GR1009870B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009870B GR1009870B GR20190100299A GR20190100299A GR1009870B GR 1009870 B GR1009870 B GR 1009870B GR 20190100299 A GR20190100299 A GR 20190100299A GR 20190100299 A GR20190100299 A GR 20190100299A GR 1009870 B GR1009870 B GR 1009870B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- preparation
- polymer
- solution
- microparticles
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 19
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 16
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σκεύασμα μακράς διάρκειας που βασίζεται σε βιοδιασπώμενα πολυ(Ο,Ε-γαλακτικά-συν-γλυκολιδικά) μικροσωματίδια τα οποία αποτελούν έναν άτυπο αντιψυχωτικό παράγοντα. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑ ΑΤΥΠΟ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά εναιώρημα για ενδομυϊκή έγχυση, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός άτυπου αντιψυχωσικού φαρμάκου, όπως η Ρισπεριδόνη, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής αυτού.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η σχιζοφρένεια αποτελεί σοβαρή νοητική διαταραχή που προκαλεί αναπηρία. Λόγω του ολοένα γρηγορότερου ρυθμού ζωής οι άνθρωποι αντιμετωπίζουν μεγαλύτερη πίεση σε σχέση με παλαιότερα με συνέπεια να εμφανίζονται ολοένα και συχνότερα προβλήματα που σχετίζονται με νοητικές διαταραχές. Η σχιζοφρένεια είναι η πλέον συνηθισμένη νοητική διαταραχή.
Τα αντιψυχωσικά φάρμακα, τα οποία είναι γνωστά και ως νευροληπτικά, παρέχουν τη δυνατότητα επαρκούς ελέγχου των νοητικών διαταραχών της σχιζοφρένειας. Τα ευρέως χρησιμοποιούμενα αντιψυχωσικά φάρμακα, όπως η χλωροπρομαζίνη ή η αλοπεριδόλη, έχουν ως κύρια δράση την αναστολή του κεντρικού υποδοχέα D2 της ντοπαμίνης και είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση των θετικών συμπτωμάτων της ψύχωσης αλλά ενδέχεται να προκαλέσουν εξωπυραμιδικές διαταραχές της κίνησης, ενώ δεν επιδρούν στα αρνητικά συμπτώματα και τη βλάβη γνωστικής λειτουργίας. Για να καμφθούν αυτά τα μειονεκτήματα αναπτύχθηκαν νέα αντιψυχωσικά φάρμακα, τα οποία κατά κύριο λόγο αναστέλλουν τους υποδοχείς 5-ΗΤ2Ακαι D2.
Η Ρισπεριδόνη χρησιμοποιείται ευρέως για την αντιμετώπιση της παραληρηματικής ψύχωσης (συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας) καθώς και για την αντιμετώπιση κάποιων μορφών διπολικής διαταραχής, ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής και συνδρόμου Tourette. Η θεραπευτική δράση της Ρισπεριδόνης στη σχιζοφρένεια θεωρείται ότι επιτυγχάνεται μέσω ενός συνδυασμού ανταγωνισμού των υποδοχέων της ντοπαμίνης Τύπου 2 (D2) και της σεροτονίνης Τύπου 2 (5ΗΤ2).
Η χημική ονομασία της Ρισπεριδόνης είναι 3-[2-[4-(6-φθορο-1,2-βενζοξαζολ-3-υλo)πιπεpιδιv-1-υλ]αιθυλo]-2-μεθυλo-6,7,8,9-τετpαϋδpoπυpιδo[1,2-a]πυριμιδιv-4-όvη και ο μοριακός της τύπος είναι C23H27FN4O2 που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 410,485.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2007/041410 αφορά ενέσιμα σκευάσματα δημιουργίας «ντεπό» (depot) μακράς διάρκειας, τα οποία σχηματίζουν ένα «ντεπό» (depot) γέλης μακράς διάρκειας δράσης που περιέχει ένα βιοσυμβατό πολυμερές, έναν οργανικό διαλύτη και ένα φάρμακο, όπως η Ρισπεριδόνη.
Η ευρεσιτεχνία US-B-6290983 αφορά τη μέθοδο παρασκευής μικροσωματιδίων που χρησιμοποιούν έναν οργανικό διαλύτη που δεν περιέχει αλογονωμένους υδρογονάνθρακες.
Παρόλο που όλες οι προαναφερθείσες ευρεσιτεχνίες αποτελούν απόπειρες παρασκευής ενέσιμων σκευασμάτων που δημιουργούν και θα παρέχουν ικανοποιητικά επίπεδα αποδέσμευσης, εξακολουθεί να υφίσταται η ανάγκη παρασκευής παρεντερικών σκευασμάτων προς αποφυγή τυχόν διακυμάνσεων στα επίπεδα πλάσματος και ανεπιθύμητων φαρμακολογικών παρενεργειών.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στην ανάπτυξη σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος βαθμιαίας αποδέσμευσης για ενδομυϊκή χορήγηση, το οποίο θα περιέχει ένα αντιψυχωσικό φάρμακο όπως η Ρισπεριδόνη.
Συνεπώς, σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Περαιτέρω στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης για έγχυση, το οποίο θα περιέχει Ρισπεριδόνη υπό μορφή βιοδιασπώ μενών μικροσφαιριδίων.
Ένας ακόμα σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μικροσφαιριδίων, τα οποία θα παρασκευάζονται από την ομοιόμορφη κατανομή της φαρμακευτικής ουσίας της Ρισπεριδόνης εντός ενός βιοδιασπώ μενού πολυ(D,L-γαλακτικού-συν-γλυκολιδικού) γραμμικού πολυμερούς.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης τα μικροσφαιρίδια που παρέχονται περιέχουν Ρισπεριδόνη καθώς και δραστική ποσότητα κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού βιοδιασπώ μενού πολυμερούς, όπως το γραμμικό πολυμερές του πολυ-γαλακτικού συν-γλυκολιδικού οξέος (PLGA), ώστε να επιτευχθεί βαθμιαία αποδέσμευση της δραστικής ουσίας.
Βάσει μιας άλλης προσέγγισης της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή μικροσφαιριδίων PLGA βαθμιαίας αποδέσμευσης, τα οποία περιέχουν ένα αντιψυχωσικό φάρμακο και συγκεκριμένα Ρισπεριδόνη, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- Παρασκευή ενός διαλύματος πολυμερούς μέσω της διάλυσης γραμμικού πολυμερούς PLGA σε χλωρίδιο μεθυλενίου (DCM).
- Προσθήκη της δραστικής ουσίας στο διάλυμα πολυμερούς που σχηματίστηκε.
- Γαλακτω ματοποίηση του διαλύματος του πολυμερούς της δραστικής εντός διαλύματος πολυβινυλικής αλκοόλης (PVA).
- Το μικρογαλάκτωμα που προκύπτει υποβάλλεται ακολούθως σε αφαίρεση του διαλύτη μέσω εξαγωγής και εξάτμισης προκειμένου να δημιουργηθούν στερεά μικροσφαιρίδια.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Στις ευρέως χρησιμοποιούμενες κλινικές φαρμακοτεχνικές μορφές της Ρισπεριδόνης συγκαταλέγονται τα δισκία, τα διαλύματα για χορήγηση δια στόματος και τα δισκία που διασπώνται στη στοματική κοιλότητα. Στις κοινές φαρμακοτεχνικές μορφές της Ρισπεριδόνης τα φάρμακα συνήθως λαμβάνονται καθημερινά, γεγονός δύσκολο για ψυχιατρικούς ασθενείς. Αυτός ο παράγοντας είναι πολύ σημαντικός καθότι μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση κατά τη θεραπεία.
Η συμμόρφωση με τη θεραπεία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τα κλινικά αποτελέσματα που αφορούν ασθενείς ενός μεγάλου εύρους κλινικών περιπτώσεων. Η συμμόρφωση είναι ιδιαίτερα σημαντική στην περίπτωση σοβαρών ασθενειών κατά τις οποίες οι ασθενείς υποβάλλονται σε πολύμηνες ή πολυετείς θεραπείες και η πρόωρη διακοπή της θεραπείας ενδέχεται να επιφέρει σημαντικές επιπτώσεις στην υγεία και την ποιότητα ζωής του ασθενή.
Για ένα ευρύ φάσμα καταστάσεων ασθενειών, οι πρόσφατες εξελίξεις στις τεχνολογίες χορήγησης φαρμάκων οδήγησαν στην ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων χορήγησης τα οποία στοχεύουν στη βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων, συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Οι τεχνολογίες ενέσιμων μακράς διάρκειας ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω της δράσης παρατεταμένης διάρκειας και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά, αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα.
Για ορισμένα φάρμακα τα οποία i) έχουν ευρύ θεραπευτικό φάσμα, ii) απαιτούν λήψη μικρής δόσης σε καθημερινή βάση και iii) προορίζονται για μακροχρόνια χρήση για την αντιμετώπιση της νόσου, τα ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενέσιμα σκευάσματα που δημιουργούν «ντεπό» (depot), όπως τα βιοδιασπώμενα πολυμερή μικροσωματίδια που περιέχουν φάρμακο, ενδέχεται να αποτελούν εναλλακτική στρατηγική χορήγησης του φαρμάκου.
Τα βιοδιασπώμενα μικροσωματίδια (μικροκαψάκια και μικροσφαιρίδια) που κυμαίνονται σε διάμετρο μεταξύ περίπου 10 και 125 micron μπορούν να λειτουργήσουν ικανοποιητικά ως συστήματα παρατεταμένης αποδέσμευσης του φαρμάκου. Τα μικροσωματίδια που αποτελούνται από συγκεκριμένους θεραπευτικούς παράγοντες και κατάλληλες βιοδιασπώμενες μήτρες μπορούν να μετατραπούν σε εναιώρημα μέσα σε ιξώδες αραιωτικό μέσο και να χορηγηθούν ενέσιμα είτε ενδομυϊκώς είτε υποδορίως.
Η παρούσα εφεύρεση προτείνει σύστημα βαθμιαίας αποδέσμευσης του φαρμάκου για παρεντερική χορήγηση με Ρισπεριδόνη υπό μορφή κόνεως για παρασκευή ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης. Το παραπάνω αποτελείται από στείρα μικροσφαιρίδια κόνεως που πληρώνονται σε φιάλες.
Η στείρα χύμα κόνις (μικροσφαιρίδια) της Ρισπεριδόνης είναι λευκή έως υπόλευκη κόνις. Η φαρμακευτική ουσία με τη μορφή της Ρισπεριδόνης είναι ομοιόμορφα κατανεμημένη εντός των μικροσφαιριδίων τα οποία αποτελούνται από ένα γραμμικό πολυμερές πολυ[D, L-γαλακτιδίου-συν-γλυκολιδίου]. Μικρό πλεόνασμα (υπερπλήρωση) της ονομαστικής μάζας πληρώνεται αντίστοιχα στις φιάλες για κάθε είδους διαφορετική ισχύ ώστε να αντισταθμιστούν οι όποιες απώλειες μικροσφαιριδίων κατά την ανασύσταση και χορήγηση του εναιωρήματος.
Η ανασύσταση της κόνεως στις φιάλες γίνεται με διαλύτη Ρισπεριδόνης για ενέσιμο εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης. Σχηματίζεται ένα ομοιόμορφο γαλακτώδες εναιώρημα χωρίς συσσωματώματα ή/και ξένα σώματα και το περιεχόμενο της φιάλης μεταφέρεται στη σύριγγα για τη χορήγηση στον ασθενή μέσω της συσκευής πρόσβασης χωρίς βελόνα. Οι σύριγγες πληρώνονται με μικρό πλεόνασμα του συνολικού ονομαστικού βάρους ώστε να αντισταθμιστούν τυχόν απώλειες κατά την ανασύσταση και χορήγηση του εναιωρήματος.
Το αραιωτικό μέσο για το ενέσιμο εναιώρημα Ρισπεριδόνης είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα με βάση το ύδωρ, το οποίο αποτελείται από πολυσορβάτη 20, νατριούχο καρμελλόζη, άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο, άνυδρο κιτρικό οξύ, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ προς έγχυση.
Πρέπει να ληφθούν ειδικά μέτρα για την επίτευξη διαρκούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να διατηρείται το θεραπευτικά ενεργό επίπεδο συγκέντρωσης φαρμάκου στο πλάσμα, αποφεύγοντας τις πολύ υψηλές συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα οι οποίες προκαλούν ανεπιθύμητες παρενέργειες. Το μοντέλο αποδέσμευσης του φαρμάκου εξαρτάται από την επιλογή του πολυμερούς και τα εγγενή του χαρακτηριστικά. Για την ελεγχόμενη αποδέσμευση των φαρμάκων έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα βιοδιασπώμενα πολυμερή. Η επιλογή και ο σχεδιασμός του κατάλληλου βιοδιασπώ μενού πολυμερούς αποτελεί την πρώτη πρόκληση για την ανάπτυξη ενός παρεντερικού συστήματος χορήγησης του φαρμάκου. Προτάθηκαν διάφορες κατηγορίες συνθετικών πολυμερών, τα οποία περιλαμβάνουν πολυεστέρες, πολυανυδρίτες, πολυανθρακικές ενώσεις, πολυορθοεστέρες και πολυαμίδια.
Τα πολυμερή PLGA που χρησιμοποιούνται στην παρούσα εφεύρεση μπορεί να έχουν αναλογία γαλακτικού και γλυκολικού οξέος που κυμαίνεται από περίπου 50:50 έως 85:15 και μέσο μοριακό βάρος (Mw) που κυμαίνεται μεταξύ 20.000 και 400.000.
Κατά προτίμηση το κατάλληλο γραμμικό πολυμερές πολυ(Ρ,Ε-γαλακτικού-συνγλυκολιδικού) για χρήση στην παρασκευή των μικροσφαιριδίων της παρούσας εφεύρεσης έχει κάποια ειδικά εγγενή χαρακτηριστικά, όπως αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ 75:25, μέσο μοριακό βάρος (Mw) που κυμαίνεται μεταξύ 60.000 και 250.000 Da, ιξώδες μεταξύ 0,71-1,0 dL/g, 0,1 % (β/κ.ό.) σε χλωροφόρμιο (25 °C, Ubbelohde) (μέγεθος 0c γυάλινου τριχοειδούς ιξωδόμετρου), θερμοκρασία υαλώδους μετάπτωσης Tg 49-55 °C.
Το προτιμώμενο πολυμερές βάσει της παρούσας εφεύρεσης είναι το RESOMER® RG 756 S.
Στους οργανικούς διαλύτες του PLGA, οι οποίοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση, περιλαμβάνονται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά ο οξικός αιθυλεστέρας, το τετραϋδροφουράνιο, το αιθανονιτρίλιο, το διχλωρομεθάνιο, το χλωροφόρμιο και η αιθυλική αλκοόλη.
Στην παρούσα εφεύρεση η διαρκής φάση αποτελείται από ένα υδατικό διάλυμα με επιφανειοδραστικό, ιδανικά πολυβινυλική αλκοόλη (PVA). Εναλλακτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως επιφανειοδραστικά ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: ανιονικά επιφανειοδραστικά (π.χ. στεατικό νάτριο, λαουρυλοθειικό νάτριο), μη ιονικά επιφανειοδραστικά (π.χ. πολυοξαμερή, tweens), πολυβινυλοπυρρολιδόνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και ζελατίνη. Τα προαναφερθέντα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεμονωμένα ή συνδυαστικά.
Ο Πίνακας 1 παρακάτω απεικονίζει το προτιμώμενο σκεύασμα βάσει της παρούσας εφεύρεσης:
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1
Η διαδικασία παρασκευής που ακολουθήθηκε για την παρασκευή του Σκευάσματος 1 περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- Παρασκευή διαλύματος πολυβινυλικής αλκοόλης (PVA) μέσω προσθήκης PVA σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση και κορεσμού με χλωρίδιο μεθυλενίου.
- Παρασκευή μέσου απόσβεσης (quench medium) μέσω προσθήκης πολυβινυλικής αλκοόλης σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση και ρύθμιση με διττανθρακικό νάτριο και ανθρακικό νάτριο
- Παρασκευή διαλύματος πολυμερούς μέσω διάλυσης του πολυμερούς σε χλωρίδιο μεθυλενίου.
- Παρασκευή διαλύματος δραστικής ουσίας και πολυμερούς μέσω της προσθήκης της δραστικής ουσίας στο διάλυμα του πολυμερούς.
- Διήθηση.
- Γαλακτω ματοποίηση του διαλύματος του πολυμερούς και της δραστικής εντός διαλύματος πολυβινυλικής αλκοόλης (PVA).
- Εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση.
- Ιζηματοποίηση.
- Παρασκευή αιθανολικού διαλύματος.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού.
- Πλύση των μικροσωματιδίων με αιθανολικό διάλυμα.
- Πλύση των μικροσωματιδίων με ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού.
- Διήθηση.
- Κοσκίνισμα.
- Αποστράγγιση ύδατος από τη μάζα μικροσωματιδίων που έχει συγκεντρωθεί στα κόσκινα. - Ξήρανση.
- Συγκέντρωση αποξηραμένης κόνεως.
- Πλήρωση της αποξηραμένης κόνεως σε φιάλες.
Claims (7)
1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που περιλαμβάνει μικροσωματίδια που αποτελούνται από ένα πολυ(γαλακτικό-συν-γλυκολιδικό) γραμμικό πολυμερές και Ρισπεριδόνη και το οποίο πληρώνεται σε φιάλες.
2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου το πολυμερές έχει αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ που κυμαίνεται μεταξύ 50:50 και 85:15, κατά προτίμηση 75:25.
3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου το πολυμερές έχει μέσο μοριακό βάρος που κυμαίνεται μεταξύ 60.000 και 250.000 Da.
4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο πρόκειται να ανασυσταθεί με αραιωτικό μέσο πριν την ενδομυϊκή χορήγηση.
5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 4, όπου το αραιωτικό μέσο αποτελείται από πολυσορβάτη 20, νατριούχο καρμελλόζη, άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο, άνυδρο κιτρικό οξύ, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση.
6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης για ενδομυϊκή χορήγηση δις μηνιαίως.
7. Μια μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος αποτελούμενου από μικροσωματίδια ενός πολυ(D,L-γαλακτικού-συν-γλυκολιδικού) γραμμικού πολυμερούς με Ρισπεριδόνη, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- Παρασκευή διαλύματος πολυβινυλικής αλκοόλης (PVA) μέσω προσθήκης PVA σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση και κορεσμού με χλωρίδιο μεθυλενίου.
- Παρασκευή μέσου απόσβεσης (quench medium) μέσω προσθήκης πολυβινυλικής αλκοόλης σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση και ρύθμιση με διττανθρακικό νάτριο και ανθρακικό νάτριο - Παρασκευή διαλύματος πολυμερούς μέσω διάλυσης του πολυμερούς σε χλωρίδιο μεθυλενίου.
- Παρασκευή διαλύματος δραστικής ουσίας - πολυμερούς μέσω της προσθήκης της δραστικής ουσίας στο διάλυμα του πολυμερούς.
- Διήθηση.
- Γαλακτω ματοποίηση του διαλύματος του πολυμερούς και της δραστικής εντός διαλύματος πολυβινυλικής αλκοόλης (PVA).
- Εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση.
- Ιζη ματοποίηση.
- Παρασκευή αιθανολικού διαλύματος.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού.
- Πλύση των μικροσωματιδίων με αιθανολικό διάλυμα.
- Πλύση των μικροσωματιδίων με ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού.
- Διήθηση.
- Κοσκίνισμα.
- Αποστράγγιση ύδατος από τη μάζα μικροσωματιδίων που έχει συγκεντρωθεί στα κόσκινα. - Ξήρανση.
- Συγκέντρωση αποξηραμένης κόνεως.
- Πλήρωση της αποξηραμένης κόνεως σε φιάλες.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100299A GR1009870B (el) | 2019-07-09 | 2019-07-09 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100299A GR1009870B (el) | 2019-07-09 | 2019-07-09 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009870B true GR1009870B (el) | 2020-11-12 |
Family
ID=74126531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100299A GR1009870B (el) | 2019-07-09 | 2019-07-09 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009870B (el) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041837A2 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Microparticles |
| WO2012146052A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd | Risperidone sustained release microsphere composition |
| WO2014202214A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Pharmathen S.A. | Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile |
-
2019
- 2019-07-09 GR GR20190100299A patent/GR1009870B/el active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041837A2 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Microparticles |
| WO2012146052A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd | Risperidone sustained release microsphere composition |
| WO2014202214A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Pharmathen S.A. | Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10406161B2 (en) | Risperidone sustained release microsphere composition | |
| US10195138B2 (en) | Methods for the preparation of injectable depot compositions | |
| JP5328947B2 (ja) | 局所投与のためのオロパタジン処方物 | |
| CN103002917B (zh) | 可注射长效抗精神病组合物 | |
| EP2866797B1 (en) | Stable injectable pharmaceutical composition of neurokinin 1 receptor antagonist and process for preparation thereof | |
| CN101584652B (zh) | 利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法 | |
| CN101835466A (zh) | 生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂 | |
| JP6728221B2 (ja) | 長時間作用型注射可能パリペリドンエステルの抜かした投与量のための投与レジメン | |
| KR20130116254A (ko) | 약학 조성물 | |
| US11752092B2 (en) | Methods for the preparation of injectable depot compositions | |
| EA031819B1 (ru) | Способ приготовления имплантируемой формы рисперидона или палиперидона | |
| WO2018015915A1 (en) | A parenteral controlled release composition of an atypical antipsychotic agent | |
| TW202222319A (zh) | 與延釋帕利哌酮可注射配製物相關之投藥方案（三） | |
| TW202222318A (zh) | 與延釋帕利哌酮可注射配製物相關之投藥方案（二） | |
| GR1009870B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| TW202222317A (zh) | 與延釋帕利哌酮可注射配製物相關之投藥方案（一） | |
| BRPI0708987A2 (pt) | implantes subcutÂneos que contÊm um polÍmero de polilactÍdeo resistente À degradaÇço | |
| US20190117573A1 (en) | Composition and method of preparation of risperidone extended release preparation | |
| GR1009871B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει μικροσφαιριδια ναλτρεξονης και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| US20190000834A1 (en) | Injectable composition and a method of treatment of the physical addiction | |
| GR1009392B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδικο φαρμακο και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| Alphs | Novel long-acting and extended-release formulations of antipsychotic drugs | |
| KR20220170782A (ko) | 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 제제 조성물 | |
| TWI426929B (zh) | 持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用 | |
| WO2013083605A1 (en) | Triptorelin pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20201215 |