ES2354197T3

ES2354197T3 - Composición farmacéutica que comprende anastrozol.

Info

Publication number: ES2354197T3
Application number: ES06779229T
Authority: ES
Inventors: Paul Richard Gellert; Balvinder Singh Matharu
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2006-08-29
Publication date: 2011-03-10
Anticipated expiration: 2026-08-29
Also published as: CN101296685A; GB0517674D0; JP2009506100A; WO2007026138A1; DE602006018027D1; US20080248077A1; ATE486583T1; EP1924242B1; EP1924242A1

Abstract

Una formulación de liberación prolongada, que comprende; (i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons; (ii) una relación molar de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y (iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación; en donde la formulación de liberación prolongada libera de manera continua anastrozol a lo largo de un periodo de al menos 10 días cuando se pone en un entorno acuso de tipo fisiológico.

Description

La presente invención se refiere a formulaciones de anastrozol de liberación lenta, más particularmente a polímeros biodegradables, típicamente polímeros de polilactida y copolímeros de poli(lactida-co-glicolida), en los que se incorpora anastrozol, que incluyen formulaciones de micropartículas y formulaciones de 5 implantes monolíticos. La invención también se refiere a dichas formulaciones para el uso en métodos de tratamiento, particularmente para el uso en métodos para el tratamiento del cáncer de mama.

El anastrozol (Arimidex™) es un inhibidor de la aromatasa, los inhibidores de la aromatasa son una clase de compuestos que actúan para inhibir la síntesis de 10 estrógenos en los tejidos. Estos compuestos impiden la biosíntesis de estrógenos inhibiendo la enzima aromatasa, que cataliza la conversión de andrógenos adrenales (androstenodiona y testosterona) a estrógenos (estrógeno y estradiol). El anastrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroideo que es altamente selectivo, bien tolerado, y es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama avanzado (Buzdar et al 1995, 5 The 15 Breast 4(3): 256-257 Abs 104; Jonat et al 1995, European Journal of Cancer 32A(3): 404-412; Plourde et al 1995, Journal of Steroid Biochemistry 53:175-179). (Se puede encontrar información adicional sobre la experiencia clínica con Arimidex en la hoja de información prescriptiva para el Arimidex). El anastrozol se describe en la patente de EE.UU. RE 366717. 20

Se conocen varias formulaciones de liberación prolongada que usan polilactida y copolímeros de poli(lactida-co-glicolida). Por ejemplo, la patente europea EP 058 481 describe implantes monolíticos que comprenden un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) biodegradable y un agonista de LH-RH.

El anastrozol se administra en la actualidad como un comprimido oral diario de 25 1 mg de liberación inmediata. Es importante que los pacientes tomen anastrozol diariamente para que reciban el beneficio terapéutico óptimo. El cumplimiento por parte del paciente de tal régimen de dosificación diario es, sin embargo, difícil de asegurar, especialmente cuando el curso de la terapia es largo o de duración intermedia o para toda la vida. Por tanto, hay una necesidad de una formulación de 30 anastrozol de liberación prolongada para mejorar el cumplimiento/conveniencia del paciente y dar a los pacientes un beneficio terapéutico óptimo. Formular compuestos en formas de dosificación de liberación prolongada, tales como implantes monolíticos y formulaciones de micropartículas, también proporciona otros beneficios. Por ejemplo, una dosificación menos frecuente de fármacos en la forma de formulaciones de 35

liberación prolongada suaviza de manera eficaz las fluctuaciones en el perfil de concentración en plasma-tiempo. Tal suavización de los perfiles en plasma tiene el potencial de no sólo mejorar el efecto terapéutico del fármaco, sino también de reducir cualesquiera efectos secundarios no deseados. Una ventaja adicional de una formulación de liberación prolongada, particularmente importante para indicaciones de 5 oncología, es la mejora en la “calidad de vida” que da al suprimir el recordatorio diario de la enfermedad.

Con el fin de ganar la aceptación del paciente de tal implante o formulación de micropartículas sobre el tratamiento oral convencional, es importante que la formulación cause la mínima incomodidad en la inyección. Por tanto, sería sumamente 10 ventajoso administrar la dosis en una cantidad de formulación tan pequeña como sea posible, es decir, un bajo volumen de inyección de micropartículas o un pequeño tamaño del implante. Con el fin de conseguir esto a la dosis oral de 1 mg/día, se necesitaría que la formulación contuviera un alto porcentaje en peso de anastrozol. Sin embargo, el anastrozol tiene un peso molecular de 293,4 Daltons y una solubilidad en 15 agua de 0,53 mg/ml a 25ºC. Los compuestos de bajo peso molecular con tal solubilidad no se ajustan de manera ideal a la formación de formulaciones de liberación prolongada. Esto es debido a que se esperan típicamente niveles bajos de entrega de fármaco in vivo con grandes descargas de fármaco iniciales y periodos sólo cortos de liberación de fármaco para formulaciones de micropartículas o implantes que 20 comprenden tales compuestos. El efecto es potenciado cuando las formulaciones contienen altos niveles de fármaco y bajos niveles de polímero modificador de la velocidad. Además, muchos de los procedimientos de fabricación más establecidos que se usan para preparar formulaciones de micropartículas de liberación prolongada emplean disolventes acuosos. Para estos procedimientos, los compuestos solubles en 25 agua de bajo peso molecular, tales como el anastrozol, tienden a repartirse en estas fases acuosas durante el proceso de encapsulación, lo que conduce a eficacias de encapsulación deficientes y a cargas de fármaco bajas.

Los autores de la invención han encontrado, sorprendentemente, que es posible producir formulaciones de liberación prolongada de anastrozol usando 30 polilactida y copolímeros de poli(lactida-co-glicolida), que liberan anastrozol a lo largo de periodos de al menos 10 días, cuando se ponen en un entorno acuso de tipo fisiológico.

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de liberación prolongada que comprende: 35

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons;

(ii) una relación molar de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación, 5

en donde la formulación de liberación prolongada libera de manera continua anastrozol a lo largo de un periodo de al menos 10 días cuando se pone en un entorno acuso de tipo fisiológico.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formulación de liberación prolongada que comprende: 10

(ii) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación; 15

en donde

(i) para cargas de anastrozol a las relaciones de lactida a glicolida dadas en la tabla que se muestra a continuación, el peso molecular medio del polímero está por encima de la cifra dada en la tabla:

Lactida/Glicolida: Carga Peso molecular medio

50:50 - 65:35: >=10% >15.000

50:50 - 65:35: >20% >25.000

65:35: >30% >45.000

66:34 - 75:25: >20% >15.000

66:34 - 75:25: >30% >40.000

76:24 - 85:15: >20% >10.000

76:24 - 85:15: >30% >30.000

85:15: >40% >45.000

86:14 - 95:5: >20% >10.000

86:14 - 95:5: >30% >15.000

86:14 - 95:5: >35% >30.000

86:14 - 95:5: >40% >40.000

96:4 - 100/0: >30% >17.000

96:4 - 100/0: >40 % >35.000

20

y

(ii) para cargas de anastrozol por encima de 30% la relación lactida/glicolida es 65:35 o superior, y para cargas de anastrozol por encima de 40% la relación lactida/glicolida es 85:15 o superior.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una 5 formulación de liberación prolongada que comprende:

(ii) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de 10 la formulación;

donde

(i) para cargas de anastrozol a las relaciones de lactida a glicolida dadas en la tabla que se muestra a continuación, el peso molecular medio está por encima de la cifra dada en la tabla: 15

Lactida/Glicolida: Carga Peso molecular medio

50:50 - 65:35: >=10 % >15.000

50:50 - 65:35: >20 % >25.000

66:34 - 75:25: >20 % >15.000

76:24 - 85:15: >20 % >10.000

86:14 - 95:5: >30 % >15.000

y

(ii) para cargas de anastrozol por encima de 30% la relación lactida/glicolida es 65:35 o superior, y para cargas de anastrozol por encima de 40% la relación lactida/glicolida 20 es 85:15 o superior.

Por ejemplo, para cargas de anastrozol por encima de 20% con una relación lactida/glicolida entre 50:50 y 65:35 el peso molecular del polímero o copolímero es superior a 25.000 Daltons.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una 25 formulación de liberación prolongada que comprende:

(ii) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación;

donde

el peso molecular medio mínimo del polímero se puede calcular a partir de la ecuación que se muestra a continuación: 5

en la que

fA es la fracción de anastrozol, en donde 1,0 es 100%, es decir, 5% se expresaría como 0,05; y

fG es la fracción de glicolida, en donde 1,0 es 100%, es decir, 50% se expresaría como 10 0,50.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formulación de liberación prolongada que comprende:

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons; 15

(ii) una relación molar de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(iii) de aproximadamente 10 a 65% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación;

en donde la formulación de liberación prolongada es un implante monolítico, y la formulación de liberación prolongada libera de manera continua anastrozol a lo largo 20 de un periodo de al menos 10 días cuando se pone en un entorno acuoso de tipo fisiológico.

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un 25 peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons;

(ii) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

en donde la formulación de liberación prolongada es un implante monolítico, y en 30 donde para cargas de anastrozol a las relaciones de lactida a glicolida dadas en la tabla que se muestra a continuación el peso molecular medio es superior a la cifra dada en la tabla:

Lactida/Glicolida: Carga Peso molecular medio

50:50 - 65:35: >15% >10.000

50:50 - 65:35: >25% >15.000

50:50 - 65:35: >40% >20.000

66:34 - 75:25: >20% >10.000

66:34 - 75:25: >40% >15.000

76:24 - 85:15: >40% >15.000

(iv) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons; 5

(v) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(vi) de aproximadamente 10 a 65% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación;

en donde la formulación de liberación prolongada es un implante monolítico, y en donde el peso molecular medio mínimo del polímero se puede calcular a partir de la 10 ecuación que se muestra a continuación:

en la que

fA es la fracción de anastrozol, en donde 1,0 es 100%, es decir, 5% se expresaría como 0,05; y 15

fG es la fracción de glicolida, en donde 1,0 es 100%, es decir, 50% se expresaría como 0,50.

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un 20 peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons;

(ii) una relación molar de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

en donde la formulación de liberación prolongada es una formulación de 25 micropartículas, y la formulación de liberación prolongada libera de manera continua

anastrozol a lo largo de un periodo de al menos 10 días cuando se pone en un entorno acuoso de tipo fisiológico.

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un 5 peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons;

(ii) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

en donde la formulación de liberación prolongada es una formulación de 10 micropartículas, y en donde

15

Lactida/Glicolida: Carga Peso molecular medio

50:50 - 65:35: >=10% >15.000

50:50 - 65:35: >20% >25.000

65:35: >30% >45.000

66:34 - 75:25: >20% >15.000

66:34 - 75:25: >30% >40.000

76:24 - 85:15: >20% >10.000

76:24 - 85:15: >30% >30.000

85:15: >40% >45.000

86:14 - 95:5: >20% >10.000

86:14 - 95:5: >30% >15.000

86:14 - 95:5: >35% >30.000

86:14 - 95:5: >40% >40.000

96:4 - 100/0: >30% >17.000

96:4 - 100/0: >40% >35.000

y

(ii) para cargas de anastrozol por encima de 30% la relación lactida/glicolida es 65:35 o superior, y para cargas de anastrozol por encima de 40% la relación lactida/glicolida es 85:15 o superior. 20

(ii) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y 5

en donde la formulación de liberación prolongada es una formulación de micropartículas, y en donde

(i) para cargas de anastrozol a las relaciones de lactida a glicolida dadas en la tabla 10 que se muestra a continuación, el peso molecular medio está por encima de la cifra dada en la tabla:

Lactida/Glicolida: Carga Peso molecular medio

50:50 - 65:35: >=10% >15.000

50:50 - 65:35: >20% >25.000

66:34 - 75:25: >20% >15.000

76:24 - 85:15: >20% >10.000

86:14 - 95:5: >30% >15.000

y 15

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formulación de liberación prolongada que comprende: 20

(ii) una relación de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación; 25

en donde la formulación de liberación prolongada es una formulación de micropartículas, y en donde el peso molecular medio mínimo del polímero se puede calcular a partir de la ecuación que se muestra a continuación:

en la que

fG es la fracción de glicolida, en donde 1,0 es 100%, es decir, 50% se expresaría como 5 0,50.

Las formulaciones de la invención incluyen implantes y formulaciones de micropartículas.

Las micropartículas son, de manera general, polvos que consisten sustancialmente en partículas esféricas sólidas de 2 milímetros o menos de diámetro, 10 usualmente 500 micras o menos de diámetro. Una micropartícula tiene su agente activo disperso o disuelto en toda la partícula; esto es, la estructura interna es una matriz del agente y el excipiente, usualmente un excipiente polímérico. Las micropartículas biodegradables de liberación controlada, tales como las basadas en polilactida o poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), liberan típicamente su agente por medio 15 de una combinación de difusión del fármaco y erosión del polímero, lo que a menudo da una liberación multifásica, es decir, que comprende un periodo inicial donde se libera algo de fármaco, un segundo periodo corto donde se libera menos fármaco, y un tercer periodo durante el cual se libera la mayoría del fármaco restante. La velocidad de difusión del fármaco y erosión del polímero se puede controlar a veces para 20 obtener perfiles cercanos al orden cero, alterando parámetros tales como la carga del fármaco, la relación de lactida/glicolida usada para preparar los copolímeros, el peso molecular y cristalinidad del polímero, o usando mezclas de polilactida y polímeros de PLGA [para más información, se remite al lector a los textos estándar en la técnica, tales como: Biodegradables and delivery systems for contraception, editado por E. S. 25 E. Hafez y W. A. A. van Os, MTP Press Ltd., Lancaster, Reino Unido, 1980, o Controlled Release of Bioactive Agents from Lactide/Glycolide Polymers. D. H. Lewis. en: Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, editado por M. Chasin y R. Langer, Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1990].

En lo sucesivo, el término micropartícula incluirá microesferas, microcápsulas y 30 partículas en general, con una estructura interna que comprende una matriz de agente y excipiente.

En la bibliografía se describe una amplia variedad de métodos para prepara micropartículas. Varios de estos métodos hacen uso de emulsiones para preparar

micropartículas, en particular para preparar micropartículas menores que 2 milímetros de diámetro. Para dar un ejemplo general de tales procedimientos, se puede disolver un polímero en un disolvente orgánico adecuado (el disolvente del polímero), disolver o dispersar un agente en esta disolución del polímero, dispersar la mezcla de polímero/agente resultante en una fase acuosa (el medio de proceso) para obtener 5 una emulsión aceite en agua con microgotitas de aceite dispersas en el medio de proceso, y retirar el disolvente de las microgotitas para formar micropartículas. Estos procedimientos también se pueden realizar con emulsiones agua en aceite y con emulsiones dobles, es decir, emulsiones agua en aceite en agua. El uso de procedimientos basados en emulsiones que siguen este método básico se describe en 10 varias patentes de EE.UU. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 4.384.975 describe la producción de micropartículas formando una emulsión y después retirando lentamente el disolvente del polímero de las microgotitas en la emulsión por destilación a vacío. Como otro ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 3.891.570 describe un método en el que el disolvente del polímero se retira de las microgotitas en la emulsión aplicando calor o 15 reduciendo la presión en el recipiente de fabricación. En otro ejemplo más, la patente de EE.UU. Nº 4.389.330, el disolvente del polímero se retira parcialmente de las microgotitas en la emulsión por destilación a vacío (preferiblemente 40 a 60% del disolvente del polímero) y después el resto del disolvente del polímero se extrae para solidificar las micropartículas. 20

La principal desventaja de los métodos anteriores es que los compuestos solubles en agua de bajo peso molecular tienden a repartirse fuera de las microgotitas y dentro de la fase acuosa antes de que las partículas se hayan endurecido, lo que conduce a bajas eficacias de encapsulación de fármaco. Un método alternativo es usar un método de extracción con disolventes que implica extraer rápidamente el 25 disolvente del polímero de las microgotitas para endurecer las micropartículas más rápidamente y reducir así el reparto del fármaco dentro de la fase acuosa (véase el Ejemplo 3). También se pueden usar métodos no basados en emulsiones para preparar micropartículas, tales como separación de fases, secado por rociado y enfriamiento por rociado [Para más información sobre tales métodos, se remite al 30 lector a textos estándar en la técnica, tales como: Biodegradable Microspheres: Advances in Production Technology. J. Benoit y H. Marchais. en: Microencapsulation, Methods and Industrial Applications, editado por Simon Benita, Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1996]

Las micropartículas se administran en un vehículo apropiado. El vehículo puede ser agua estéril, suero salino tamponado con fosfato u otro vehículo convencional para administrar micropartículas. Pueden estar presentes aditivos para reducir la aglomeración de las micropartículas. Convenientemente, puede estar presente manitol en aproximadamente 4 a 7 % en peso del vehículo. Otros aditivos 5 fisiológicamente aceptables pueden incluir detergentes no iónicos, p.ej. Tween, polisorbato, etc., los cuales, si están presentes, estarían presentes en aproximadamente de 0,05 a 0,2 % en peso del vehículo, agentes potenciadores de la viscosidad, p.ej. carboximetilcelulosa, en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1 % en peso del vehículo y otros aditivos convencionales, según sea apropiado. Las 10 micropartículas se dispersan en el vehículo inmediatamente antes de su uso.

Los implantes, tales como implantes monolíticos, son estructuras sólidas en las que está disuelto o disperso un agente en toda la matriz; esto es, la estructura interna es una matriz del agente y el excipiente. Tales implantes tienen una estructura unitaria, que tiene típicamente dimensiones mayores que aproximadamente 0,5 mm, más 15 preferiblemente de 1 mm a 30 mm, y típicamente tienen un diámetro que facilite la entrega por medio de una aguja de calibre 14 o 16. La geometría y tamaño del implante dependerán del método usado para preparar el implante, los medios usados para insertar el implante en un paciente, la composición de la formulación y la dosis y perfil de liberación de anastrozol requeridos. La inserción del implante puede ser 20 mediante una incisión o una aguja de calibre grande, dependiendo del tamaño del implante. Las geometrías adecuadas incluyen bloques, discos, cilindros, barras, esferas o gránulos. La geometría de una barra cilíndrica proporciona una geometría conveniente para una implantación subdérmica en un paciente usando una aguja o instrumentos quirúrgicos convencionales tales como un trocar. 25

Los implantes monolíticos biodegradables de liberación controlada, tales como los basados en polilactida o poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), liberan típicamente su agente por medio de una combinación de difusión del fármaco y erosión del polímero, lo que a menudo da una liberación multifásica, es decir, que comprende un periodo inicial donde se libera algo de fármaco, un segundo periodo corto donde se libera 30 menos fármaco, y un tercer periodo durante el cual se libera la mayoría del fármaco restante. La velocidad de difusión del fármaco y de erosión del polímero se puede controlar a veces para obtener perfiles cercanos al orden cero, alterando parámetros tales como la carga del fármaco, la relación de lactida/glicolida usada para preparar los copolímeros, el peso molecular y cristalinidad del polímero, o usando mezclas de 35

polilactida y polímeros de PLGA [para más información, se remite al lector a los textos estándar, como se hizo referencia para las micropartículas anteriormente].

Los implantes se pueden fabricar por métodos estándar tales como moldeo por compresión, moldeo por inyección y extrusión de husillo [Para más información sobre tales métodos se remite al lector a los textos estándar en la técnica, tales como: 5 Controlled Release of Bioactive Agents from Lactide/Glycolide Polymers. D. H. Lewis. en: Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, editado por M. Chasin y R. Langer, Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1990].

Los implantes también pueden ser pulverizados hasta polvo, para formar micropartículas, moliendo o machacando bajo enfriamiento con hielo seco o nitrógeno 10 líquido de tal modo que la preparación se mantiene a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente -100ºC, o por cualquier método de pulverización convencional a temperatura ambiente o temperatura más baja. El material pulverizado, que tiene un tamaño de partícula inyectable (p.ej. 0,1-000 µm), puede ser suspendido en un vehículo adecuado para inyección. 15

El término “aproximadamente”, cuando se refiere a la proporción de anastrozol en la formulación, se refiere a ± 5% por ciento en peso de la formulación, particularmente ± 2% por ciento en peso de la formulación.

El término “aproximadamente”, cuando se refiere a la duración de la liberación de anastrozol desde la formulación, se refiere a ± 2 días, particularmente ± 1 día, más 20 particularmente ± 12 horas.

El término “aproximadamente”, cuando se refiere al peso molecular del polímero, se refiere a ± 5 kDa, particularmente 2 kDa, más particularmente ± 1 kDa.

El término "entorno fisiológico acuoso", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere al cuerpo de un animal de sangre caliente, particularmente el 25 hombre, y especialmente el entorno subcutáneo de tal cuerpo. Estas condiciones pueden ser simuladas in vitro poniendo una formulación en un medio en disolución acuosa, opcionalmente tamponado a un pH fisiológico, a una temperatura de entre 35 y 40ºC. Un medio en disolución adecuado comprende una solución salina tamponada a un pH de aproximadamente 7,4 usando un tampón fosfato, por ejemplo suero salino 30 tamponado con fosfato o fosfato y ácido cítrico de McIlvaine. Preferiblemente, el medio en disolución acuosa es mantenido a una temperatura de 37C ± 2ºC. La cantidad de anastrozol liberado a lo largo de un periodo de tiempo dado puede ser determinada tomando una muestra del medio de disolución y midiendo la concentración de

anastrozol usando un método analítico adecuado, por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

El término "continuo", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a una liberación continua de anastrozol desde el implante o la formulación de micropartículas durante al menos 10 días después de la implantación o inyección en 5 un entorno fisiológico acuoso. La velocidad de liberación del anastrozol puede variar durante el periodo de al menos 10 días, por ejemplo se puede observar una descarga inicial corta de anastrozol poco después de la implantación/inyección, seguido de un periodo de liberación más lenta. Sin embargo, no hay periodos en los al menos 10 días después de la implantación o inyección en los que la liberación de anastrozol desde el 10 implante o la formulación de micropartículas sea insuficiente para mantener niveles in vivo de anastrozol. Los niveles preferidos de liberación de anastrozol incluyen al menos 0,25 mg por día, particularmente al menos 0,5 mg por día, más particularmente aproximadamente 1 mg del anastrozol por día cuando el implante o la formulación de micropartículas se pone en un entorno fisiológico acuoso. Preferiblemente, la 15 velocidad de liberación del anastrozol es aproximadamente constante, pero siempre continua, a lo largo de la mayor parte del periodo de al menos 10 días.

El término “kDa” se refiere a kilodaltons.

Las formulaciones de la invención comprenden polímeros de ácido láctico y ácido glicólico. 20

El polímero de polilactida es un homopolímero en el que todas las unidades de repetición del polímero son de la Fórmula (1):

Las unidades de repetición se seleccionan de polímeros en la configuración D o una mezcla de las configuraciones L y D. Preferiblemente, las unidades de repetición de la 25 Fórmula (1) comprenden una mezcla de las configuraciones L y D. Cuando el polímero comprende una mezcla de unidades de repetición en las configuraciones L y D, la relación de unidades L a unidades D en el polímero es preferiblemente de 25:75 a 75:25, más preferiblemente de 30:70 a 70:30 y especialmente de aproximadamente 1:1. 30

Cada cadena polimérica de la polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) está preferiblemente terminada por un grupo hidroxi y un grupo -COOH. Sin embargo, en realizaciones de la presente invención pueden estar presentes otros grupos terminales, a condición de que la presencia de tales grupos terminales no afecte de manera adversa a la liberación de anastrozol desde la formulación. Los 5 grupos terminales adecuados distintos a -OH ó -COOH que pueden estar presentes en el polímero incluyen ésteres formados haciendo reaccionar un ácido o alcohol apropiado con el (los) grupo(s) terminal(es) -OH y/o -COOH del polímero. Los ésteres adecuados incluyen ésteres de alquilo (preferiblemente alquilo C1-4) o aralquilo (preferiblemente bencilo). 10

El polímero de polilactida puede comprender un solo homopolímero de polilactida o una mezcla de dos o más homopolímeros de polilactida. Se puede usar una mezcla de dos o más polímeros de polilactida, o dos o más polímeros de poli(lactida-co-glicolida) o mezclas de polímeros de polilactida y poli(lactida-co-glicolida) para proporcionar más control sobre la velocidad de liberación de anastrozol 15 desde la formulación, proporcionando de este modo una velocidad de liberación más consistente a lo largo del tiempo de vida del implante en un entorno de tipo fisiológico. También se pueden usar mezclas de polímeros para minimizar los puntos llanos en el perfil de liberación del anastrozol, proporcionando de este modo una liberación suave, constante, del anastrozol desde la formulación. 20

El polímero de polilactida o poli(lactida-co-glicolida) se puede preparar usando métodos conocidos. Un método preferido para la preparación de polímeros de polilactida y poli(lactida-co-glicolida) es la polimerización con apertura de anillos de monómeros heterocíclicos compuestos de dos unidades de ácido láctico o dos unidades de ácido glicólico, a saber, lactida y glicolida, respectivamente. La 25 polimerización con apertura de anillos se realiza bajo condiciones de temperatura elevada y en presencia de un catalizador adecuado, usando condiciones bien conocidas en la técnica de los polímeros.

Los catalizadores adecuados para la polimerización por apertura de anillos incluyen, pero no se limitan a, cinc, óxido de cinc, cloruro de cinc, ácido p-30 toluenosulfónico, catalizadores de antimonio, por ejemplo trifluoruro de antimonio, o catalizadores de organo-estaño, por ejemplo octoato estannoso (2-etilhexanoato estannoso) o cloruro de estaño.

Una temperatura de reacción adecuada para la polimerización por apertura de anillos es de aproximadamente 120ºC a aproximadamente 240ºC, más 35

preferiblemente de 140ºC a 200ºC. La polimerización por apertura de anillos se realiza preferiblemente a lo largo de un periodo de entre 1 y 10 horas, más preferiblemente de 2 a 6 horas.

Preferiblemente, la reacción de polimerización por apertura de anillos se realiza en presencia de un agente de terminación de cadenas adecuado, controlando de este 5 modo el peso molecular (MW) del polímero de polilactida o poli(lactida-co-glicolida) resultante. Los agentes de terminación de cadenas adecuados incluyen agua, un ácido hidroxi-carboxílico tal como ácido láctico o un alcohol, tal como un alcanol C1-6. Para más información sobre los métodos adecuados, se remite al lector a los textos estándar en la técnica, tales como: Biodegradable Polymers: Polyesters. S. Li y M. 10 Vert. en: Encyclopedia or Controlled Drug Delivery Volume 1, editado por E Mathiowitz, Wiley-Interscience, Nueva York 1999, o Polylactic and Polyglycolic Acids as Drug Delivery Carriers. L. Brannon-Peppas y M. Vert. en: Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, editado por Donald L. Wise, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 2000]. 15

Los métodos usados para preparar polímeros de polilactida y poli(lactida-co-glicolida) dan como resultado típicamente una mezcla de cadenas poliméricas de polilactida individuales, muchas de las cuales son de diferentes longitudes de cadena. La polidispersidad de un polímero proporciona una indicación de la extensión de longitudes de cadena en tal mezcla, y se define como la relación del peso molecular 20 medio ponderal (MW) al peso molecular medio numérico (Mn). Adecuadamente, la polidispersidad del polímero es de 1,3 a 4,5.

Las nuevas formulaciones particulares de la invención incluyen, por ejemplo, formulaciones en las que las características comprenden cualquiera de los significados definidos a continuación: 25

(a) La formulación es un implante sólido, tal como una formulación de implante monolítico;

(b) La formulación es una formulación de implante monolítico que tiene típicamente dimensiones mayores que aproximadamente 0,5 mm, particularmente de 1 mm a 30 mm, con un diámetro tal que el implante puede ser entregado usando una aguja de 30 calibre 14 o 16.

(c) La formulación es una formulación de implante monolítico y es un bloque, disco, cilindro, barra, esfera o gránulo, particularmente una barra cilíndrica;

(d) La formulación es una formulación de micropartículas;

(e) La formulación es una formulación de micropartículas con un diámetro medio menor que 500 micras, particularmente por debajo de 300 micras de diámetro, más particularmente por debajo de 200 micras de diámetro.

(f) El peso molecular medio ponderal del polímero de polilactida está entre:

(i) 9.000 y 44.000 Daltons; 5

(ii) 11.000 y 44.000 Daltons; o

(iii) 21.000 y 31.000 Daltons

El peso molecular medio ponderal del polímero de poli(lactida-co-glicolida) está entre:

(i) 9.000 y 44.000 Daltons;

(ii) 11.000 y 44.000 Daltons; o 10

(iii) 21.000 y 31.000 Daltons

El peso molecular medio ponderal (MW) del polímero se mide usando cromatografía de exclusión de tamaños (SEC) usando disoluciones del polímero en tetrahidrofurano (THF) con columnas D's PLGel de lecho mixto de 2 x 30 cm2 (proveedor Polymer Laboratories) que tienen un intervalo lineal de MW de 200-400 15 kDa; en donde el sistema se calibra primero usando calibrantes de poliestireno PL Easical PS-2 con MW's en el intervalo de 580 a 400 kDa. El material de relleno PLGel es una matriz de poliestireno/divinilbenceno esférica altamente reticulada. Se puede usar un refractómetro Wyatt Optilab DSP para la detección.

(g) La formulación comprende las siguientes proporciones de anastrozol: 20

(i) aproximadamente 5 a 55% en peso;

(ii) aproximadamente 10 a 55% en peso;

(iii) aproximadamente 15 a 50% en peso;

(iv) aproximadamente 20 a 40% en peso; o

(v) aproximadamente 25% en peso; 25

(h) La formulación es un implante monolítico, y comprende las siguientes proporciones de anastrozol:

(i) aproximadamente 10 a 65% en peso;

(ii) aproximadamente 20 a 65% en peso;

(iii) aproximadamente 20% en peso; 30

(iv) aproximadamente 30% en peso;

(v) aproximadamente 40% en peso;

(vi) aproximadamente 50% en peso; o

(vii) aproximadamente 55% en peso;

35

(i) La formulación es una formulación de micropartículas, y comprende las siguientes proporciones de anastrozol:

(i) aproximadamente 5 a 55% en peso;

(ii) aproximadamente 10 a 50% en peso;

(iii) aproximadamente 10 a 30% en peso; 5

(iv) aproximadamente 10% en peso;

(v) aproximadamente 20% en peso; o

(vi) aproximadamente 30% en peso;

(j) La duración de la liberación es:

(i) Al menos aproximadamente 7 días; 10

(ii) Al menos aproximadamente 10 días;

(iii) Al menos aproximadamente 14 días;

(iv) Al menos aproximadamente 18 días;

(v) Al menos aproximadamente 21 días;

(vi) Al menos aproximadamente 25 días; 15

(vii) Al menos aproximadamente 30 días;

(viii) Al menos aproximadamente 40 días;

(ix) Al menos aproximadamente 50 días, en donde la formulación es una formulación de micropartículas, la relación molar de lactida a glicolida está entre 100:0 y 95:5, el polímero de polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) 20 tiene un peso molecular medio ponderal de entre 15.000 Daltons y 20.000 Daltons, y la carga de fármaco está entre 8 y 17% en peso;

(x) Al menos aproximadamente 60 días, en donde la formulación es una formulación de micropartículas, la relación molar de lactida a glicolida está entre 100:0 y 95:5, el polímero de polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) 25 tiene un peso molecular medio ponderal de entre 20.000 Daltons y 25.000 Daltons, y la carga de fármaco está entre 10 y 20% en peso;

(xi) Al menos aproximadamente 70 días, en donde la formulación es una formulación de micropartículas, la relación molar de lactida a glicolida está entre 100:0 y 95:5, el polímero de polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) 30 tiene un peso molecular medio ponderal de entre 27.000 Daltons y 35.000 Daltons, y la carga de fármaco está entre 12 y 23% en peso;

(xii) Al menos aproximadamente 80 días, en donde la formulación es una formulación de micropartículas, la relación molar de lactida a glicolida está entre 100:0 y 95:5, el polímero de polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) 35

tiene un peso molecular medio ponderal de entre 35.000 Daltons y 40.000 Daltons, y la carga de fármaco está entre 13 y 26% en peso; o

(xiii) Al menos aproximadamente 90 días, en donde la formulación es una formulación de micropartículas, la relación molar de lactida a glicolida está entre 100:0 y 95:5, el polímero de polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) 5 tiene un peso molecular medio ponderal de entre 40.000 Daltons y 50.000 Daltons, y la carga de fármaco está entre 15 y 30% en peso;

(k) La formulación es un implante monolítico con las siguientes características:

10

Relación Lactida:Glicolida: Peso Molecular (aproximadamente, kDa) Carga (aproximadamente, % en peso) Duración de la liberación (al menos, aproximadamente)

50:50: ≥18-20 20% 14

65:35: ≥15 30-60% 14

75:25: ≥15 30-60% 14

85:15: ≥5-10 30-60% 14

95:5: ≥5-10 30-60% 14

D/L 100:0: ≥5 30-60% 14

(l) La formulación es una formulación de micropartículas con las siguientes características:

Relación Lactida:Glicolida: Peso Molecular (aproximado, kDa) Carga (aproximadamente, % en peso) Duración de la liberación (al menos; aproximadamente)

50:50: ≥35-45 20-25% 14

65:35: ≥30-40 20-25% 14

75:25: ≥25-30 20-25% 14

85:15: ≥20 20-25% 14

95:5: ≥10 20-25% 14

D/L 100:0: ≥10 20-25% 14

50:50: ≥50 30% 14

65:35: ≥40-45 30% 14

75:25: ≥35-40 30% 14

85:15: ≥30 30% 14

95:5: ≥25 30% 14

D/L 100:1: ≥17 30% 14

95:5: ≥45-50 40% 14

D/L 100:0: ≥40 40% 14

Las duraciones de liberación en las secciones k y 1 anteriores se refieren a la duración de la liberación cuando se mide en un sistema in vitro como el descrito en el Ejemplo 1 más adelante. De manera general, in vivo se observaron duraciones de liberación más largas que in vitro, por ejemplo véase la siguiente tabla: 5

: Relación Lactida:Glicolida Peso Molecular (kDa) Carga (% en peso) Duración de la liberación (Días) (in vitro) Duración de la liberación (Días) (in vivo)

Implante monolítico: 95:5 26 40% 30 45-50

Implante monolítico: 95:5 26 60% 30 45-50

Micropartículas: 95:5 26 8,2% 35 55

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende una formulación de la presente invención.

El uso de una combinación de dos o más formulaciones de implante o de 10 micropartículas diferentes de acuerdo con la presente invención permite conseguir un amplio intervalo de perfiles de liberación mediante la selección apropiada de polímeros y/o carga de anastrozol. Esto puede ser ventajoso para el tratamiento de ciertas

enfermedades. Por ejemplo, puede ser deseable proporcionar una alta dosis inicial de anastrozol, seguido de una dosis más baja para el resto del tratamiento. Esto se puede conseguir mediante la selección de una primera formulación de implante o de micropartículas que tenga una velocidad de liberación inicial de anastrozol alta y una segunda formulación de implante o de micropartículas que tenga una velocidad de 5 liberación más constante. La liberación acumulativa de anastrozol desde las dos formulaciones proporciona de este modo una alta dosis inicial, seguido de una velocidad de liberación sustancialmente constante para el resto del periodo de tratamiento. Alternativamente, mediante la selección apropiada de dos o más formulaciones de implante o de micropartículas diferentes, es posible proporcionar una 10 liberación acumulativa de anastrozol que es sustancialmente de orden cero (es decir, sustancialmente constante) durante todo el periodo de tratamiento.

El perfil de liberación de anastrozol desde la primera y segunda formulaciones de implante/micropartículas puede ser controlada, por ejemplo, variando la relación lactida:glicolida y/o el peso molecular de la polilactida o poli(lactida-co-glicolida) y/o la 15 carga de anastrozol en el implante.

La primera y segunda formulaciones de implante o de micropartículas pueden ser implantadas o inyectadas (preferiblemente por vía subcutánea) en la misma o diferentes partes del cuerpo de un paciente.

Por tanto, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una 20 formulación de liberación prolongada que comprende una combinación de dos o más implantes o micropartículas diferentes de la invención.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación de implante monolítico de acuerdo con la presente invención que comprende las etapas: 25

(i) preparar una disolución o dispersión de anastrozol en una disolución que comprende el polímero de polilactida o poli(lactida-co-glicolida) y un disolvente orgánico adecuado;

(ii) retirar sustancialmente todo el disolvente orgánico de la disolución o dispersión formada en la etapa (i); y 30

(iii) conformar el producto de la etapa (ii) en un implante monolítico de las dimensiones requeridas.

Etapa de procedimiento (i)

Preferiblemente, se disuelve el anastrozol y el polímero en una disolución de un disolvente orgánico. Un disolvente orgánico adecuado incluye, por ejemplo, ácido 35

acético glacial. Por lo general, el anastrozol y el polímero se disuelven por agitación a temperatura ambiente.

Etapa de procedimiento (ii)

El disolvente orgánico puede ser retirado en la etapa (ii) usando cualquier técnica conveniente, por ejemplo por evaporación o liofilización. Preferiblemente al 5 menos 80% en peso, más preferiblemente al menos 90% en peso del disolvente orgánico se retira en la etapa (ii) del procedimiento. Un método preferido para retirar el disolvente orgánico en la etapa (ii) es añadir gota a gota la mezcla de polímero/disolvente/anastrozol a nitrógeno líquido y retirar el disolvente orgánico de las gotitas congeladas por liofilización. Opcionalmente se puede retirar más disolvente 10 orgánico del material liofilizado resultante, por ejemplo, por secado al vacío o secado en estufa. Adecuadamente, la temperatura durante el secado al vacío o en estufa es de 20ºC a 65ºC, por ejemplo de 25 a 60ºC.

Etapa de procedimiento (iii)

La composición polímero/anastrozol se puede conformar en un implante 15 monolítico, por ejemplo, por moldeo por compresión, moldeo por inyección o extrusión de husillo.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación de implante monolítico de acuerdo con la presente invención, que comprende las etapas: 20

(i) preparar una mezcla de anastrozol y el polímero de polilactida o poli(lactida-co-glicolida);

(ii) conformar la mezcla en un implante monolítico de las dimensiones requeridas.

Etapa de procedimiento (i)

El anastrozol y el polímero se pueden mezclar por cualquier método 25 conveniente disponible para la persona experta, tal como un mortero y mano de mortero.

Etapa de procedimiento (ii)

La composición polímero/anastrozol se puede conformar en un implante monolítico, por ejemplo, por moldeo por compresión, moldeo por inyección o extrusión 30 de husillo.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación de micropartículas de acuerdo con la presente invención, que comprende las etapas:

(ii) dispersar la disolución preparada en (i) en un medio de proceso acuoso para formar una emulsión aceite en agua; 5

(iii) retirar sustancialmente todo el disolvente orgánico de la emulsión formada en la etapa (ii) para formar micropartículas; y

(iv) lavar y secar las micropartículas.

Etapa de procedimiento (i)

Preferiblemente, se disuelve el anastrozol y el polímero en una disolución de un 10 disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen diclorometano, acetato de etilo y formiato de metilo, o mezclas de los mismos. Preferiblemente la disolución contiene de aproximadamente 5 por ciento en peso a aproximadamente 35 por ciento en peso de polímero y anastrozol, de lo cual de aproximadamente 10 por ciento en peso a aproximadamente 60 por ciento en peso del componente 15 polímero/anastrozol es anastrozol. Por lo general, el anastrozol y el polímero se disuelven por agitación a temperatura ambiente.

Etapa de procedimiento (ii)

La etapa de emulsificación se realiza típicamente añadiendo un pequeño volumen de la disolución de polímero/anastrozol a un volumen más grande de un 20 medio de proceso acuoso que contiene un tensioactivo, que se incluye para permitir la formación de una emulsión estable e impedir la aglomeración. El medio de proceso se agita mecánicamente con dispositivos tales como homogeneizadores, propelentes o similares mientras se añade la disolución de polímero/anastrozol al medio de proceso. Por lo general, la relación del volumen más pequeño al volumen más grande es 25 aproximadamente 1:100. Los ejemplos de compuestos que se pueden usar como tensioactivos incluyen metilcelulosa, poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(vinilpirrolidona) y gelatina, preferiblemente metilcelulosa. La concentración de tensioactivo en el medio de proceso debe ser suficiente para estabilizar la emulsión.

Etapa de procedimiento (iii) 30

Después de la formación de la emulsión, el medio de proceso que contiene las microgotitas es agitado/removido continuamente para dejar que el disolvente orgánico se reparta desde las microgotitas orgánicas hasta el medio de proceso acuoso y posteriormente se evapore para dejar micropartículas endurecidas. Por lo general, para esto se requieren 2-12 horas dependiendo del disolvente usado, la relación de 35

volumen de disolvente/medio de proceso y el método de agitación del medio de proceso. Opcionalmente, tan pronto como se forme la emulsión, todo el medio de proceso que contiene las microgotitas orgánicas se transfiere inmediatamente a un volumen aún más grande de un medio de extracción acuoso para extraer rápidamente el disolvente orgánico de las microgotitas y ayudar adicionalmente a la formación de 5 las micropartículas. El medio de extracción, que es típicamente agua, también se agita mecánicamente con dispositivos tales como homogeneizadores, propelentes o similares mientras el medio de proceso que contiene las microgotitas orgánicas es añadido al medio de extracción. Por lo general, para esto se requieren de 15 a 60 minutos dependiendo del disolvente usado, la relación de volumen de 10 disolvente/medio de proceso y el método de agitación del medio de extracción. Por lo general, la relación del volumen de proceso más grande al volumen de extracción aún más grande es al menos aproximadamente 1:3.

Etapa de procedimiento (iv)

Después de la extracción de todo o casi todo el disolvente de las microgotitas, 15 las micropartículas endurecidas se recogen por centrifugación o filtración, o similares, y se lavan con agua destilada antes de ser secadas finalmente por liofilización o similar.

Según un aspecto adicional, las formulaciones de la presente invención se proporcionan para el uso en un método para tratar un animal de sangre caliente 20 (preferiblemente un ser humano) que padece una dolencia tratable por anastrozol, que comprende administrar al mismo una formulación de acuerdo con la presente invención.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una formulación de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el 25 tratamiento de una dolencia tratable por anastrozol (preferiblemente cáncer de mama) en un animal de sangre caliente (preferiblemente un ser humano).

Según un aspecto adicional, las formulaciones de la presente invención se proporcionan para el uso en un método para tratar un animal de sangre caliente (preferiblemente un ser humano) que padece una dolencia tratable por anastrozol 30 (preferiblemente cáncer de mama), que comprende administrar al mismo un implante monolítico de acuerdo con la presente invención.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un implante monolítico de la presente invención en la fabricación de un medicamento

para el tratamiento de una dolencia tratable por anastrozol (preferiblemente cáncer de mama) en un animal de sangre caliente (preferiblemente un ser humano).

Según un aspecto adicional, las formulaciones de la presente invención se proporcionan para el uso en un método para tratar un animal de sangre caliente (preferiblemente un ser humano) que padece una dolencia tratable por anastrozol 5 (preferiblemente cáncer de mama), que comprende administrar al mismo una formulación de micropartículas de acuerdo con la presente invención.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una formulación de micropartículas de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia tratable por anastrozol 10 (preferiblemente cáncer de mama) en un animal de sangre caliente (preferiblemente un ser humano).

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formulación de acuerdo con la presente invención para el uso como medicamento en el tratamiento de una dolencia tratable con anastrozol (preferiblemente cáncer de 15 mama).

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un implante monolítico de acuerdo con la presente invención para el uso como medicamento en el tratamiento de una dolencia tratable con anastrozol (preferiblemente cáncer de mama). 20

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una formulación de micropartículas de acuerdo con la presente invención para el uso como medicamento en el tratamiento de una dolencia tratable con anastrozol (preferiblemente cáncer de mama).

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención son útiles en el 25 tratamiento de una amplia variedad de dolencias médicas que requieren la administración de un inhibidor de la aromatasa, tal como anastrozol. Tales dolencias médicas incluyen, pero no se limitan a, enfermedades dependientes de hormonas tales como cáncer de mama, cáncer de ovarios, endometriosis e hipertrofia prostática benigna. 30

La dosis de anastrozol requerida para el tratamiento de una dolencia particular será dependiente tanto de la dolencia que se trata como del animal al que se le administra. Por ejemplo, para el tratamiento y prevención del cáncer de mama, la dosis de anastrozol es generalmente 1 mg por día.

Según un aspecto adicional, las formulaciones de la presente invención se proporcionan para el uso en un método para administrar anastrozol a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que comprende inyectar (preferiblemente por vía subcutánea) una formulación de acuerdo con la presente invención en el animal de sangre caliente. 5

Según un aspecto adicional, las formulaciones de la presente invención se proporcionan para el uso en un método para administrar anastrozol a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que comprende inyectar (preferiblemente por vía subcutánea) una formulación de micropartículas de acuerdo con la presente invención en el animal de sangre caliente. 10

Según un aspecto adicional, las formulaciones de la presente invención se proporcionan para el uso en un método para administrar anastrozol a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que comprende implantar (preferiblemente por vía subcutánea) un implante monolítico de acuerdo con la presente invención en el animal de sangre caliente. 15

El implante monolítico se puede implantar usando técnicas médicas convencionales. Por ejemplo, la implantación subcutánea se puede llevar a cabo usando una aguja o por medio de un trocar o similar.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, en los que todas las partes son en peso a menos que se especifique de otra manera. 20

Polímeros de poli(lactida-co-glicolida) y polilactida

Los polímeros de poli(d1-lactida-co-glicolida) (PLGA) y poli(dl-lactida) (PLA) mostrados en la Tabla 1 se prepararon por medio de una condensación con apertura de anillos de dímeros de d1-lactida y glicolida. Los polímeros A-F son todos polímeros sin taponador terminal, existiendo los residuos terminales como ácidos carboxílicos. El 25 polímero G (100 DL 2M, suministrado por Alkermes, Wilmington, EE.UU.) está taponado terminalmente con residuos terminales funcionalizados con ésteres metílicos.

Tabla 1 30

Polímero: Proporción molar de dl-Lactida/Glicolida MW (kDa)

Polímero A: 50/50 18

Polímero B: 75/25 20

Polímero C: 85/15 23

Polímero: Proporción molar de dl-Lactida/Glicolida MW (kDa)

Polímero D: 95/5 26

Polímero E: 100/0 9

Polímero F: 100/0 44

Polímero G: 100/0 (taponado terminalmente con éster metílico) 15,7

Ejemplo 1: Implantes monolíticos

Los implantes mostrados en la Tabla 2 se prepararon por extrusión en estado fundido de mezclas de fármaco y polímero. Se prepararon tamaños de lote de hasta 1 gramo pesando las cantidades mostradas en la Tabla 2 de anastrozol y el polímero 5 relevante de la Tabla 1 en un mortero y mezclándolos entre sí con la ayuda de una mano de mortero hasta que se obtuvo una mezcla visualmente homogénea. Se extruyeron mezclas de fármaco/polímero preparadas de esta manera usando un extrusor de acero inoxidable, de un gramo de capacidad, de tres piezas, que consistía en un cañón/tobera, base y boquilla con un diámetro de 1,1 mm. El extrusor fue 10 calentado usando una abrazadera de tubos, la temperatura de la cual fue controlada mediante un circuito de retroalimentación que contenía un termopar, situado en contacto térmico con el cañón del extrusor, y una unidad controladora de construcción personalizada. Se aplicó presión a la boquilla del extrusor por medio de una Prensa hidráulica estándar KBr (Specac). La presión de la extrusión se controló manualmente. 15 Todos los productos extruidos se fabricaron usando el mismo programa de calentamiento nominal. La temperatura del extrusor fue elevada inicialmente hasta un valor nominal de 85ºC a lo largo de un periodo de 30-60 minutos, y después se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos adicionales. Después se realizó la extrusión del fundido fármaco/polímero aplicando presiones de hasta 1 Ton (nominal) 20 a la boquilla del extrusor. Los productos extruidos resultantes se cortaron en las longitudes requeridas.

Con el fin de determinar el contenido de fármaco, se disolvieron 10 mg de implante en 1 ml de ácido acético (calidad analítica, BDH Chemicals, Reino Unido) en un matraz volumétrico de 25 ml. Después de su completa disolución, se constituyó la 25 disolución a volumen con agua MilliQ, lo que causó que precipitara el polímero. Después, se retiró el sólido por filtración usando un filtro Millex PTFE de 0,45 µm (Millipore, Reino Unido), y una alícuota del filtrado se ensayó usando un método de

HPLC isocrático (columna HiChrom RPB, fase móvil 70/30 en volumen, mezcla de 0,1% en volumen de ácido trifluoroacético en agua y acetonitrilo). Las concentraciones de anastrozol se calcularon en base al área de pico, frente a patrones de calibración externos, preparados disolviendo cantidades pesadas de anastrozol en agua pura. El análisis del contenido del fármaco se realizó por duplicado para cada lote de 5 implantes, y las cargas de fármaco mostradas en la Tabla 2 representan la media de dos determinaciones.

Se realizaron ensayos de disolución en tres muestras de cada formulación de implante, los pesos de las cuales se muestran en la Tabla 2. Todos los perfiles de liberación mostrados representan la media de 3 pruebas de disolución, ejecutadas en 10 paralelo.

Tabla 2

Implante: Polímero de la Tabla 1 Peso del polímero (g) Peso del anastrozol (g), y carga del fármaco determinada (% en peso) Peso del implante (mg)

Implante A: Polímero A 0,8 0,2, 20,0% de carga 10,33, 9,52, 9,81

Implante B: Polímero D 0,6 0,4, 36,9% de carga 6,52, 4,12, 5,55

Implante C: Polímero D 0,4 0,6, 60,8% de carga 5,52, 3,04, 4,18

Implante D: Polímero E 0,6 0,4, 39,6% de carga 5,14, 4,93, 4.68

Perfiles de liberación 15

La velocidad de liberación del anastrozol in vitro se midió poniendo los implantes mostrados en la Tabla 2 en 10 ml de suero salino tamponado con fosfato (PBS) que comprendía 1,38 g de Na2HPO4, 0,19 g de KH2PO4, 8,00 g de NaCl y 0,20 g de NaN3 por litro de agua desionizada (ajustado a pH 7,4 +/- 0,05 usando HCl 0,1 M) y almacenándolos en un incubador a una temperatura de 37ºC. A intervalos de tiempo 20 regulares, se extrajeron muestras de 1 ml de medio de disolución de cada vial de muestra. Un volumen igual de PBS nuevo fue devuelto inmediatamente a cada vial después de la toma de muestras. La toma de muestras se realizó manualmente con una pipeta. El contenido de anastrozol de todas las muestras de medios de disolución se midió usando un método de HPLC isocrático (columna HiChrom RPB, fase móvil 25 70/30 en volumen, mezcla de 0,1% en volumen de ácido trifluoroacético en agua y acetonitrilo). Las concentraciones de anastrozol se calcularon en base al área de pico,

frente a patrones de calibración externos, preparados disolviendo cantidades pesadas de anastrozol en agua pura. Los perfiles de liberación, calculados a partir de las concentraciones de anastrozol medidas, se muestran en la Figura 1.

La Figura 1 muestra que el Implante A proporcionó una liberación continua de anastrozol a lo largo de un periodo de 2 semanas, con una descarga de fármaco 5 mínima a lo largo de las primeras 24 horas. Los Implantes B y C, preparados a partir de un polímero con un contenido en lactida más alto (PLGA 95/5, Lactida/Glicolida) y un peso molecular más alto (26 kDa) a una carga de fármaco de 40 y 60% en peso respectivamente, exhibieron una liberación continua durante más de 25 días. El Implante D, preparado a partir de una dl-polilactida con un peso molecular de 9 kDa, 10 también fue capaz de proporcionar una liberación controlada para una duración de 20 días a una carga de fármaco de 40% en peso. Estos resultados muestran que se pueden formular implantes capaces de liberar anastrozol de una manera controlada a lo largo de un periodo de tiempo extenso a altas cargas de fármaco usando un intervalo de polímeros de PLGA y PLA. 15

Ejemplo 2: Micropartículas preparadas por evaporación del disolvente

Se prepararon micropartículas usando una técnica de emulsión única. Una disolución de 4 ml que contenía 0,4 g de anastrozol y polímero en la relación de pesos deseada (como se detalla en la Tabla 3) en diclorometano (DCM) se emulsionó a alta velocidad (2100 rpm) con un agitador en cabeza y un impulsor de cuchillas rectas de 20 acero inoxidable (Heidolph, Type RZR1, Alemania) durante 3 minutos con 360 ml de una disolución de metilcelulosa al 0,25% en peso (Methocel MC, Fluka Chemicals, Reino Unido). La emulsión aceite en agua resultante se agitó durante 30 minutos adicionales a 800 rpm para dejar que se evaporara el disolvente. Finalmente, las micropartículas resultantes se limpiaron por sedimentación y resuspensión en agua 25 destilada fría un total de tres veces, se liofilizaron y se almacenaron a 2-8ºC.

Con el fin de determinar el contenido de fármaco, se disolvieron 10 mg de micropartículas en 1 ml de ácido acético (calidad analítica, BDH Chemicals, Reino Unido) en un matraz volumétrico de 25 ml. Después de su completa disolución, se constituyó la disolución a volumen con agua MilliQ, lo que causó que precipitara el 30 polímero. Se retiró el sólido por filtración usando un filtro Millex PTFE de 0,45 µm (Millipore, Reino Unido), y una alícuota del filtrado se ensayó usando un método de HPLC isocrático (columna HiChrom RPB, fase móvil 70/30 en volumen, mezcla de 0,1% en volumen de ácido trifluoroacético en agua y acetonitrilo). Las concentraciones de anastrozol se calcularon en base al área de pico, frente a patrones de calibración 35

externos, preparados disolviendo cantidades pesadas de anastrozol en agua pura. El análisis del contenido del fármaco se realizó por duplicado para cada lote de micropartículas, y las cargas de fármaco mostradas en la Tabla 3 representan la media de dos determinaciones.

Se consiguieron cargas de anastrozol de hasta 11% en peso, pero las eficacias 5 de carga fueron sólo del 30-36%. Estas modestas eficacias de carga parecen ser debidas a la solubilidad en agua del anastrozol (0,53 mg/ml), que causa que el fármaco simplemente se difunda en la fase acuosa durante la fase de endurecimiento de las micropartículas. Aumentar el contenido de PLGA y fármaco de la fase dispersa de 100 mg/ml a 400 mg/ml aumentó las eficacias de carga básicas hasta 48%. 10 Sustituir el DCM por acetato de etilo (AE) o formiato de metilo (FM) también aumentó la eficacia de carga, sin embargo se encontró que los lotes producidos usando cualquiera de los dos disolventes contenían una gran proporción de material no esférico. Se consiguió una mejora en la morfología añadiendo una pequeña cantidad del disolvente a la fase externa antes de la etapa de emulsificación, pero la eficacia de 15 encapsulación se vio comprometida como resultado. El uso de un sistema disolvente mixto (AE:DCM 3:1) como fase dispersa aumentó la eficacia de carga hasta el 83% y dio partículas con morfología esférica.

Tabla 3 20

Fase acuosa: Fase interna Peso del polímero (g) Peso de anastrozol (g), y carga de fármaco teórica (% en peso) Carga de fármaco determinada (% en peso) Eficacia de carga de fármaco (%) Rendi-miento %

0,25% de metilcelulosa: DCM 0,36 0,04, 10% de carga 3,6 35,7 50-60

0,25% de metilcelulosa: DCM 0,26 0,14, 35% de carga 10,6 30,2 27,4

0,25% de metilcelulosa: DCM 0,70 0,10, 12% de carga 4,9 40,7 51,0

0,25% de metilcelulosa: DCM 1,41 0,19, 12% de carga 5,7 47,5 86,4

0,25% de metilcelulosa: AE 0,35 0,05, 12% de carga 10,8 90,0 43,5

0,25% de metilcelulosa: MF 0,35 0,05, 12% de carga 12,0 100,0 58,5

0,25% de metilcelulosa + 10% en volumen de FM: MF 0,70 0,10, 12% de carga 3,0 24,6 68,2

0,25% de metilcelulosa + 5% en volumen de AE: AE 0,70 0,10, 12% de carga 2,0 16,3 60,0

0,25% de metilcelulosa: Análisis elemen-tal (AE): DCM (3:1) 0,70 0,10, 12% de carga 10,0 83,0 78,5

Ejemplo 3: Micropartículas preparadas por extracción del disolvente

Las formulaciones de micropartículas mostradas en la Tabla 4 se prepararon por una técnica de emulsión única, usando un procedimiento de extracción. Una disolución de 4 ml que contenía 1,6 g de anastrozol y polímero en la relación de pesos 5 deseada (como se detalla en la Tabla 4) en DCM se emulsionó a alta velocidad (2100 rpm) con un agitador en cabeza y un impulsor de cuchillas rectas de acero inoxidable (Heidolph, Type RZR1, Alemania) durante 3 minutos con 360 ml de una disolución de metilcelulosa al 0,25% en peso (Methocel MC, Fluka Chemicals). Después de la formación de la emulsión aceite en agua, el contenido entero del recipiente se vertió 10 inmediatamente en 1,5 L de agua ultrapura agitando a alrededor de 200-400 rpm para extraer rápidamente el disolvente orgánico fuera de las gotitas de emulsión. Las micropartículas resultantes se dejaron endurecer en el agua durante 1 hora antes de

ser limpiadas por sedimentación y resuspensión en agua destilada fría un total de tres veces. Finalmente, las micropartículas se liofilizaron y se almacenaron a 2-8ºC.

La microencapsulación de anastrozol por extracción del disolvente se investigó para conseguir mayores eficacias de carga. Se prepararon micropartículas con contenidos de anastrozol de 23-25% (32% teórico) con una media de 72,6% de 5 eficacia de carga de fármaco. El análisis por microscopía electrónica de barrido (SEM) mostró que las microesferas eran esferas sólidas, lisas.

Tabla 4

Formulación de micropartículas: Polímero de la Tabla 1 Peso del polímero (g) Peso de anastrozol (g), y carga de fármaco determinada (% en peso) Eficacia de carga de fármaco (%) Peso de las micropartículas (mg)

Formulación A: Polímero B 1,09 0,51, 22,8% de carga 71,3 7,51, 4,60, 4,87

Formulación B: Polímero C 1,08 0,52, 23,3% de carga 72,8 8,19, 5,33, 6,66

Formulación C: Polímero D 1,08 0,51, 24,5% de carga 64,5 9,90, 10,87, 10,40

Formulación D: Polímero F 1,09 0,52, 24,0% de carga 75,0 5,92, 10,79, 6,94

Formulación E: Polímero G 1,08 0,51, 25,3% de carga 79,2 8,44, 7,36, 6,80

10

El perfil de liberación de anastrozol desde cada lote de micropartículas mostrado en la Tabla 4 se midió in vitro como se describe en el Ejemplo 1. Los perfiles de liberación se muestran en la Figura 2. En general, se liberó el 10-20% del anastrozol dentro de las primeras 24 horas, seguido de una liberación relativamente constante para duraciones que oscilaron de 14 a 40 días. 15

Breve Descripción de las Figuras

La Figura 1 muestra la liberación in vitro de anastrozol (fármaco) desde implantes monolíticos que comprenden un copolímero de poli(DL-lactida-co-glicolida) (PLGA) con una composición [50/50 L/G, % en peso] y un peso molecular medio ponderal (MW) de18 kDa (cuadrados negros como puntos de datos) y una carga de 20 fármaco de 20% en peso, "implante A"; un PLGA con una composición [95/5 L/G, %

en peso] y un MW de 26 kDa y una carga de fármaco de 36,9% en peso (diamantes negros como puntos de datos), "implante B" y 60,8% en peso (triángulos grises como puntos de datos), "implante C"; y un polímero D/L-PLA con un MW de 9 kDa con un 39,6% en peso de carga de anastrozol (círculos grises como puntos de datos), "implante D", en donde el eje x es el tiempo en días y el eje y es el porcentaje de 5 anastrozol liberado.

La Figura 2 muestra la liberación in vitro de anastrozol desde formulaciones de micropartículas que comprenden diversos copolímeros con diferentes contenidos de lactida y pesos moleculares de acuerdo con la presente invención. La curva A (cuadrados negros como puntos de datos) corresponde a un PLGA con una 10 composición [75/25 L/G, % en peso] que tiene un MW de 20 kDa y una carga de fármaco de 22,8% en peso, "Formulación A". La curva B (diamantes negros como puntos de datos) corresponde a un PLGA con una composición [85/15 L/G, % en peso] que tiene un MW de 23 kDa y una carga de fármaco de 23,3% en peso, "Formulación B". La curva C (triángulos grises como puntos de datos) corresponde a un PLGA con 15 una composición [95/5 L/G, % en peso] que tiene un MW de 26 kDa y una carga de fármaco de 24,5% en peso, "Formulación C". La curva D (círculos grises como puntos de datos) corresponde a un D/L-PLA con un MW de 44 kDa y una carga de fármaco de 24,0% en peso, "Formulación D". La curva E (círculos blancos como puntos de datos) corresponde a un D/L-PLA con taponación terminal de éster metílico 20 con un MW de 15,7 kDa y una carga de fármaco de 25,3% en peso, "Formulación E", en donde el eje x es el tiempo en días y el eje y es el porcentaje de anastrozol liberado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de liberación prolongada, que comprende;

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons; 5

(ii) una relación molar de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y

(iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación;

en donde la formulación de liberación prolongada libera de manera continua anastrozol a lo largo de un periodo de al menos 10 días cuando se pone en un 10 entorno acuso de tipo fisiológico.
2. Una formulación de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la formulación de liberación prolongada es un implante monolítico.

15
3. Una formulación de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la formulación de liberación prolongada es una formulación de micropartículas.
4. Una formulación de implante monolítico de liberación prolongada, que comprende:

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un 20 peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons;

(ii) una relación molar de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50;

(iii) de aproximadamente 10 a 65% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación;

en donde la formulación de liberación prolongada es un implante monolítico, y en 25 donde el peso molecular medio mínimo del polímero se puede calcular a partir de la ecuación que se muestra a continuación:

en la que

fA es la fracción de anastrozol, en donde 1,0 es 100%, es decir, 5% se 30 expresaría como 0,05; y

fG es la fracción de glicolida, en donde 1,0 es 100%, es decir, 50% se expresaría como 0,50.
5. Una formulación de micropartículas de liberación prolongada, que comprende:

(i) un polímero de polilactida o copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene un peso molecular medio de entre 5.000 Daltons y 50.000 Daltons;

(ii) una relación molar de lactida a glicolida de entre 100:0 y 50:50; y 5

(iii) de aproximadamente 10 a 55% en peso de anastrozol en base al peso total de la formulación

en donde la formulación de liberación prolongada es una formulación de micropartículas, y en donde el peso molecular medio mínimo del polímero se puede calcular a partir de la ecuación que se muestra a continuación: 10

en la que

fA es la fracción de anastrozol, en donde 1,0 es 100%, es decir, 5% se expresaría como 0,05; y

fG es la fracción de glicolida, en donde 1,0 es 100%, es decir, 50% se 15 expresaría como 0,50.
6. Una formulación de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la relación molar de lactida a glicolida está entre 100:0 y 95:5. 20
7. Una formulación de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el polímero de polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) tiene un peso molecular medio ponderal de entre 8.000 Daltons y 45.000 Daltons. 25
8. Una formulación de implante monolítico de liberación prolongada según la reivindicación 2 o la reivindicación 4, en la que el polímero de polilactida o el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) tiene un peso molecular medio ponderal de entre 15.000 Daltons y 30.000 Daltons y la relación molar de lactida a glicolida 30 está entre 100:0 y 95:5.
9. Una formulación de implante monolítico de liberación prolongada según la reivindicación 8 cuando es dependiente de la reivindicación 4, en donde la

formulación comprende de aproximadamente 10 a 60% en peso, en base al peso total de la formulación, de anastrozol.
10. Una formulación de micropartículas de liberación prolongada según la reivindicación 3 o la reivindicación 5, en la que el polímero de polilactida o el 5 copolímero de poli(lactida-co-glicolida) tiene un peso molecular medio ponderal de entre 10.000 Daltons y 35.000 Daltons y la relación molar de lactida a glicolida está entre 100:0 y 95::5.
11. Una formulación de micropartículas de liberación prolongada según la 10 reivindicación 10, en donde la formulación comprende de aproximadamente 10 a 30% en peso, en base al peso total de la formulación, de anastrozol.
12. El uso de una formulación de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de 15 una dolencia, preferiblemente cáncer de mama, tratable por anastrozol en un animal de sangre caliente.
13. Un procedimiento para la preparación de una formulación de implante monolítico según una cualquiera de las reivindcaciones 2 ó 4, que comprende las etapas: 20

(i) preparar una disolución o dispersión de anastrozol en una disolución que comprende el polímero de polilactida o poli(lactida-co-glicolida) y un disolvente orgánico adecuado;

(ii) retirar sustancialmente todo el disolvente orgánico de la disolución o dispersión formada en la etapa (i); y 25

(iii) conformar el producto de la etapa (ii) en un implante monolítico de las dimensiones requeridas.
14. Un procedimiento para la preparación de una formulación de implante monolítico según la reivindicación 2, que comprende las etapas: 30

(i) preparar una mezcla de anastrozol y el polímero de polilactida o poli(lactida-co-glicolida);

(ii) conformar la mezcla en un implante monolítico de las dimensiones requeridas.
15. Un procedimiento para la preparación de una formulación de micropartículas según la reivindicación 3, que comprende las etapas:

(i) preparar una disolución o dispersión de anastrozol en una disolución que comprende el polímero de polilactida o poli(lactida-co-glicolida) y un disolvente orgánico adecuado; 5

(ii) dispersar la disolución preparada en (i) en un medio de proceso acuoso para formar una emulsión aceite en agua;

(iii) retirar sustancialmente todo el disolvente orgánico de la emulsión formada en la etapa (ii) para formar micropartículas; y

(iv) lavar y secar las micropartículas. 10