该组合物当用于注射而重构时不是非常粘。通常，粘度增强聚合物在注射期间保持是大体上未水合的形式，促进了使用标准尺度针的容易注射性。当注射时，所述聚合物由于水性体液而发生水合，在注射部位处形成大体上粘稠的胶凝，并从而产生对于活性剂从生物可降解的微米粒子或纳米粒子中的初始突释的第一道屏障，并随后提供了活性剂从生物可降解的微米粒子或纳米粒子体系中的持续释放，从而为调节药物释放提供了一种选择，以便获得活性剂的持续释放达延长时段。本发明的具有专门技术的发明人已经进行了过度的试验以制备新型的可注射的储库组合物，其大体上不发生所谓的活性剂的“突释”，从而提供了活性剂的持续释放达延长时段。
本发明的组合物足够稳定，从而使得包括一定量或批量的组合物的储库可以提供组合物的连续释放至患者或受试者长达约六个月。活性剂的释放可以长达可供选择的时段，诸如长达约1周、长达约2周，长达约3周，长达约1个月，长达约2个月，长达约3个月，长达约4个月，或长达约5个月，或长达约6个月，或更长时间。
使用本发明的两种或更多种不同的移植物或微米粒子制剂的组合通过适当选择聚合物和/或在微米粒子中负载的活性剂可以实现各式各样的释放模式。这对于某些疾病的治疗可能是有利的。例如，可能希望提供活性剂的高的起始剂量，然后提供较低剂量用于治疗的剩余部分。这可通过选择第一移植物或微米粒子制剂(其具有活性剂的高的起始释放速度)和第二移植物或微米粒子制剂(其具有更加恒定的释放速度)来实现。从两种制剂释放的累积的活性剂从而提供了高的起始剂量，然后是大体上恒定的释放速度用于其余的治疗周期。作为替代，通过适当选择两种或更多种不同的移植物或微米粒子制剂，有可能提供在整个治疗周期大体上是零级(即大体上恒定)的活性剂的累积释放。活性剂从第一和第二移植物/微米粒子制剂的释放模式可如下进行控制，例如，改变丙交酯∶乙交酯的比和/或聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量和/或活性剂在移植物中的负载量和/或粘度增强剂的量。
在本发明的又一个实施方案中，提供了制备这种新型的可注射组合物的方法，包括制备活性剂微米粒子或纳米粒子和任选的液体媒介物，其中所述微米粒子或纳米粒子在给药前可进行重构。
在另一个实施方案中，制备本发明的组合物的方法包括以下步骤：
i)将活性剂与生物可降解的聚合物混合以形成微米粒子或纳米粒子，
ii)将步骤(i)的微米粒子或纳米粒子与任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iii)将液体媒介物与任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
iv)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需组合物。
在另一个实施方案中，制备本发明的组合物的方法包括以下步骤：
i)将活性剂与生物可降解的聚合物溶解或分散在与水不能混溶的溶剂中，
ii)将步骤(i)的溶液用水性乳化剂溶液进行均化，蒸发溶剂以形成微米粒子或纳米粒子，洗涤并冷冻干燥微米粒子或纳米粒子，
iii)将(ii)的微米粒子或纳米粒子与任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iv)将液体媒介物与任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需组合物。
在另一个实施方案中，制备本发明的组合物的方法包括以下步骤：
i)将活性剂与生物可降解的聚合物溶解在适当的溶剂中并喷雾干燥以形成微米粒子或纳米粒子，
ii)使用适当的防冻剂对微米粒子或纳米粒子进行冷冻干燥，
iii)将步骤(ii)的微米粒子或纳米粒子与任选的粘度增强剂混合以形成组分1，
iv)将液体媒介物与任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得适当的可注射剂型组合物。
在另外的实施方案中，本发明的发明人已经发现在制备微米粒子或纳米粒子工艺期间，当均化优选采用Ultra Turrax匀浆器在特定速度诸如约15000rpm下进行特定时段诸如约30秒时，获得的微米粒子具有更好的形状和性质。另外，当通过在新鲜的注射用水中反复离心和悬浮残余物以除去溶剂和乳化剂进行微米粒子或纳米粒子的洗涤时，获得很好的微米粒子或纳米粒子，其略微坚硬，具有良好的形状并且大体上是无孔的。很清楚，采用适当的均化器和最佳工艺参数诸如压力、循环数、物料流速等用于制备乳液，将得到具有确定的粒度、形状和其它所需特征的微米粒子。均化还通过采用具有固定器或桨搅拌部件的磁性搅拌器或高架搅拌器剧烈搅拌两相来进行。在乳化阶段期间，变量，诸如搅拌速度、搅拌部件的形状和尺寸以及与批量大小有关的容器被精密地控制以获得具有所需形状和尺寸的微米粒子。还希望所形成的微米粒子的洗涤应当采用交叉流过滤或切向流过滤(Minimate TFF系统，得自Pall Corporation)进行，其中微米粒子悬浮液通过过滤进行浓缩并反复用新鲜水稀释以洗涤微米粒子。
在本发明的一实施方案中，在制备生物可降解的微米粒子或纳米粒子期间所采用的工艺参数意在获得具有确定的形状、粒度分布和一定量的以实质上可再生的方式被截留在聚合物基质中的活性药剂的微米粒子或纳米粒子。在优选方案中，本发明所采用的制备微米粒子或纳米粒子的方法诸如通过w/o、o/w、w/o/w和o/w/o，更优选o/w乳化技术是本领域已知的溶剂蒸发技术。用于制备本发明的微米粒子或纳米粒子的不同的成分从本领域已知的常用化合物中进行选择。
在另外的实施方案中，在o/w乳化技术中，活性剂和生物可降解的聚合物被溶解在与水不能混溶的溶剂(被认为是“油相”)中；使用包含乳化剂的“水相”对该溶液进行均化。得到的乳液在任选的中等加热和任选的施加真空的条件下进行搅拌，从而在搅拌期间蒸发内部有机溶剂，留下由于生物可降解的聚合物从油相的硬化而形成的微米粒子或纳米粒子的悬浮液。在加工期间使用的乳化剂和有机溶剂二者都消失，并因此不存在于最终产品中或以可接受的限度存在于最终产品中。在本发明的方法中，通过搅拌或加热而蒸发除去有机溶剂，以及通过用水洗涤除去乳化剂。另外，乳化剂增强了油滴对抗聚结的稳定性。乳化剂在水相中的浓度强烈地影响了药物在微米粒子内的分布和释放模式。另外，任选地将乳化剂加入到水相中以保持沉淀的生物可降解的聚合物作为细微的独立的分散粒子。
在本发明的另一个实施方案中，生物可降解的微米粒子或纳米粒子通过喷雾干燥或冷冻干燥技术制备。为了获得所需的微米粒子或纳米粒子，在组合物中使用适当量的防冻剂以帮助组合物在用于重构的稀释剂(媒介物)中的容易分散性。在喷雾干燥或冷冻干燥时，防冻剂诸如乳糖、海藻糖、蔗糖或甘露醇优选与生物可降解的药物微米粒子形式一起被并入到组合物中。
在本发明的一实施方案中，微米粒子优选是球状的。微米粒子的平均粒度范围为约1到约250微米，优选约2到约150微米，和更优选约10到约100微米，通过本领域已知的适当技术进行测量，从而可使用标准尺度针进行微米粒子对受试者的给药。还观察到粒度分布范围更窄，微米粒子在液体媒介物中的再分散性更好，和药物从该微米粒子的释放模式的重现性更好。在一实施方案中，本发明的可注射组合物是包括活性剂的纳米粒子形式，该粒子优选具有的平均粒度范围为约100纳米到约2000纳米，其中所述纳米粒子被悬浮在媒介物中并被靶向用于递送到特定的疾病部位以提供活性剂的持续释放达延长时段。
在一实施方案中，本发明的组合物优选是非肠道组合物形式，其可被给药至受试者、动物或人，优选通过肌肉内、皮内、经皮或皮下途径进行。具体而言，本发明的非肠道组合物可以通过诸如以下的任一途径被给予：腹内，关节内，囊内(intra-capsular)，子宫颈内，颅内，导管内(intra-ductal)，硬脑膜内，病灶内，眼内，腔室内，壁内(intra-mural)，术中(intra-operative)，顶骨内，腹膜内，胸膜内(intra-plural)，肺内，脊椎内，胸内，气管内，鼓室内(intra-tyrnpanic)，子宫内或透皮。在优选方案中，本发明的组合物是非肠道组合物形式，其可通过肌肉内或皮下途径被给药。
在一实施方案中，本发明的原地胶凝组合物可以直接递送活性成分到靶标并通过活性成分在目标区域内的受控释放提供短期或长期的治疗。该组合物的施用可通过对于将活性成分体内引入到受试者诸如哺乳动物中所必需的任何手段进行，包括介入性手术和/或优先通过注射的施用。用于递送本发明的组合物的非肠道途径选自：皮下、肌肉内、眶内、囊内、脊椎内、胸骨内等等。体内形成的储库具有选自以下的连续性：粘性材料、胶凝或半固体，及其组合。活性成分从储库的释放速率可以基于以下的一个或多个因素的不同而异：诸如，初始粒度，胶凝在制剂中的水平，活性剂的量，任何其它材料在制剂中的水平，受试者，受试者代谢，给药部位，及其组合。
在基本实施方案中，由本发明组合物形成的储库在储库内在相对短的时段内截留活性成分微米粒子或纳米粒子，从而使得任何游离的微米粒子或纳米粒子在从储库中被运走之前大体上被凝结过程所俘获。为了本说明书的目的，“储库”被定义为是这样的物质(优选包含活性剂)，其保持为紧邻注射部位，从而使得活性剂释放达延长时段。在一实施方案中，储库在受试者的体内环境中随着时间的消释而蚀刻/溶解，并且在这种情况下释放活性剂进入受试者。本发明的另外的优点是从注射部位的渗漏最小化或完全不存在。制剂的胶凝特征将活性成分微米粒子或纳米粒子结合在紧邻注射部位处。这避免了制剂流回出注射位点，从而防止了活性剂的不需要的浪费，还提供了洁净的创伤/给药区域。另外，微米粒子或纳米粒子和聚合物递送系统的组合还增加了药物递送系统的设计灵活性以允许更适于个体需要。这种药物递送系统通过调节药物溶出速率和胶凝基质侵蚀速率而具有调节的或改善的释放模式以及个性化的递送系统。
在本发明的又一个实施方案中，提供了在活体内原地形成储库胶凝或移植物的方法，包括根据本文所述方法制备原地胶凝制剂，将制剂置于体内并允许液体媒介物分散或消散以产生固体或胶凝移植物。在本发明的又一个实施方案中，提供了本文所述的原地胶凝制剂在制备用于治疗哺乳动物特别人中的可用活性剂进行治疗的病况的药物中的应用。
本发明的又一个实施方案是提供使用本发明的组合物的方法，包括对有需要的受试者/患者是药有效量的所述组合物。在另一个实施方案中，提供了本发明的组合物在制备用于预防、改善和/或治疗疾病/病症的药物中的应用。
以上所述的示例性实施方案被认为在各个方面都是说明性的，而不是对本发明构成限制。因此，本发明能够由本领域技术人员从本文所述的说明衍生出的详细实施进行各种改变。所有这些改变和修改被认为处在本发明的范围和精神内。
实施例
实施例1(F-1)：
编号    成分                        量/单位剂量
   组分1
1.      阿那曲唑                    30.0mg
2.      丙交酯-乙交酯共聚物75/25    270.0mg
3.      聚乙烯醇                    22.5mg(在加工期间消失)
4.      二氯甲烷                    2.4ml(在加工期间消失)
5.      纯化水                      5.4ml(在加工期间消失)
6.      甘露醇                      60.0mg
   组分2
1.      羧甲基纤维素钠              30mg
2.      纯化水                      1.5ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在纯化水中并通过连续搅拌冷却到室温制备溶液，
ii)将阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲烷中并在均化下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌直到二氯甲烷完全蒸发留下微米粒子的悬浮液，
iv)用水洗涤步骤(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，通过在约5℃下反复离心并将残余物再悬浮在新鲜的纯化水中进行洗涤，
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将所制备的微米粒子填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过将羧甲基纤维素钠和纯化水混合制备组分2并将其填充在小瓶中。
实施例2(F-2)：
编号     成分                       量/单位剂量
  组分1
1.       阿那曲唑                   30.0mg
2.       丙交酯-乙交酯共聚物75/25   270.0mg
3.       聚乙烯醇                   22.5mg(在加工期间消失)
4.       二氯甲烷                   2.4ml(在加工期间消失)
5.       纯化水                     5.4ml(在加工期间消失)
6.       甘露醇                     60.0mg
7.       羧甲基纤维素钠             45.0mg
  组分2
1.       花生油                     1.425ml
2.       聚山梨酯80                 0.075ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在纯化水中并通过连续搅拌冷却到室温制备溶液，
ii)将阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲烷中并在均化下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌直到二氯甲烷完全蒸发留下微米粒子的悬浮液，
iv)用水洗涤步骤(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将所制备的微米粒子与羧甲基纤维素钠共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过将花生油和聚山梨酸酯80混合制备组分2并将其填充在小瓶中。
实施例3(F-3)：
编号    成分                         量/单位剂量
  组分1
1.      阿那曲唑                     30.0mg
2.      丙交酯-乙交酯共聚物75/25     600.0mg
3.      聚乙烯醇                     50.0mg(在加工期间消失)
4.      二氯甲烷                     5.0ml(在加工期间消失)
5.      纯化水                       10.0ml(在加工期间消失)
6.      甘露醇                       60.0mg
7.      羧甲基纤维素钠               63.0mg
   组分2
1.      丙二醇                       1.26ml
2.      甘油                         0.63ml
3.      盐水pH 7.4，用磷酸盐缓冲     0.21ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在纯化水中并通过连续搅拌冷却到室温制备溶液，
ii)将阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲烷中并在均化下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌直到二氯甲烷完全蒸发留下微米粒子的悬浮液，
iv)用水洗涤步骤(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将所制备的微米粒子与羧甲基纤维素钠共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过将丙二醇、甘油和用磷酸盐缓冲的盐水pH 7.4混合制备组分2并将其填充在小瓶中。
实施例4(F-4)：
编号    成分                        量/单位剂量
  组分1
1.      阿那曲唑                    30.0mg
2.      丙交酯-乙交酯共聚物75/25    600.0mg
3.      聚乙烯醇                    50.0mg(在加工期间消失)
4.      二氯甲烷                    5.0ml(在加工期间消失)
5.      纯化水                      10.0ml(在加工期间消失)
6.      甘露醇                      60.0mg
7.      羧甲基纤维素钠              63.0mg
  组分2
1.      花生油                      2.01ml
2.      聚山梨酯80                  0.09ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯醇溶解在纯化水中并通过连续搅拌冷却到室温制备溶液，
ii)将阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲烷中并在均化下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌直到二氯甲烷完全蒸发留下微米粒子的悬浮液，
iv)用水洗涤步骤(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，
v)将最终获得的残余物分散在甘露醇溶液中，冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将所制备的微米粒子与羧甲基纤维素钠共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过将花生油和聚山梨酸酯80混合制备组分2并将其填充在小瓶中。
实施例5：
编号    成分           量/单位剂量
  组分1
1.      多奈哌齐            100.0mg
2.      聚(ε-己内酯)       700.0mg
3.      聚乙烯基吡咯烷酮    240.0mg(在加工期间消失)
4.      二氯乙烷            10.0ml(在加工期间消失)
5.      注射用水            24.0ml(在加工期间消失)
6.      蔗糖                17.0mg
7.      羟乙基纤维素        45.0mg
  组分2
1.      丙二醇              1.4ml
2.      甘油                0.4ml
3.      乙醇                0.2ml
过程：
i)通过在搅拌下将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在注射用水中并通过连续搅拌制备聚乙烯基吡咯烷酮溶液，
ii)将多奈哌齐和聚ε-己内酯溶解在二氯乙烷中并在均化下将该透明溶液加入到聚乙烯基吡咯烷酮溶液中，
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌直到二氯乙烷完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液，
iv)将步骤(iii)的微米粒子用注射用水洗涤以除去聚乙烯基吡咯烷酮，
v)将最终获得的步骤(iv)的残余物分散在蔗糖溶液中并冻干以获得包括多奈哌齐微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将步骤(v)的微米粒子与羟乙基纤维素共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过混合丙二醇、乙醇和甘油制备组分2。
实施例6：
编号    成分                量/单位剂量
   组分1
1.      利培酮               37.5mg
2.      聚(蓖麻酸)           700.0mg
3.      季戊四醇             240.0mg(在加工期间消失)
4.      二氯乙烷             10.0ml(在加工期间消失)
5.      注射用水             24.0ml(在加工期间消失)
6.      甘露醇               17.0mg
7.      羧甲基纤维素钠       45.0mg
  组分2
1.      丙二醇               1.5ml
2.      乙醇                 0.5ml
过程：
i)通过将季戊四醇溶解在注射用水中制备季戊四醇溶液，
ii)将利培酮和聚蓖麻酸溶解在二氯乙烷中并在均化下将该透明溶液加入到季戊四醇溶液中，
iii)搅拌步骤(ii)的乳液直到二氯乙烷蒸发，留下微米粒子的悬浮液，
iv)将步骤(iii)的微米粒子用注射用水洗涤以除去季戊四醇，
v)将最终获得的步骤(iv)的残余物分散在甘露醇溶液中并冻干以获得包括利培酮微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将步骤(v)的微米粒子与羧甲基纤维素钠共混并填充在适当的小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过混合丙二醇和乙醇制备组分2并填充在小瓶中。
实施例7；
编号    成分                    量/单位剂量
  组分1
1.      齐拉西酮                50.0mg
2.      丙交酯-乙交酯共聚物     300.0mg
3.      聚乙烯基吡咯烷酮        200.0mg(在加工期间消失)
4.      二氯甲烷                40.0ml(在加工期间消失)
5.      注射用水                100.0ml(在加工期间消失)
6.      甘露醇                  17.0mg
7.      甲基纤维素              30.0mg
组分2
1.      丙二醇                  1.5ml
2.      甘油                    0.5ml
过程：
i)通过在连续搅拌下将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在注射用水中制备聚乙烯基吡咯烷酮溶液，
ii)将齐拉西酮和丙交酯-乙交酯共聚物溶解在二氯甲烷中并在均化下将该透明溶液加入到聚乙烯基吡咯烷酮溶液中，
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌直到二氯甲烷完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液，
iv)将步骤(iii)的微米粒子用注射用水洗涤以除去聚乙烯基吡咯烷酮，
v)将最终获得的步骤(iv)的残余物分散在甘露醇溶液中并冻干以获得包括齐拉西酮微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将步骤(v)的微米粒子与甲基纤维素共混并填充在小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过混合丙二醇和甘油制备组分2并填充在小瓶中。
实施例8：
编号    成分                    量/单位剂量
   组分1
1.      阿立哌唑                100.0mg
2.      丙交酯-乙交酯共聚物     600.0mg
3.      聚乙烯醇                200.0mg(在加工期间消失)
4.      二氯甲烷                40.0ml(在加工期间消失)
5.      注射用水                100.0ml(在加工期间消失)
6.      甲基纤维素              50.0mg
  组分2
1.      丙二醇                  1.7ml
2.      甘油                    0.3ml
过程：
i)i)通过在连续搅拌下将聚乙烯醇溶解在注射用水中制备聚乙烯醇溶液，
ii)将阿立哌唑和丙交酯-乙交酯共聚物溶解在二氯甲烷中并在均化下将该透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，
iii)将步骤(ii)的乳液搅拌直到二氯甲烷完全蒸发，留下微米粒子的悬浮液，
iv)将步骤(iii)的微米粒子用注射用水洗涤以除去聚乙烯醇，通过在2500rpm下在5℃反复离心达5分钟并将残余物再悬浮在新鲜的注射用水中进行洗涤，
v)将最终获得的步骤(iv)的残余物冻干以获得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿立哌唑微米粒子的自由流动的粉末，
vi)将步骤(v)的微米粒子与甲基纤维素共混并填充在小瓶或预充式注射器中(组分1)，
vii)通过混合丙二醇和甘油制备组分2并填充在小瓶中。

Claims (32)

1.表现出最小突释的新型的可注射组合物，其包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物、至少一种生物可降解的聚合物、至少一种粘度增强剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述组合物被配制成可重构的生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中所述组合物是优选包括至少两个组分的多组分体系形式，并且其中所述组合物当体内给药接触体液时形成原地胶凝储库或移植物从而提供了活性剂的延长释放达延长时段。
2.权利要求1的组合物，其表现出的活性剂的最小突释通过该组合物在被给予到活宿主体内后不久由于粘度增强剂在足以形成固体或半固体的储库胶凝或移植物的水性生理学类型环境中逐渐溶胀而形成大体上的内聚性凝胶状物质而实现。
3.权利要求1的组合物，基于制剂的总重量，包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种生物可降解的聚合物，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，至少一种粘度增强剂，其量为约0.1％w/w到约95％w/w，和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其量为约0.1％w/w到约99.8％w/w，其中所述组合物被配制成可重构的生物可降解的微米粒子或纳米粒子，并且其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量为约1,000道尔顿到约200,000道尔顿，并且其中所述组合物提供了活性剂的延长释放达延长时段。
4.权利要求1的组合物，其中活性剂选自：阿那曲唑、多奈哌齐、阿立哌唑、奥氮平、利培酮和齐拉西酮。
5.权利要求1的组合物，其中微米粒子的平均粒度范围为约1微米到约250微米，并且纳米粒子的平均粒度范围为约1000纳米到约2000纳米。
6.权利要求1或2的组合物，其中组合物为包括至少两个组分即组分1和组分2的多组分体系。
7.权利要求6的新型的可注射的储库组合物，其包括两个组分，其中组分1是可容易分散的组合物形式，优选为包括至少一种活性剂或其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或其混合物和至少一种生物可降解的聚合物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的微米粒子或纳米粒子；并且其中组分2是用于对组分1进行重构的液体媒介物形式，其包括至少一种与水能混溶的溶剂或与水不能混溶的溶剂和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂；并且其中该组合物包括至少一种粘度增强剂，其存在于组分1或组分2或二者中。
8.权利要求7的组合物，其中粘度增强剂以未水合的形式存在。
9.权利要求7的组合物，其中生物可降解的微米粒子或纳米粒子部分地或全部地被包埋在当接触体液时通过发生水合并在生物可降解的微米粒子周围形成凝胶而起到释放调节剂作用的粘度增强剂中。
10.权利要求1的组合物，其中生物可降解的聚合物选自：乳酸基聚合物；羟基乙酸基聚合物；D，L-丙交酯-乙交酯共聚物；聚ε-己内酯诸；聚酐；聚癸二酸；聚蓖麻酸；聚富马酸；聚脂肪酸二聚体；聚对苯二酸；聚间苯二酸；聚(对-{羧基苯氧基}甲烷)；聚(对-{羧基苯氧基}丙烷)；聚(对-{羧基苯氧基}己烷)；聚胺；聚氨酯；聚酯酰胺；聚原酸酯；聚对二氧环己酮；聚羟基丁酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚酰胺；聚酯酰胺；聚氨酯；聚缩醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚硅氧烷；聚磷腈；琥珀酸酯；透明质酸；聚苹果酸；聚氨基酸；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚苯乙烯；合成纤维素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羟基纤维素；壳多糖；脱乙酰壳多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基异山梨醇醚；脂质诸如胆固醇、卵磷脂；谷氨酸-谷氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。
11.权利要求10的组合物，其中乳酸基聚合物是聚丙交酯或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物。
12.权利要求11的组合物，其中D，L-丙交酯-乙交酯共聚物具有的乳酸与羟基乙酸的单体比为100∶0到约10∶90并且具有的平均分子量为约1,000到200,000道尔顿。
13.权利要求7的组合物，其中组分1另外包括选自以下的赋形剂：通道形成剂、油性组分、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或其混合物。
14.权利要求13的组合物，其中乳化剂选自：聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚山梨酯；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；明胶；卵磷脂；聚氧化乙烯蓖麻油衍生物；生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；生育酚棕榈酸酯和生育酚醋酸酯；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，或其混合物。
15.权利要求13的组合物，其中通道形成剂选自：聚二醇、乙基乙烯基醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、多糖、糖类、糖醇，或其混合物。
16.权利要求1的组合物，其中粘度增强剂选自：纤维素衍生物，诸如羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物(Pluronics)，多糖诸如氨基多糖，琼脂，果胶，海藻酸，右旋糖酐，淀粉和脱乙酰壳多糖，蛋白质，聚氧化乙烯，丙烯酰胺聚合物，聚羟基酸，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基，聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二酸酯，聚乙烯醇诸如聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基卤化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纤维素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己内酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。
17.权利要求16的组合物，其中粘度增强剂是羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
18.权利要求7的组合物，其中组分2的液体媒介物是水性媒介物形式，包括水和任选的选自以下的与水能混溶的溶剂：与水能混溶的醇；二甲亚砜；二甲基甲酰胺；与水能混溶的醚；与水能混溶的腈；与水能混溶的酮；酰胺；丙二醇；甘油；聚乙二醇400；四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，或其混合物。
19.权利要求18的组合物，其中与水能混溶的溶剂选自甘油、乙醇、丙二醇和聚乙二醇，或其混合物。
20.权利要求7的组合物，其中液体媒介物是包括至少一种选自以下的油性组分的油性媒介物：植物油，诸如玉米油、杏仁油、向日葵油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉子油等；或亲脂性化合物诸如二甲基异山梨醇醚。
21.权利要求7的组合物，其中组分2另外包括一种或多种助表面活性剂、共溶剂、亲水性溶剂、防腐剂、抗氧化剂、消泡剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节剂、渗透压调节剂、等渗剂，或其混合物。
22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中组合物另外包括热胶凝聚合物或水胶凝聚合物。
23.权利要求1-22中任一项的组合物，其可通过以下途径被给药至受试者：肌肉内，皮内，经皮或皮下，腹内，关节内，囊内，子宫颈内，颅内，导管内，硬脑膜内，病灶内，眼内，腔室内，壁内，术中，顶骨内，腹膜内，胸膜内，肺内，脊椎内，胸内，气管内，鼓室内，子宫内或透皮。
24.制备权利要求1的可注射组合物的方法，包括制备微米粒子或纳米粒子和液体媒介物，其中所述微米粒子或纳米粒子可在给药前进行重构。
25.制备权利要求1-22中任一项的可注射组合物的方法，包括以下步骤：
i)将活性剂与生物可降解的聚合物混合以形成微米粒子或纳米粒子，
ii)将步骤(i)的微米粒子或纳米粒子与任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iii)将液体媒介物与任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
iv)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需组合物。
26.制备权利要求1-22中任一项的可注射组合物的方法，包括以下步骤：
i)将活性剂和生物可降解的聚合物溶解或分散在与水不能混溶的溶剂中，
ii)用水性乳化剂溶液对步骤(i)的溶液均化，蒸发溶剂以形成微米粒子或纳米粒子，洗涤并冷冻干燥微米粒子或纳米粒子，
iii)将步骤(ii)的微米粒子或纳米粒子与任选的粘度增强剂和/或任选的一种或多种赋形剂混合以形成组分1，
iv)将液体媒介物与任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得所需组合物。
27.制备权利要求1-22中任一项的可注射组合物的方法，包括以下步骤：
i)将活性剂与生物可降解的聚合物溶解在适当的溶剂中并喷雾干燥以形成微米粒子或纳米粒子，
ii)使用适当的防冻剂对微米粒子或纳米粒子进行冷冻干燥，
iii)将步骤(ii)的微米粒子或纳米粒子与任选的粘度增强剂混合以形成组分1，
iv)将液体媒介物与任选的粘度增强剂和/或其它赋形剂混合以形成组分2，和
v)在给药前将组分1和组分2混合以获得适当的可注射剂型组合物。
28.在活体内原地形成储库胶凝或移植物的方法，包括制备权利要求1的原地胶凝制剂，将该制剂置于体内并允许液体媒介物分散或消散以产生固体或胶凝移植物。
29.适于在有需要的受试者的体内从权利要求1的新型组合物原地形成生物可降解的储库胶凝或移植物的药物药包，其包括包含至少一种活性成分的微米粒子和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置，和包含液体媒介物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的装置；其中所述装置允许在将两个装置内的内容物给药到受试者体内之前将两个装置内的内容物排出从而使其能够混在一起。
30.权利要求1的原地胶凝制剂或移植物组合物在制备用于治疗哺乳动物特别是人中的病况的药物中的应用。
31.使用权利要求1的组合物的方法，该方法包括对有需要的受试者/患者给予有效量的所述组合物。
32.基本上由本文描述的和由实施例说明的药物组合物和制备该药物组合物的方法。
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