BRPI0718288A2 - Composições de depósito injetável e processo de preparação de tais composições - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES DE DEPÓSITO INJETÁVEL E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE TAIS COMPOSIÇÕES".

CAMPO DA INVENÇÃO 5 A presente invenção refere-se a novas composições de depósito

gelificante in situ injetáveis ou de implante exibindo liberação de jato mínima, que compreendem pelo menos um agente ativo ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, derivados, isômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análo- gos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes, pelo menos um 10 polímero biodegradável, pelo menos um agente intensificador de viscosidade e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que as composições são formuladas como micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis, reconstituíveis, e em que as ditas composições estão na forma de um sistema multicomponente que compreende preferivelmente pe- 15 Io menos dois componentes, e em que as ditas composições proporcionam uma liberação prolongada do(s) agente(s) ativo(s) por períodos de tempo prolongados. A presente invenção descreve também um processo para a preparação de tais composições e método de uso de tais composições. Pre- ferivelmente, as composições aumentam a eficácia do tratamento associado 20 particularmente a doenças crônicas, levando à maior complacência do paci- ente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

É frequentemente desejável administrar fármacos usando formu- lações de liberação controlada ou constante que pode manter níveis sanguí- 25 neos terapêuticos do agente ativo (fármaco) por períodos de tempo prolon- gados. Essas formulações de liberação controlada reduzem a frequência para conveniência e complacência, melhoradas, do paciente, e reduzem também a gravidade e frequência dos efeitos laterais. Mantendo-se os níveis sanguíneos substancialmente constantes e evitando flutuações no nível 30 sanguíneo do fármaco particularmente associado às formulações de libera- ção imediata, convencionais, que são associadas às formulações de libera- ção imediata, convencionais, que são administradas várias vezes ao dia, as formulações de liberação controlada ou constante podem proporcionar um melhor perfil terapêutico que é obtenível com formulações de liberação ime- diata, convencionais. É também frequentemente desejável estender o tempo de liberação de um fármaco injetado para aumentar sua duração de ação, ou 5 para reduzir seus efeitos tóxicos. Formulações que são prontamente solú- veis no corpo são usualmente absorvidas rapidamente e proporcionam um jato repentino do fármaco disponível em oposição a uma liberação mais de- sejável e gradual do agente farmacologicamente ativo. Essa liberação de "jato" resulta frequentemente em uma porção substancial do agente benéfi- 10 co, se não todo, que está sendo liberado em um tempo muito curto, por e- xemplo, de horas ou de 1 a 2 dias. Várias tentativas foram feitas para pro- porcionar composições de liberação controlada, mas não têm tido êxito em superar certos problemas associados a formas de dosagem parenteral de longa ação, tal como obtenção de uma liberação prolongada por um período 15 desejado, estabilidade em fluidos teciduais, toxicidade reduzida, reprodutibi- Iidade de preparação, e eliminação de efeitos físicos, bioquímicos, ou toxico- lógicos indesejados associados às composições.

Quando a preocupação com o paciente é a complacência, uma abordagem provável é desenhar composições de forma de dosagem de Ion- ga ação da medicação, ou seja, formas de dosagem em que uma adminis- tração única leva a uma liberação constante da medicação sobre um período de tempo prolongado. Isso, por sua vez, simplifica o regime de dosagem que um paciente necessita para aderir ao mesmo, reduzindo assim a oportunida- de para não complacência que ocorre com um programa mais rigoroso de administração freqüente. Dentre tais formas de dosagem está a formulação de depósito, que pode ser administrada de vários modos, inclusive intramus- cular ou subcutaneamente por injeção. A injeção de depósito é especifica- mente formulada para proporcionar uma liberação constante da medicação por um período de tempo prolongado como dias, semanas, meses ou até anos, como no caso de formulações de liberação constante parenterais.

O uso de implantes injetáveis para distribuição de fármacos é bem conhecido. Ambas as versões biodegradáveis e não biodegradáveis têm sido comercializadas desde 1980. Exemplos destas são Zoladex®, for- mulação de polilactídeo-coglicolídeo de goserelina para o tratamento de câncer da mama e Nortplant®, um dispositivo de silicone não biodegradável para contracepção. Formulações de micropartículas injetáveis pequenas são 5 bem conhecidas, em que um exemplo é Lupron Depot®, uma formulação de Ieuprolida para o tratamento de câncer da próstata. Uma desvantagem de tais sistemas de distribuição preformados é a administração. Bastões cilín- dricos, tal como Zoladex®, requerem agulhas de orifício grande para a im- plantação. Contudo, formulações injetáveis compreendendo micropartículas 10 ou nanopartículas permitem que agulhas com orifícios menores sejam usa- das para administração in vivo. Mais recentemente, têm sido desenvolvidas formulações que são injetadas como um líquido, mas sofrem alteração para uma formulação sólida in vivo, que são referidas como 'sistemas gelificantes in situ'. Essas formulações podem ser injetadas intramuscular ou subcutane- 15 amente através de agulhas de orifícios pequenos e empregam somente sol- ventes biocompatíveis.

Inibidores de aromatase são uma classe de compostos que a- gem sistemicamente para inibir a síntese do estrogênio nos tecidos. Esses compostos impedem a biossíntese do estrogênio por meio da inibição da 20 enzima aromatase, que catalisa a conversão dos androgênios adrenais (an- drostenodiona e testosterona) a estrogênios (estrogênio e estradiol). Portan- to, tem havido interesse no desenvolvimento desses compostos como tera- pias potenciais para câncer da mama responsivo a hormônios em mulheres na pós-menopausa. Anastrozol (ARIMIDEX®) é um inibidor de aromatase 25 não esteroidal, que é altamente seletivo, bem tolerado e é eficaz no trata- mento do câncer da mama avançado. Donepzil e seus sais são aplicados no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo distúrbio de demência e de déficit de atenção. Em particular, cloridrato de donepezil é empregado como um agente farmaceuticamente ativo para o tratamento sintomático de 30 demência de Alzheimer de suave a moderada e é correntemente formulado como comprimidos revestidos com filme de doses de 5 mg e 10 mg para administração oral, uma vez ao dia, sob o nome comercial ARICEPT®. A publicação US 20020034532 refere-se a uma composição de gel de depósito injetável que compreende um polímero biocompatível; um solvente que dissolve o polímero biocompatível e forma um gel viscoso; um agente benéfico; e um agente emulsificante na forma de uma fase em gotí- 5 cuias dispersas no gel viscoso. A Patente US 6.287.588 reivindica uma composição de distribuição de agente de fase dual que compreende uma fase contínua de hidrogel biodegradável, uma fase particulada descontínua que compreende partículas definidas; e um agente para ser distribuído con- tido em pelo menos a dita fase particulada descontínua. A liberação do a- 10 gente bioativo é descrita como sendo modulada por fase de micropartícula sozinha ou tanto na matriz de micropartícula como na de gel. A dita invenção descreve um tipo de congelamento térmico reverso de matriz. Contudo, a dita invenção não descreve por meio de ilustrações claras a formação do hidrogel polimérico no sítio da injeção por efeito não solvente pelo uso de um 15 polímero celulósico não hidratado na composição de suspensão reconstituí- da tendo fácil seringabilidade a ser usada como uma injeção de depósito.

A publicação US 20040146562 pertence a um kit farmacêutico para preparação de uma formulação de depósito injetável compreendendo um composto aril-heterocíclico solubilizado o não solubilizado; e um veículo 20 líquido que compreende um agente de viscosidade, com a condição que quando o dito composto aril-heterocíclico está não solubilizado, o dito veícu- lo contém ainda um solubilizante. A publicação US 20020034532 refere-se a uma composição de gel de depósito injetável que compreende um polímero biocompatível, um solvente que dissolve o polímero biocompatível e forma 25 um gel viscoso; um agente benéfico; e um agente emulsificante na forma de gotículas dispersas no gel viscoso. A Patente DE 19847593 refere-se a uma composição para administração parenteral que compreende um agente ativo e um material de veículo que consiste em micropartículas esféricas de diâ- metro médio de 1 nm a 100 μηι e pelo menos parte de polissacarídeo linear 30 insolúvel em água. A publicação US 20050153841 refere-se a uma formula- ção para administração parenteral a um paciente, compreendendo pelo me- nos um solvente miscível em água; pelo menos um agente gelificante e pelo menos um agente ativo, caracterizada pelo fato de que o agente gelificante está em forma particulada e suspensa no solvente. Contudo, a dita invenção não descreve a modulação dual dos padrões de liberação de fármaco usan- do simultaneamente um sistema gelificante disperso com a forma particulada 5 de controle de liberação de fármaco em micropartículas desejáveis.

A publicação US 20060154918 refere-se a uma composição de olanzapina nanoparticulado injetável que compreende nanopartículas de o- Ianzapina tendo um tamanho médio de partícula eficaz, que resulta em uma eficácia terapêutica de cerca de uma semana ou mais, pelo menos estabili- 10 zador de superfície; e um veículo farmaceuticamente aceitável. A publicação US 20060193825 refere-se a formulações farmacêuticas que compreendem um complexo iônico sólido de um polipeptídeo que tem um ponto isoelétrico menor que o pH fisiológico e uma molécula de veículo aniônica. A publica- ção US 20040024069 descreve uma composição de depósito injetável que 15 compreende um polímero bioerodível, biocompatível; um solvente tendo miscibilidade em água de menos que ou igual a 7% a 25°C, em uma quanti- dade eficaz para plastificar o polímero e formar um gel com ele, em que o dito solvente é um álcool aromático; uma quantidade tixotrópica de um agen- te tixotrópico misturado com a solução polimérica eficaz para formar uma 20 composição tixotrópica, em que o agente tixotrópico é selecionado do grupo que consiste essencialmente em alcanóis inferiores e sendo a dita quantida- de menor que 15% em peso do peso combinado do solvente e do agente tixotrópico; e um agente benéfico. A publicação US 2005163859 refere-se a uma composição que compreende um sal que contém um composto farma- 25 ceuticamente ativo e contraíon lipofílico; e um solvente farmaceuticamente aceitável; em que o sal e o solvente formam uma solução e em que pelo menos uma porção do sal precipita quando a composição é injetada na á- gua. A publicação US 20040138237 descreve uma formulação de depósito injetável que é viscosa, ou se torna viscosa in situ, que compreende uma 30 ziprasidona solubilizada. O complexo Iiofilizado de ziprasidona e ciclodextri- na solubilizado é suspenso em agentes de viscosidade não aquosos como óleo de gergelim gelificado com monoestearato de alumínio; e sistema gelifi- cante in situ, tal como, por exemplo, ácido esteárico e N-metil pirrolidona. As publicações PCT W0200726145 e W0200726138 descrevem uma formula- ção de implante e gelificante in situ compreendendo anastrozol, um polímero de polilactídeo ou copolímero de poli(lactídeo-co-glicolídeo) e um solvente.

5 Investigações em pesquisa de liberação controlada foram efetu-

adas especialmente para obter um sistema de distribuição de 1 a 2 meses para agentes biologicamente ativos ou polipeptídeos usando polímero de poli(lactídeo/glicolídeo). Contudo, a maioria desses sistemas tem um ou mais dos seguintes problemas: fraca eficácia de encapsulação e 'liberação 10 de jato' grande seguida por uma 'não liberação' intermediária ou 'fase de a- traso' até a degradação do polímero. Em geral, a liberação desses polímeros ocorre em um período de cerca de 4 semanas a cerca de vários meses. A- lém disso, de modo a obter essa liberação, quantidades substancialmente altas de liberação de polímeros hidrofóbicos de alto peso molecular eram 15 geralmente usadas, o que resulta frequentemente no polímero residual re- manescente no sítio de administração bem depois da liberação de um ativo. A presente invenção proporciona novas composições de depósito gelificante in situ ou de implante, que aliviam as limitações da técnica.

Várias tentativas para proporcionar composições de forma de dosagem para sustentar níveis de medicação, incluindo o uso de materiais biodegradáveis para distribuição de agente ativo por períodos de tempo pro- longados, foram previamente descritas. Muitas composições parenterais de liberação constante descritas na técnica podem exibir um liberação aumen- tada de agente biologicamente ativo nas primeiras vinte e quatro horas de- pois da administração, comumente referida com 'jato'. Em alguns casos, es- se jato pode resultar em um aumento indesejável nos níveis do agente bio- logicamente ativo, acarretando efeitos tóxicos e/ou de liberação mínima do agente, proporcionando, depois disso, uma concentração subterapêutica do agente ativo. Portanto, ainda há necessidade de se proporcionar composi- ções de depósito parenteral constante, em que um controle próprio sobre a cinética de liberação, por exemplo, reduzindo-se a liberação do jato do agen- te ativo pode ser exercido e uma liberação contínua do agente ativo por um período de tempo mais longo, por exemplo, por uma semana ou um mês ou por três meses ou mais pode ser conseguida, tendo, ainda, boas caracterís- ticas de seringabilidade. Também, há uma necessidade não satisfeita por composições injetáveis de depósito, particularmente para uso de longo prazo 5 que sejam clinicamente toleráveis, eficazes e seguras, tenham baixo poten- cial para causar morbidez, e de relação custo-benefício aceitável. Tais com- posições aperfeiçoariam bastante a complacência dos pacientes já que elas aboliriam a necessidade para administração diária do fármaco por tempo substancialmente longo, que alivia as limitações da técnica anterior.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção tem por objetivo proporcionar novas com- posições gelificantes in situ ou de implante que exibem liberação de jato mí- nima, compreendendo pelo menos um agente ativo ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, derivados, isômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, aná- 15 logos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes, pelo menos um polímero biodegradável, pelo menos um agente intensificador de viscosi- dade e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis, em que as composições são formuladas como micropartículas ou na- nopartículas reconstituíveis, e em que as ditas composições estão na forma 20 de um sistema multicomponente que compreende, preferivelmente, pelo menos dois componentes, e em que as ditas composições proporcionam, assim, uma liberação prolongada do(s) ingrediente(s) ativo(s) por períodos de tempo prolongados.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar novas compo- 25 sições de depósito gelificante in situ injetáveis ou de implante, que exibem liberação de jato mínima do ingrediente ativo, em que as ditas formulações exibem uma liberação constante de uma dose eficaz do agente ativo por um período de pelo menos uma semana e/ou uma redução da liberação do jato do agente ativo em comparação com as formulações padrão, quando admi- 30 nistradas a um paciente por via parenteral.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar novas compo- sições de depósito gelificante in situ ou de implante que exibem jato mínimo do agente ativo, que é obtido pela formação de uma massa similar ao gel, substancialmente coesiva devido ao intumescimento gradual de agente(s) intensificador(es) de viscosidade no ambiente aquoso fisiológico suficiente para formar um gel de depósito sólido ou semissólido ou implante, logo de- 5 pois da composição ser administrada a um hospedeiro vivo.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar novas compo- sições de depósito gelificante in situ, injetáveis, de dois componentes ou de implante que exibem liberação de jato mínima, que compreendem pelo me- nos um agente ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, 10 isômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes de cerca de 0,1% p/p a cerca de 95% de p/p, pelo menos um polímero biodegradável em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 95% p/p, pelo menos um agente intensificador de viscosi- dade em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 95% p/p e, op- 15 cionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 99,8% p/p com base no peso total da formulação, em que as composições são formuladas como micropartícu- las ou nanopartículas biodegradáveis reconstituíveis, e em que o(s) políme- ro(s) biodegradável(veis) é(são) um polímero polilactídeo ou um polímero 20 poliglicolídeo ou um copolímero poli(lactídeo-co-glicolídeo) tendo um peso molecular médio de cerca de 1.000 Da a cerca de 200.000 Da, e em que as ditas composições proporcionam uma liberação prolongada do(s) agente(s) ativo(s) por períodos de tempo prolongados.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar novas compo- 25 sições de depósito injetáveis que compreendem pelo menos dois componen- tes, em que o componente-1 está na forma de uma composição prontamente dispersável, preferivelmente como micropartículas ou nanopartículas com- preendendo pelo menos um agente ativo e pelo menos um polímero biode- gradável, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente 30 aceitáveis, e em que a componente-2 está na forma de um veículo líquido para a reconstituição do componente-1 que compreende pelo menos um solvente miscível em água ou imiscível em água, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e em que as composições compreendem pelo menos um agente intensificador de viscosidade ou pre- sente no componente-1 ou no componente-2 ou em ambos. O(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade está(ão) presente(s) ou no componente-1 5 ou no componente-2 ou em ambos em uma forma não hidratada.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar novas compo- sições de depósito injetáveis que compreendem pelo menos dois componen- tes, em que o componente-1 está na forma de micropartículas ou nanopartí- culas biodegradáveis compreendendo pelo menos um agente intensificador 10 de viscosidade e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamen- te aceitáveis; em que a micropartícula ou nanopartícula biodegradável é par- cial ou inteiramente embutida no agente intensificador de viscosidade, que age como modificador de liberação mediante contato com os fluidos corpo- rais, tornando-se hidratada e formando um gel em torno das micropartículas 15 biodegradáveis.

Um objetivo da presente invenção é proporcionar novas compo- sições de depósito injetáveis, que compreendem pelo menos dois compo- nentes, em que o componente-1 está na forma de micropartículas ou nano- partículas biodegradáveis, compreendendo pelo menos um agente ativo, 20 pelo menos um polímero biodegradável, pelo menos um agente intensifica- dor de viscosidade e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis; em que o(s) agente(s) intensificador(es) e viscosidade é(são) pe- lo menos um polímero celulósico biocompatível, que age como estabilizante de micropartícula ou nanopartícula, modificador de liberação de agente ativo 25 e/ou um agente formador de gel.

É também um objetivo da presente invenção proporcionar novas composições de depósito injetáveis, que proporcionam uma composição es- coável para formar um gel biodegradável sólido ou semissólido ou implante in situ dentro do corpo, compreendendo pelo menos um polímero biodegra- 30 dável, pelo menos um agente intensificador de viscosidade e, opcionalmen- te, pelo menos um solvente biocompatível que pelo menos solubiliza parci- almente o(s) polímero(s) biodegradável(veis) e/ou o(s) agente(s) intensifica- dor(es) de viscosidade e é miscível ou dispersável em fluidos corporais a- quosos, e capazes de se dissiparem, se difundirem ou de se Iixiviarem da composição mediante colocação dentro de um corpo, depois do que o(s) polímero(s) biodegradável(veis) e/ou agente(s) intensificador(es) de viscosi- dade coagulam ou precipitam para formar o gel ou o implante.

Um outro objetivo da invenção é proporcionar um processo para a preparação de tais novas composições injetáveis, que compreende a pre- paração de micropartículas ou nanopartículas compreendendo agente(s) ativo(s) e um veículo líquido, no qual as ditas micropartículas ou nanopartí- cuias podem ser reconstituídas antes da administração.

Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar um mé- todo para formar um gel de depósito ou um implante in situ, em um corpo vivo, que compreende preparar uma formulação gelificante in situ, em um corpo vivo, que compreende preparar uma formulação gelificante in situ de 15 acordo com o método descrito aqui, colocar a formulação dentro do corpo e deixar que o veículo líquido se disperse ou se dissipe para produzir um im- plante sólido ou em gel.

Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar um kit farmacêutico adequado para a formação in situ de um gel de depósito ou 20 implante biodegradável das novas composições conforme descritas aqui, no corpo de um paciente que necessite deste, que compreende um dispositivo contendo micropartículas do(s) agente(s) ativo(s) e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos estáveis, e um dispositivo contendo veículo líquido e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis; 25 em que os dispositivos permitem a expulsão do conteúdo dos dois dispositi- vos para permitir que se misturem antes da administração do conteúdo no corpo do paciente.

Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar o uso de uma formulação de depósito gelificante in situ ou implante, conforme descrita, aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição tratável pelo agente ativo em mamífero, particularmente um ser humano. É ainda um outro objetivo da presente invenção proporcionar um método para usar as composições de acordo com a presente invenção, que compreende administrar a um sujeito/paciente que necessite deste uma quantidade eficaz da dita composição.

5 Preferivelmente, a composição é administrada a um paciente

particularmente humano ou animal por injeção, em que a composição forma um depósito de fármaco que libera o(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) por um período de tempo prolongado desejado, aumentando, assim, a eficá- cia do tratamento associado a doenças particularmente crônicas, levando a uma maior complacência do paciente.

As novas composições da presente invenção proporcionam pre- ferivelmente o(s) agente(s) ativo(s) para localização em certos tecidos, au- mentando, assim, a eficácia do tratamento, associados a tais tecidos. As composições da presente invenção podem ser usadas para profilaxia, ate- 15 nuação ou tratamento de doença(s) ou distúrbio(s) em um paciente que ne- cessite deste.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona novas composições de depósi- to gelificante in situ injetáveis ou de implante que exibem liberação de jato mínima, compreendendo pelo menos um agente ativo ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, derivados, isômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes, pelo me- nos um polímero biodegradável, pelo menos um agente intensificador de viscosidade e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que as composições são formuladas como micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis reconstituíveis, e em que as ditas partículas estão na forma de um sistema multicomponente compreendendo preferivel- mente pelo menos dois componentes, e em que as ditas composições pro- porcionam uma liberação prolongada do(s) agente(s) ativo(s) por período(s) de tempo prolongados. O agente ativo onde quer que descrito no relatório inteiro aqui engloba também seus sais farmaceuticamente aceitáveis, poli- morfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas, derivados ou misturas destes, a menos que de outro modo mencionado. O termo 'reconstituível' usado aqui significa que as micropartículas ou nanopar- tículas são receptivas à dispersão em um veículo aquoso, hidroalcoólico ou oleoso antes da administração.

5 Em uma modalidade, a presente invenção proporciona novas

composições de depósito gelificante in situ, injetáveis ou de implante que exibem jato mínimo, em que a dita formulação exibe uma liberação de uma dose eficaz do agente ativo por um período de pelo menos uma semana e/ou uma redução do jato de liberação do agente ativo em comparação com formulações padrão quando administrada a um paciente por via parenteral.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona no- vas composições de depósito gelificante in situ injetáveis ou de implante exi- bindo liberação de jato mínima do agente ativo, que é obtido pela formação de uma massa similar a gel, substancialmente coesiva devido ao intumesci- 15 mento gradual do(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade no ambiente aquoso do tipo fisiológico suficiente para formar um depósito sólido ou se- missólido ou implante logo depois da composição ser administrada a um hospedeiro vivo. As composições da presente invenção compreendem mi- cropartículas e nanopartículas do agente ativo, que fica embutido na matriz 20 gelificada in situ formada mediante administração in vivo; proporcionando assim um mecanismo dual para controlar a liberação do fármaco, isto é, a liberação controlada proporcionada pelo(s) polímero(s) biodegradável(veis) e a matriz gelificada formada devido à gelificação do(s) polímero(s) intensifica- dor(es) de viscosidade mediante contato com fluidos corporais.

A presente invenção proporciona novas composições injetáveis

compreendendo pelo menos um agente ativo, pelo menos um polímero bio- degradável, pelo menos um agente intensificador de viscosidade e, opcio- nalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que as composições são formuladas como micropartículas ou nanopartículas biode- 30 gradáveis reconstituíveis, e em que as ditas composições estão na forma de um sistema multicomponente que compreende preferivelmente pelo menos dois componentes, a saber, componente-1 e componente-2. Em uma modalidade preferida, a presente invenção proporciona novas composições de depósito gelificante in situ injetáveis de dois compo- nentes ou de implante, que exibem liberação de jato mínimo, compreenden- do pelo menos um agente ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 5 derivados, isômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes de cerca de 0,1% p/p a cerca de 95% p/p, pelo menos um polímero biodegradável em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 95% p/p, pelo menos um intensificador de vis- cosidade em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 95% p/p e, 10 opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 99,8% p/p com base no peso total da formulação, em que as composições são formuladas como micropar- tículas ou nanopartículas biodegradáveis reconstituíveis, e em que o(s) po- límero^) degradável(veis) é(são) um polímero de polilactídeo ou poliglicolí- 15 deo ou um copolímero de poli(lactídeo-co-glicolídeo) tendo um peso molecu- lar médio de cerca de 1.000 daltons a cerca de 200.000 daltons, e em que as ditas composições proporcionam uma liberação prolongada do(s) agen- te(s) ativo(s) por períodos de tempo prolongados.

Em uma modalidade da presente invenção são proporcionadas novas composições injetáveis, que compreendem um agente ativo e pelo menos um polímero biodegradável, em que a razão do agente ativo para o(s) polímero(s) biodegradável(veis) está(estão) entre cerca de 1:100 a cer- ca de 100:1.

Vários fármacos que requerem meio para administração de Ion- 25 go prazo para profilaxia e/ou tratamento de doença(s)/distúrbio(s) estão pre- sentemente disponíveis como formas de dosagem oral para administração diária. É obrigatório para o paciente em necessidade de tal tomar os fárma- cos diariamente para obter concentrações plasmáticas terapêuticas deseja- das para benefício terapêutico ótimo. A complacência do paciente com tal 30 regime de dosagem diária é, contudo, difícil de assegurar especialmente quando a duração da terapia é de duração longa ou intermediária ou para a vida toda. Assim, é necessário para formulações de liberação prolongada de tais agentes ativos aperfeiçoar a complacência/conveniência do paciente e proporcionar aos pacientes benefício terapêutico ótimo ao abolir a necessi- dade de administrar uma composição de dosagem diariamente, a qual a presente invenção fornece na forma de composições injetáveis.

5 As novas composições injetáveis da presente invenção levam a

uma dosagem freqüente menor dos fármacos, e ainda proporcionam um e- feito terapêutico aperfeiçoado com efeitos colaterais reduzidos por meio da uniformização eficaz das flutuações no perfil concentração plasmática- tempo. O mais importante é que as formulações de liberação prolongada da 10 presente invenção aperfeiçoam a 'qualidade de vida' de pacientes que se submetem ao tratamento de longo prazo para doenças/distúrbios crônicos tais como cânceres, psicose e similares.

É requerido que a nova composição injetável da presente inven- ção, que compreende dose eficaz de pelo menos um agente ativo, seja ad- 15 ministrada em volumes essencialmente baixos, que são convenientes para ser administrados e causam dor mínima durante a injeção. Ainda, as compo- sições de depósito gelificante in situ injetáveis de dois componentes ou de implante da presente invenção são desenhadas de tal modo que exibem uma partição gradual do depósito durante o estágio de formação de depósito 20 mediante administração in vivo, gerando assim uma liberação de 'jato' inicial surpreendentemente baixo do agente ativo. Esse, por sua vez, alivia a pos- sibilidade de quaisquer efeitos colaterais e aumenta a 'vida' do depósito ao produzir a liberação constante do agente ativo por período de tempo prolon- gado.

As novas composições de depósito, injetáveis, são capazes de

fornecer uma liberação constante do agente ativo por um período de tempo prolongado mesmo através do uso de quantidades substancialmente baixas de polímeros hidrofóbicos de alto peso molecular tal como o polímero de polilactídeo ou um polímero de poliglicolídeo ou um copolímero de po- 30 li(lactídeo-co-glicolídeo), resultando assim em menos polímero residual no sítio de administração depois da liberação do núcleo ativo. Ainda, as compo- sições da presente invenção são formuladas de modo que as chances de 'dose dumping' devido à falha no sistema é evitada ou substancialmente re- duzida na administração in vivo a um paciente.

Em uma outra modalidade, as novas composições de depósito injetáveis da presente invenção podem compreender uma pluralidade de 5 populações de micropartículas ou nanopartículas dispersas em um veículo líquido construído para liberar o agente em particulares intervalos de tempo diferentes depois da formação de um depósito que compreende partículas aprisionadas do agente ativo mediante administração in vivo. De acordo com uma modalidade, as proporções relativas do(s) polímero(s) biodegradá- 10 vel(veis) e o(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade podem ser varia- das para obtenção de tempo de liberação de jato diferente e da quantidade dos agentes ativos das composições da presente invenção.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção mediante administração in vivo forma um gel similar à esponja, substancial- 15 mente homogêneo ou um implante, que retêm sua consistência similar a gel por um período mais longo que os dispositivos da técnica anterior e permi- tem a distribuição do agente ativo por um período de tempo prolongado. A- lém disso, os poros de superfície do gel de depósito ou implante oferecem somente uma oportunidade limitada para que a água dos fluidos corporais 20 entre no implante imediatamente depois da implantação, controlando, assim, o efeito de jato.

Se a composição de polímero é para ser administrada como um gel injetável, o nível de dissolução do polímero precisará ser equilibrado com a viscosidade de gel resultante, para permitir que uma força razoável dis- 25 pense o gel viscoso de uma agulha, e o efeito de jato potencial. Géis alta- mente viscosos permitem que o agente benéfico seja distribuído sem exibir um efeito de jato significante, mas pode fazer com que fique difícil de dis- pensar o gel através de uma agulha. Portanto, as composições da presente invenção são projetadas compreendendo agente(s) intensificador(es) de vis- 30 cosidade presente(s) em uma forma não hidratada de modo a não intumes- cer ou tornar a composição injetável indesejavelmente viscosa durante a reconstituição antes da administração, permitindo, assim, que haja fácil se- ringabilidade através de uma agulha. Ao mesmo tempo, a liberação de 'jato' inicial indesejável do agente ativo é eliminada ou substancialmente minimi- zada já que o(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade não hidratado(s) na composição injetável depois da administração in vivo fica(m) gradualmen- 5 te hidratado(s) e intumesce(m) para formar uma massa coesiva similar a gel, através da qual o agente ativo é gradualmente liberado levando assim ao prolongamento da duração do fármaco.

Em uma modalidade, as composições de acordo com a presente invenção não têm um jato de liberação inicial isolado, mas sim uma liberação gradual no início que se estabiliza regularmente em direção ao perfil de libe- ração constante necessária e suficiente (nível circulante). A continuidade da liberação do agente ativo in vivo representa uma vantagem importante deste tipo de formulação, pois a dose circulante no paciente pode ser assim manti- da em níveis suficientes para obter um efeito terapêutico e a concentração de agente ativo circulante permanecerá maior que ou igual às exigências do tratamento sem um jato inicial, e sem picos ou depressões. Os inventores da presente invenção constataram, assim, que o uso de formulação tendo es- sas características de perfil de liberação faz com que seja possível aumentar os intervalos de tratamento e aliviar as exigências de dosagem freqüente, aumentando, assim, a complacência do paciente especialmente para o tra- tamento em condições patológicas de médio a longo prazo.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona novas composições injetáveis compreendendo um agente, pelo menos um políme- ro biodegradável e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceutica- 25 mente aceitáveis, em que as composições formuladas como micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis, que podem ser reconstituídas com um veículo líquido aquoso, hidroalcoólico ou oleoso, antes da administração. As novas composições estão na forma de uma composição gelificante in situ ou uma composição de implante, que formam um depósito mediante adminis- 30 tração in vivo mediante contato com fluidos corporais, proporcionando, por- tanto, uma liberação prolongada do agente ativo por períodos de tempo pro- longados. As novas composições da presente invenção são capazes de pro- duzir uma liberação do agente ativo por pelo menos 7 dias, preferivelmente, por um período de pelo menos 15 dias a 6 meses, ou mais.

De acordo com um aspecto da presente invenção, são propor- cionadas novas composições de depósito injetáveis, que compreendem pelo menos dois componentes, em que o componente-1 está na forma de uma composição prontamente dispersável, preferivelmente como micropartículas ou nanopartículas compreendendo pelo menos um agente ativo e pelo me- nos um polímero biodegradável, opcionalmente com um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis; e em que o componente-2 está na forma de um veículo líquido para reconstituição do componente-1 que compreende pelo menos um solvente miscível ou imiscível em água, opcionalmente com um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis; e em que as composições compreendem pelo menos um agente intensificador de viscosidade presente no componente-1 ou no componente-2 ou em ambos. 0(s) agente(s) intensi- ficador(es) de viscosidade está(ão) presente(s) ou no componente-1 ou no componente-2 ou em ambos, em uma forma não hidratada.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona composições de depósito injetáveis compreendendo pelo menos dois, em que o componente-1 está na forma de micropartículas ou nanopartículas compreendendo pelo menos um agente ativo, pelo menos um polímero bio- degradável, pelo menos um agente intensificador de viscosidade e, opcio- nalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis; em que as mi- cropartículas ou nanopartículas biodegradáveis são parcial ou inteiramente embutidas no agente intensificador de viscosidade, que age como modifica- dor de liberação mediante contato com fluidos corporais ao ficar hidratado e formar um gel em torno das micropartículas biodegradáveis. Em um aspecto, o(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade é um polímero celulósico biocompatível, que age como estabilizante de micropartícula ou nanopartícu- la, modificador de liberação de agente ativo e/ou um agente formador de gel. Em uma modalidade, as novas composições de depósito injetá-

veis compreendem um sistema de pelo menos dois componentes, em que o componente-1 compreende uma composição prontamente dispersável prefe- rivelmente na forma de micropartículas ou nanopartículas, que compreen- dem pelo menos um agente ativo e pelo menos um polímero biodegradável opcionalmente com agente(s) formador(es) de canal para formação de mi- cropartículas ou nanopartículas biodegradáveis tendo características de Iibe- 5 ração de fármaco; e em que o componente-2 é um veículo líquido para re- constituição do componente-1; e em que as composições compreendem pe- lo menos um agente intensificador de viscosidade presente ou no compo- nente-1 ou no componente-2, ou em ambos; e em que a composição forma um gel in situ, preferivelmente no sítio de injeção mediante contato com fiui- 10 dos corporais.

A presente invenção proporciona novas composições de depósi- to injetáveis, que são escoáveis e que são capazes de formar um gel biode- gradável sólido ou semissólido ou implante in situ dentro de um corpo. Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição 15 gelificante in situ que compreende o agente ativo e um polímero PLGA, dis- solvida, dispersa ou suspensa em um veículo líquido adequado, tal como um veículo aquoso ou um veículo líquido. As composições da invenção, median- te contato com água ou fluidos corporais, resultam na precipitação de ambos o polímero e o agente ativo e a formação subsequente de um gel ou um im- 20 plante dentro do qual o agente ativo é incorporado. Os agentes ativos sub- sequentemente se difundem do gel ou do implante em um período de tempo prolongado para formar o efeito farmacológico desejado. Em ainda outras modalidades, o agente ativo pode ser encapsulado ou de outro modo incor- porado em partículas, tais como microesferas, nanoesferas, lipossomos, Ii- 25 poesferas, micelas, e similares, ou pode ser conjugado a um veículo polimé- rico. Em uma outra modalidade, as micropartículas ou nanopartículas do a- gente ativo úteis para formular a composição injetável são produzidas por um método que compreende secar por pulverização uma solução ou sus- pensão, que compreende o agente ativo. Em ainda uma outra modalidade, a 30 composição injetável da presente invenção compreendendo micropartículas ou nanopartículas pode ser distribuída através de via parenteral, transdérmi- ca, transmucosa ou subcutânea, usando uma seringa sem agulha. O agente ativo da presente invenção é selecionado de, mas sem limitação, um grupo que compreende agente adrenérgico; esteróide adreno- cortical; supressor adrenocortical; repressor de álcool; antagonista de aldos- terona; aminoácido; anabólico; analéptico; analgésico; androgênio; anestési- 5 co; anorético; supressor da pituitária anterior; anti-helmíntico; agente antiac- ne; antiadrenérgico; antialérgico; antiamébico; antiandrogênico; antianêmico; antianginal; antiansiedade; antiartrítico; antiasmático; antiantiaterosclerótco; antibacteriano; anticolelítico; anticolelitogênico; anticolinérgico; anticoagulan- te; anticoccidial; anticonvulsivo; antidepressivo; antidiabético; antidiarréico; 10 antidiurético; antídoto; antiemético; antiepiléptico; antiestrogênio; antifibrinolí- tico; antifúngico; agente antiglaucoma; anti-hemofílico; anti-hemorrágico; an- ti-histamina; anti-hiperlipidemia; anti-hiperlipoproteinêmico; anti-hipertensivo; anti-hipotensivo; anti-infectivo, anti-inflamatório; antimicrobiano; antienxa- queca; antimicótico, antinauseante, antineoplásico, antineutropênico, agente 15 antibessional; antiparasitário; antiparkinsonismo; antiperistáltico, antipeneu- mocístico; antiproliferativo; hipertrofia antiprostática; antiprotozoário; antipru- rítico; antipsicótico; antirreumático; antiesquistossomal; antissecreção; anti- espasmódico; antitrombótico; antitussígeno; antiulcerativo; antiurolítico; anti- viral; agente terapêutico para hiperplasia prostática benigna; regulador de 20 glicose no sangue; inibidor de dessorção óssea; broncodilatador; inibidor de anidrase crônica; depressor cardíaco; cardioprotetor; cardiotônico; agente cardiovascular; colerético; agonista colinérgico; desativador de colinesterase; coccidiostato; intensificador de cognição; depressor; diurético; agente dopa- minérgico; inibidor de enzima; estrogênio; fibrinolítico; agente fluorescente; 25 expulsor de radical de oxigênio livre; efetor de motilidade gastrointestinal; glicorticóide; princípio estimulador da gônada; estimulador do crescimento capilar; hemostático; antagonistas de receptor de histamina H2; hormônio; hipocolesterolêmico; hipoglicêmico; hipolipidêmico; hipotensivo; agente imu- nizador; imunomodulador; imunorregulador; imunoestimulante; imunossu- 30 pressor; adjunto para terapia de impotência; inibidor; ceratolítico; agonista LNRH; luteolisina; adjuvante da memória; intensificador do desempenho mental; regulador de humor; mucolítico; midriático; decongestionante nasal; agente bloqueador neuromuscular; neuprotetor; antagonista de NMDA; deri- vado de esterol não hormonal; oxitócico; ativador de plasminogênio; antago- nista do fator ativador plaquetário; inibidor de agregação plaquetária; trata- mento pós-acidente vascular cerebral e pós-trauma da cabeça; potenciador;

5 progestina; prostaglandina; inibidor do crescimento da próstata; protirotropi- na; psicotrópico; superfície pulmonar; agente radioativo; regulador; relaxan- te; agente reparticionador; agente esclerosante; sedativo; hipnótico sedativo; antagonista seletivo de adenosina A1; antagonista de serotonina; inibidor de serotonina; antagonista de receptor de serotonina; esteróide; esclerose múl- 10 tipla sintomática; hormônio da tireóide; inibidor da tireóide; tiromimético; tranquilizador; tratamento de esclerose lateral amiotrópica; tratamento cere- bral da isquemia; tratamento da doença de Paget; tratamento de angina ins- tável; uricosúrico; vasoconstritor; vasodilatador; inibidor de xantina oxidase e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, amida, polimorfos, solva- 15 tos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas, metabólitos ou misturas destes, usados ou sozinhos ou em combinação destes.

Preferivelmente, o agente ativo da presente invenção é um a- gente antineoplásico selecionado de, mas sem limitação, um grupo que compreende fármacos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, imunotera- 20 pia ou radioterapia ou modificadores de resposta biológica. Modificadores de resposta biológica adequados incluem Iinfocinas e citocinas tais como inter- leucinas, interferons alfa, beta, ou delta e Fator de Necrose Tumoral (TNF). Outros agentes quimioterapêuticos, que são úteis no tratamento de distúr- bios devido à proliferação celular anormal incluem agentes alquilantes, por 25 exemplo, mostardas nitrogenadas tais como mecloretamina, ciclofosfamida, melfalano e clorambucil; tansulosina; sulfonatos de alquila tal como bussul- fano; nitrosoureias tais como carmustina, lomustina, semustina e estreptozo- cina; triazenos tal como dacarbazina; antimetabólitos tais como análogos de ácido fólico, por exemplo, metotrexato; análogos de pirimidina tais como fluo- 30 ruracila e citarabina; análogos de purina tais como mercaptopurina e tiogua- nina; taxanos tal como paclitaxel, docetaxel ou PNU-1; produtos naturais, por exemplo, alcalóides da vinca, tais como vimblastina, vincristina e vindesina; epipodofilotoxinas tais como etoposídeo e teniposídeo; antibióticos tais como dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicamicina e mi- tomicina; enzimas tal como L-asparaginase; vários agentes tais como com- plexos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina; ureias substituí- 5 das tal como hidroxiureia; derivados de metilhidrazina tal como procarbazina; supressores adrenocorticais tais como mitotano e aminoglutetimida; hormô- nios e antagonistas tais como adrenocorticosteróides, por exemplo, predni- sona; progestinas tais como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de metoxiprogesterona e acetato de megestrol; estrogênios tais como dietilesti- 10 boestrol e etinilestradiol; antiestrogênios tais como tamoxifeno e anastrazol; e androgênios tais como propionato de testosterona e fluoximesterona; anti- depressivos tais como ziprasidona; antipsicóticos tal como risperidona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, polimorfos, ésteres, e de- rivados, usados ou sozinhos ou em combinação destes.

Em uma modalidade da presente invenção, novas composições

de depósito injetáveis compreendem um sistema de pelo menos dois com- ponentes, em que o componente-1 compreende uma composição pronta- mente dispersável preferivelmente na forma de micropartículas, que com- preendem pelo menos um agente antineoplásico, preferivelmente inibidores 20 de aromatase, mais preferivelmente anastrozol ou seus sais, polimorfos, sol- vatos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas, derivados ou misturas destes, como agente ativo ou sozinho ou em combinação com ou- tro(s) agente(s) e pelo menos um polímero biodegradável, opcionalmente com pelo menos um agente formador de canal; e em que o componente-2 é 25 um veículo líquido aquoso, hidroalcoólico ou oleoso para reconstituir o com- ponente-1 ; e em que as composições compreendem pelo menos um agente intensificador de viscosidade presente ou no componente-1 ou no compo- nente-2, ou em ambos.

Em uma modalidade da presente invenção, novas composições de depósito injetáveis compreendem um sistema de pelo menos dois com- ponentes, em que o componente-1 compreende uma composição pronta- mente dispersável preferivelmente na forma de micropartículas, que com- preendem pelo menos um antipsicótico, tal como risperidona ou donepezil ou seus sais, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas, derivados ou misturas destes, como agente ativo ou sozinho ou em combinação com outro(s) agente(s) ativo(s) e pelo menos um políme- 5 ro biodegradável, opcionalmente com pelo menos um agente formador de canal; e em que o componente-2 é um veículo líquido aquoso, hidroalcoólico ou oleoso para reconstituir o componente-1; e em que as composições com- preendem pelo menos um agente intensificador de viscosidade presente ou no componente-1 ou no componente-2, ou em ambos.

Em uma modalidade da presente invenção, o polímero biode-

gradável é selecionado, mas sem limitação, de um grupo que compreende polímeros com base em ácido láctico, tais como polilactídeos, por exemplo, poli(D,L-lactídeo), isto é, PLA; polímeros com base em ácido glicólico tais como poliglicolídeos (PGA) por exemplo, Lactel® da Durect; poli(D,L- 15 lactídeo-co-glicolídeo) isto é, PLGA, (Resomer® RG-504, Resomer® RG-502, Resomer® RG-504H, Resomer® RG-502H, Resomer® RG-504S, Resomer® RG-502S, da Boehringer, Lactel® da Durect); policaprolactonas tal como Po- li(e-caprolactona) isto é, PCL (Lactel® da Durect); polianidridos; poli(ácido sebácico) SA; poli(ácido ricenólico) RA; poli(ácido fumárico), FA; poli(dímero 20 de ácido graxo), FAD; poli(ácido tereftálico), TA; poli(ácido isoftálico), IPA; poli(p-{carboxifenóxi}metano), CPM; poli(p-{carboxifenóxi}propano), CPP; poli(p-{carboxifenóxi}hexano), CPH; poliaminas, poliuretanos, poliesterami- das, poliortoésteres {CHDM: Cis/trans-cicloexil dimetanol, HD:l,6-hexanodiol. DETOU: (3,9-dietilideno-2,4,8,10-tetraoxaespiro undecano)}; polidioxanonas; 25 poliidroxibutiratos; poli(oxalatos de alquileno); poliamidas; poliesteramidas; poliuretanos; poliacetais; policetais; policarbonatos; poliortocarbonatos; po- lissiloxanos; polifosfazenos; succinatos; ácido hialurônico; poli(ácido málico); poli(aminoácidos); poliidroxivaleratos; poli(succinatos de alquileno); polivinil- pirrolidona; poliestireno; celuloses sintéticas; poli(ácidos acrílicos); poli(ácido 30 butírico); poli(ácido valérico); polietileno glicol; poliidroxicelulose; quitina; qui- tosana; poliortoésteres e copolímeros, terpolímeros; isossorbeto de dimetila; lipídios tais como cholesterol, lecitina; poli(ácido glutâmico-co-glutamato de etila) e similares, ou misturas destes.

Preferivelmente, o polímero biodegradável é um polímero com base em ácido láctico, mais preferivelmente, polilactídeo, ou poli(D,L- lacetídeo-co-glicolídeo) isto é PLGA. Preferivelmente, o polímero biodegra- dável está presente em uma quantidade entre cerca de 10% a cerca de 98% p/p do componente-1. O polímero com base em ácido láctico tem uma razão monomérica de ácido láctico para ácido glicólico na faixa de 100:0 a cerca de 0:100, preferivelmente 100:0 a cerca de 10:90 e tem uma peso molecular médio de cerca de 1.000 a 200.000 daltons. Pode ser enfatizado que a esco- Iha e a quantidade de polímero biodegradável são governadas pela natureza e quantidade do agente ativo usado, o tamanho de partícula desejado da composição, o uso pretendido, a duração do uso, e similares. Em uma outra modalidade, o componente-1 da presente invenção compreende adicional- mente excipientes selecionados, sem limitação, de um grupo que compreen- de agentes formadores de canal, componentes oleosos, emulsificantes, con- servantes, antioxidantes, estabilizantes ou misturas destes.

Em uma outra modalidade da presente invenção, um processo para a preparação de micropartículas ou nanopartículas envolve preferivel- mente a técnica de emulsão o/a seguida por evaporação com solvente. As 20 micropartículas ou nanopartículas compreendem uma fase oleosa, em que a fase oleosa é selecionada de, mas sem limitação, uma classe de solventes imiscíveis em água tendo, preferivelmente, baixo ponto de ebulição tais co- mo ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), hidrocarbone- tos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de 25 carbono, cloroetano, dicloroetano, tricloroetano), éteres (por exemplo, éter etílico, éter isopropílicos), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benze- no, tolueno, xileno), carbonatos (por exemplo, carbonato de dietila), ou simi- lares ou misturas destes. Emulsificantes adequados são usados na prepara- ção das micropartículas ou nanopartículas para aumentar a estabilização de 30 gotículas de óleo contra coalescência, em que o emulsificante é selecionado de, mas sem limitação, um grupo que compreende ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, por exemplo, ésteres mono e tri-laurílicos, palmi- tílicos, estearílicos e oleílicos; ésteres de ácido graxo de sorbitano (SPAN®); polissorbatos (Tween®), poli(álcool vinílico), polivinil pirrolidona, gelatina, Ie- citina, derivados de polioxietileno óleo de mamona (Cremophor®), particu- larmente adequados são polioxil 35 óleo de mamona (Cremophor®EL) e po- 5 Iixoil 40 óleo de mamona hidrogenado (Cremophor®RH40); tocoferol; succi- nato de tocoferil polietileno glicol (vitamina E TPGS); palmitato de tocoferol e acetato de tocoferol; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic® ou Poloxamer®), e similares ou misturas destes. Agentes formadores de ca- nal adequados usados opcionalmente para formular as micropartículas ou 10 nanopartículas são selecionados de, mas sem limitação, um grupo que com- preende poliglicóis, álcoois etil vinílicos, glicerina, pentaeritritol, poli(álcoois vinílicos), polivinil pirrolidona, vinil pirrolidona, N-metil pirrolidona, polissaca- rídeos tais como dextrinas e/ou amido hidrolisado, sacarídeos, álcoois de açúcar e similares, ou misturas destes.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente intensifica-

dor de viscosidade do componente-1 é selecionado, mas sem limitação, do grupo que compreende derivados de celulose, tais como hidroxipropil celulo- se, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celulose, metilcelulose, carboxime- til celulose sódica e seus derivados, polímeros vinílicos, polímeros ou copo- 20 límeros de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics®), polissacarídeos tais como glicosaminoglicanas, ágar, pectina, ácido algínico, dextrana, amido e quitosana, proteínas, óxido de polietileno, polímeros de acrilamida, hidróxi poliácidos, polianidridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polial- quilenos, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno, tereftatalatos de poli- 25 alquileno, álcoois polivinílicos tais como ácido polimetacrílico, polivinilpirroli- dona e álcool polivinílico, éteres vpoliinílicos, halogenetos de polivinila, poli- vinilpirrolidona, polissiloxanos, acetatos de polivinila, poliestireno, poliureta- nos, celuloses sintéticas, ácidos poliacrílicos, ácido polibutírico, ácido poliva- lérico, poli(lactídeo-co-caprolactona), e copolímeros, derivados e similares, 30 ou misturas destes. Preferivelmente, o(s) agente(s) intensificador(es) de vis- cosidade é(são) um grau de alta viscosidade de carboximetil celulose sódica ou metil celulose. Preferivelmente, o agente intensificador de viscosidade está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1 e cerca de 50%, mais preferivelmente cerca de 0,5% e cerca de 50% em peso da composição ou no componente-1 ou no componente-2 ou em ambos.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o veículo líqui- do (do componente-2) está na forma de um veículo líquido que compreende água e opcionalmente solvente miscível em água selecionado, mas sem limi- tação, do grupo que compreende preferivelmente um álcool miscível em á- gua, por exemplo, metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool terc-butílico, eti- Ieno glicol ou propileno glicol; sulfóxido de dimetila; dimetilformamida; um éter miscível em água, por exemplo, tetraidrofurano; uma nitrila miscível em água, por exemplo, acetonitrila; uma cetona miscível em água, por exemplo, acetona ou metil etil cetona; uma amida, por exemplo, dimetilacetamida; propileno glicol; glicerina; polietileno glicol 400; glicofurol (tetraglicol), e simi- lares; ou misturas destes. Preferivelmente, o solvente miscível em água útil na presente invenção é selecionado de glicerina, etanol, propileno glicol, po- lietileno glicóis, ou misturas destes.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o veículo líqui- do da presente invenção é um veículo oleoso que compreende pelo menos um componente oleoso selecionado, mas sem limitação, de um grupo que 20 compreende óleos vegetas tais como óleo de milho, óleo de nozes, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de mamona, óleo de soja, óleo de açafrão, óleo de semente de algodão, e similares, ou um composto lipofílico tal como um éster e um ácido graxo de cadeia média, um éster de um ácido de cadeia longa, isossorbeto de dimetila, e similares; opcionalmen- 25 te com um tensoativo selecionado de um grupo que compreende tensoativos aniônicos, catiônicos, não-iônicos ou zwitteriônicos e/ou um ou mais de ou- tros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Deve ser enfatizado que quando o veículo líquido (do componente-2) está na forma de um veículo aquoso, então o agente intensificador de viscosidade está preferivelmente 30 presente no componente-2 e quando o veículo líquido (do componente-2) está na forma de um veículo oleoso, então o agente intensificador de visco- sidade está preferivelmente presente no componente-1. Em uma outra mo- dalidade da presente invenção, o solvente imiscível em água do componen- te-2 é selecionado, mas sem limitação, do grupo que compreende acetato de etila, éter dietílico, hexano, tolueno, acetato de isopropila, diclorometano, clorofórmio, e similares ou misturas destes. Em uma outra modalidade da 5 presente invenção, o veículo líquido da presente invenção compreende pelo menos um componente de fluorcarboneto selecionado, mas sem limitação, de um grupo que compreende perfluorcarbonetos, tais como perfluoroctano, perfluorhexano, perfluordecano e similares; anestésicos voláteis tais como sevoflurano, desflurano, e similares; ou misturas destes.

Em uma modalidade, o componente-2 da presente invenção

compreende adicionalmente uma ou mais substâncias selecionadas de, mas sem limitação, um grupo que compreende cotensoativos, solventes/ cossol- ventes, água, componente oleoso, solventes hidrofílicos, conservantes, anti- oxidantes, agentes antiespumantes, estabilizantes, agentes de tampona- 15 mento, agentes de ajuste de pH, agentes osmóticos, agentes produtores de isotonicidade, ou qualquer outro excipiente solúvel no solvente miscível em água conhecido da técnica ou misturas destes. Em uma modalidade da pre- sente invenção, o cotensoativo é selecionado, mas sem limitação, de um grupo que compreende polietileno glicóis; copolímeros em bloco de polioxie- 20 tileno-poloxipropileno conhecidos como "poloxâmero"; ésteres de ácido gra- xo de poliglicerina tais como monolaurato de decaglicerila e monomiristato de decaglicerila; éster de ácido graxo de sorbitano tal como monoestearato de sorbitano; éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano tais como mo- nooleato de polioxietileno de sorbitano (TEEN®); éster de ácido graxo de po- 25 Iietileno glicol tal como poli(monoestearato de oxietileno); éter polioxietileno alquílico tal como éter polioxietileno laurílico; polioxietileno óleo de mamona, tal como óleo de mamona endurecido com polioxietileno; e similares ou mis- turas destes. Em uma modalidade da presente invenção, o solven- te/cossolvente é selecionado, mas sem limitação, de um grupo que compre- 30 ende álcoois tais como propileno glicol, polipropileno glicol, polietileno glicol (tais como, PEG300, 400, 600, etc.), glicerol, etanol, triacetina, isossorbeto de dimetila, glicofurol, carbonato de propileno, água, dimetil acetamida, e similares ou misturas destes. Mais preferivelmente, o solvente usado é eta- nol. A escolha do solvente/cossolvente e sua quantidade dependem primari- amente da solubilidade do(s) agente(s) ativo(s). Deve ser enfatizado que quando a composição é formulada com um solvente solúvel em água tal co- 5 mo etanol, o solvente se difundirá rapidamente do volume injetado deixando um depósito com alta viscosidade que é bastante adequado para distribuição de fármaco de longo prazo. Agentes antiespumantes adequados incluem, por exemplo, emulsões de silício ou sesquolato de sorbitano. Estabilizantes adequados para prevenção e redução da deterioração dos outros compo- 10 nentes nas composições da presente invenção incluem antioxidantes tais como glicina, alfa-tocoferol ou ascorbato, BHA, BHT, e similares ou misturas destes. Modificador de tonicidade adequado inclui, por exemplo, manitol, cloreto de sódio, e glicose. Agente de tamponamento adequado inclui, por exemplo, acetatos, fosfatos, e citratos com cátions adequados. Contudo, 15 deve ser entendido que certos excipientes usados na presente composição podem ter mais que uma finalidade.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um kit farmacêutico adequado para formação in situ de um gel de depósito biode- gradável ou implante das novas composições conforme descritas aqui, no 20 corpo de um paciente que necessite deste, que compreende um dispositivo que contém as micropartículas de agente ativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis, e um dispositivo que contém veí- culo líquido e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que os dispositivos permitem a expulsão do conteúdo dos 25 dois dispositivos para deixar que eles se misturem juntos antes da adminis- tração do conteúdo ao corpo do paciente.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona novas composições de depósito injetáveis, em que o componente-1 é apresentado como um pó seco e o componente-2 é apresentado como um veículo líquido. 30 O dito componente-1 é reconstituído com o componente-2 para obter uma suspensão parenteral, que quando injetada intramuscular ou subcutanea- mente, forma um hidrogel no sítio de injeção que age como um depósito a partir do qual o(s) agente(s) é(são) liberado(s) em um modo constante por um período de tempo prolongado. Isso ajuda a simplificar o regime de dosa- gem diariamente disponível para o(s) agente(s) ativo(s). Assim, a barreira primária para a liberação do ingrediente(s) ativo(s) seria o hidrogel formado 5 in situ e a barreira secundária para a liberação do(s) agente(s) ativo(s) seria antecipada das micropartículas ou nanopartículas de fármaco, poliméricas, biodegradáveis, levando a um depósito eficaz para o(s) agente(s) ativo(s) no sítio de injeção e libera o(s) agente(s) ativo(s) de um modo constante em um período de tempo prolongado para obtenção da concentração terapêutica 10 desejada. É uma vantagem da presente invenção que a taxa de liberação do(s) agente(s) ativo(s) possa ser dualmente modulada por uma composição gelificante in situ e a forma particulada biodegradável do(s) agente(s) ativo(s) disperso(s) na composição gelificante. O termo "composição gelificante in situ", como usado aqui, refere-se a uma composição que compreende um 15 fármaco preferivelmente como micropartículas ou nanopartículas, um polí- mero biodegradável e, opcionalmente, um agente intensificador de viscosi- dade, que é, opcionalmente, reconstituído com um veículo líquido e distribu- ído a um paciente como um líquido injetável, mas se solidifica em uma com- posição de depósito sólida mediante administração in vivo.

Em uma outra modalidade, o componente-2 da presente inven-

ção compreende um ou mais solventes ou cossolventes miscíveis em água, que podem ser facilmente assimilados distantes do sítio da injeção pelo pro- cesso do corpo deixando para trás o material de gel polimérico no sítio de injeção. Em um outro aspecto da presente invenção, a composição do com- 25 ponente-2 deverá manter preferivelmente o material polimérico de constru- ção da viscosidade na forma particulada de anidrato; prevenindo, assim, uma construção de viscosidade na suspensão reconstituída para injeção, que, por sua vez, facilita a seringabilidade mesmo em concentração mais alta de polímeros de construção de viscosidade usados na formulação.

Em uma modalidade, o componente-1 do sistema de dois com-

ponentes refere-se a micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis for- muladas como um sistema de matriz que compreende agente(s) ativo(s), pelo menos um polímero biodegradável, pelo menos um polímero biocompa- tível celulósico hidrofílico aprisionado entre as micropartículas ou nanopartí- culas biodegradáveis do sistema de matriz, agindo como modificador de libe- ração; e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos, em que o polímero biocompatível celulósico hidrofílico mediante contato com os fluidos corporais se torna hidratado mais rápido e forma um gel em torno das micro- partículas ou nanopartículas biodegradáveis e mais tarde com posterior hi- dratação faz com que a camada de gel eroda seguido por dissolução do po- límero biocompatível celulósico, aprisionado, hidratado, levando à formação de canais na matriz de micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis através do que o fármaco é liberado. Há também uma biodegradação de micropartículas ou nanopartículas. Isso leva a um vantagem na redução do tempo de produção das micropartículas ou nanopartículas por remoção de etapas de fabricação como etapas de lavagem e filtração/centrifugação. A presente invenção descreve também um novo método de preparação de micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis sem usar o estabilizante de emulsão parenteralmente inaceitável tal como poli(álcool vinílico) (PVA). O componente-1 forma uma composição prontamente dispersável mediante reconstituição com veículo líquido adequado, isto é, o componente-2. Em uma modalidade, o componente-2 está na forma de veículo preferivelmente líquido para reconstituição do componente-1 que compreende pelo menos um solvente imiscível em água (por exemplo, óleo) e opcionalmente com um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis. Em uma outra modalidade preferida, o componente-2 está na forma do veículo preferivelmente líquido para reconstituição do componente-1 que compreende pelo menos um óleo, pelo menos um tensoativo e, opcionalmente, com um ou mais excipientes aceitáveis farmacêuticos. Em uma modalidade, o componente-2 está na forma de um veículo líquido para reconstituição do componente-1 que com- preende pelo menos um solvente miscível em água, opcionalmente, com um ou mais excipientes.

A presente invenção descreve também um novo método de pre- paração de micropartículas ou nanopartículas na forma de matriz usando-se um polímero biocompatível celulósico tendo múltiplas propriedades como estabilizante de emulsão, modificador de liberação de fármaco e um agente formador de gel. Em uma modalidade, um polímero celulósico tal como car- boximetil celulose sódica (NaCMC) é usada como um estabilizador de emul- 5 são durante a preparação das micropartículas ou nanopartículas e aprisiona as micropartículas ou nanopartículas individuais formadas. O dito polímero é aprovado para uso parenteral e assim não requer remoção. O dito polímero também age como um agente intensificador de viscosidade.

Em uma modalidade da presente invenção, polímeros biocompa- tíveis sensíveis à temperatura podem ser usados como a matriz de gel, por exemplo, um copolímero em bloco tendo propriedades de congelamento térmico, em que o polímero é um gel em temperaturas fisiológicas (cerca de 37°C) e é um líquido acima ou abaixo das temperaturas fisiológicas, seria funcional. No caso de um gel tendo propriedades de congelamento térmico inversas, o copolímero em bloco seria um líquido em temperaturas abaixo de temperatura de congelamento e formaria um gel acima da temperatura de congelamento. Inversamente, um copolímero em bloco tendo propriedades de congelamento térmico convencionais seria um líquido acima da tempera- tura de congelamento e um gel em ou abaixo da temperatura de congela- mento. Quando um copolímero em bloco biocompatível tendo propriedades de congelamento térmico inversas é empregado, as micropartículas conten- do tansulosina ou Ietrozol podem ser carregadas no copolímero em bloco em temperaturas abaixo da fisiológica, tal como a temperatura ambiente. Porque tais copolímeros em bloco são solúveis em água quando resfriados, as mi- cropartículas ou nanopartículas podem ser facilmente carregadas dentro da solução. Além disso, quando administrada, a solução de copolímero em blo- co, uma vez no estado de gel, é capaz de reter as micropartículas ou nano- partículas.

Em uma outra modalidade, o(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade presente(s) na composição da presente invenção é(são) parcial ou inteiramente aprisionado(s) nas micropartículas ou nanopartículas biode- gradáveis e age(m) como modificador de liberação mediante contato com fluidos corporais ao ficar(em) hidratado(s) e formar(em) um gel em torno das micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis. Em uma modalidade, o(s) agente(s) intensificador(es) é(são) um polímero celulósico compatível que age como estabilizante de micropartícula ou nanopartícula, modificador de liberação de agente ativo e/ou um agente formador de gel. As composições da presente invenção proporcionam taxa de liberação menor logo depois da formação do depósito ou do implante depois da injeção, ou seja, "jato inicial" baixo já que um "jato inicial" maior pode resultar em um aumento indesejável dos níveis do agente biologicamente ativo, acarretando efeitos tóxicos e/ou liberação mínima do agente, e proporcionando, depois disso, uma concen- tração subterapêutica do agente ativo, tornando, assim, a composição ina- dequada para duração prolongada. Para ilustrar as novas composições de depósito injetáveis da presente invenção, os inventores da presente inven- ção desenvolveram agora uma composição aperfeiçoada que compreende anastrozol como o agente ativo.

Um estudo farmacocinético foi conduzido em coelhas usando quatro composições de depósito de anastrazol i.m. (composições descritas a seguir nos Exemplos 1 a 4 e referidas como F-1, F-2, F-3 e F-4, respectiva- mente) Uma dose de 5 mg/kg foi administrada i.m. e a concentração de a- 20 nastrozol (ng/mL) no plasma foi estimada usando LC/MS por 60 dias (para F-3 e F-4) e por 10 dias (para F-1 e F-2). Dezesseis coelhas em 4 grupos foram usadas para estudar as formulações F-1, F-2, F-3 e F-4. O sangue foi retirado no seguinte intervalo de tempo: 0, 1, 4, 8 e 12 h no dia 1, 0 e 8 h no dia 2 ao dia 7, 0 h no dia 8, 9, 10, 13, 14, 16, 18, 21, 24, 27, 30, 35, 40, 45, 25 50 & 60. Os parâmetros farmacocinéticos (PK) particularmente o Cmax para todos os grupos de dose foram estimados e AUC (inicia isto é AUC0-1 dia e a 60 dias isto é AUC0-6o dias) foi calculado para F-3 e F-4. Os dados estão pre- sentes na Tabela-1, Tabela-2 e Tabela-3. Tabela 1: Dados da Concentração média (ng/mL) versus Tempo (h) por F-3 e F-4

Tempo Real Tempo Cumulativo F-3 F-4 Médio±DP Médio±DP Dia 0 0 0±0 0+0 Dia 1 1 1 75,02 ± 1,26 73,6 ± 1,69 2 2 80,02 ± 2,45 77,2 ± 1,52 4 4 110,42 ± 16,88 78,2 ± 3,29 8 8 119,35 ± 18,52 79,75 ± 8,95 12 12 113,75 ±21,28 80,67 ± 4,03 Dia 2 0 24 84,1 ±29,32 75,77 ± 10,32 8 32 55,27 ± 5,98 53,7 ± 3,79 Dia 3 0 48 36,95 ± 19,66 33,3 ± 5,43 8 56 25,53 ± 23,51 27 ± 9,42 Dia 4 0 72 19,8 ± 14,86 22,12 ±7,82 8 80 16,06 ± 11,57 16,62 ±4,71 Dia 5 0 96 15,59 ±9,50 14,6 ±6,07 8 104 12,03 ±4,12 14,1 ±0,67 Dia 6 0 120 13,32 ± 1,47 13,02 ± 1,54 8 128 12,75 ±0,36 12,42 ±0,68 Dia 7 0 144 11,4± 1,32 11,62 ±0,49 8 152 10,97 ±0,28 10,65 ±0,42 Dia 8 0 168 12,35 ±0,52 11,45 ±1,10 Dia 9 0 192 12,5 ± 1,06 15,47 ±2,10 Dia 10 0 216 7,60 ± 8,44 6,27 ± 2,86 Dia 13 0 288 2,50 ± 2,09 5,25 ± 2,36 Dia 14 0 312 4,76 ± 4,20 5,62 ± 0,84 Dia 16 0 360 7,29 ± 4,89 5,31 ± 1,17 Dia 18 0 408 5,42 ± 4,39 4,66 ± 1,41 Dia 21 0 480 5,59 ± 3,79 4,11 ±0,77 Dia 24 0 552 3,94 ± 3,24 2,52 ± 0,34 Dia 27 0 624 3,88 ±2,71 2,62 ±0,17 Dia 30 0 696 3,43 ± 2,54 1,86 ±0,20 Tempo Real Tempo Cumulativo F-3 F-4 Médio±DP Médio±DP Dia 35 0 816 3,04 ± 2,56 2,45 ± 0,41 Dia 40 0 936 2,93 ± 2,29 2,52 ± 0,61 Dia 45 0 1056 2,01 ± 1,38 2,43 ± 0,76 Dia 50 0 1176 1,91 ± 1,30 1,99 ±0,32 Dia 60 0 1416 4,24 ± 3,55 3,67 ± 1,30 Tabela 2: Dados de PK para F-3 e F-4 (Média+DP)

Parâmetro F-3 F-4 Cmax (ng/mL) 116,8+21,23 84,03±4,39 AUCo-eodias (h*ng/mL) 10583,4±5029,0 9323,2±1046,1 AUC0-dia(h*ng/mL) 2276±425,2 1843,1+117,9 % jato 21,51 19,77 [(AUCo-ldia/AUCo-60diasX 100) Tabela 3: Dados de Concentração média (ng/mL) versus Tempo (h)

Tempo Real Tempo Cumulativo F-3 F-4 Médio+DP Médio±DP Dia 0 0 0±0 0±0 Dia 1 1 1 72,75 ± 19,46 55,1 ±23,05 2 2 91,72 ±26,86 82,92 ± 30,36 4 4 97,27 ± 29,02 106,72 ±36,77 8 8 172,75 ±40,92 123 ±21,96 12 12 154,5 ±37,81 106,07 ±24,66 Dia 2 0 24 124,27 ±28,49 75,1 ± 12,96 8 32 56,15 ±3,82 47,1 ±8,76 Dia 3 0 48 37,55 ± 16,26 27,05 ± 5,86 8 56 37,67 ± 28,52 16,77 ±2,36 Dia 4 0 72 30,72 ± 30,63 14,62 ±0,53 8 80 21,6 ± 17,19 12,8 ±0,24 Dia 5 0 96 18,98 ± 16,13 11,65 ±0,34 8 104 11,75 ±2,54 11,75 ± 3,10 Dia 6 0 120 13,27 ±0,38 13,47 ± 1,42 Tempo Real Tempo Cumulativo F-3 F-4 Médio+DP Médio±DP 8 128 13,42 ±0,49 13 ±0,25 Dia 7 0 144 12,3 ±0,63 12,3 ±2,18 8 152 12,62 ± 1,10 11,7± 1,33 Dia 8 0 168 12,72 ±0,72 11,52 ± 1,07 Dia 9 0 192 14,45 ± 1,52 12,7 ±0,28 Dia 10 0 216 10,38 ±9,03 5,47 ± 1,13 Todas as composições (F-1, F-2, F-3 e F-4) mostraram um "jato"

inicial menor e uma liberação constante de anastrozol por duração prolonga- da. As concentrações plasmáticas médias de 10,38±9,03 ng/mL (para F-1) e 5,47±1,13 ng/mL (para F-2), respectivamente, foram observadas na último 5 ponto de amostragem isto é, aos 10 dias. As concentrações plasmáticas médias e AUCo-60dias DE 4,24+3,55 ng/mL e 10583,4±5029,0 h*ng/mL (para F-3), respectivamente, e 3,67±1,30 ng/mL e 9323,2±1046,1 h*ng/mL (para F- 4), respectivamente, foram observadas no último ponto de amostragem, isto é, 60 dias. A Cmax (isto é, a concentração plasmática máxima para uma co- 10 elha em um grupo considerando todos os intervalos de amostragem e a du- ração toda do estudo) observada para F-1, F-2, F-3 e F-4 foram 172,75±40,93 ng/mL, 127,75+19,9 ng/mL, 116,8±21,23 ng/mL e 84,03±4,39 ng/mL, respectivamente. A diferença considerável em i Cmax de F-3 e F-4 indicou que a composição de óleo (F-4) produziu uma Cmax menor e logo, 15 menos jato em comparação com a composição de cossolvente (F-3). Pode ser observado que embora F-3 e F-4 usem as mesmas microesferas (isto é, componente-1), elas diferem na composição diluente (isto é, componente 2). Foi também observado que as composições F1 e F2 tendo as mesmas mi- cropartículas (componente-1), mas diferentes diluentes (componente-2) e 20 contendo/não contendo polímero(s) intensificador(es) de viscosidade, foram gerando diferentes valores de Cmax. A composição F2 compreendendo óleo como diluente (veículo líquido) com polímero gelificante in situ (agente inten- sificador de viscosidade) rendeu uma Cmax menor em comparação com a composição F1 compreendendo diluente aquoso com o polímero gelificante in situ (agente intensificador de viscosidade) deu uma Cmax menor em com- paração com a composição F1 compreendendo diluente aquoso (veículo líquido) sem polímero gelificante in situ (agente intensificador de viscosida- de). Portanto, chegou-se à conclusão com base no estudo que a incorpora- 5 ção de componente de micropartícula extra (diferente de polímero(s) biode- gradável(veis) nas micropartículas) como componente gelificante in situ (a- gente intensificador de viscosidade) e sistema diluente (veículo líquido) auxi- lia substancialmente na modulação da liberação do fármaco para obtenção da liberação do fármaco com menos efeito de jato e logo menos flutuações 10 no perfil de concentração plasmática.

Em uma outra modalidade da presente invenção, a composição que compreende o componente-1 e o componente-2 conforme descrita aqui pode compreender adicionalmente pelo menos um outro componente referi- do como componente-3. O dito terceiro componente ou qualquer(quaisquer) 15 outro(s) componente(s) pode(m) compreender fluidos diluentes de carreado- res/veículos ou solventes, que podem ser necessários para diluir ou estabili- zar a composição injetável ou facilitar o objetivo desejado de obtenção de uma liberação constante do(s) agente(s) ativo(s) de um depósito formado in situ de qualquer modo. Em uma modalidade, a presente invenção proporcio- 20 na micropartículas ou nanopartículas do(s) agente(s) ativo(s), que consistem essencialmente em uma polímero biocompatível e biodegradável, em que as ditas micropartículas ou nanopartículas são reconstituídas em um veículo líquido de modo que elas são distribuídas de modo substancialmente uni- forme; em que o(s) dito(s) agente(s) são progressiva e continuamente Iibe- 25 rados por um período de pelo menos 1 dia, quando as micropartículas ou nanopartículas são colocadas em um ambiente fisiológico aquoso, com uma primeira fase de liberação acelerada reduzida ou substancialmente ausente.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição injetá- vel compreende adicionalmente um polímero termogelificante, que é útil para formular as micropartículas ou nanopartículas, em que o polímero termogeli- ficante pode estar presente dentro ou fora ou parcialmente dentro e parcial- mente fora das micropartículas ou nanopartículas. Em uma outra modalidade da presente invenção, a composição forma um gel in situ ou uma estrutura similar a gel ou implante que é compreendida de uma rede de monômeros poliméricos, reticulados, em que a rede forma agregados na intrarrede em ambiente aquoso dos fluidos corporais. Em ainda uma outra modalidade, o 5 gel in situ responde reversivelmente a uma mudança em uma ou mais das condições in vivo tais como condições de temperatura, pH e iônicas. Particu- larmente, o gel in situ é capaz de embeber ou solubilizar uma quantidade grande do agente terapêutico e distribuir uma liberação substancialmente linear e constante do agente terapêutico sob condições fisiológicas.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma

composição de depósito para administração parenteral compreendendo pelo menos um agente ativo, um polímero com base em ácido láctico biocompatí- vel; um solvente de polímero que forma um gel escoável com o dito polímero com base em ácido láctico biocompatível, em que o dito polímero é selecio- 15 nado do grupo que consiste em triacetina, n-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metila, benzoato de benzila, acetato de etila, metil etil cetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, tetraidrofurano, caprolac- tam, sulfóxido de decimetila, ácido oléico, e 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona e misturas destes; e uma quantidade de um agente emulsificante dispersada 20 na forma de uma fase em gotas dispersas no gel escoável, em que o agente emulsificante em combinação com o solvente de polímero torna a dita solu- ção de polímero tixotrópica, em que o dito agente emulsificante selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool isopropílico, e mistura destes; e o(s) agente(s) ativo(s) dissolvidos ou dispersos homogeneamente no gel escoá- 25 vel; em que a composição de depósito é adaptada para liberar o(s) agente(s) ativo(s) para uma duração substancialmente mais longa.

Em uma modalidade, é uma vantagem das composições injetá- veis da presente composição que as composições mediante reconstituição para injeção não são muito viscosas. Frequentemente, o polímero intensifi- 30 cador de viscosidade permanece na forma substancialmente não hidratada durante injeção, tornando fácil a injeção usando-se uma agulha de calibre padrão. Mediante injeção, o dito polímero fica hidratado pelos fluidos corpo- rais aquosos formando um gel substancialmente espesso no sítio da injeção e cria, assim, uma barreira primária para liberação do jato inicial do(s) agen- te(s) ativo(s) das micropartículas ou nanopartículas e proporciona subse- quentemente a liberação constante do(s) agente(s) ativo(s) do sistema de 5 micropartículas ou de nanopartículas biodegradáveis, proporcionando, as- sim, uma opção para modular a liberação do fármaco de modo a obter uma liberação constante do(s) agente(s) ativo(s) por um período de tempo pro- longado. Os inventores da presente invenção com especialização intelectual têm efetuado experimentação indevida para preparar novas composições de 10 depósito injetáveis, que são substancialmente isentas da assim chamada liberação de "jato" do agente ativo, proporcionando, assim, uma liberação constante do(s) agente(s) ativo(s) por um período de tempo prolongado.

As composições da presente invenção são suficientemente es- táveis de modo que um depósito compreendendo uma quantidade ou uma 15 batelada da composição pode proporcionar liberação contínua da composi- ção para uma paciente ou sujeito por até pelo menos cerca de seis meses. A liberação contínua do agente ativo é feita em períodos de tempo alternativos, tais como até cerca de uma semana, até cerca de duas semanas, até cerca de três semanas, até cerca de um mês, até cerca de dois meses, até cerca 20 de três meses, até cerca de quatro meses, até cerca de cinco meses, ou até cerca de seis meses, ou mais.

O uso de uma combinação de duas ou mais formulações de im- plante ou de micropartículas diferentes, de acordo com a presente invenção, permite que uma ampla faixa de perfis de liberação seja obtida por seleção 25 apropriada dos polímeros e/ou carregando-se o agente ativo nas micropartí- culas. Isso pode ser vantajoso para o tratamento de certas doenças. Por e- xemplo, pode ser desejável proporcionar uma dose inicial alta do(s) ingredi- ente(s) ativo(s), seguida por uma dose menor para o restante do tratamento. Isso pode ser obtido por seleção de uma primeira formulação de implante ou 30 de micropartícula, que tem um taxa de liberação alta do(s) agente(s) ativo(s) e uma segunda formulação de implante ou de micropartícula, tendo uma taxa de liberação mais constante. A liberação cumulativa do(s) agente(s) ativo(s) das duas formulações proporciona assim uma dose inicial alta seguida por uma taxa de liberação substancialmente constante para o restante do período de tratamento. Alternativamente, por seleção apropriada de duas ou mais formulações de implante ou de micropartícula diferentes é 5 possível proporcionar uma liberação cumulativa do(s) agente(s) ativo(s), que é da ordem de substancialmente zero (isto é, substancialmente constante) por todo o tratamento. O perfil de liberação do(s) agente(s) ativo(s) de as primeira e segunda formulações de implantes/micropartículas pode ser con- trolado por, por exemplo, variação da razão de lactídeo:glicolídeo e/ou o pe- 10 so molecular do polilactídeo ou poli(lactídeo-co-glicolídeo) e/ou carregar o(s) agente(s) ativo(s) no implante e/ou a quantidade do polímero intensificador de viscosidade.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é propor- cionado um processo para a preparação de tais composições injetáveis, que compreende a preparação das micropartículas ou nanopartículas do(s) a- gente(s) ativo(s) e um veículo líquido, no qual as ditas micropartículas ou nanopartículas podem ser reconstituídas antes da administração.

Em uma outra modalidade, o processo para a preparação das composições de acordo com a presente invenção compreende as seguintes etapas:

i) misturar o(s) agente(s) ativo(s) com polímeros biodegradáveis para formar micropartículas ou nanopartículas,

ii) misturar as micropartículas ou nanopartículas da etapa (i) opcional- mente com agente(s) intensificador(es) de viscosidade e/ou opcio-

nalmente com um ou mais excipiente(s) para formar o componente-1,

iii) misturar o veículo líquido opcionalmente com agente(s) intensifica- dor(es) de viscosidade e/ou outros excipientes para formar o compo- nente-2, e

iv) misturar o componente-1 e o componente-2 para obter a composição desejada antes da administração.

Em uma outra modalidade, o processo para a preparação das composições de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas: i) dissolver ou dispersar o(s) agente(s) ativo(s) e polímero(s) biodegra- dáveis em um solvente imiscível em água,

ii) homogeneizar a solução da etapa (i) com uma solução emulsificante aquosa, evaporar o solvente para formar as micropartículas ou nano-

partículas, lavar e Iiofilizar as micropartículas ou nanopartículas,

iii) misturar as micropartículas ou nanopartículas da etapa (ii) opcional- mente com agente(s) intensificador(es) e/ou opcionalmente com um ou mais excipientes para formar o componente-1,

iv) misturar o veículo líquido opcionalmente com agente(s) intensifica- dor(es) de viscosidade e/ou outro(s) excipiente(s) para formar o com- ponente-2, e

v) misturar o componente-1 e o componente-2 para obter a composição desejada antes da administração.

Em uma outra modalidade, o processo para a preparação das composições de acordo com a presente invenção compreende as seguintes etapas:

i) dissolver o agente ativo e os polímero(s) biodegradável(veis) em um solvente apropriado e secagem por pulverização para formar micro- partículas ou nanopartículas,

ii) Iiofilizar as micropartículas ou nanopartículas com crioprotetores a- propriados,

iii) misturar as micropartículas ou nanopartículas da etapa (ii) opcional- mente com agente(s) intensificador(es) para formar o componente-1,

iv) misturar o veículo líquido com agente(s) intensificador(es) de viscosi- dade e/ou outro(s) excipiente(s) para formar o componente-2, e

v) misturar o componente-1 e o componente-2 para obter uma composi- ção em forma de dosagem injetável adequada antes da administra- ção.

Em uma outra modalidade, os inventores da presente invenção verificaram que durante o processo de preparação das micropartículas ou nanopartículas, quando a homogeneização foi feita preferivelmente usando o homogeneizador Ultra Turrax por um período de tempo particular tal como cerca de 30 segundos, em uma velocidade específica tal como cerca de

15.000 rpm, as micropartículas ficaram com uma configuração e proprieda- des melhores. Ainda, a lavagem das micropartículas ou nanopartículas, quando efetuada por centrifugação repetida e ressuspensão do resíduo em 5 água fresca para remover o solvente e emulsificante, produziu micropartícu- las ou nanopartículas muito boas que eram apreciavelmente duras, tinham boa conformação e eram substancialmente não porosas. Deve ser entendido que o uso de um homogeneizador adequado e parâmetros processuais oti- mizados tais como pressão, número de ciclos, vazão de alimentação e simi- 10 lares para a preparação de emulsão deverá produzir micropartículas tendo tamanho de partícula definida, configuração e outras características desejá- veis. A homogeneização foi feita também por agitação vigorosa de ambas as fases pelo uso de um agitador magnético ou sobre agitadores superiores com elemento agitador de âncora ou pá. Durante a etapa de emulsificação, 15 as variáveis, como velocidade de agitação, conformação e dimensão do e- Iemento agitador e do vaso com referência ao tamanho da batelada, seriam precisamente controladas para render micropartículas de configuração e ta- manho desejados. É também desejado que a lavagem das micropartículas formadas seja efetuada usando sistema de filtração de fluxo transversal ou 20 de fluxo tangencial (sistema Minimate® TFF da Pall Corporation), em que a suspensão de micropartículas é concentrada por filtração e diluída com água fresca, repetidamente, para lavar as micropartículas.

Em uma modalidade da presente invenção, os parâmetros pro- cessuais empregados durante a preparação das micropartículas ou nanopar- 25 tículas biodegradáveis são destinados a obter a produção das micropartícu- las ou nanopartículas com configuração definida, distribuição de tamanho e quantidade do agente ativo farmacêutico aprisionado em uma matriz de po- límero de um modo substancialmente reproduzível. Em uma modalidade pre- ferida, o processo empregado na presente invenção para produzir as micro- 30 partículas ou nanopartículas em emulsão a/o, o/a, a/o/a e o/a/o, mais prefe- rivelmente o/a é a técnica de evaporação com solvente conhecido da técni- ca. Os ingredientes diferentes usados para produzir as micropartículas ou nanopartículas são selecionados dos compostos comumente usados.

Em uma outra modalidade, na técnica de emulsão em o/a, o(s) agente(s) ativo(s) e o(s) polímero(s) biodegradável(veis) foi(ram) dissolvi- do(s) em solvente imiscíveis em água considerados como "fase oleosa"; a solução foi homogeneizada com uma "fase aquosa" contendo um emulsifi- cante. A emulsão resultante foi agitada opcionalmente com aquecimento moderado, opcionalmente sob vácuo aplicado de modo que o solvente orgâ- nico interno foi evaporado durante a agitação, deixando para trás a suspen- são de micropartículas ou nanopartículas formada devido ao endurecimento dos polímeros biodegradáveis da fase oleosa. Ambos o emulsificante e os solventes orgânicos usados foram perdidos durante o processo e logo não estavam presentes no produto final ou presente dentro dos limites aceitá- veis. Em um processo da presente invenção, o solvente orgânico foi removi- do por evaporação através de agitação ou aquecimento, e o emulsificante foi removido por lavagem com água. Ainda, o emulsificante intensifica a estabi- lização das gotículas de óleo contra a coalescência. A concentração do e- mulsificante na fase aquosa influencia fortemente a distribuição de fármacos dentro das micropartículas e perfis de liberação. Ainda, o emulsificante foi adicionado opcionalmente à fase aquosa de modo a manter o polímero bio- degradável precipitador como partículas dispersadas, independentes, finas.

Em uma outra modalidade da presente invenção, as micropartí- culas ou nanopartículas biodegradáveis são produzidas por secagem por pulverização ou técnica de liofilização. De modo a obter as micropartículas ou nanopartículas desejadas, uma quantidade apropriada de crioprotetores é 25 usada na composição para facilitar a pronta dispersibilidade no diluente (veí- culo) para reconstituição. Crioprotetores, tais como lactose, trealose, sacaro- se, ou manitol, são, preferivelmente, incorporados na composição juntamen- te com a forma microparticulada degradável do fármaco no tempo de seca- gem por pulverização ou liofilização.

Em uma modalidade da presente invenção, as micropartículas

são, preferivelmente, de conformação esférica. O tamanho médio das micro- partículas está na faixa de cerca de 1 a cerca de 25 micra, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 150 micra, e, mais preferivelmente, de cerca de 10 a cerca de 100 micra conforme medido por uma técnica adequada conhecida na tecnologia, pelo que a administração das micropartículas a um paciente pode ser efetuada com uma agulha de calibre padrão. Foi também observa- 5 do que quanto mais estreita era a faixa de distribuição de tamanho de partí- cula, melhor era a dispersibilidade das micropartículas no veículo líquido, e melhor era a reprodutibilidade do padrão de liberação de fármaco das micro- partículas. Em uma modalidade, a composição injetável da presente inven- ção está na forma de nanopartículas compreendendo o(s) agente(s) ativo(s) 10 tendo preferivelmente uma faixa de tamanho médio de partícula de cerca de

1.000 nm a cerca de 2.000 nm, em que as ditas nanopartículas são suspen- sas em um veículo e alvejadas para distribuição a um sítio específico da do- ença para proporcionar uma liberação constante do(s) agente(s) ativo(s), por um período de tempo prolongado.

Em uma modalidade, a composição da presente invenção pode

ser administrada a um paciente, animais ou humanos, preferivelmente via intramuscular, intradérmica, cutânea ou subcutânea. Especificamente, a composição parenteral de acordo com a invenção pode ser administrada por qualquer uma das seguintes vias, tais como, entre outras: intra-abdominal, 20 intra-articular, intracapsular, intracervical, intracraniana, intraductal, intradu- ral, intralesional, intraocular, intralocular, intramural, intraoperativa, intraperi- toneais, intraplural, intrapulmonar, intraespinal, intratorácica, intratraqueal, intratimpânico, intrauterina ou transdérmica. Em uma modalidade preferida, a composição está na forma de uma composição parenteral, que pode ser 25 administrada via intramuscular ou subcutânea.

Em uma modalidade, a composição gelificante in situ de acordo com a presente invenção pode distribuir o(s) agente(s) ativo(s) diretamente ao alvo e proporcionar tratamento de curto ou de longo prazo pela liberação controlada do(s) agente(s) ativo(s) na área-alvo. A aplicação da composição 30 pode ser por qualquer meio necessário para introduzir o(s) ingrediente(s) ativo(s) in vivo em um paciente tal como um mamífero, inclusive cirurgia in- vasiva e/ou aplicação, preferencialmente, por injeção. A via parenteral para distribuir as composições da presente invenção é preferivelmente seleciona- da do grupo que consiste em subcutânea, intramuscular, intraorbital, intra- capsular, intraespinal, intraestemal, ou similares. O depósito formado in vivo é de uma consistência selecionada do grupo que consiste em um material 5 viscoso, um gel ou semissólido, e combinações destes. A taxa da liberação do(s) agente(s) ativo(s) do depósito pode variar com base na variação de um ou mais fatores tais como tamanho inicial da partícula, níveis de gel na for- mulação, a quantidade do agente ativo, níveis de quaisquer materiais adicio- nais na formulação, paciente, metabolismo do paciente, sítio de administra- 10 ção, e combinações destes.

Em uma modalidade essencial, o depósito formado pela compo- sição da presente invenção aprisiona as micropartículas ou nanopartículas do agente ativo, dentro do depósito em um período de tempo relativamente curto, de modo que qualquer micropartícula ou nanopartícula livre é subs- 15 tancialmente capturada pelo processo de coagulação antes de ser arrastada para fora do depósito. Para a finalidade deste relatório descritivo, 'depósito' é definido como uma substância (contendo preferivelmente um agente ativo) que é retida em curta proximidade com o sítio de injeção de modo que a libe- ração do agente ativo ocorre em um período de tempo prolongado. Em uma 20 modalidade, o depósito erode/se dissolve no ambiente in vivo do paciente por um tempo e ao fazer isso libera o agente ativo no paciente. Uma outra desvantagem da presente invenção é que o vazamento do sítio de injeção é minimizado ou removido tudo junto. As características gelificantes da formu- lação ligam as micropartículas ou nanopartículas do agente ativo dentro de 25 curta proximidade do sítio de injeção. Isso evita que o contrafluxo da formu- lação através do ponto de injeção interrompendo assim o desperdício não desejado do agente e também proporciona uma área de ferimen- to/administração limpa. Além disso, a combinação de micropartícula ou na- nopartícula e sistemas de distribuição polimérica aumenta também a flexibi- 30 Iidade do desenho do sistema de distribuição de fármaco para permitir que atenda às necessidades individuais. Tais sistemas de distribuição de fárma- co têm perfis de liberação modificada ou aperfeiçoada e sistema de distribui- ção individuas através da modulação da taxa de dissolução do fármaco e a taxa de erosão da matriz de gel.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é propor- cionado um método para formar um gel de depósito ou um implante in situ, 5 em um corpo vivo, que compreende preparar uma formulação gelificante in situ de acordo com um método descrito aqui, colocar a formulação dentro do copo e permitir que o veículo líquido se disperse ou se dissipe para produzir um implante sólido ou em gel. Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é proporcionado o uso de uma formulação gelificante in situ, con- 10 forme descrita aqui, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição tratável pelo(s) agente(s) ativo(s) em um mamífero, particu- larmente um ser humano.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é propor- cionado um método para usar as composições de acordo com a presente 15 invenção, que compreende administrar a um sujeito/paciente que necessite deste uma quantidade eficaz da dita composição. Em ainda uma outra mo- dalidade é proporcionado o uso da composição de acordo com a presente invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia, atenuação e/ou tratamento de doença(s)/distúrbios(s).

As modalidades exemplares descritas acima têm por objetivo,

em todos os aspectos, ilustrar e não restringir a presente invenção. Assim, a presente invenção é capaz de muitas variações na implementação detalha- da, que pode ser derivada da descrição contida aqui por uma pessoa versa- da na técnica. Todas de tais variações e modificações são consideradas como estando dentro do escopo e espírito da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo-1 (F-1):

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Anastrozol 30,0 mg 2. Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 270,0 mg 3. Poli(álcool vinílico) 22,5 (perda no processamento) Ingrediente n° Quantidade/dose unitária 4. Diclorometano 2,4 mL (perda no processamento) 5. Água purificada 5,4 mL (perda no processamento) 6. Manitol 60,0 mg Componente-2 1. Carboximetil celulose sódia 30 mg 2. Água purificada 1,5 ml Procedimento:

i) Uma solução foi preparada por dissolução do Poli(álcool vinílico) em Água purificada sob agitação e resfriamento para a temperatura am- biente com agitação contínua.

ii) Anastrozol e Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 foram dissolvidos em Diclorometano e a solução límpida foi adicionada à Solução de po- li(álcool vinílico) sob homogeneização.

iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até o Diclorometano ser comple- tamente evaporado deixando para trás a suspensão de micropartícu-

Ias.

iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para remo- ver o Poli(álcool vinílico). A lavagem foi efetuada por centrifugação repetida a cerca de 5°C e ressuspensão do resíduo em Água purifica- da fresca.

v) O resíduo finalmente obtido foi dispersado em solução de Manitol,

!

Iiofilizado para formar um pó de escoamento livre de micropartículas de Anastrozol aprisionado no Poli(lactídeo-co-glicolídeo).

vi) As micropartículas preparadas foram colocadas em uma ampola ade- quada ou seringa preenchida (componente-1).

vii) O componente 2 foi preparado misturando-se Carboximetil celulose sódica e Água purificada e enchida em uma ampola. Exemplo-2 (F-2):

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Anastrozol 30,0 mg 2. Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 270,0 mg 3. Poli(álcool vinílico) 22,5 (perda no processamento) 4. Diclorometano 2,4 mL (perda no processamento) 5. Água purificada 5,4 mL (perda no processamento) 6. Manitol 60,0 mg 7. Carboximetil celulose sódica 45,0 mg Componente-2 1. Óleo de amendoim 1,425 mL 2. Polissorbato 80 0,075 mL Procedimento:

(i) Uma solução foi preparada por dissolução do Poli(álcool vinílico) em Água purificada sob agitação e resfriamento para a temperatura am-

biente com agitação contínua.

(ii) Anastrozol e Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 foram dissolvidos em Diclorometano e a solução límpida foi adicionada à Solução de po- li(álcool vinílico) sob homogeneização.

(iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até o Diclorometano ser completa-

mente evaporado deixando para trás a suspensão de micropartículas.

(iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para remo- ver o Poli(álcool vinílico). A lavagem foi efetuada por centrifugação repetida a cerca de 5°C e ressuspensão do resíduo em Água purifica- da fresca.

(v) O resíduo finalmente obtido foi dispersado em solução de Manitol, Iiofilizado para formar um pó de escoamento livre de micropartículas de Anastrozol aprisionado no Poli(lactídeo-co-glicolídeo).

(vi) As micropartículas preparadas foram colocadas em uma ampola ade- quada ou seringa preenchida (componente-1).

(vii) O componente 2 foi preparado misturando-se o óleo de amêndoa e o Polissorbato 80 e enchido em uma ampola. Exemplo-3 (F-3):

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Anastrozol 30,0 mg 2. Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 600,0 mg 3. Poli(álcool vinílico) 50,0 mg (perda no processamento) 4. Diclorometano 5,0 mL (perda no processamento) 5. Água purificada 100 mL (perda no processamento) 6. Manitol 60,0 mg 7. Carboximetil celulose sódica 63,0 mg Componente-2 1. Propilenoglicol 1,26 mL 2. Glicerina 0,63 mL 3. Soro Fisiológico, pH 7,4 tamponado 0,21 mL com fosfato Procedimento:

(i) Uma solução foi preparada por dissolução do Poli(álcool vinílico) em Água purificada sob agitação e resfriamento para à temperatura am- biente com agitação contínua.

(ii) Anastrozol e Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 foram dissolvidos em Diclorometano e a solução límpida foi adicionada à Solução de po- li(álcool vinílico) sob homogeneização.

(iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até o Diclorometano ser completa- mente evaporado, deixando para trás a suspensão de micropartícu- las.

(iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para remo- ver o Poli(álcool vinílico).

(v) O resíduo finalmente obtido foi dispersado em solução de Manitol, Iiofilizado para formar um pó de escoamento livre de micropartículas de Anastrozol aprisionado no Poli(lactídeo-co-glicolídeo).

(vi) As micropartículas preparadas foram misturadas com Carboximetil celulose sódica e enchidas em uma ampola adequada ou seringa preenchida (componente-1).

(vii) O componente-2 foi preparado misturando-se o Polipropileno glicol, Glicerina e Solução de soro fisiológico pH 7,4 tamponada com fosfato e enchida em uma ampola.

Exemplo-4 (F-4):

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Anastrozol 30,0 mg 2. Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 600,0 mg 3. Poli(álcool vinílico) 50,0 (perda no processamento) 4. Diclorometano 5,0 mL (perda no processamento) 5. Água purificada 10,0 mL (perda no processamento) 6. Manitol 60,0 mg 7. Carboximetil celulose sódica 63,0 mg Componente-2 1. Óleo de amendoim 2,01 mL 2. Polissorbato 80 0,09 mL Procedimento:

(i) Uma solução foi preparada por dissolução do Poli(álcool vinílico) em Água purificada sob agitação e resfriamento para a temperatura am- biente com agitação contínua.

(ii) Anastrozol e Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 foram dissolvidos em Diclorometano e a solução límpida foi adicionada à Solução de po- li(álcool vinílico) sob homogeneização.

(iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até o Diclorometano ser completa- mente evaporado, deixando para trás a suspensão de micropartícu-

Ias.

(iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para remo- ver o Poli(álcool vinílico). A lavagem foi efetuada por centrifugação repetida a cerca de 5°C e ressuspensão do resíduo em Água purifica- da fresca.

(v) O resíduo finalmente obtido foi dispersado em solução de Manitol, Iiofilizado para formar um pó de escoamento livre de micropartículas de Anastrozol aprisionado no Poli(lactídeo-co-glicolídeo).

(vi) As micropartículas preparadas foram colocadas em uma ampola ade- quada ou seringa preenchida (componente-1).

(vii) O componente 2 foi preparado misturando-se o óleo de amêndoa e o Polissorbato 80 e enchido em uma ampola.

Exemplo-5:

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Donepezil 100,0 mg 2. Poli(e-caprolactona) 700,0 mg 3. Polivinil pirrolidona 240,0 mg (perda no processamento) 4. Dicloroetano 10,0 mL (perda no processamento) 5. Água para Injeção 24,0 mL (perda no processamento) 6. Sacarose 17,0 mg 7. Hidroxietil celulose 45,0 mg Componente-2 1. Propileno glicol 1,4 mL 2. Glicerina 0,4 mL 3. Etanol 0,2 mL Procedimento:

i) Uma solução de Polivinil pirrolidona foi preparada dissolvendo-se a Polivinil pirrolidona em água para injeção com agitação contínua.

ii) Donepezil e Poli(e-caprolactona) foram dissolvidos em Dicloroetano e a solução límpidas foi adicionada à solução de Polivinil pirrolidina sob homogeneização.

iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até que o Dicloroetano estivesse completamente evaporado, deixando para trás a suspensão das mi- cropartículas.

iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para injeção para remover Polivinil pirrolidona.

v) O resíduo finalmente obtido da etapa (iv) foi dispersado em Solução de sacarose e Iiofilizada para formar um pó de escoamento livre com- preendendo micropartículas de Donepezil.

vi) As micropartículas da etapa (v) foram misturadas com Hidroxietil celu- lose e enchidas em uma ampola adequada ou seringa preenchida

(componente-1).

vii) O componente-2 foi preparado misturando-se o Propileno glicol, Eta- nol e Glicerina.

Exemplo-6:

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Risperidona 37,5 mg 2. Poli(Ácido ricenólico) 700,0 m 3. Pentaeritritol 240,0 mg (perda no processamento) 4. Dicloroetano 10,0 mL (perda no processamento) 5. Água para injeção 24,0 mL (perda no processamento) 6. Manitol 17,0 mg 7. Carboximetil celulose sódica 45,0 mg Componente-2 1. Propileno glicol 1,5 mL 2. Etanol 0,5 mL Procedimento:

i) Solução de pentaeritritol foi preparada dissolvendo-se o Pentaeritritol em água para injeção.

ii) Risperidona e Poli(Ácido ricenólico) foram dissolvidos em Dicloroeta- no e a solução límpida foi adicionada à solução de Pentaeritritol, sob homogeneização.

iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até que o Dicloroetano evaporasse, deixando para trás a suspensão de micropartículas.

iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para injeção para remover o Pentaeritritol.

v) O resíduo finalmente obtido da etapa (iv) foi dispersado em solução

de Manitol e Iiofilizado para formar um pó de escoamento livre com- preendendo as micropartículas de Risperidona.

vi) As micropartículas da etapa (v) foram misturadas com carboximetil celulose sódica e enchidas em uma ampola adequada ou seringa preenchida (componente-1)

vii) O Componente 2 foi preparado misturando-se Propileno glicol e Eta- nol e enchido em uma ampola.

Exemplo-7:

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Ziprasidona 50,0 mg 2. Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 300,0 mg 3. Polivinil pirrolidona 200,0 mg (perda no processo) 4. Diclorometano 40,0 mL (perda no processamento) 5. Água para Injeção 100,00 mL (perda no processamento) 6. Manitol 17,0 mg 7. Metil celulose 30,0 mg Componente 2 1. Propileno glicol 1,5 mL 2. Glicerina 0,5 mL Procedimento:

i) Solução de polivinil pirrolidona foi preparada dissolvendo-se a Polivinil pirrolidona em água para injeção por agitação contínua.

ii) Ziprasidona e Poli(lactídeo-co-glicolídeo) foram dissolvidos em Diclo- rometano e a solução límpida foi adicionada à Solução de Polivinil pir- rolidona sob homogeneização.

iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até que o Diclorometano evaporas- se por completo, deixando para trás a suspensão de micropartículas.

iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para injeção para remover a Polivinil pirrolidona.

v) O resíduo finalmente obtido da etapa (iv) foi dispersado em Solução de Manitol e Iiofilizado para dar um pó de escoamento livre, compre-

endendo micropartículas de Ziprasidona. vi) As micropartículas da etapa (v) foram misturadas com Metil celulose e enchidas em uma ampola adequada ou seringa preenchida (compo- nente-1 ).

vii) O Componente-2 foi preparado misturando-se Propileno glicol e Glice- rina e enchido em uma ampola.

Exemplo-8:

Ingrediente n° Quantidade/dose unitária Componente-1 1. Aripiprazol 100,0 mg 2. Poli(lactídeo-co-glicolídeo) 600,0 mg 3. Poli(álcool vinílico) 200,0 mg (perda no processo) 4. Diclorometano 40,0 mL (perda no processamento) 5. Água para Injeção 100,00 mL (perda no processamento) 6. Metil celulose 50,0 mg Componente 2 1. Propileno glicol 1,7 mL 2. Glicerina 0,3 mL Procedimento:

i) Solução de polivinil pirrolidona foi preparada dissolvendo-se a Polivinil pirrolidona em água para injeção por agitação contínua.

ii) Aripiprazol e Poli(lactídeo-co-glicolídeo) foram dissolvidos em Diclo- rometano e a solução límpida foi adicionada à Solução de Polivinil pir- rolidona sob homogeneização,

iii) A emulsão da etapa (ii) foi agitada até que o Dicloremetano evaporas- se por completo, deixando para trás a suspensão de micropartículas. 15 iv) As micropartículas da etapa (iii) foram lavadas com água para injeção para remover a Polivinil pirrolidona. A lavagem foi efetuada por centri- fugação repetida a 2.500 rpm por 5 minutos a 5°C e o resíduo foi res- suspenso em Água para injeção fresca,

v) O resíduo finalmente obtido da etapa (iv) foi Iiofilizado para dar um pó de escoamento livre compreendendo micropartículas de Aripiprazol

aprisionada em Poli(lactídeo-co-glicolídeo). vi) As micropartículas da etapa (v) foram misturadas com Metil celulose e enchidas em uma ampola adequada ou seringa preenchida (compo- nente-1 ).

vii) O Componente-2 foi preparado misturando-se Propileno glicol e Glice- rina e enchido em uma ampola.

Claims (32)

1. Composição injetável que exibe liberação de explosão míni- ma, que compreende pelo menos um agente ativo ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, derivados, isômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, aná- logos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes, pelo menos um polímero biodegradável, pelo menos um agente intensificador de viscosi- dade e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis, em que as composições são formuladas como micropartículas ou na- nopartículas biodegradáveis reconstituíveis, e em que as ditas composições estão na forma de um sistema multicomponente que compreende, preferi- velmente, pelo menos dois componentes, e em que as ditas composições formam um depósito gelificante in situ ou um implante mediante administra- ção in vivo através do contato com fluidos corporais, proporcionando, assim, uma liberação prolongada do(s) ingrediente(s) ativo(s) por períodos de tem- po prolongados.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, que exibe ex- plosão mínima do agente ativo que é obtido pela formação de um massa similar a gel substancialmente coesiva devido ao intumescimento gradual do(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade no ambiente do tipo fisioló- gico aquoso suficiente para formar um gel de depósito sólido ou semissólido ou implante pouco depois da composição ser administrada a um hospedeiro vivo.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreen- de pelo menos um agente ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, isômeros, polimorfos, solvatos, hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes de cerca de 0,1% em p/p a cerca de 95% em p/p, pelo menos um polímero biodegradável em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/p a cerca de 95% em p/p, pelo menos um agente inten- sificador de viscosidade em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/p a cer- ca de 95% em p/p e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 99,8% em p/p com base no peso total da formulação, em que as composições são formuladas como micropartículas ou nanopartículas biodegradáveis, e em que o(s) polímero(s) biodegradável(eis) é um polímero polilactídeo ou poligli- colídeo ou um copolímero poli(lactídeo-co-glicolídeo) tendo um peso molecu- lar médio de cerca de 1.000 Dáltons a cerca de 200.000 Dáltons, e em que as ditas composições proporcionam uma liberação prolongada do(s) agen- te(s) ativo(s) por períodos de tempo prolongados.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agen- te ativo é selecionado de um grupo que compreende anastrozol, donepezil, aripiprazol, olanzapina, risperidona e ziprasidona.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o ta- manho médio de partícula das micropartículas está na faixa de cerca de 1 a cerca de 250 micra e o tamanho médio de partícula das nanopartículas está na faixa de cerca de 1.000 nm a cerca de 2.000 nm.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em que a composição é um sistema multicomponente que compreen- de pelo menos dois componentes, o componente 1 e o componente 2.

7. Composição de depósito injetável de acordo com a reivindica- ção 6, que compreende dois componentes, em que o componente 1 está na forma de uma composição prontamente dispersável, preferivelmente micro- partículas ou nanopartículas compreendendo pelo menos um agente ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, isômeros, polimorfos, solvatos hidratos, análogos, enantiômeros, formas tautoméricas ou misturas destes e pelo menos um polímero biodegradável, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e em que o componente 2 está na forma de um veículo líquido para reconstituição do componente 1, que compreende pelo menos um solvente miscível em água ou imiscível em água, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei- táveis; e em que as composições compreendem pelo menos um agente in- tensificador de viscosidade presente no componente 1 ou no componente 2 ou em ambos.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o agen- te intensificador de viscosidade está presente em uma forma não hidratada.

9. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que as mi- cropartículas ou nanopartículas biodegradáveis são parcial ou inteiramente embutidas no(s) agente(s) intensificador(es) de viscosidade, que agem como modificador de liberação mediante contato com fluidos corporais por se tor- narem hidratados e formarem um gel em torno das micropartículas biode- gradáveis.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po- límero biodegradável é selecionado de um grupo que compreende polímeros baseados em ácido láctico; polímeros baseados em ácido glicólico, poli(D,L- lactídeo-co-glicolídeo); policaprolactonas; polianidridos; poli(ácido sebácico; poli(ácido ricenólico); poli(ácido fumárico); poli(dímero de ácido graxo); po- li(ácido tereftálico); poli(ácido isoftálico); poli(p-{carboxifenóxi}metano); po- li(p-{carboxifenóxi}propano); poli(p-{carboxifenóxi}hexano); poliaminas; poliu- retanos; poliesteramidas; poliortoésteres; polidioxanonas; poliidroxibutiratos; poli(oxalatos de alquileno); poliamidas; poliesteramidas; poliuretanos; polia- cetais; policetais; policarbonatos; poliortocarbonatos; polissiloxanos; polifos- fazenos; succinatos; ácido hialurônico; poli(ácido málico); poli(aminoácidos); poliidroxivaleratos; poli(succinatos de alquileno); polivinilpirrolidona; poliesti- reno; celuloses sintéticas; poli(ácidos acrílicos); poli(ácido butírico); po- li(ácido valérico); polietileno glicol; poliidroxicelulose; quitina; quitosana; poli- ortoésteres e copolímeros; terpolímeros; isossorbeto de dimetila; lipídios tais como colesterol, lecitina; poli(ácido glutâmico-co-glutamato de etila) e simila- res, ou misturas destes.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o polímero baseado em ácido láctico é polilactídeo ou poli(D,L-lactídeo-co- glicolídeo).

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que o polímero de poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo) tem uma razão monomérica de ácido láctico para ácido glicólico na faixa de 100:0 a cerca de 10:90 e um peso molecular médio de cerca de 1.000 a 200.000 Dáltons.

13. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o componente 1 compreende adicionalmente excipientes selecionados de um grupo que compreende agentes formadores de canal, componentes oleosos, emulsificantes, conservantes, antioxidantes, estabilizantes ou misturas des- tes.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que o emulsificante é selecionado de um grupo que compreende ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano; ésteres de ácido graxo de sorbitano; polis- sorbatos, poli(álcool vinílico), polivinil pirrolidona, gelatina, lecitina, derivados de óleo de mamona polioxietileno; tocoferol; polietileno glicol succinato de tocoferila; palmitato de tocoferol e acetato de tocoferol; copolímeros de poli- oxietileno-polioxipropileno, ou misturas destes.

15. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que o agente formador de canal é selecionado de um grupo que compreende poli- glicóis, álcoois etil vinílicos, pentaeritritol, álcoois polivinílicos, polivinil pirroli- dona, N-metil pirrolidona, polissacarídeos, sacarídeos, álcoois de açúcar, ou misturas destes.

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o a- gente intensificador de viscosidade é selecionado de um grupo que compre- ende derivados de celulose, tais como hidroxipropil celulose, hidroxietil celu- lose, hidroxipropil metil celulose, metilcelulose, carboximetil celulose sódica e seus derivados, polímeros vinílicos, polímeros ou copolímeros de polioxie- tileno-polioxipropileno (Pluronics®), polissacarídeos tais como glicosamino- glicanas, ágar, pectina, ácido algínico, dextrana, amido e quitosana, proteí- nas, poli(óxido de etileno), polímeros de acrilamida, poliidróxi ácidos, poliani- dridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialqui- Ieno glicóis, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, álcoois po- livinílicos tais como ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, polivinil pirrolido- na e álcool polivinílico, éteres polivinílicos, ésteres polivinílicos, halogenetos de polivinila, polivinilpirrolidona, polissiloxanos, acetatos de polivinila, polies- tireno, poliuretanos, celulose sintéticas, ácidos poliacrílicos, ácido polibutíri- co, ácido polivalérico, poli(lactídeo-co-caprolactona), e copolímeros, deriva- dos, e similares, ou misturas destes.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que o agente intensificador de viscosidade é carboximetil celulose sódica ou metil celulose.

18. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o veí- culo líquido (do componente 2) está na forma de um veículo aquoso com- 5 preendendo água e, opcionalmente, solvente miscível em água selecionado de um grupo que compreende um álcool miscível água; sulfóxido de dimetila; dimetilformamida; um éter miscível em água; uma nitrila miscível em água; uma cetona miscível em água; uma amida; propileno glicol; glicerina; polieti- Ieno glicol 400; glicofurol (tetraglicol); ou misturas destes.

19. Composição de acordo com a reivindicação 18, em que o solvente miscível em água é selecionado de um grupo que compreende gli- cerina, etanol, propileno glicol e polietileno glicóis, ou misturas destes.

20. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o veí- culo líquido é um veículo oleoso que compreende pelo menos um compo- 15 nente oleoso selecionado de um grupo que compreende óleos vegetais, tais como óleo de milho, óleo de amêndoa, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de mamona, óleo de soja, óleo de açafrão, óleo de se- mente de algodão, e similares, ou um composto lipofílico tal como isossorbe- to de dimetila.

21. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o componente 2 compreende adicionalmente um ou mais de cotensoativos, cossolventes, solventes hidrofílicos, conservantes, antioxidantes, agentes antiespumantes, estabilizantes, agentes de tamponamento, agentes de ajus- te de pH, agentes osmóticos, agentes produtores de isotonicidade, ou mistu- ras destes.

22. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, em que a composição compreende adicionalmente um polímero termogelificante ou hidrogelificante.

23. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 22, que pode ser administrada a um paciente através da via intra- muscular, intradérmica, cutânea ou subcutânea, intra-abdominal, intra- articular, intracapsular, intracervical, intracraniana, intraductal, intradural, intralesional, intraocular, intralocular, intramural, intraoperativa, intraparietal, intraperitoneal, intrapulmonar, intraespinal, intratorácico, intratraqueal, intra- timpânica, intrauterina ou transdérmica.

24. Processo para a preparação da composição injetável, con- forme definida na reivindicação 1, que compreende a preparação de micro- partículas ou nanopartículas e um veículo líquido no qual as ditas micropartí- culas e nanopartículas podem ser reconstituídas antes da administração.

25. Processo para a preparação da composição injetável con- forme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, que compreende as seguintes etapas: i) misturar o(s) agente(s) ativo(s) com polímero(s) biodegradável(eis) para formação de micropartículas ou nanopartículas. ii) misturar as micropartículas ou nanopartículas da etapa (i) opcional- mente com agente(s) intensificador(es) de viscosidade e/ou opcio- nalmente com um ou mais excipientes para formar o componente 1, iii) misturar o veículo líquido opcionalmente com agente(s) intensifica- dor(es) de viscosidade e/ou com outros excipientes para formar o componente 2, e iv) misturar o componente 1 e o componente 2 para obter a composição desejada antes da administração.

26. Processo para a preparação da composição injetável, con- forme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, que compreende as seguintes etapas: i) dissolver ou dispersar o(s) agente(s) ativo(s) e o(s) polímero(s) biode- gradável(eis) em solvente imiscível em água, ii) homogeneizar a solução da etapa (i) com uma solução emulsificante aquosa, evaporar o solvente para formar as micropartículas ou nano- partículas, lavar e Iiofilizar as micropartículas ou nanopartículas, iii) misturar as micropartículas ou nanopartículas da etapa (ii) opcional- mente com agente(s) intensificador(es) de viscosidade e/ou opcio- nalmente com um ou mais excipientes para formar o componente 1, iv) misturar o veículo líquido opcionalmente com agente(s) intensifica- dor(es) de viscosidade e/ou outro(s) excipiente(s) para formar o com- ponente 2, e v) misturar o componente 1 e o componente 2 para obter a composição desejada antes da administração.

27. Processo para a preparação da composição injetável, con- forme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, que compreende as seguintes etapas: i) dissolver o agente ativo e o(s) polímero(s) biodegradável(eis) em um solvente apropriado e secar por pulverização para formar micropartí- cuias ou nanopartículas; ii) Iiofilizar as micropartículas ou nanopartículas com crioprotetores a- propriados, iii) misturar as micropartículas ou nanopartículas da etapa (ii) opcional- mente com agente(s) intensificador(es) de viscosidade para formar o componente 1, iv) misturar o veículo líquido opcionalmente com agente(s) intensifica- dor(es) de viscosidade e/ou outro(s) excipiente(s) para formar o com- ponente 2, e v) misturar o componente 1 e o componente 2 para obter um composi- ção em forma de dosagem injetável, adequada, antes da administra- ção.

28. Método para formar um gel de depósito ou um implante in situ, em um corpo vivo, que compreende preparar uma formulação gelifican- te in situ, conforme definida na reivindicação 1, colocar a formulação dentro do corpo e permitir que o veículo líquido se disperse ou se dissipe para pro- duzir um implante sólido ou em gel.

29. Kit farmacêutico para formação in situ de um gel de depósito biodegradável ou implante das composições conforme definidas na reivindi- cação 1, no corpo de um paciente que necessite deste, que compreende um dispositivo que contém micropartículas compreendendo pelo menos um a- gente ativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos aceitá- veis, e um dispositivo contendo veículo líquido e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que os dispositivos permitem a expulsão do conteúdo dos dois dispositivos para permitir que se misturem juntos antes da administração do conteúdo ao corpo do paciente.

30. Uso de formulação gelificante in situ ou uma composição de implante, conforme definida na reivindicação 1, na fabricação de um medi- camento para o tratamento de uma condição em um mamífero particular- mente o ser humano.

31. Método para usar as composições conforme definidas na reivindicação 1, que compreende administrar a um sujeito/paciente em ne- cessidade deste uma quantidade eficaz da dita composição.

32. Composições farmacêuticas e processo para a preparação das composições farmacêuticas substancialmente conforme descritas aqui e ilustradas pelos exemplos.