CN101296685A - 制剂 - Google Patents

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CN101296685A CNA2006800403379A CN200680040337A CN101296685A CN 101296685 A CN101296685 A CN 101296685A CN A2006800403379 A CNA2006800403379 A CN A2006800403379A CN 200680040337 A CN200680040337 A CN 200680040337A CN 101296685 A CN101296685 A CN 101296685A
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Abstract

本发明涉及缓释阿那曲唑制剂，更特别的是涉及可生物降解的聚合物，典型地为聚丙交酯或丙交酯－乙交酯共聚物，其中掺入阿那曲唑，所述制剂包括微粒制剂和整体式植入剂。本发明也涉及用所述制剂治疗的方法，特别是用于治疗乳腺癌的方法。

Description

制剂
本发明涉及缓释阿那曲唑制剂，更特别的是涉及可生物降解的聚合物，典型的是聚丙交酯聚合物和丙交酯-乙交酯共聚物，其中掺入阿那曲唑，包括微粒制剂和整体式植入制剂。本发明也涉及用所述制剂治疗的方法，特别是用于治疗乳腺癌的方法。
阿那曲唑(ArimidexTM)是芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂是在组织中起抑制雌激素合成作用的一类化合物。这些化合物通过抑制芳香酶防止雌激素的生物合成，该芳香酶催化肾上腺雄激素(雄二酮和睾丸激素)向雌激素(雌激素和雌二醇)的转化。阿那曲唑是具有高度选择性、良好耐受性的非甾体芳香酶抑制剂，并对治疗已发展的乳腺癌有效(Buzdar等，1995，5 The Breast 4(3)：256-257 Abs 104；Jonat等1995，European Journal of Cancer 32A(3)：404-412；Plourde等1995，Journal ofSteroid Biochemistry 53：175-179)。(Arimidex临床试验的进一步的信息可以在Arimidex处方信息单中找到)。阿那曲唑在美国专利RE 366717中有描述，该专利通过引用结合到本文中。
一些采用聚丙交酯和丙交酯-乙交酯共聚物的延长释放制剂是已知的。例如，EP 058481描述了包含可生物降解的丙交酯-乙交酯共聚物和LH-RH激动剂的整体式植入剂。
阿那曲唑目前以每日1mg的即释口服片剂给药。重要的是患者每日服用阿那曲唑从而获得最佳的治疗效果。然而，患者对该每日给药方案的依从性是难于保证的，尤其是当治疗过程长或中等或终生持续时。因此，有对能改善患者依从性/方便性及给予患者最佳治疗效果的阿那曲唑延长释放制剂的需求。将化合物配制成延长释放剂型，例如整体式植入制剂和微粒制剂也提供其他益处。例如，更不频繁地给予延长释放制剂形式的药物有效地消除了血浆浓度-时间曲线的波动。该血浆曲线的平稳不仅对改善药物的治疗作用，而且对减少不需要的副作用都有潜力。延长释放制剂的另一个优势是通过去掉对疾病的每日提醒给予“生活质量”的改善，该优势对肿瘤学适应征特别重要。
与常规口服治疗相比为了获得患者对该植入剂或微粒制剂的接受，重要的是该制剂注射时产生最小的不适。因此以尽可能小的制剂量，即低注射体积的微粒或尺寸小的植入剂给药将是非常有利的。为了以1mg/天的口服剂量达到这一点，制剂将需要含有高重量百分比的阿那曲唑。然而，阿那曲唑的分子量为293.4道尔顿，25℃的水溶解度为0.53mg/ml。具有该溶解度的低分子量化合物不是很适合于形成延长释放制剂。这是因为通常预计包含此类化合物的微粒制剂或植入制剂在体内具有大量初始药物突释的低水平药物递送，和仅短时间的药物释放。当制剂含有高药物水平和低水平的改变速度的聚合物时该作用被加强。此外，许多用于制备延长释放微粒制剂的最确定的制备方法采用水性溶剂。对这些方法而言，低分子量水溶性化合物，例如阿那曲唑在囊化过程期间趋向于分配到这些水相中，导致囊化效率差及药物载量低。
我们惊奇地发现用聚丙交酯和丙交酯-乙交酯共聚物产生阿那曲唑的延长释放制剂是可能的，当置于水性生理类型的环境中时该制剂在至少10天的时间范围内释放阿那曲唑。
根据本发明的第一个方面提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯摩尔比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中当置于水性生理类型的环境中时，该延长释放制剂在至少10天的时间范围内连续释放阿那曲唑。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中
(i)对以下表中所给定的丙交酯与乙交酯比的阿那曲唑载量而言，聚合物的平均分子量高于该表中所给出的数字：
  丙交酯/乙交酯   载量   平均分子量
  50∶50-65∶35   ＞＝10％   ＞15,000
  50∶50-65∶35   ＞20％   ＞25,000
  65∶35   ＞30％   ＞45,000
  66∶34-75∶25   ＞20％   ＞15,000
  66∶34-75∶25   ＞30％   ＞40,000
  76∶24-85∶15   ＞20％   ＞10,000
  76∶24-85∶15   ＞30％   ＞30,000
  85∶15   ＞40％   ＞45,000
  86∶14-95∶5   ＞20％   ＞10,000
  86∶14-95∶5   ＞30％   ＞15,000
  86∶14-95∶5   ＞35％   ＞30,000
  86∶14-95∶5   ＞40％   ＞40,000
  96∶4-100/0   ＞30％   ＞17,000
  96∶4-100/0   ＞40％   ＞35,000
及
(ii)对30％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为65∶35或以上，而对40％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为85∶15或以上。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中
(i)对以下表中所给定的丙交酯与乙交酯比的阿那曲唑载量而言，平均分子量高于该表中所给出的数字：
  丙交酯/乙交酯   载量   平均分子量
  50∶50-65∶35   ＞＝10％   ＞15,000
  50∶50-65∶35   ＞20％   ＞25,000
  66∶34-75∶25   ＞20％   ＞15,000
  76∶24--85∶15   ＞20％   ＞10,000
  86∶14-95∶5   ＞30％   ＞15,000
及
(ii)对30％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为65∶35或以上，而对40％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为85∶15或以上。
例如，对丙交酯/乙交酯比在50∶50和65∶35之间，20％以上的阿那曲唑载量而言，聚合物或共聚物的分子量在25,000道尔顿以上。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中
聚合物的最小平均分子量可以由下列方程式计算：
MW＝-71.88+25.0(0.5+tanh(14.3(fA-0.33)))+84.5(fG+1.08)-12.8(fG+1.08)2
其中fA为阿那曲唑的分数，其中1.0为100％，即5％将以0.05表示；及
fG为乙交酯的分数，其中1.0为100％，即50％将以0.50表示。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯摩尔比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-65％重量的阿那曲唑；
其中该延长释放制剂为整体式植入剂，并且当置于水性生理类型的环境中时，该延长释放制剂在至少10天的时间范围内连续释放阿那曲唑。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-65％重量的阿那曲唑；
其中该延长释放制剂为整体式植入剂，并且对以下表中所给定的丙交酯与乙交酯比的阿那曲唑载量而言，平均分子量高于该表中所给出的数字：
  丙交酯/乙交酯   载量   平均分子量
  50∶50-65∶35   ＞15％   ＞10,000
  50∶50-65∶35   ＞25％   ＞15,000
  50∶50-65∶35   ＞40％   ＞20,000
  66∶34-75∶25   ＞20％   ＞10,000
  66∶34-75∶25   ＞40％   ＞15,000
  76∶24-85∶15   ＞40％   ＞15,000
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(iv)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(v)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(vi)占所述制剂总重量约10-65％重量的阿那曲唑；
其中该延长释放制剂为整体式植入剂，并且其中聚合物的最小平均分子量可以由下列方程式计算：
MW＝9.937-13.0(fA+0.547)+5.684(fA+0.547)3-9.89(fG-0.177)+78.95(fG-0.177)3+83.25(fA*fG)
其中fA为阿那曲唑的分数，其中1.0为100％，即5％将以0.05表示；及
fG为乙交酯的分数，其中1.0为100％，即50％将以0.50表示。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯摩尔比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中该延长释放制剂为微粒制剂，并且当置于水性生理类型的环境中时，该延长释放制剂在至少10天的时间范围内连续释放阿那曲唑。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中该延长释放制剂为微粒制剂，并且其中
(i)对以下表中所给定的丙交酯与乙交酯比的阿那曲唑载量而言，聚合物的平均分子量高于该表中所给出的数字：
  丙交酯/乙交酯   载量   平均分子量
  50∶50-65∶35   ＞＝10％   ＞15,000
  50∶50-65∶35   ＞20％   ＞25,000
  65∶35   ＞30％   ＞45,000
  66∶34-75∶25   ＞20％   ＞15,000
  66∶34-75∶25   ＞30％   ＞40,000
  76∶24-85∶15   ＞20％   ＞10,000
  76∶24-85∶15   ＞30％   ＞30,000
  85∶15   ＞40％   ＞45,000
  86∶14-95∶5   ＞20％   ＞10,000
  86∶14-95∶5   ＞30％   ＞15,000
  86∶14-95∶5   ＞35％   ＞30,000
  86∶14-95∶5   ＞40％   ＞40,000
  96∶4-100/0   ＞30％   ＞17,000
  96∶4-100/0   ＞40％   ＞35,000
及
(ii)对30％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为65∶35或以上，而对40％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为85∶15或以上。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中该延长释放制剂为微粒制剂，并且其中
(i)对以下表中所给定的丙交酯与乙交酯比的阿那曲唑载量而言，平均分子量高于该表中所给出的数字：
  丙交酯/乙交酯   载量   平均分子量
  50∶50-65∶35   ＞＝10％   ＞15,000
  50∶50-65∶35   ＞20％   ＞25,000
  66∶34-75∶25   ＞20％   ＞15,000
  76∶24-85∶15   ＞20％   ＞10,000
  86∶14-95∶5   ＞30％   ＞15,000
及
(ii)对30％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为65∶35或以上，而对40％以上的阿那曲唑载量而言，丙交酯/乙交酯比为85∶15或以上。
根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中该延长释放制剂为微粒制剂，并且其中聚合物的最小平均分子量可以由下列方程式计算：
MW＝-71.88+25.0(0.5+tanh(14.3(fA-0.33)))+84.5(fG+1.08)-12.8(fG+1.08)2
其中fA为阿那曲唑的分数，其中1.0为100％，即5％将以0.05表示；及
fG为乙交酯的分数，其中1.0为100％，即50％将以0.50表示。
本发明的制剂包括植入剂和微粒制剂。
微粒一般为基本上由直径为2毫米或更小，通常直径为500微米或更小的固体球状颗粒组成的粉末。微粒具有其分散或溶解在整个颗粒的活性剂；即内部结构为活性剂和赋形剂，通常为聚合物赋形剂的骨架。可生物降解的控释微粒，例如基于聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)的那些微粒，通常通过药物扩散和聚合物侵蚀的组合释放其活性剂，这经常得到多相释放，即包括某些药物被释放的初始时期，更少的药物被释放的第二个短时期，和其间大多数剩余药物被释放的第三个时期。有时可以通过改变参数例如药物载量、用于制备共聚物的丙交酯/乙交酯比率、聚合物的分子量和结晶度或者通过采用聚丙交酯和PLGA聚合物的掺混物，控制药物扩散和聚合物侵蚀的速度以得到接近零级的曲线[要获得更多的信息建议读者参考本领域标准文本，例如：Biodegradables and delivery systems for contraception，E.S.E Hafez和W.A.A van Os编辑，MTP Press Ltd.，Lancaster，UK 1980或者Controlled Release of Bioactive Agents from Lactide/Glycolide Polymers(从丙交酯/乙交酯聚合物控制释放生物活性剂).D.H.Lewis在：Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems，M.Chasin和R.Langer编辑，Marcel Dekker，Inc.，New York 1990]。
在下文中，术语微粒一般将包括微球、微囊和颗粒，具有包含活性剂和赋形剂的骨架的内部结构。
制备微粒的各种方法在文献中有所描述。这些方法中的几种采用乳化作用制备微粒，特别是制备直径小于2毫米的微粒。为了给出此类方法的一般实例，可以将聚合物溶解于合适的有机溶剂中(聚合物溶剂)，将活性剂溶解或分散在该聚合物溶液中，将所得聚合物/活性剂混合物分散在水相(加工介质)中以获得油微滴分散在该加工介质中的水包油乳液，并除去微滴中的溶剂形成微粒。这些方法也可以用油包水乳液和用双重乳液，即水包油包水乳液进行。遵循这一基本方法的以乳液为基础的方法的使用在几个美国专利中有描述。例如，美国专利No.4,384,975描述了通过形成乳液，然后真空蒸馏缓慢地从该乳液的微滴中除去聚合物溶剂制备微粒。作为另一个实例，美国专利No.3,891,570公开了一种方法，其中通过采用加热或降低制备容器中的压力从乳液微滴中除去聚合物溶剂。在再一个实例中，美国专利No.4,389,330，通过真空蒸馏将聚合物溶剂部分地从乳液的微滴中除去(优选40-60％的聚合物溶剂)，然后萃取剩余的聚合物溶剂以使微粒固化。
上述方法的主要缺点是在微粒硬化之前，低分子量的水溶性化合物趋向于从微滴中分出并分配到水相中，导致药物囊化效率低。一个备用的方法是使用溶剂萃取方法，该方法涉及迅速地从微滴中萃取聚合物溶剂以更快地硬化微粒，从而减少了药物在水相中的分配(见实施例3)。以非乳液为基础的方法，例如相分离法、喷雾干燥法和喷雾冷却法也可用于制备微粒[要获得此类方法的信息建议读者参考本领域标准文本，例如：Biodegradable Microspheres：Advances in ProductionTechnology(可生物降解微球：制备技术的进展).J.Benoit和H.Marchais.在：Microencapsulation，Methods and Industrial Applications，Simon Benita编辑，Marcel Dekker，Inc.，New York 1996]。
将微粒在适当的溶媒中给药。溶媒可以是无菌水、磷酸缓冲盐水或其他用于微粒给药的常规溶媒。可以存在添加剂以减少微粒的聚结。按常规，甘露醇可以占溶媒约4-7％重量。其他生理上可接受的添加剂可以包括非离子洗涤剂，例如吐温、聚山梨醇酯等，如果存在，该洗涤剂将占溶媒约0.05-0.2％重量，增粘剂例如羧甲基纤维素占溶媒约0.1-1％重量及必要时的其他常规添加剂。使用之前将微粒立即分散在溶媒中。
植入剂，例如整体式植入剂，为在其中活性剂溶解或分散在整个骨架中的固体结构；即内部结构是活性剂和赋形剂的骨架。此类植入剂具有单一的结构，通常尺寸大于约0.5mm，更优选lmm-30mm并且通常具有通过14或16号针促进递送的直径。植入剂的几何形状和大小将取决于制备该植入剂所使用的方法、将该植入剂插入到患者所采用的手段、制剂的组成和剂量及所要求的阿那曲唑的释放曲线。植入剂的插入可以通过切口或大孔径针头进行，取决于该植入剂的大小。合适的几何形状包括平板状、圆盘圆柱状、棒状、球状或小丸状。圆柱形棒的几何形状为用针或常规的手术器械例如套针在患者皮下植入提供了方便的几何形状。
可生物降解的控释整体式植入剂，例如基于聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)的那些植入剂，通常通过药物扩散和聚合物侵蚀的组合释放其活性剂，这经常得到多相释放，即包括某些药物被释放的初始时期，更少的药物被释放的第二个短时期，和其间大多数剩余药物被释放的第三个时期。有时可以通过改变参数例如药物载量、用于制备共聚物的丙交酯/乙交酯比率、该聚合物的分子量和结晶度或者通过采用聚丙交酯和PLGA聚合物的掺混物，控制药物扩散和聚合物侵蚀的速度以得到接近零级的曲线[要获得更多的信息建议读者参考在上述微粒章节中引用的标准文本]。
植入剂可以通过标准方法例如压塑法、注塑法和螺杆挤出法制备[要获得此类方法的信息建议读者参考本领域标准文本，例如：Controlled Release of Bioactive Agents from Lactide/Glycolide Polymers(生物活性剂从丙交酯/乙交酯聚合物控制释放).D.H.Lewis.在：Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems，M.Chasin和R.Langer编辑，Marcel Dekker，Inc.，New York 1990]。
植入剂也可以通过用干冰或液氮冷却使得制备维持在约-10℃-约-100℃的温度下进行的研磨或粉碎，或者通过任何在室温或更低的温度下的常规粉碎方法粉碎成粉末，形成微粒。所粉碎的原料具有可注射的粒度(例如0.1-1000μm)，可以在合适的注射用溶媒中悬浮。
当涉及阿那曲唑在制剂中的比例时术语“约”指±5％重量该制剂百分比，特别是±2％重量该制剂百分比。
当涉及阿那曲唑从制剂中释放的持续时间时术语“约”指±2天，特别是±1天，更特别是±12小时。
当涉及聚合物的分子量时术语“约”指±5kDa，特别是±2kDa，更特别是±1kDa。
如本文中使用时，术语“水性生理环境”指温血动物，特别是人的身体，尤其是该身体的皮下环境。这些条件可以在体外通过将制剂置于水性溶解介质中，该介质任选用缓冲液调到生理pH，在35-40℃的温度下模拟。合适的溶解介质包含用磷酸盐缓冲液，例如用磷酸盐缓冲的生理盐水或Mcllvaines柠檬酸磷酸盐将pH缓冲至约7.4的生理盐水溶液。优选，将该水性溶解介质维持在37℃±2℃的温度下。在特定时间范围内所释放的阿那曲唑的量可以通过取溶解介质的样并用合适的分析方法，例如HPLC测定阿那曲唑的浓度确定。
如本文使用时，术语“连续的”指植入或注射到水性生理环境中后阿那曲唑从植入剂或微粒制剂中连续释放至少10天。阿那曲唑释放的速度在该至少10天的时间内可以变化，例如植入/注射后不久可以观察到阿那曲唑短暂的“初始突释”，接着更低的释放时期。然而，在植入或注射后的至少10天内无任何时期阿那曲唑从植入剂或微粒制剂中的释放不足以维持阿那曲唑的体内水平。当植入剂或微粒制剂置于水性生理环境中时，优选的阿那曲唑释放水平包括至少0.25mg/天，特别是至少0.5mg/天，更特别是约1mg阿那曲唑/天。优选，在至少10天的大多数时间内，阿那曲唑释放的速度大约是恒定的，但总是连续的。
术语“kDa”指千道尔顿。
本发明的制剂包含乳酸和乙醇酸的聚合物。
聚丙交酯聚合物是其中所有该聚合物的重复单元为式(1)的均聚物：
Figure A20068004033700161
式(1)
重复单元选自D-构型或L-和D-构型的混合物的聚合物。优选式(1)的重复单元包含L-和D-构型的混合物。当聚合物包含L-和D-构型的重复单元的混合物时，该聚合物中L-与D-单元的比率优选为25∶75-75∶25，更优选30∶70-70∶30及尤其是约1∶1。
聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的各聚合物链优选由一个羟基和一个-COOH基团终止。然而，在本发明的实施方案中，可以存在其他端基，条件是此类端基的存在对阿那曲唑从制剂中的释放不起不利的作用。除了-OH或-COOH以外、可在聚合物中存在的合适的端基包括由将适当的酸或醇与该聚合物的-OH和/或-COOH端基反应形成的酯。合适的酯包括烷基(优选C1-4-烷基)或芳烷基(优选苄基)酯。
聚丙交酯聚合物可以包含单一聚丙交酯均聚物或两种或多种聚丙交酯均聚物的掺混物。两种或多种聚丙交酯聚合物，或者两种或多种丙交酯-乙交酯共聚物的掺混物或聚丙交酯聚合物和丙交酯-乙交酯共聚物的掺混物可用于提供对阿那曲唑从制剂中的释放速度进一步的控制，从而在生理类型环境中的植入剂有效期内提供更恒定的释放速度。聚合物的掺混物也可用于使阿那曲唑释放曲线中的“平坦点”减到最少，从而提供阿那曲唑从制剂中平滑的稳定释放。
聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物可以用已知方法制备。优选的制备聚丙交酯和丙交酯-乙交酯共聚物的方法是由两个乳酸或两个乙醇酸单元组成的杂环单体，即分别为丙交酯和乙交酯的开环聚合反应。开环聚合反应在提高温度的条件下，并且在合适的催化剂的存在下采用聚合物领域中众所周知的条件进行。
用于开环聚合反应的合适的催化剂包括但不限于锌、氧化锌、氯化锌、对甲苯磺酸、锑催化剂例如三氟化锑，或有机锡催化剂例如辛酸亚锡(2-乙基己酸亚锡)或氯化锡。
用于开环聚合反应的合适的反应温度为约120℃-约240℃，更优选140℃-200℃。开环聚合反应优选在1-10小时更优选2-6小时的时间范围内进行。
优选开环聚合反应在合适的链终止剂的存在下进行，从而控制所得聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的MW。合适的链终止剂包括水、羟基-羧酸例如乳酸或醇，例如C1-6烷醇。[要获得合适的方法的进一步信息建议读者参考本领域标准文本，例如：Biodegradable Polymers：Polyesters(可生物降解的聚合物：聚酯).S.Li和M.Vert.在：Encyclopedia of Controlled Drug Delivery第1卷，E Mathiowitz编辑，Wiley-Interscience，New York 1999或者，Polylactic and PolyglycolicAcids as Drug Delivery Carriers(聚乳酸和聚乙醇酸作为药物释放载体).L.Brannon-Peppas和M.Vert.在：Handbook of PharmaceuticalControlled Release Technology，Donald L.Wise编辑，Marcel Dekker，Inc.，New York，2000]。
制备聚丙交酯和丙交酯-乙交酯共聚物所采用的方法通常导致各聚丙交酯聚合物链的混合物，这些链中的许多具有不同的链长度。聚合物的多分散性提供了该混合物中的链长度散布的指示，并且定义为重均分子量(MW)与数均分子量(Mn)的比。聚合物的多分散性合适地为1.3-4.5。
本发明特别新的制剂包括例如其中特征包含下文中所定义的任一含义的制剂：
(a)制剂为固体植入剂，例如整体式植入剂；
(b)制剂为整体式植入剂，通常尺寸大于约0.5mm，特别是1mm-30mm，具有植入剂可以用14或16号针递送的直径；
(c)制剂为整体式植入剂并且为平板状、圆盘状、圆柱状、棒状、球状或小丸状，特别是圆柱形棒；
(d)制剂为微粒制剂；
(e)制剂为平均直径小于500微米，特别是直径在300微米以下，更特别是直径在200微米以下的微粒制剂；
(f)聚丙交酯聚合物的重均分子量为：
(i)9,000-44,000道尔顿；
(ii)11,000-44,000道尔顿；或
(iii)21,000-31,000道尔顿
丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为：
(i)9,000-44,000道尔顿；
(ii)11,000-44,000道尔顿；或
(iii)21,000-31,000道尔顿
聚合物的重均分子量(MW)用尺寸排阻色谱法(SEC)测定，该方法采用聚合物的四氢呋喃(THF)溶液，线性范围为MW 200-400 kDa的2×30cm2混合床′D′s PLGel柱(供应商为Polymer Laboratories)；其中该系统首先用MW的范围为580-400 kDa的PL Easical PS-2聚苯乙烯校准物校准。PLGel包装材料是高度交联的球形聚苯乙烯/二乙烯基苯骨架。Wyatt Optilab DSP折射计可用于检测。
(g)制剂包含下列比例的阿那曲唑：
(i)约5-55％(重量)；
(ii)约10-55％(重量)；
(iii)约15-50％(重量)；
(iv)约20-40％(重量)；或
(v)约25％(重量)；
(h)制剂为整体式植入剂并包含下列比例的阿那曲唑：
(i)约10-65％(重量)；
(ii)约20-65％(重量)；
(iii)约20％(重量)；
(iv)约30％(重量)；
(v)约40％(重量)；
(vi)约50％(重量)；或
(vii)约55％(重量)；
(i)制剂为微粒制剂并包含下列比例的阿那曲唑：
(i)约5-55％(重量)；
(ii)约10-50％(重量)；
(iii)约10-30％(重量)；
(iv)约10％(重量)；
(v)约20％(重量)；或
(vi)约30％(重量)；
(j)释放的持续时间为：
(i)至少约7天；
(ii)至少约10天；
(iii)至少约14天；
(iv)至少约18天；
(v)至少约21天；
(vi)至少约25天；
(vii)至少约30天；
(viii)至少约40天；
(ix)至少约50天，其中制剂为微粒制剂，丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间，聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15,000道尔顿-20,000道尔顿，而药物载量在8-17％(重量)之间；
(x)至少约60天，其中制剂为微粒制剂，丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间，聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为20,000道尔顿-25,000道尔顿，而药物载量在10-20％(重量)之间；
(xi)至少约70天，其中制剂为微粒制剂，丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间，聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为27,000道尔顿-35,000道尔顿，而药物载量在12-23％(重量)之间；
(xii)至少约80天，其中制剂为微粒制剂，丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间，聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为35,000道尔顿-40,000道尔顿，而药物载量在13-26％(重量)之间；或
(xiii)至少约90天，其中制剂为微粒制剂，丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间，聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为40,000道尔顿-50,000道尔顿，而药物载量在15-30％(重量)之间；
(k)制剂为具有下列特征的整体式植入剂：
  丙交酯∶乙交酯比例   分子量(大约，kDa)   载量(大约，％重量)   释放的持续时间(至少，大约)
  50∶50   ≥18-20   20％   14
  65∶35   ≥15   30-60％   14
  75∶25   ≥15   30-60％   14
  85∶15   ≥5-10   30-60％   14
  95∶5   ≥5-10   30-60％   14
  D/L 100∶0   ≥5   30-60％   14
(1)制剂为具有下列特征的微粒：
  丙交酯∶乙交酯比例   分子量(大约，kDa)   载量(大约，％重量)   释放的持续时间(至少，大约)
  50∶50   ≥35-45   20-25％   14
  65∶35   ≥30-40   20-25％   14
  75∶25   ≥25-30   20-25％   14
  85∶15   ≥20   20-25％   14
  95∶5   ≥10   20-25％   14
  D/L 100∶0   ≥10   20-25％   14
  50∶50   ≥50   30％   14
  65∶35   ≥40-45   30％   14
  75∶25   ≥35-40   30％   14
  85∶15   ≥30   30％   14
  95∶5   ≥25   30％   14
  D/L 100∶1   ≥17   30％   14
  95∶5   ≥45-50   40％   14
  D/L 100∶0   ≥40   40％   14
上述段落k和1中的释放持续时间涉及在下列实施例1中所描述的体外系统中测定时的释放持续时间。一般在体内，观察到比体外更长的释放持续时间，例如参见下表：
  丙交酯∶乙交酯比例   分子量(kDa)   载量(％重量)   释放持续时间(天)(体外)   释放持续时间(天)(体内)
  整体式植入剂   95∶5   26   40％   30   45-50
  整体式植入剂   95∶5   26   60％   30   45-50
  微粒   95∶5   26   8.2％   35   55
根据本发明的另一方面提供了包含本发明制剂的药物。
两种或多种根据本发明的不同的植入剂或微粒制剂组合的使用使得宽范围的释放曲线能够通过适当选择聚合物和/或阿那曲唑的载量实现。这对某些疾病的治疗可能是有利的。例如，提供高的阿那曲唑初始剂量，接着对剩余的治疗提供更低的剂量可能是期望的。这可以通过选择具有高的阿那曲唑初始释放速度的第一种植入剂或微粒制剂和具有更恒定的释放速度的第二种植入剂或微粒制剂实现。两种制剂累积的阿那曲唑释放因此提供了高的初始剂量，接着为剩余的治疗时期提供了基本上恒定的释放速度。或者，通过适当选择两种或多种不同的植入剂或微粒制剂，在整个治疗时期提供基本上是零级的(即基本上恒定的)阿那曲唑累积释放是可能的。
阿那曲唑从第一种和第二种植入剂/微粒制剂中释放的曲线可以通过例如改变丙交酯∶乙交酯比率和/或聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量和/或阿那曲唑在该植入剂中的载量控制。
第一种和第二种植入剂或微粒制剂可以在患者身体的相同部位或不同部位植入或注射(优选皮下注射)。
因此，根据本发明的另一方面，提供了包含两种或多种本发明的不同植入剂或微粒组合的延长释放制剂。
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明的整体式植入剂的制备方法，该方法包括步骤：
(i)用包含聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物和合适的有机溶剂的溶液，制备阿那曲唑的溶液或分散液；
(ii)从步骤(i)中形成的溶液或分散液中除去基本上所有的有机溶剂；及
(iii)将步骤(ii)中的产物成型为所需要尺寸的整体式植入剂。
加工步骤(i)
优选将阿那曲唑和聚合物溶解于有机溶剂溶液中。合适的有机溶剂包括例如冰醋酸。通常将阿那曲唑和聚合物室温下搅拌溶解。
加工步骤(ii)
用任何常规技术，例如蒸发或冷冻干燥可以将步骤(ii)中的有机溶剂除去。优选将至少80％(重量)，更优选至少90％(重量)的有机溶剂在该方法的步骤(ii)中除去。除去步骤(ii)中的有机溶剂的优选方法是将聚合物/溶剂/阿那曲唑混合物滴加到液氮中，并通过冷冻干燥除去冷冻液滴中的有机溶剂。任选可以通过例如真空干燥或烘箱干燥将更多的有机溶剂从所得的冻干原料中除去。真空干燥或烘箱干燥期间合适的温度为20℃-65℃，例如25℃-60℃。
加工步骤(iii)
聚合物/阿那曲唑组合物可以通过例如压塑法、注塑法或螺杆挤出法成型为整体式植入剂。
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明的整体式植入剂的制备方法，该方法包括步骤：
(i)制备阿那曲唑和聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的混合物；
(ii)将该混合物成型为所需要尺寸的整体式植入剂。
加工步骤(i)
阿那曲唑和聚合物可以通过技术人员可使用的任何常规方法，例如研钵和研棒共混。
加工步骤(ii)
聚合物/阿那曲唑组合物可以通过例如压塑法、注塑法或螺杆挤出法成型为整体式植入剂。
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明的微粒制剂的制备方法，该方法包括步骤：
(i)用包含聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物和合适的有机溶剂的溶液制备阿那曲唑的溶液或分散液；
(ii)将(i)中所制备的溶液分散到水性加工介质中，形成水包油乳液；
(iii)将基本上所有有机溶剂从步骤(ii)所形成的乳液中除去，形成微粒；及
(iv)将微粒洗涤并干燥。
加工步骤(i)
优选将阿那曲唑和聚合物溶解于有机溶剂溶液中。合适的有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和甲酸甲酯或其混合物。优选该溶液含有约5％(重量)-约35％(重量)的聚合物和阿那曲唑，其中约10％(重量)-约60％(重量)的聚合物/阿那曲唑组分是阿那曲唑。通常将阿那曲唑和聚合物通过室温下搅拌溶解。
加工步骤(ii)
乳化步骤通常通过将小体积的聚合物/阿那曲唑溶液加入到更大体积的含表面活性剂的水性加工介质中进行，包含表面活性剂使得能够形成稳定的乳液并能够防止聚结。当聚合物/阿那曲唑溶液加入到加工介质中时，将加工介质用装置例如匀化机、螺旋桨式搅拌器等机械搅拌。通常该更小的体积与该更大的体积的比率为约1∶100。可用作表面活性剂的化合物的实例包括甲基纤维素、聚(乙烯醇)(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮和明胶，优选甲基纤维素。加工介质中表面活性剂的浓度应足以使乳液稳定。
加工步骤(iii)
乳液形成后，将含微滴的加工介质继续搅动/搅拌，使有机溶剂从有机微滴中分配到水性加工介质中，随后蒸发留下变硬的微粒。根据所使用的溶剂、溶剂/加工介质的体积比和加工介质搅拌的方法，通常这需要2-12小时。任选，一旦乳液形成，将所有含有机微滴的加工介质立即转移到还更大体积的水性萃取介质中，迅速从微滴中萃取有机溶剂，并进一步帮助形成微粒。萃取介质通常为水，当含有机微滴的加工介质加入到萃取介质中时，也用装置例如匀化机、螺旋桨式搅拌器等机械搅拌。根据所使用的溶剂、溶剂/加工介质的体积比和萃取介质搅拌的方法，通常这需要15-60分钟。通常该更大的加工体积与该还更大的萃取体积的比率为至少约1∶3。
加工步骤(iv)
将所有或几乎所有溶剂从微滴中萃取后，将变硬的微粒通过离心或过滤等收集，并在用冷冻干燥等方法最后干燥之前用蒸馏水洗涤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患有可用阿那曲唑治疗的病症的温血动物(优选人)的方法，该方法包括给予该温血动物(优选人)根据本发明的制剂。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物(优选人)的可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患有可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)的温血动物(优选人)的方法，该方法包括给予该温血动物(优选人)根据本发明的整体式植入剂。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的整体式植入剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物(优选人)的可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患有可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)的温血动物(优选人)的方法，该方法包括给予该温血动物(优选人)根据本发明的微粒制剂。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的微粒制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物(优选人)的可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)。
根据本发明的另一方面，提供了在治疗可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)中用作药物的根据本发明的制剂。
根据本发明的另一方面，提供了在治疗可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)中用作药物的根据本发明的整体式植入剂。
根据本发明的另一方面，提供了在治疗可用阿那曲唑治疗的病症(优选乳腺癌)中用作药物的根据本发明的微粒制剂。
根据本发明的制剂可用于治疗各种需要给予芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑的医学病症。此类医学病症包括但不限于激素依赖性疾病例如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位和良性前列腺肥大。
治疗特定病症所需的阿那曲唑的剂量将取决于要治疗的病症和给药的动物。例如，对乳腺癌的治疗和预防而言，阿那曲唑的剂量通常为1mg/天。
根据本发明的另一方面，提供了向温血动物，尤其是人给予阿那曲唑的方法，该方法包括将根据本发明的制剂注射(优选皮下注射)到温血动物中。
根据本发明的另一方面，提供了向温血动物，尤其是人给予阿那曲唑的方法，该方法包括将根据本发明的微粒制剂注射(优选皮下注射)到温血动物中。
根据本发明的另一方面，提供了向温血动物，尤其是人给予阿那曲唑的方法，该方法包括将根据本发明的整体式植入剂植入(优选皮下植入)到温血动物中。
整体式植入剂可用常规医疗技术植入。例如，皮下植入可采用针或通过套针等实现。
本发明通过下列实施例进一步举例说明，其中所有份数是重量份数，除非另外说明。
丙交酯-乙交酯共聚物和聚丙交酯聚合物
表1中所示的dl-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和聚(dl-丙交酯)(PLA)聚合物通过dl-丙交酯和乙交酯二聚体的开环缩合制备。将所有聚合物A-F用以羧酸存在的末端残基去封端。将聚合物G (100DL2M，Alkermes，Wilmington，USA提供)用甲基酯官能化的终端残基封端。
表1
 聚合物   dl-丙交酯/乙交酯摩尔比例   MW(kDa)
 聚合物A   50/50   18
 聚合物B   75/25   20
 聚合物C   85/15   23
 聚合物D   95/5   26
 聚合物E   100/0   9
聚合物F   100/0   44
 聚合物G   100/0(甲基酯封端)   15.7
实施例1：整体式植入剂
表2中所示的植入剂通过药物和聚合物的混合物的熔体挤出制备。大小最大为1克的批通过将表2中所示量的阿那曲唑和表1中相关的聚合物称到研钵中，并在研棒的帮助下一起混合，直到获得视觉上均匀的混合物制备。将以该方式制备的药物/聚合物掺混物用三部件、一克容量、由外套/喷嘴、底座和直径为1.1mm的模头组成的不锈钢挤出机挤出。挤出机用管夹加热，其温度通过含热电偶的反馈电路及定制的控制器单元控制，该热电偶位于与挤出机外套热接触。通过标准水压KBr压力机(Specac)向该挤出机模头施加压力。挤出压力手工控制。所有挤出物用相同的标示加热程序制备。最初将挤出机的温度在30-60分钟之内升到标称值为85℃，然后在该温度下再保持15分钟。然后通过向挤出机模头施加最大到1吨(标示)的压力进行药物/聚合物熔体的挤出。将所得挤出物切成所需的长度。
为了测定药物含量，在25ml容量瓶中将10mg植入剂溶解于1ml醋酸(分析级，BDH Chemicals，UK)中。完全溶解后，将该溶液用MilliQ水加至体积刻度，使聚合物沉淀。然后将固体用0.45μm Millex PTFE过滤器(Millipore，UK)滤去，滤液的等份试样用等度HPLC法检测(HiChrom RPB柱，流动相为70/30v/v 0.1％v/v三氟醋酸/水和乙腈的混合物)。阿那曲唑的浓度相对于外部校准标准品基于峰面积计算，该标准品通过将所称量的阿那曲唑的量溶解于纯水中制备。每批植入剂一式两份进行药物含量分析，表2中所示的药物载量表示两次测定的平均值。
溶出度试验用各植入剂的三个样品进行，其重量于表2中所示。所有显示的释放曲线表示平行进行的3次溶出度试验的平均值。
表2
  植入剂   表1中的聚合物   聚合物重量(g)  阿那曲唑重量(g)和测定的药物载量(％w/w)   植入剂重量(mg)
  植入剂A   聚合物A   0.8   0.2，20.0％载量   10.33，9.52，9.81
  植入剂B   聚合物D   0.6   0.4，36.9％载量   6.52，4.12，5.55
  植入剂C   聚合物D   0.4   0.6，60.8％载量   5.52，3.04，4.18
  植入剂D   聚合物E   0.6   0.4，39.6％载量   5.14，4.93，4.68
释放曲线
阿那曲唑的体外释放速度通过将表2中所示的植入剂置于每升去离子水含1.38g Na2HPO4，0.19g KH2PO4，8.00g NaCl和0.20g NaN3(用0.1M HCl将pH调至7.4±0.05)的10ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并在温度为37℃的培养箱中储藏测定。按规则的时间间隔，从各样品瓶中抽取1ml溶出介质样品。取样后立即将等体积的新鲜PBS补回到各瓶中。取样用移液管手工进行。所有溶出介质样品中的阿那曲唑含量用等度HPLC法测定(HiChrom RPB柱，流动相为70/30v/v 0.1％v/v三氟醋酸/水和乙腈的混合物)。阿那曲唑的浓度相对于外部校准标准品基于峰面积计算，该标准品通过将所称量的阿那曲唑的量溶解于纯水中制备。由所测定的阿那曲唑浓度计算而得的释放曲线如图1所示。
图1显示植入剂A在2周内提供在最初24小时内具有最小药物突释的阿那曲唑连续释放。植入剂B和C，由具有更高的丙交酯含量(PLGA 95/5，丙交酯/乙交酯)和分子量(26kDa)，药物载量分别为40％和60％w/w的聚合物制备，呈现出在25天内连续释放。植入剂D由分子量为9kDa的dl-聚丙交酯制备，也能够以40％w/w的药物载量提供持续时间为20天的控制释放。这些结果显示能够以受控制的方式，在延长的时间范围内释放阿那曲唑的植入剂，能够以高药物载量，用一定范围的PLGA和PLA聚合物配制。
实施例2：通过溶剂蒸发制备微粒
微粒采用单一乳液技术制备。将4ml含0.4g以期望重量比的(如表3中所详细描述的)阿那曲唑和聚合物的二氯甲烷(DCM)的溶液用高架搅拌器和不锈钢直叶片叶轮(Heidolph，型号RZRl Germany)以高速度(2100rpm)与360ml 0.25％w/v甲基纤维素(Methocel MC，FlukaChemicals，UK)溶液一起乳化3分钟。将所得的o/w乳液再以800rpm的速度搅拌30分钟使溶剂蒸发。最后，所得微粒通过在冷蒸馏水中沉淀和再悬浮总共三次纯化，冷冻干燥并于2-8℃贮藏。
为了测定药物含量，在25ml容量瓶中将10mg微粒溶解于1ml醋酸(分析级，BDH Chemicals)中。完全溶解后，将该溶液用MilliQ水加至体积刻度，使聚合物沉淀。将固体用0.45μm Millex PTFE过滤器(Millipore，UK)滤去，滤液的等份试样用等度HPLC法检测(HiChromRPB柱，流动相为70/30v/v 0.1％v/v三氟醋酸/水和乙腈的混合物)。阿那曲唑的浓度相对于外部校准标准品基于峰面积计算，该标准品通过将所称量的阿那曲唑的量溶解于纯水中制备。每批微粒一式两份进行药物含量分析，表2中所示的药物载量表示两次测定的平均值。
阿那曲唑载量最高达到了11％w/w，但是负载效率仅为30-36％。这些较低的负载效率似乎是由于阿那曲唑的水溶解度(0.53mg/ml)导致药物在微粒硬化相期间只是扩散到水相中。将分散相的PLGA和药物含量从100mg/ml增加到400mg/ml，使芯负载效率增加到了48％。将DCM用乙酸乙酯(EA)或甲酸甲酯(MF)替代也使负载效率增加，然而发现用两种溶剂中的任何一种制备的批次含有大比例的非球形材料。通过在乳化步骤之前将少量溶剂加入到外相实现了形态学的改善，但结果是囊化效率有所损失。混合溶剂系统(EA∶DCM 3∶1)作为分散相的使用使负载效率增加到83％，并且赋予颗粒球状形态。
表3
水相 内部相 聚合物重量(g)   阿那曲唑重量(g)和理论药物载量(％w/w) 测定的药物载量(％w/w) 药物负载效率(％) 产率％
  0.25％甲基纤维素 DCM 0.36 0.04，10％载量 3.6 35.7 50-60
  0.25％甲基纤维素 DCM 0.26 0.14，35％载量 10.6 30.2 27.4
  0.25％甲基纤维素 DCM 0.70 0.10，12％载量 4.9 40.7 51.0
  0.25％甲基纤维素 DCM 1.41 0.19，12％载量 5.7 47.5 86.4
  0.25％甲基纤维素 EA 0.35 0.05，12％载量 10.8 90.0 43.5
  0.25％甲基纤维素 MF 0.35 0.05，12％载量 12.0 100.0 58.5
  0.25％甲基纤维 MF 0.70   0.10，12％载量 3.0 24.6 68.2
 素+10％v/v MF
水相 内部相 聚合物重量(g)   阿那曲唑重量(g)和理论药物载量(％w/w) 测定的药物载量(％w/w) 药物负载效率(％) 产率％
  0.25％甲基纤维素+5％v/v EA EA 0.70 0.10，12％载量 2.0 16.3 60.0
  0.25％甲基纤维素 EA∶DCM(3∶1) 0.70 0.10，12％载量 10.0 83.0 78.5
实施例3：通过溶剂萃取制备的微粒
表4所示的微粒制剂通过单一乳液技术制备，该技术采用萃取方法。将4ml含1.6g以所期望重量比的(如表4中所详细描述的)阿那曲唑和聚合物的DCM溶液用高架搅拌器和不锈钢直叶片叶轮(Heidolph，型号RZRl Germany)以高速度(2100rpm)与360ml 0.25％w/v甲基纤维素(Methocel MC，Fluka Chemicals)溶液一起乳化3分钟。o/w乳液形成后，将整个容器中的内容物立即倾入到以约200-400rpm搅拌的1.5L超纯水中，迅速将有机溶剂从乳液小滴中萃取出。令所得微粒在水中硬化1小时，然后通过在冷蒸馏水中沉淀和再悬浮总共三次纯化。最后，将微粒冷冻干燥并于2-8℃贮藏。
研究了通过溶剂萃取进行阿那曲唑的微囊化以达到更大的负载效率。制备了阿那曲唑含量为23-25％(理论值32％)的微粒，其平均药物负载效率为72.6％。SEM分析显示微球是平滑的、实心的球体。
表4
  微粒制剂   表1中的聚合物   聚合物重量(g)   阿那曲唑重量(g)和测定的药物载量(％w/w)   药物负载效率(％)   微粒重量(mg)
  制剂A   聚合物B   1.09   0.51，22.8％载量   71.3   7.51，4.60，4.87
  制剂B   聚合物C   1.08   0.52，23.3％载量   72.8   8.19，5.33，6.66
  制剂C   聚合物D   1.08   0.51，24.5％载量   64.5   9.90，10.87，10.40
  制剂D   聚合物F   1.09   0.52，24.0％载量   75.0   5.92，10.79，6.94
  制剂E   聚合物G   1.08   0.51，25.3％载量   79.2   8.44，7.36，6.80
表4所示的各批微粒中阿那曲唑的释放曲线按实施例1中所描述的方法体外测定。释放曲线如图2所示。一般而言，10-20％的阿那曲唑在最初的24小时内释放，接着是持续时间为14-40天的相对恒定的释放。
附图简述
图1显示阿那曲唑(药物)在体外从包含DL-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)的整体式植入剂中释放，该共聚物的组成为[50/50L/G wt％]和重均分子量(MW)为18kDa(黑色正方形作为数据点)及药物载量为20％w/w，“植入剂A”；PLGA的组成为[95/5L/G wt％]和MW为26kDa及药物载量为36.9％w/w(黑色菱形作为数据点)，“植入剂B”；及60.8％w/w (灰色三角形作为数据点)，“植入剂C”；及D/L-PLA聚合物的MW为9kDa，39.6％w/w阿那曲唑载量(灰色圆形作为数据点)，“植入剂D”，其中x轴为以天表示的时间，y轴为所释放的阿那曲唑百分比。
图2显示阿那曲唑在体外从包含各种根据本发明的具有不同丙交酯含量和分子量的共聚物的微粒制剂中释放。曲线A(黑色正方形作为数据点)相应于组成为[75/25L/G wt％]、MW为20kDa和药物载量为22.8％w/w的PLGA，“制剂A”。曲线B(黑色菱形作为数据点)相应于组成为[85/15L/G wt％]、MW为23kDa和药物载量为23.3％w/w的PLGA，“制剂B”。曲线C(灰色三角形作为数据点)相应于组成为[95/5L/G wt％]、MW为26kDa和药物载量为24.5％w/w的PLGA，“制剂C”。曲线D(灰色圆形作为数据点)相应于MW为44kDa和药物载量为24.0％w/w的D/L-PLA，“制剂D”。曲线E(白色圆形作为数据点)相应于MW为15.7kDa和药物载量为25.3％w/w的甲基酯封端的D/L-PLA，“制剂E”，其中x轴为以天表示的时间，y轴为所释放的阿那曲唑百分比。

Claims (18)

1.一种延长释放制剂，所述制剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯摩尔比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中当置于水性生理类型的环境中时，所述延长释放制剂在至少10天的时间内连续释放阿那曲唑。
2.权利要求1的延长释放制剂，所述延长释放制剂为整体式植入剂。
3.权利要求1的延长释放制剂，所述延长释放制剂为微粒制剂。
4.一种延长释放整体式植入剂，所述植入剂包含：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯摩尔比；
(iii)占所述制剂总重量约10-65％重量的阿那曲唑；
其中所述延长释放制剂为整体式植入剂，并且其中所述聚合物的最小平均分子量可以由以下方程计算：
MW＝9.937-13.0(fA+0.547)+5.684(fA+0.547)3-9.89(fG-0.177)+78.95(fG-0.177)3+83.25(fA*fG)
其中fA为阿那曲唑的分数，其中1.0为100％，即5％将以0.05表示；及
fG为乙交酯的分数，其中1.0为100％，即50％将以0.50表示。
5.一种延长释放微粒制剂，其中：
(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物；
(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯摩尔比；及
(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；
其中所述延长释放制剂为微粒制剂，并且其中所述聚合物的最小平均分子量可以由以下方程计算：
MW＝-71.88+25.0(0.5+tanh(14.3(fA-0.33))+84.5(fG+1.08)-12.8(fG+1.08)2
其中fA为阿那曲唑的分数，其中1.0为100％，即5％将以0.05表示；及
fG为乙交酯的分数，其中1.0为100％，即50％将以0.50表示。
6.前述权利要求中任一项的延长释放制剂，其中所述丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间。
7.前述权利要求中任一项的延长释放制剂，其中所述聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为8,000道尔顿-45,000道尔顿。
8.权利要求2或4的延长释放整体式植入剂，其中所述聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15,000道尔顿-30,000道尔顿，及所述丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间。
9.权利要求8的延长释放整体式植入剂，当从属于权利要求4时，所述制剂包含占所述制剂总重量约10-60％重量的阿那曲唑。
10.权利要求3或5的延长释放微粒制剂，其中所述聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为10,000道尔顿-35,000道尔顿，及所述丙交酯与乙交酯的摩尔比在100∶0-95∶5之间。
11.权利要求10的延长释放微粒制剂，所述制剂包含占所述制剂总重量约10-30％重量的阿那曲唑。
12.权利要求1-11中任一项的延长释放制剂作为药物的用途。
13.权利要求1-11中任一项的延长释放制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物可用阿那曲唑治疗的病症。
14.权利要求13的延长释放制剂在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
15.一种给予温血动物芳香酶抑制剂的方法，所述方法包括将权利要求1-11中任一项的延长释放制剂植入到温血动物中。
16.一种制备权利要求2或4中任一项的整体式植入剂的方法，所述方法包括步骤：
(i)用包含聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物和合适的有机溶剂的溶液制备阿那曲唑的溶液或分散液；
(ii)从步骤(i)中形成的溶液或分散液中除去基本上所有的有机溶剂；及
(iii)将步骤(ii)中的产物成型为所需要尺寸的整体式植入剂。
17.一种制备权利要求2的整体式植入剂的方法，所述方法包括步骤：
(i)制备阿那曲唑和聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的混合物；
(ii)将所述混合物成型为所需要尺寸的整体式植入剂。
18.一种制备权利要求3的微粒制剂的方法，所述方法包括步骤：
(i)用包含聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物和合适的有机溶剂的溶液制备阿那曲唑的溶液或分散液；
(ii)将(i)中制备的溶液分散到水性加工介质中，形成水包油型乳液；
(iii)从步骤(ii)中形成的乳液中除去基本上所有的有机溶剂，形成微粒；及
(iv)洗涤并干燥所述微粒。
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