RU2658004C2 - Получение полилактидно-полигликолидных микрочастиц, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения - Google Patents
Получение полилактидно-полигликолидных микрочастиц, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2658004C2 RU2658004C2 RU2016101418A RU2016101418A RU2658004C2 RU 2658004 C2 RU2658004 C2 RU 2658004C2 RU 2016101418 A RU2016101418 A RU 2016101418A RU 2016101418 A RU2016101418 A RU 2016101418A RU 2658004 C2 RU2658004 C2 RU 2658004C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phase
- microparticles
- release
- risperidone
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 title abstract 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 117
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 71
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002826 coolant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 12
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 abstract 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 9
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 3
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
- C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2300/00—Characterised by the use of unspecified polymers
- C08J2300/16—Biodegradable polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению биоразлагаемых микрочастиц, образованных из полилактидно-полигликолидных сополимеров (PLGA), и к обеспечению сигмоидального высвобождения рисперидона из этих микрочастиц. Описаны варианты способа получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии: a) получение внутренней масляной фазы путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-8% по весу; b) получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя, добавленного во внешнюю фазу, является достаточным для насыщения внешней фазы; c) эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием; d) подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной при 5°С, и с термостатическим регулированием; e) отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц; и f) сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки. Технический результат – улучшенный способ контроля профиля высвобождения рисперидона из биоразлагаемых микрочастиц. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 8 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к получению биоразлагаемых микрочастиц, образованных из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), и к обеспечению сигмоидального высвобождения активных фармацевтических соединений из этих микрочастиц. В частности, настоящее изобретение относится к эмульгированию внутренней/масляной фазы во внешней/водной фазе с последующим охлаждением и одностадийной сушкой для получения микрочастиц с предпочтительным профилем высвобождения предпочтительно основных/нуклеофильных соединений, таких как рисперидон. В альтернативном варианте, настоящее изобретение также является пригодным применительно к гидрофобным соединениям, характеризующимся низкой растворимостью в воде, и в случае, если требуется высокая загрузка лекарственным средством >20% вес/вес. Контроль профиля высвобождения можно осуществлять путем регулирования степени насыщения внешней/водной фазы органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе, и температуры на стадии охлаждения. В частности, начальную латентную фазу и фактически сигмоидальный профиль высвобождения обеспечивают путем использования внешней водной фазы, перенасыщенной растворителем, который используется во внутренней фазе на стадии эмульгирования, в сочетании с низкой температурой во время охлаждения.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Несмотря на то, что в литературе основное внимание уделяется значительным проблемам, возникающим при использовании инъекционных депо-препаратов на основе биомакромолекул, гидрофобные соединения являются чрезвычайно важным классом лекарственных веществ, при использовании которых возникают особые проблемы. Предположительно, до 40% всех новых химических соединений характеризуются низкой растворимостью. Термин "гидрофобное соединение", ориентировочно, относится к разнородной группе небольших молекул (менее 1300), которые характеризуются низкой растворимостью в воде, но которые обычно, но, конечно, не всегда, растворимы в различных органических растворителях. Часто для классификации таких соединений используют термины малорастворимый (1-10 мг/мл), очень малорастворимый (0,1-1 мг/мл) и практически нерастворимый (<0,1 мг/мл). Кроме того, "основное соединение" означает, что при растворении этого соединения в воде образуется раствор, в котором активность ионов водорода больше, чем в чистой воде, а значение рН больше 7,0. Основное соединение также может быть гидрофобным соединением.
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением повышают эффективность медикаментозного лечения путем увеличения терапевтической активности и при этом уменьшения интенсивности побочных эффектов и количества введений лекарственного средства, которое требуется в ходе лечения. Что касается определенных лекарственных средств, (i) которые характеризуются широким терапевтическим окном, (ii) если требуется низкая суточная доза или (iii) применение которых предусматривается для длительного лечения заболевания, инъекционные депо-препараты с контролируемым высвобождением, такие как загруженные лекарственным средством биоразлагаемые полимерные микрочастицы, могут обеспечивать альтернативную стратегию доставки c возможностью экономного использования лекарственного средства, доставка которого не может осуществляться в ином случае.
В качестве систем доставки лекарственных средств с пролонгированным высвобождением можно надлежащим образом использовать биоразлагаемые микрочастицы (микрокапсулы и микросферы), диаметр которых находится в диапазоне от приблизительно 10 до 125 мкм. Микрочастицы, содержащие определенные терапевтические средства и подходящие биоразлагаемые матрицы, можно суспендировать в вязком разбавителе и вводить путем внутримышечной (IM) или подкожной инъекции.
Для контролируемого высвобождения различных лекарственных средств использовали ряд биоразлагаемых полимеров. Выбор и создание подходящего биоразлагаемого полимера являются первой затруднительной стадией при разработке системы парентеральной доставки лекарственного средства. Было предложено несколько классов синтетических полимеров, в том числе сложные полиэфиры, полиангидриды, поликарбонаты, полиаминокислоты, полиамиды, полиуретаны, сложные полиортоэфиры, полииминокарбонаты и полифосфазены.
Известно множество способов, при помощи которых гидрофобные соединения можно инкапсулировать в форме микрочастиц (Christian Wischke and Steven P. Schwendeman, “Principles of encapsulating hydrophobic compounds in PLA/PLGA microparticles”, International Journal of Pharmaceutics 364 (2008) 298-327). Наиболее общепринятые из них приведены ниже.
- Методика с использованием эмульсии o/w (выпаривание и/или экстракция растворителя).
Так как значительное количество гидрофобных соединений являются растворимыми в различных не смешивающихся с водой органических растворителях и, конечно, плохо растворимыми в воде, одним из простейших способов инкапсулирования этих лекарственных средств в биоразлагаемые полимеры является методика с использованием эмульсии масло-в-воде (o/w)/выпаривания и/или экстракции растворителя. Способ o/w предусматривает растворение полимера (в большинстве случаев PLGA) в не смешивающемся с водой летучем органическом растворителе (таком как дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF) или этилацетат) и затем растворение соединения в полученном растворе или, в альтернативном случае, растворение соединения в смешивающемся с этим вспомогательном растворителе и перемешивание. Вспомогательные растворители обычно используют для лекарственных средств, которые не характеризуются высокой растворимостью в первичном органическом растворителе. Затем полученную в результате органическую масляную фазу эмульгируют в водном растворе (непрерывная фаза), содержащем соответствующий эмульгатор. Эмульгаторы, которые содержатся в водной фазе, выступают в качестве стабилизаторов эмульсии масло-в-воде. Затем осуществляют удаление растворителя из эмульсии посредством либо способа выпаривания, либо экстракции, с отверждением капель масла. Как правило, летучие растворители можно удалять из таких эмульсий путем выпаривания в газовую фазу или, в любом случае, путем экстракции в непрерывную фазу. В первом случае эмульсию поддерживают при пониженном давлении или при атмосферном давлении, и при этом скорость перемешивания снижают одновременно с повышением температуры для обеспечения выпаривания летучего растворителя. Во втором случае эмульсию подают в большое количество воды (с поверхностно-активным веществом или без него) или в другую охлаждающую среду, в которую диффундирует растворитель, связанный с каплями масла. Сочетание выпаривания и экстракции растворителя также является применимым. Полученные таким образом твердые микросферы затем промывают и собирают посредством просеивания. Затем их высушивают при соответствующих условиях, например, вакуумная сушка, или лиофилизируют.
- Методика с использованием эмульсии s/o/w.
Эту методику обычно используют, если лекарственное средство невозможно растворить в растворителе-носителе или в смеси растворителей, или если невозможно избежать больших потерь лекарственного средства в непрерывную фазу при использовании систем со вспомогательным растворителем. При помощи этого способа лекарственное вещество диспергируют в масляной фазе, содержащей органический растворитель или смесь растворителей, и полимер растворяют в этой фазе. Благодаря низкой, но явно выраженной растворимости определенных активных средств в органическом растворителе, определенная часть лекарственного средства в составах s/o/w также может находиться в растворе. Для способа s/o/w требуется очень малый размер частиц лекарственного средства для того, чтобы обеспечить полное инкапсулирование кристаллов лекарственного средства. Помимо необходимости того, что лекарственный материал должен иметь малый размер частиц, другими недостатками методики s/o/w могут быть склонность лекарственного средства к осаждению (при более высокой плотности, чем у суспензионной среды) или к флотации (обусловленной адгезией пузырьков газа к гидрофобной поверхности из-за низкой смачиваемости) в процессе инкапсулирования, и при этом на дальнейших стадиях разработки продукта также могут предполагаться затруднения при переходе к крупномасштабному производству. Предполагается, что изменения, например, в кристаллической структуре лекарственного средства или связанные с его смачиваемостью, которые могут возникнуть при внесении изменений в процесс синтеза лекарственного средства, оказывают влияние на профиль высвобождения из частиц s/o/w. Кроме того, могут наблюдаться различия по характеру высвобождения по сравнению с плотными микросферами, которые были получены при помощи методики o/w и характеризуются равномерным распределением лекарственного средства.
- Способ o/o.
Некоторые активные вещества, хотя их и относят к гидрофобным соединениям, характеризуются существенной растворимостью в водных средах, таких как внешние водные фазы. Следовательно, предполагается, что способы o/w приводят в результате к низким значениям эффективности инкапсулирования по причине поступления активного средства из дисперсной фазы в больший объем непрерывной фазы в процессе инкапсулирования. Для того, чтобы решить эту проблему, можно применять способы с использованием эмульсии o1/o2. Лекарственное вещество и полимер растворяют в органическом растворителе (например, в ацетонитриле), а затем раствор эмульгируют в непрерывной фазе, содержащей раствор эмульгатора (HLB (гидрофильно-липофильный баланс) обычно <8) в масле, например, в хлопковом масле или минеральном масле. Растворитель фазы o1 (т.е. ацетонитрил) экстрагируют во внешнюю масляную фазу (растворимость ацетонитрила в хлопковом масле составляет 10%), которая не должна растворять ни полимер, ни лекарственное средство. Альтернативные способы относятся к методике s/o/o, в которой объединены концепции методик s/o/w и o/o. Тем не менее, в случае способов, осуществляемых с использованием масла, для удаления непрерывной фазы требуется специальная обработка, например, промывка частиц гексаном или петролейным эфиром. Способ эмульгирования можно осуществлять путем механического перемешивания с использованием смесителей с большими сдвиговыми усилиями и/или статических смесителей.
- Распылительная сушка.
Микрочастицы получают путем распыления раствора или суспензии лекарственного средства в органическом растворе полимера. Согласно определению, распылительная сушка представляет собой переход подаваемого материала из текучего состояния (раствора или дисперсии) в форму сухих частиц путем распыления подаваемого материала в горячую газообразную среду для сушки (например, горячий воздух). Это непрерывно осуществляемая одноступенчатая технологическая операция, в которой можно различить четыре различные фазы, а именно: разбрызгивание подаваемого материала, смешивание распыляемого материала и воздуха, выпаривание растворителя и отделение продукта. Существует множество систем разбрызгивания, которые можно классифицировать в соответствии с конструкцией форсунки как центробежное разбрызгивание, пневматическое разбрызгивание и разбрызгивание двух жидкостей. Методика распылительной сушки позволяет решить проблему, связанную с большими объемами водной фазы, загрязненной растворителем, возникающую при применении способов инкапсулирования с использованием эмульсии, однако, в этом случае возникают проблемы с масштабируемостью, связанные с переносом технологии с мелкомасштабного на крупномасштабное производство.
Существует значительный объем доказательств, подтверждающих гипотезу о том, что высвобождение лекарственного средства из парентеральных систем с замедленным высвобождением преимущественно контролируется характеристиками системы доставки и зависит, главным образом, от сочетания диффузии (на ранней стадии) и гидролитической эрозии (на поздней стадии) (Cheng-ju Kim, Controlled Release Dosage Form Design, TECHNOMIC publications; Xiaoling Li, Bhaskara R. Jasti, Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, McGraw-Hill). Профили высвобождения обычно представляют в виде суммарного высвобождения, выраженного в виде процента от общего количества активного средства, присутствующего в микрочастицах, в зависимости от времени. Для различных клинических применений и/или различных активных средств могут требоваться различные типы профилей высвобождения. Например, один тип профиля высвобождения предусматривает фактически линейный профиль высвобождения с течением времени. Другой тип профиля высвобождения представляет собой сигмоидальный профиль высвобождения, который характеризуется начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением.
Было обнаружено, что механизм высвобождения лекарственного средства из микрочастиц PLGA представляет собой сочетание эрозии полимера и диффузии лекарственного средства (N. Faisant et al., “PLGA-based microparticles: elucidation of mechanism and a new, simple mathematical model quantifying drug release”, Eur. J. Pharm. Aci., 15 (2002) 355-366). Определяющей переменной, влияющей на профиль высвобождения из продукта в виде биоразлагаемых микрочастиц, является молекулярная масса полимера или полимерного матричного материала в конечном продукте в виде микрочастиц. Молекулярная масса полимера влияет на скорость биоразложения полимера. При диффузионном механизме высвобождения активного средства (контролируемом диффузией) полимер должен оставаться интактным до тех пор, пока все активное средство не высвободится из микрочастиц, а затем подвергаться разложению. Активное средство также может высвобождаться из микрочастиц при биоэрозии полимерного матричного материала (контролируемое разложением). Путем соответствующего выбора полимерных материалов можно получить состав на основе микрочастиц, в котором полученные в результате микрочастицы демонстрируют свойства как диффузионного высвобождения, так и высвобождения, обусловленного биоразложением.
Высвобождение лекарственного средства из биоразлагаемых микрочастиц PLGA размером >10 мкм контролируется эрозией матрицы/основного объема, причем эти системы выбирают, если требуются сигмоидальные профили высвобождения (M. Kȍrber, “PLGA Erosion: Solubility- or Diffusion-Controlled?”, Pharm Res (2010) 27:2414-2420). Полимерная цепь нерастворимого в воде полимера распадается на растворимые в воде молекулы меньшего размера в результате гидролиза лабильных сложноэфирных связей в основной цепи полимера. Затем высвобождается лекарственное средство, физически диспергированное в пустотах полимерной матрицы. Побочными продуктами разложения полимера являются молочная кислота и гликолевая кислота, которые в организме обычно обнаруживаются в метаболических циклах. Предполагается, что высвобождение лекарственного средства начинается по истечении латентного периода, когда значение Mw полимера станет меньше критического значения, при котором может происходить потеря массы. Как известно, для полного разложения полимеров разного типа требуется разное время, причем увеличение молекулярной массы и, в частности, увеличение содержания лактида, а в случае l- или d-PLA, образование кристаллических структур вместо аморфных структур, приводит в результате к более медленному разложению и, предположительно, к более медленному высвобождению. В общем, высвобождение лекарственного средства из контролируемой матрицей системы не удовлетворяет кинетике нулевого порядка, если только при получении не используются сложные технологические процессы (например, неравномерное распределение концентрации, модификация геометрических параметров и т.д.).
Неожиданно раннее высвобождение и/или почти линейные профили высвобождения из микрочастиц PLGA наблюдались для основных/нуклеофильных лекарственных веществ (например, для соединения, содержащего третичные аминогруппы) (H.V. Maulding et al., “Biodegradable microcapsules: acceleration of polymeric excipient hydrolytic rate by incorporation of a basic medicament”, Journal of Controlled Release 3 (1986) 103-117; Y. Chsn and C.G. Pitt, “The acceleration of degradation-controlled drug delivery from polyester microspheres”, Journal of Controlled Release 8 (1989) 259-265). Очень быстрое высвобождение лекарственного средства (наблюдаемое как in vitro, так и in vivo) обусловлено ускорением гидролитического разложения полимерной матрицы (гидролитического расщепления сложноэфирных связей полимерной цепи), вызванным основными лекарственными веществами (гидролиз, катализируемый основанием). Примеры таких лекарственных веществ, которые приводят к гидролизу полимеров PLGA, без ограничения включают гидрохлорид тиоридазина, кетотифен, циннаризин, инденорол, клонидин, налтрексон, мерепидин, метадон, прометазин и рисперидон. Было доказано, что стерическая доступность несольватированного аминного азота в соединении, определяющая его каталитическую эффективность и степень ускорения разрезания полимерной цепи, была пропорциональна начальной концентрации основания (% загрузки лекарственным средством) в полимерной матрице. В частности, включение тиоридазина HCl в микросферы PLGA приводило к почти немедленному высвобождению, которое наблюдалось как in vitro, так и in vivo, что противоречит предполагаемым результатам c использованием такого полимера, как PLGA, который разлагается за приблизительно один год и высвобождает лекарственные средства на протяжении от недель до месяцев. Для получения микросфер при помощи PLGA использовали еще один амин, кетотифен, и при этом наблюдали аналогичные результаты высвобождения in vitro. Увеличение скорости разложения, связанное с быстрым высвобождением, также наблюдалось для микрочастиц, содержащих мередипин, метадон и прометазин.
Еще одним активным соединением, приводящим к гидролизу основных цепей сложных полиэфиров, например, полимеров PLGA, является рисперидон. Рисперидон (также известный как 4-[2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-3-метил-2,6-диазабицикло[4.4.0]дека-1,3-диен-5-он и доступный на рынке под торговым названием RISPERDAL®) является атипичным антипсихотическим лекарственным препаратом, показанным для лечения шизофрении. Препарат рисперидона также доступен на рынке в виде депо-препарата с замедленным высвобождением для парентерального применения под торговым названием RISPERDAL CONSTA. Препарат риспердал конста включает флакон, содержащий микросферы для суспензии депо-препарата, и предварительно заполненный шприц, содержащий подходящий растворитель для суспензии. Твердый порошок микрочастиц смешивают с разбавителем c получением суспензии, которую вводят внутримышечно раз в две недели. Профиль высвобождения риспердала конста in vivo имеет следующий вид: классический трехфазный паттерн высвобождения с низким эффектом "всплеска" (≤3,5%), причем с латентным периодом продолжительностью 4 недели без высвобождения и преобладающим высвобождением лекарственного средства в интервале недель 4-6.
Исследования разложения микрочастиц PLGA, содержащих рисперидон, по сравнению с микрочастицами плацебо (без рисперидона) показали, что присутствие рисперидона увеличивает скорость разложения полимеров PLGA (F. Selmin, P. Blasi and P. P. DeLuca, “Accelerated Polymer Biodegradation of Risperidone Poly(D, L-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres, AAPS PharmSciTech, Vol.13, No. 4 (2012) 1465-1472). Гидролитическое воздействие рисперидона также наблюдалось при получении микрочастиц в случае совместного растворения рисперидона и полимера PLGA в органическом растворителе с получением масляной фазы, подлежащей эмульгированию в водной непрерывной фазе. В патенте EP1282404 предложен способ контроля молекулярной массы полимера, образующего микрочастицы, содержащие нуклеофильное соединение, путем регулирования времени выдержки и температуры раствора нуклеофильного соединения/полимера в процессе получения. Это ускорение, обусловленное присутствием вещества рисперидона, в отношении полимерной матрицы микрочастиц приводит к быстрому высвобождению лекарственного средства и часто к нежелательным линейным профилям высвобождения.
Таким образом, в данной области техники существует потребность в улучшенном способе контроля профиля высвобождения из готового продукта в виде микрочастиц, содержащего основные/нуклеофильные соединения, такие как рисперидон. В альтернативном варианте, настоящее изобретение также является пригодным применительно к гидрофобным соединениям, характеризующимся низкой растворимостью в воде, и в случае, если требуется высокая загрузка лекарственным средством>20% вес/вес.В патенте ЕР-В-1140029 заявляется способ получения микрочастиц PLGA, содержащих рисперидон, с "s"-образным профилем высвобождения путем регулирования степени сушки, осуществляемой при получении микрочастиц. В частности, в этом патенте раскрыто, что дополнительные промежуточные стадии сушки частиц могут обеспечивать сигмоидальный профиль высвобождения. Однако этот способ приводит к увеличению количества технологических стадий, и усложнению получения, и увеличению рисков в том случае, если продукты в виде микрочастиц предназначены для человека и получение должно осуществляться в асептических условиях.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к получению биоразлагаемых полимерных микрочастиц, характеризующихся необходимыми профилями высвобождения основного/нуклеофильного активного фармацевтического соединения, которое способно увеличивать скорость разложения полимерной матрицы, что приводит к неконтролируемому раннему и/или линейному высвобождению лекарственного средства. В альтернативном варианте, настоящее изобретение также является пригодным применительно к гидрофобным соединениям, характеризующимся низкой растворимостью в воде, и в случае, если требуется высокая загрузка лекарственным средством >20% вес/вес. Более конкретно, настоящее изобретение относится к получению микрочастиц PLGA, содержащих основные/нуклеофильные соединения, такие как рисперидон, высвобождение которых соответствует сигмоидальному профилю, характеризующемуся начальной латентной стадией, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к получению микрочастиц, загруженных основным/нуклеофильным соединением, таким как рисперидон, которые высвобождают менее 10% лекарственного вещества за 20 дней, 50% за период от дня 30 до дня 35 и более 80% до дня 40, если растворение осуществляется при 37°С (нормальные условия).
В одном аспекте настоящее изобретение относится к простому способу получения микрочастиц, предусматривающему получение эмульсии масло-в-воде (o/w), экстракцию растворителя и/или выпаривание растворителя с последующей одностадийной сушкой. В дополнительном аспекте представлен способ получения биоразлагаемых микрочастиц из полимера PLGA, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения основного соединения или гидрофобного соединения, характеризующегося низкой растворимостью в воде, которое содержится в микрочастицах, предусматривающий получение эмульсии масло-в-воде, в которой масляная фаза содержит PLGA, соединение и органический растворитель, а водная фаза содержит воду, поверхностно-активное вещество, необязательно буфер и такой же органический растворитель, что и в масляной фазе, и затем осуществление стадии экстракции/выпаривания растворителя из эмульсии с последующей одностадийной сушкой затвердевших микрочастиц.
Предпочтительно буфер выбран из фосфатного, цитратного, ацетатного и трис-буферов. В идеале, рН буфера доводят до значения, при котором соединение характеризуется низкой растворимостью. Контроль рН сводит к минимуму любую утечку соединения во внешнюю фазу в процессе эмульгирования и экстракции и выпаривания растворителя на стадии охлаждения.
Использование термина "одностадийная сушка" подразумевает, что для обеспечения преимуществ настоящего изобретения требуется только одна стадия сушки и не требуются дополнительные стадии промывки и сушки.
Более конкретно, способ получения микрочастиц PLGA, содержащих по меньшей мере одно основное/нуклеофильное соединение, такое как рисперидон, или гидрофобное соединение, характеризующееся низкой растворимостью в воде, предусматривает:
i. получение внутренней масляной фазы путем растворения полимера PLGA и соединения в органическом растворителе, при этом концентрация полимера в органическом растворителе составляет до 5-40% по весу и раствор полимера характеризуется вязкостью 10-1000 сП, предпочтительно 10-200 сП;
ii. получение внешней водной фазы, включающей раствор поливинилового спирта (PVA) в воде, необязательно с водным буферным раствором, и при этом рН доводят до значения, при котором лекарственное вещество характеризуется более низкой растворимостью, и органический растворитель, используемый в масляной фазе;
iii. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;
iv. подачу эмульсии в охлаждающую среду с заданной температурой с термостатическим регулированием, и при этом предпочтительно объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного (предпочтительно 1-кратного) объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии;
v. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц, и
vi. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки, предпочтительно посредством вакуумной сушки, без дополнительной стадии промывки и/или сушки.
Контроль профиля высвобождения можно осуществлять путем регулирования параметров способа получения. В одном аспекте параметры способа, являющиеся определяющими для обеспечения необходимого профиля высвобождения, включают:
- степень насыщения внешней/водной фазы органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе;
- концентрацию полимера во внутренней/масляной фазе;
- температуру на стадии охлаждения.
Более конкретно, начальную латентную фазу и фактически сигмоидальный профиль высвобождения рисперидона обеспечивают путем:
- использования внешней фазы, перенасыщенной органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе на стадии эмульгирования, и осуществления стадии охлаждения при низкой температуре (предпочтительно температура составляет от 5°C до 15°C); или
- использования внешней фазы, перенасыщенной органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе на стадии эмульгирования, и осуществления стадии охлаждения при высокой температуре; или
- использования внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера и внешней фазы, насыщенной органическим растворителем, используемым во внутренней/масляной фазе на стадии эмульгирования, и осуществления стадии охлаждения при низкой температуре.
Соответственно, настоящее изобретение относится к получению микрочастиц с сигмоидальным высвобождением рисперидона путем:
- использования внешней фазы, которая содержит органический растворитель в количестве, превышающем предел насыщения в 2-10 раз, и осуществления охлаждения при температуре до 5°C или более низкой; или
- использования внешней фазы, которая содержит органический растворитель в количестве, превышающем предел насыщения в 2-10 раз, и осуществления охлаждения при более высокой температуре от 30°C до 40°C;
- использования внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера (предпочтительно менее 10% по весу) и внешней фазы, насыщенной органическим растворителем, и осуществления охлаждения при температуре до 5 C или более низкой.
Предпочтительно органический растворитель во внешней водной фазе является таким же, что и используемый во внутренней масляной фазе. Кроме того, растворитель добавляют во внешнюю фазу перед эмульгированием. Предпочтительные растворители, подлежащие использованию во внутренней водной фазе, выбраны из одного или более из следующего: этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, дихлорметана, гексафторизопропанола, хлороформа и ацетона. Более предпочтительно согласно настоящему изобретению используется дихлорметан.
Отличительным признаком настоящего изобретения является то, что оно предусматривает микрочастицы, высвобождающие активное вещество рисперидона контролируемым образом. В частности, настоящее изобретение преимущественно предусматривает микрочастицы, содержащие рисперидон, которые высвобождают рисперидон в соответствии с сигмоидальным паттерном высвобождения. Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что требуется ограниченное количество технологических стадий. Ограничение технологических стадий является существенным для асептических препаратов, таких как депо-препараты с замедленным высвобождением для парентерального применения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 проиллюстрирован способ получения.
На Фиг. 2 проиллюстрированы профили высвобождения препаратов 1a и 1b in vitro.
На Фиг. 3 проиллюстрированы профили высвобождения препаратов 2a-2е in vitro.
На Фиг. 4 проиллюстрирован профиль высвобождения препарата 3 in vitro.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на систему доставки с контролируемым высвобождением рисперидона. Рисперидон (также известный как 4-[2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-3-метил-2,6-диазабицикло[4.4.0]дека-1,3-диен-5-он) является атипичным антипсихотическим лекарственным препаратом, показанным для лечения шизофрении. Ниже показана химическая структура рисперидона:
Однако способ согласно настоящему изобретению с возможными незначительными модификациями, известными специалистам в данной области техники, может найти применение и в связи с другим активным фармацевтическим средством, составленным в виде системы контролируемой доставки. Таким примером является окреотид, который представляет собой природный октапептид, который по фармакологической активности подобен природному соматостатину.
Система доставки относится к биоразлагаемым микрочастицам, включающим полимер PLGA в качестве матрицеобразующего материала. Подходящие полимеры, получаемые в коммерческом масштабе, для использования в соответствии с настоящим изобретением без ограничения включают RESOMER® и LAKESHORE BIOMATERIALS от Evonik Industries AG, LACTEL® от DURECT Corp., PURASORB® от PURAC Biochem BY. Полимеры PLGA, используемые согласно настоящему изобретению, могут характеризоваться соотношением молочной кислоты и гликолевой кислоты в диапазоне от приблизительно 50:50 до приблизительно 85:15 и средневесовой молекулярной массой (Mw) в диапазоне от 20000 до 400000. Предпочтительно согласно настоящему изобретению используется PLGA, характеризующийся соотношением мономеров 75:25 и средневесовой молекулярной массой в диапазоне от 60000 до 250000.
Термин микрочастицы относится к размеру частиц 10-250 мкм, наиболее предпочтительно в диапазоне 20-150 мкм. Измеряют значение D4,3 (объемный средний диаметр - измеренный посредством рассеяния лазерного излучения - с использованием подходящего диспергирующего средства).
Характеристики контролируемого высвобождения относятся к сигмоидальному профилю высвобождения, характеризующемуся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением. В частности, экспериментально измеренный профиль высвобождения для полученных микрочастиц имеет фактически "S"-образную форму и может удовлетворительно соответствовать следующему уравнению:
Профиль высвобождения относится к количественному показателю или количеству активных средств, которые высвобождаются из микрочастиц в зависимости от времени, как измерено при помощи способа, осуществляемого in vitro, при этом соответствующего условиям in vivo. Один тип способа с высвобождением in vitro, при помощи которого моделируют условия in vivo, представляет собой испытание на растворение при 37°С и значении рН 7,4.
Загруженные рисперидоном микрочастицы получали при помощи простой методики выпаривания и/или экстракции растворителя для эмульгирования с последующей одностадийной сушкой, и при этом необходимый профиль растворения обеспечивали путем регулирования технологических параметров. Схематическое изображение способа получения представлено на Фиг. 1.
В соответствии с предложенным способом полимер PLGA растворяют в летучем органическом растворителе с низкой смешиваемостью с водой и затем рисперидон растворяют в растворе полимера. Органические растворители, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, без ограничения включают этилацетат, тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, гексафторизопропанол, хлороформ и ацетон. Более предпочтительно согласно настоящему изобретению используется дихлорметан.
Затем эту смесь эмульгируют во внешней фазе, содержащей поверхностно-активное вещество, при этом поливиниловый спирт (PVA) является особенно предпочтительным, c получением в результате эмульсии масло-в-воде (o/w). Примеры других поверхностно-активных веществ, которые необязательно можно использовать, включают одно или более из анионогенных поверхностно-активных веществ (таких как олеат натрия, стеарат натрия или лаурилсульфат натрия), неионогенных поверхностно-активных веществ (таких как полоксамеры, разновидности Tween), поливинилпирролидона, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и желатина, причем они используются независимо или в сочетании. Поливиниловый спирт (PVA) предпочтительно имеет средневесовую молекулярную массу от приблизительно 10000 до приблизительно 150000 Да, что соответствует диапазону вязкости 3-9 сП при измерении для 4% водного раствора при 200°С, степени гидролиза 85-89% и эфирном числе 130-150. Выбранные сорта PVA, которые используются согласно настоящему изобретению, включают Emprove PVA 4-88 (Mw 25000-30000; вязкость 4% раствора в воде: 3,4-4,6 сП), PVA 8-88 (Mw приблизительно 65000; вязкость 4% раствора в воде 6,8-9,2 сП) и PVA 18-88 (Mw приблизительно 130000; вязкость 4% раствора в воде), доступные от MerckKGaA. Количество поверхностно-активного вещества, добавленного к водной фазе, предпочтительно составляет до 5,0% (вес/вес) от массы водного раствора. Более предпочтительно количество поверхностно-активного вещества (оптимально, количество PVA) составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5% вес/вес.
Согласно настоящему изобретению, кроме поверхностно-активного вещества, внешняя фаза также содержит некоторое количество органического растворителя, используемого при получении внутренней фазы (предпочтительно дихлорметана). Количество добавленного органического растворителя является достаточным либо для насыщения раствора поверхностно-активного вещества (т.е. растворимость дихлорметана в воде составляет 1,3-1,8% вес/вес), либо для образования отдельной фазы (перенасыщение). В последнем случае количество растворителя, добавленного к внешней фазе, в 2-10 раз превышает предел насыщения (т.е. в 2-10 раз превышает количество растворителя, которое может раствориться в некотором объеме водной фазы), более предпочтительно в 4-6 раз превышает предел насыщения раствора поверхностно-активного вещества (включая и буфер, если присутствует). Эквивалентом перенасыщения внешней фазы растворителем, который используется и присутствует во внутренней/масляной фазе, является получение внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера (менее 10% по весу).
В частности, как перенасыщение внешней фазы, так и получение внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера приводит в результате к получению загруженных рисперидоном микрочастиц, характеризующихся необходимым распределением лекарственного вещества рисперидона в полимерной матрице. В данном случае необходимое распределение лекарственного средства относится к лекарственному веществу, не находящемуся близко к поверхности полимерной микрочастицы. Более конкретно, микрочастицы согласно настоящему изобретению имеют сердцевину, обогащенную лекарственным веществом, в отличие от области, обедненной API (активным фармацевтическим ингредиентом), вблизи поверхности. Поверхность микрочастиц не содержит лекарственное вещество в какой-либо из форм (кристаллической или аморфной). Обеднение поверхности частиц API экспериментально оценивают при помощи анализа ATR (нарушенного полного отражения).
Согласно настоящему изобретению эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе можно осуществлять при помощи следующих средств: i) механического перемешивания, ii) гомогенизатора периодического действия, iii) гомогенизатора непрерывного действия. Предпочтительно способ эмульгирования осуществляют путем механического перемешивания с использованием трехлопастной пропеллерной мешалки или роторно-статорного гомогенизатора, такого как Ultra-Turrax, доступный от IKA, или гомогенизатор непрерывного действия МТ-3000, доступный от Kinematica.
Затем эмульсию подают при непрерывном перемешивании в достаточное количество охлаждающей среды (воды или водного буфера), в которую диффундирует растворитель, связанный с масляными каплями. Объем охлаждающей среды является приблизительно 0,7-3-кратным объему для охлаждения, необходимому для полного растворения всего органического растворителя, который содержится во внутренней и внешней фазе (объем насыщенного раствора). Предпочтительно объем охлаждающей среды является от 0,8-кратного до 2-кратного объему насыщенного раствора. В дополнение к экстракции, удаление растворителя необязательно можно обеспечивать при помощи выпаривания при нагревании до температуры до 40°C.
Частицы собирают на ситах из нержавеющей стали с размером ячейки 45 мкм и 250 мкм, расположенных последовательно. Фракцию, собранную на сите с малым размером ячейки, промывают водой и, в конечном итоге, сушат под вакуумом.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что контроль профиля высвобождения из конечных микрочастиц можно осуществлять либо путем регулирования степени насыщения внешней водной фазы органическим растворителем, используемым во внутренней фазе, в сочетании с соответствующей температурой при охлаждении, либо путем получения внутренней/масляной фазы с низкой концентрацией полимера и внешней водной фазы, насыщенной органическим растворителем, в сочетании с соответствующей температурой при охлаждении. В частности, если перенасыщенную внешнюю фазу или внутреннюю/масляную фазу с низкой концентрацией полимера, которую эмульгируют в насыщенной внешней фазе, используют в сочетании с низкой температурой на стадии охлаждения (т.е. 5°C или более низкой), то профиль высвобождения из полученных микрочастиц будет фактически сигмоидальным с начальной латентной фазой. То же самое можно получить, если насыщенную внешнюю фазу используют в сочетании с высокой температурой на стадии охлаждения (т.е. >30°C). Все другие сочетания, в том числе перенасыщенной внешней фазы с повышенной температурой при охлаждении (т.е. T>5°C) или насыщенной внешней фазы с внутренней/масляной фазой c высокой концентрацией полимера с температурой ниже 30°С при охлаждении, приводят в результате к профилям с высоким уровнем раннего высвобождения и почти линейным высвобождением.
Авторы настоящего изобретения считают, что изложенные выше параметры способа имеют решающее значение и определяют плотность конечных микрочастиц и распределение лекарственного средства в полимерной матрице. Оба качественных показателя оказывают влияние на скорость разложения и, следовательно, на характеристики высвобождения из полученных микрочастиц.
ПРИМЕРЫ
Пример 1a и 1b
Для получения образца 1а смешивали 841,5 г 1% раствора поливинилового спирта (Polyvinyl alcohol 4-88 EMPROVE® exp, Merck Millipore) с 61,2 г дихлорметана с образованием перенасыщенной внешней фазы (OP).
Для получения внутренней фазы (IP) сначала растворяли 8,1 г сополимера D,L-лактида и гликолида с соотношением 75:25 с высокой характеристической вязкостью (0,76 дл/г) (коммерчески доступного от Purac под торговым названием PURASORB PDLG 7507) в 81 г дихлорметана с образованием 10% раствора полимера (вес/вес). Затем, и после полного растворения полимера, к раствору полимера добавляли 5,4 г основания рисперидона и перемешивали с получением прозрачного раствора. Две фазы объединяли с использованием лабораторного гомогенизатора непрерывного действия (MEGATRON® System MT 3000, Kinematica). IP и OP одновременно перекачивали при 16,7 мл/мин и 220 мл/мин, соответственно, в смеситель непрерывного действия c заданным значением 800 об/мин. Выходной патрубок гомогенизатора непосредственно помещали в охлаждающую среду, содержащую 8752 г воды для инъекций, 13,5 г безводного карбоната натрия и 10,8 г безводного бикарбоната натрия, при интенсивном перемешивании (1200 об/мин) при определенной температуре (т.е. 5°C или 20°C).
После охлаждения в течение 5 часов образовавшуюся дисперсию пропускали через колонку с ситами из нержавеющей стали, содержащую сита с размером ячейки 45 и 250 мкм. Микрочастицы, оставшиеся на сите с размером ячейки 45 мкм, тщательно промывали раствором, полученным из 2000 мл воды для инъекций и 800 мл этанола, для удаления основания рисперидона, не подвергшегося инкапсулированию. В конечном итоге, конечная стадия заключалась в сборе полученных микрочастиц и сушке в течение приблизительно 72 часов при 20°С и при 10 мбар.
Пример 2a-2e
420,75 г 1% раствора поливинилового спирта (Polyvinyl alcohol 4-88 EMPROVE® exp, Merck Millipore) смешивали с 5,47 г дихлорметана с образованием насыщенной внешней фазы (OP).
Для получения внутренней фазы (IP) сначала растворяли 4,05 г полимера PLGA с соотношением 75:25 с высокой характеристической вязкостью (0,76 дл/г) (коммерчески доступного от Purac под торговым названием PURASORB PDLG 7507) в 40,5 г дихлорметана с образованием 10% раствора полимера (вес/вес). Затем, и после полного растворения полимера, к раствору полимера добавляли 2,7 г основания рисперидона и перемешивали с получением прозрачного раствора.
Две фазы объединяли посредством медленного добавления OP в IP при механическом перемешивании при 1200 об/мин (верхнеприводная мешалка EUROSTAR 20 от IKA). После эмульгирования в течение 5 мин эмульсию медленно подавали в охлаждающую среду, содержащую 3278,5 г воды для инъекций, 6,75 г безводного карбоната натрия и 5,4 г безводного бикарбоната натрия, при интенсивном перемешивании (1000 об/мин) при 5°С, 10°С, 20°С, 30°С или 40°C.
После охлаждения в течение 5 часов образовавшуюся дисперсию пропускали через колонку с ситами из нержавеющей стали, содержащую сита с размером ячейки 45 и 250 мкм. Микрочастицы, оставшиеся на сите с размером ячейки 45 мкм, тщательно промывали раствором, полученным из 2000 мл воды для инъекций и 800 мл этанола, для удаления основания рисперидона, не подвергшегося инкапсулированию.
В конечном итоге, конечная стадия заключалась в сборе полученных микрочастиц и сушке в течение приблизительно 72 часов при 20°С и при 10 мбар.
Пример 3
640,0 г 1% раствора поливинилового спирта (Polyvinyl alcohol 4-88 EMPROVE® exp, Merck Millipore) смешивали с 8,32 г дихлорметана с образованием насыщенной внешней фазы (OP).
Для получения внутренней фазы (IP) сначала растворяли 4,04 г полимера PLGA с соотношением 75:25 с высокой характеристической вязкостью (0,76 дл/г) (коммерчески доступного от Purac под торговым названием PURASORB PDLG 7507) в 57,77 г дихлорметана с образованием 7% раствора полимера (вес/вес). Затем, и после полного растворения полимера, к раствору полимера добавляли 2,7 г основания рисперидона и перемешивали с получением прозрачного раствора.
Две фазы объединяли с использованием лабораторного гомогенизатора непрерывного действия (MEGATRON® System MT 3000, Kinematica). IP и OP одновременно перекачивали при 16,67 мл/мин и 220 мл/мин, соответственно, в смеситель непрерывного действия c заданным значением 800 об/мин. Выходной патрубок гомогенизатора непосредственно помещали в охлаждающую среду, содержащую 3300 г воды для инъекций, 6,79 г безводного карбоната натрия и 5,44 г безводного бикарбоната натрия, при интенсивном перемешивании (1200 об/мин) при определенной температуре (т.е. 5°C).
После охлаждения в течение 5 часов образовавшуюся дисперсию пропускали через колонку с ситами из нержавеющей стали, содержащую сита с размером ячейки 45 и 250 мкм. Микрочастицы, оставшиеся на сите с размером ячейки 45 мкм, тщательно промывали раствором, полученным из 2000 мл воды для инъекций и 800 мл этанола, для удаления основания рисперидона, не подвергшегося инкапсулированию. В конечном итоге, конечная стадия заключалась в сборе полученных микрочастиц и сушке в течение приблизительно 72 часов при 20°С и при 10 мбар.
Анализ распределения частиц по размеру (PSD)
Распределение частиц по размеру измеряли посредством дифракции лазерного излучения с использованием Malvern Master Sizer 2000 Hydro2000S. Средний размер частиц выражали в виде объемного среднего диаметра в микронах.
Анализ загрузки лекарственным средством
25 мг микрочастиц, содержащих рисперидон, добавляли к 50 мл ацетонитрила и осуществляли обработку ультразвуком в течение 10 мин для обеспечения растворения. Затем раствор фильтровали через 0,45 мкм гидрофильный шприцевой фильтр из PTFE. Загрузку рисперидоном оценивали при помощи оборудования для обращенно-фазовой HPLC Shimadzu при следующих условиях: колонка, XTerra RP 18 мкм, 4,6x150 мм; подвижная фаза, 45/55 ацетонитрил/фосфатный буфер, рН 7,8; температура колонки 30°C; скорость потока 1 мл/мин; объем вводимой пробы 10 мкл; выявление - УФ при 278 нм; время анализа 8 мин. Калибровочная стандартная кривая охватывала диапазон от 20 до 240 мкг/мл рисперидона, растворенного в ацетонитриле. Загрузку лекарственным средством выражали в % по весу микрочастицы.
Измерение средней молекулярной массы
Молекулярную массу микрочастиц определяли при помощи гель-проникающей хроматографии (GPC) с использованием системы Agilent Model GPC 50Plus, оснащенной 2 колонками PLgel, 5 мкм, Mixed-D 300 X 7,5 мм, соединенными последовательно, и детектором показателя преломления (RI). Подвижная фаза представляла собой THF при скорости потока 1 мл/мин и температуре колонки 30°C. Для анализа образцов 10-15 мг микрочастиц растворяли в 5 мл THF, и при этом раствор оставляли на ночь при перемешивании. Отбирали 2 мл, фильтровали через 40 мкм фильтры из PTFE и анализировали. Объем вводимой пробы составлял 100 мкл. Сбор и анализ данных осуществляли с использованием программного обеспечения Cirrus. Для калибровки использовали стандарты полистирола с MW в диапазоне от 162 до 371100.
Показатель обеднения API
Для измерения показателя обеднения API осуществляли спектроскопию в средней инфракрасной области спектра в режиме нарушенного полного отражения (ATR) в отношении сухого порошка микросфер в диапазоне волновых чисел от 550 до 4000 см-1 с разрешением 4 см-1. Каждый спектр представляет собой среднее для 100 сканирований. Использовали инструмент преобразования Фурье (Equinox 55 от Bruker Optics), оснащенный приставкой с алмазом для однократного отражения ATR под углом 45° (DuraSampl IR2 от SensIR). Глубина проникновения (следовательно, измерения) для этой методики составляет приблизительно 5 мкм. Спектры поглощения корректировали с учетом λ-зависимости глубины проникновения, что продемонстрировано при помощи так называемого формального математического представления поглощения для ATR. Эмпирический показатель, при помощи которого сравнивали интегральную интенсивность полосы для полимерной матрицы (1850-1680 см-1) с полосами, соответствующими API, в диапазоне 1680-1505 см-1, разрабатывали для обеспечения полуколичественной оценки явления поверхностного обеднения.
Способ высвобождения in vitro
Исследования высвобождения in vitro осуществляли при помощи устройства USP-II (устройство для растворения Distek) с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения. Регулировали температуру, так чтобы она составляла 37°С, и при этом скорость лопастной мешалки была задана при 100 об/мин. Соответствующее количество частиц, содержащее 24 мг лекарственного вещества рисперидона, вносили в емкости при условиях, обеспечивающих полное растворение (растворимость рисперидона в фосфатном буфере, рН 7,4, составляет 0,22 мг/мл). Осуществляли отбор образцов через определенные промежутки времени от 24 ч до 960 ч и измеряли % высвобождения лекарственного средства из отобранных образцов при помощи RP-HPLC при тех же условиях, что и при измерении загрузки лекарственным средством.
| Испытание № | Степень насыщения OP | Температура охлаждения | PSD в мкм D(0,1):D(0,5):D(0,9) | % загрузки лекарственным средством | MW | In vitro высвобождение 20 дней - 30 дней - 34 дня | Показатель обеднения |
| 1a | Перенасыщенная | 5 | 41,9:68,8:110,0 | 36,57 | 112854 | 3,3:40,7:98 | 20 |
| 1b | 20 | 46,6:63,5:87,1 | 32,69 | 104504 | 20,2:71,2:88,7 | 13 | |
| 2a | Насыщенная | 5 | 83,2:126,2:187,9 | 36,28 | 99245 | 28:80,9:90,9 | 6 |
| 2b | 10 | 75,0:118,2:184,2 | 35,94 | 98234 | 27,1:81,8:97,8 | 7 | |
| 2c | 20 | 85,0:135,5:206,0 | 35,56 | 99490 | 21,8:86,5:99,4 | 12 | |
| 2d | 30 | 54,4:85,1:136,2 | 34,16 | 94350 | 14,4:76,1:93,3 | 14 | |
| 2e | 40 | 58,8:83,5:118,1 | 34,43 | 69724 | 5,65:84,5:89,9 | 21 | |
| 3 | Насыщенная | 5 | 41,9:71,97:116,3 | 36,0 | 113947 | 2,88:39,4:88,1 | 26 |
Claims (33)
1. Способ получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии:
a. получение внутренней масляной фазы путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-8% по весу;
b. получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя, добавленного во внешнюю фазу, является достаточным для насыщения внешней фазы;
c. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;
d. подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной при 5°С, и с термостатическим регулированием;
e. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц и необязательно промывку микрочастиц; и
f. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки.
2. Способ по п. 1, где объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии.
3. Способ по п. 1, где сигмоидальное высвобождение представляет собой профиль высвобождения in vitro, характеризующийся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением, как определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.
4. Способ по п. 1, где сигмоидальное высвобождение соответствует высвобождению менее 10% лекарственного средства за 20 дней, 35-80% за 30 дней и более 80% до дня 34, если растворение определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.
5. Способ получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии:
a. получение внутренней масляной фазы с вязкостью 10-1000 сП путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-40% по весу;
b. получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя, добавленного во внешнюю фазу, является достаточным для насыщения внешней фазы;
c. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;
d. подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной в диапазоне 30-40°С, и с термостатическим регулированием;
e. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц; и
f. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки.
6. Способ по п. 5, где объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии.
7. Способ по п. 5, где концентрация полимера PLGA составляет 5-15% по весу с обеспечением вязкости 10-100 сП.
8. Способ по п. 5, где сигмоидальное высвобождение представляет собой профиль высвобождения in vitro, характеризующийся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением, как определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.
9. Способ по п. 5, где сигмоидальное высвобождение соответствует высвобождению менее 10% лекарственного средства за 20 дней, 35-80% за 30 дней и более 80% до дня 34, если растворение определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.
10. Способ получения биоразлагаемых микрочастиц из сополимера D,L-лактида и гликолида (PLGA), характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения рисперидона, который содержится в микрочастицах, включающий следующие стадии:
a. получение внутренней масляной фазы с вязкостью 10-1000 сП путем растворения полимера PLGA и рисперидона в органическом растворителе, при этом концентрация полимера во внутренней масляной фазе находится в диапазоне 5-40% по весу;
b. получение внешней водной фазы, состоящей из воды, поливинилового спирта (PVA), необязательно водного буферного раствора для доведения рН до значения, при котором рисперидон характеризуется более низкой растворимостью, и такого же органического растворителя, что и используемый в масляной фазе, при этом количество органического растворителя добавляют в количестве, 2-10-кратно превышающем предел насыщения;
c. эмульгирование внутренней фазы во внешней фазе либо путем механического перемешивания, либо с использованием гомогенизатора с большим сдвиговым усилием;
d. подачу эмульсии в охлаждающую среду с температурой, заданной при 5°С, и с термостатическим регулированием;
e. отделение полученных в результате затвердевших микрочастиц, и необязательно промывку микрочастиц; и
f. сушку микрочастиц в ходе одностадийной сушки без дополнительной стадии промывки и/или сушки.
11. Способ по п. 10, где объем охлаждающей среды регулируют в пределах 0,7-3-кратного объему, необходимому для растворения всего органического растворителя из масляных микрокапель эмульсии.
12. Способ по п. 10, где концентрация полимера PLGA составляет 5-15% по весу с обеспечением вязкости раствора 10-100 сП.
13. Способ по п. 10, где количество органического растворителя является 4-6-кратным количеству растворителя, которое может растворяться в объеме водной фазы.
14. Способ по п. 10, где сигмоидальное высвобождение представляет собой профиль высвобождения in vitro, характеризующийся начальной латентной фазой, промежуточной фазой резкого увеличения высвобождения и конечной фазой с постоянным высвобождением, как определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.
15. Способ по п. 10, где сигмоидальное высвобождение соответствует высвобождению менее 10% лекарственного средства за 20 дней, 35-80% за 30 дней и более 80% до дня 34, если растворение определено при помощи устройства USP-II с использованием 1000 мл солевого буфера, рН 7,4, содержащего 0,03% азида натрия, в качестве среды для высвобождения, а температура отрегулирована так, чтобы она составляла 37°С, и скорость лопастной мешалки задана при 100 об/мин.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP2013/001821 | 2013-06-20 | ||
| EP2013001821 | 2013-06-20 | ||
| PCT/EP2014/001652 WO2014202214A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-06-18 | Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016101418A RU2016101418A (ru) | 2017-07-25 |
| RU2658004C2 true RU2658004C2 (ru) | 2018-06-19 |
Family
ID=51022802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016101418A RU2658004C2 (ru) | 2013-06-20 | 2014-06-18 | Получение полилактидно-полигликолидных микрочастиц, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9943484B2 (ru) |
| JP (1) | JP6464154B2 (ru) |
| CN (1) | CN105308101B (ru) |
| AU (1) | AU2014283692B2 (ru) |
| CA (1) | CA2916301C (ru) |
| DK (1) | DK3010962T4 (ru) |
| ES (1) | ES2640486T5 (ru) |
| FI (1) | FI3010962T4 (ru) |
| HU (1) | HUE036141T2 (ru) |
| LT (1) | LT3010962T (ru) |
| PT (1) | PT3010962T (ru) |
| RU (1) | RU2658004C2 (ru) |
| SA (1) | SA515370296B1 (ru) |
| WO (1) | WO2014202214A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201509354B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2015295846B2 (en) * | 2014-07-30 | 2020-07-09 | Merck Patent Gmbh | Directly compressible composition containing micro-crystalline cellulose |
| JP2016102093A (ja) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | ニプロ株式会社 | 塩基性の求核化合物を含有するマイクロカプセルの製造方法 |
| EP3352735B1 (en) | 2015-09-21 | 2023-08-30 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Sustained release olanzapine formulations |
| AU2018238136A1 (en) | 2017-03-20 | 2019-11-07 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulations |
| KR102047983B1 (ko) * | 2017-11-30 | 2019-11-22 | 주식회사 지투지바이오 | 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 |
| GR1009870B (el) * | 2019-07-09 | 2020-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| WO2021134623A1 (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种叔胺药物组合物及其产业化批量制备方法 |
| EP4125823A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Biological E Limited | Risperidone microspheres, process for their prepartion and uses thereof |
| WO2022153262A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Anton Frenkel | Pharmaceutical dosage form |
| AU2022226584A1 (en) * | 2021-02-24 | 2023-08-17 | Oakwood Laboratories, Llc | Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same |
| JP2024529009A (ja) | 2021-07-06 | 2024-08-01 | マーク・ヘースルトン | セロトニン再取り込み阻害剤離脱症候群の治療 |
| GR1010327B (el) * | 2021-10-06 | 2022-10-17 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Παρατεταμενης αποδεσμευσης ενεσιμο φαρμακευτικο σκευασμα λεβοθυροξινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5288496A (en) * | 1990-05-15 | 1994-02-22 | Stolle Research & Development Corporation | Growth promoters for animals |
| WO2000040221A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| RU2201214C2 (ru) * | 1996-05-07 | 2003-03-27 | Алкермес Контроулд Терапьютикс Инк. Ii | Микрочастицы и способ их получения |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
| AP665A (en) * | 1996-01-24 | 1998-08-19 | United States Governmnet Represented By The Secretary Of The Army | Novel "burst free" sustained release poly-(lactide/glycolide microspheres). |
| US6264987B1 (en) | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| US7690026B2 (en) * | 2005-08-22 | 2010-03-30 | Microsoft Corporation | Distributed single sign-on service |
-
2014
- 2014-06-18 WO PCT/EP2014/001652 patent/WO2014202214A1/en active Application Filing
- 2014-06-18 LT LTEP14733524.4T patent/LT3010962T/lt unknown
- 2014-06-18 HU HUE14733524A patent/HUE036141T2/hu unknown
- 2014-06-18 PT PT147335244T patent/PT3010962T/pt unknown
- 2014-06-18 DK DK14733524.4T patent/DK3010962T4/da active
- 2014-06-18 CN CN201480034979.2A patent/CN105308101B/zh active Active
- 2014-06-18 FI FIEP14733524.4T patent/FI3010962T4/fi active
- 2014-06-18 US US14/898,415 patent/US9943484B2/en active Active
- 2014-06-18 JP JP2016520312A patent/JP6464154B2/ja active Active
- 2014-06-18 AU AU2014283692A patent/AU2014283692B2/en active Active
- 2014-06-18 RU RU2016101418A patent/RU2658004C2/ru active
- 2014-06-18 ES ES14733524T patent/ES2640486T5/es active Active
- 2014-06-18 CA CA2916301A patent/CA2916301C/en active Active
-
2015
- 2015-12-17 SA SA515370296A patent/SA515370296B1/ar unknown
- 2015-12-23 ZA ZA2015/09354A patent/ZA201509354B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5288496A (en) * | 1990-05-15 | 1994-02-22 | Stolle Research & Development Corporation | Growth promoters for animals |
| RU2201214C2 (ru) * | 1996-05-07 | 2003-03-27 | Алкермес Контроулд Терапьютикс Инк. Ii | Микрочастицы и способ их получения |
| WO2000040221A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016101418A (ru) | 2017-07-25 |
| CA2916301C (en) | 2020-01-07 |
| US20160143851A1 (en) | 2016-05-26 |
| JP6464154B2 (ja) | 2019-02-06 |
| AU2014283692A1 (en) | 2016-01-21 |
| PT3010962T (pt) | 2017-09-05 |
| WO2014202214A1 (en) | 2014-12-24 |
| FI3010962T4 (fi) | 2023-05-04 |
| JP2017507895A (ja) | 2017-03-23 |
| AU2014283692B2 (en) | 2017-04-27 |
| US9943484B2 (en) | 2018-04-17 |
| DK3010962T3 (en) | 2017-10-23 |
| CA2916301A1 (en) | 2014-12-24 |
| SA515370296B1 (ar) | 2017-10-12 |
| CN105308101B (zh) | 2018-10-23 |
| DK3010962T4 (da) | 2023-04-17 |
| HUE036141T2 (hu) | 2018-06-28 |
| ZA201509354B (en) | 2017-07-26 |
| CN105308101A (zh) | 2016-02-03 |
| ES2640486T3 (es) | 2017-11-03 |
| LT3010962T (lt) | 2017-09-25 |
| ES2640486T5 (es) | 2023-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2658004C2 (ru) | Получение полилактидно-полигликолидных микрочастиц, характеризующихся сигмоидальным профилем высвобождения | |
| Molavi et al. | Polyester based polymeric nano and microparticles for pharmaceutical purposes: A review on formulation approaches | |
| Lee et al. | Poly (lactic‐co‐glycolic acid) devices: Production and applications for sustained protein delivery | |
| EP1925297B2 (en) | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight | |
| AU2004277419B2 (en) | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents | |
| Berchane et al. | Effect of mean diameter and polydispersity of PLG microspheres on drug release: Experiment and theory | |
| Dinarvand et al. | Effect of surfactant HLB and different formulation variables on the properties of poly-D, L-lactide microspheres of naltrexone prepared by double emulsion technique | |
| Blanco-Prı́eto et al. | In vitro and in vivo evaluation of a somatostatin analogue released from PLGA microspheres | |
| US12036323B2 (en) | Biodegradable polymer microsphere compositions for parenteral administration | |
| CN112972388B (zh) | 卡利拉嗪释放制剂 | |
| EP1924242B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising anastrozole | |
| Xiao et al. | The effect of polymer blends on initial release regulation and in vitro-in vivo relationship of peptides loaded PLGA-Hydrogel Microspheres | |
| EP3785704B1 (en) | Method for preparing biodegradable microsheres using stabilized single-phase mixed solution | |
| Iwata et al. | Selection of the solvent system for the preparation of poly (D, L-lactic-co-glycolic acid) microspheres containing tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) | |
| EP3010962B2 (en) | Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile | |
| Patel et al. | Effect Of Formulation And Process Variable On PLGA Based Injectable Microsphere Powder By Solvent Extraction And Evaporation Method | |
| Schutzman | Mechanistic Evaluation of Early Phases of Drug Release From Polymer Microparticles Prepared by Atomization Techniques |