SA515370296B1 - مستحضر من جسيمات بولي لاكتيد - بولي جليكوليد دقيقة تتسم بجانب إطلاق سيني - Google Patents
مستحضر من جسيمات بولي لاكتيد - بولي جليكوليد دقيقة تتسم بجانب إطلاق سيني Download PDFInfo
- Publication number
- SA515370296B1 SA515370296B1 SA515370296A SA515370296A SA515370296B1 SA 515370296 B1 SA515370296 B1 SA 515370296B1 SA 515370296 A SA515370296 A SA 515370296A SA 515370296 A SA515370296 A SA 515370296A SA 515370296 B1 SA515370296 B1 SA 515370296B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- phase
- microparticles
- polymer
- risperidone
- release
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 title claims abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 71
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 35
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 28
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 17
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 238000010304 firing Methods 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 poly(ester) Polymers 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 6
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 3
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 3
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical group C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXMXCWPFPLTLS-JVUXXULDSA-N HP_dp10_0002 Chemical compound O[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H]([C@@H](O[C@H]5O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]6O[C@H]([C@@H](O[C@H]7O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]8O[C@H]([C@@H](O[C@H]9O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]%10OC(=C[C@H](O)[C@H]%10OS(O)(=O)=O)C(O)=O)[C@H](O)[C@H]9NS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]8OS(O)(=O)=O)C(O)=O)[C@H](O)[C@H]7NS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]6OS(O)(=O)=O)C(O)=O)[C@H](O)[C@H]5NS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]4O)C(O)=O)[C@H](O)[C@H]3NS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]2OS(O)(=O)=O)C(O)=O)[C@H](O)[C@H]1NS(O)(=O)=O LLXMXCWPFPLTLS-JVUXXULDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CHVYWISGAZDJOG-UHFFFAOYSA-N disodium;diazide Chemical compound [Na+].[Na+].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] CHVYWISGAZDJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012778 molding material Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
- C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2300/00—Characterised by the use of unspecified polymers
- C08J2300/16—Biodegradable polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمستحضر من جسيمات دقيقة قابلة للتحلل متكونة من بوليمرات بولي لاكتيد - بولي جليكوليد مشتركة (PLGA) وكيفية تحقيق إطلاق سيني لمركب صيدلاني نشط من الجسيمات الدقيقة. على وجه الخصوص، يتعلق الاختراع الحالي ب تشكيل مستحلب من طور داخلي/ زيت إلى طور خارجي/ ماء يليه خطوة إخماد وتجفيف فردي لمستحضر من جسيمات دقيقة تتسم بجانب إطلاق مفضل لـ، بشكل مفضل مركبات قاعدية/ آلفة للنواة مثل ريسبيريدون. بدلاً من ذلك يُعد الاختراع الحالي مناسباً أيضاً للمركبات الكارهة للماء التي تتسم بذوبان ضعيف في الماء وتقتضي الضرورة تحميل عقار مرتفع يبلغ >20٪ وزن/ وزن. جانب الإطلاق يمكن التحكم فيه بواسطة ضبط درجة تشبع الطور الخارجي/ الماء بالمذيب العضوي المستخدم في الطور الداخلي/ الزيت، تركيز البوليمر للطور الداخلي/ الزيت ودرجة الحرارة عند خطة الإخماد. على وجه الخصوص، طور تأخر أولي ويتم إلى حدٍ كبير تحقيق جانب إطلاق سيني بواسطة استخدام طور مائي خارجي مشبع بصورة فائقة بالمذيب المستخدم في الطور الداخلي في خطوة تشكيل المستحلب، في توليفة مع درجة حرارة منخفضة أثناء الإخماد. شكل 1.
Description
١ مستحضر من جسيمات بولي لاكتيد - بولي جليكوليد دقيقة تتسم بجانب إطلاق سيني
Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile الوصف الكامل خلفية الاختراع biodegradable يتعلق الاختراع الحالي بمستحضر من جسيمات دقيقة قابلة للتحلل (PLGA) متكونة _ من بوليمرات بولي لاكتيد - بولي جليكوليد مشتركة microparticles وكيفية تحقيق إطلاق سيني لمركبات صيدلانية polylactide—polyglycolide copolymers على وجه الخصوص» يتعلق الاختراع الحالي . microparticles نشطة من الجسيمات الدقيق © sb إلى طور خارجي/ innerfoil phase بتشكيل مستحلب من طور داخلي/ زيت يليه خطوة إخماد وتجفيف فردي لمستحضر من جسيمات دقيقة تتسم outer/water phase
Jie nucleophilic آلفة للنواة / basic بجانب إطلاق مفضل ل ¢ بشكل مفضل مركبات قاعدية بدلاً من ذلك يُعد الاختراع الحالي مناسباً أيضاً لمركبات كارهة للماء risperidone ريسبيريدون وزن/ وزن. Yo ٠١٠> تتسم بذوبان ضعيف في الماء وتقتضي الضرورة تحميل عقار مرتفع يبلغ ٠ جانب الإطلاق يمكن التحكم فيه بواسطة ضبط درجة تشبع الطور الخارجي/ الماء بالمذيب ؛ ودرجة الحرارة عند خطوة oil الزيت finner phase العضوي المستخدم في الطور الداخلي الإخماد. على وجه الخصوص» يتم تحقيق طور تأخر أولي وإلى حدٍ كبير جانب إطلاق سيني مشبع بصورة فائقة بالمذيب المستخدم outer water phase بواسطة استخدام طور مائي خارجي منخفضة أثناء إخماد. ha في الطور الداخلي في خطوة تشكيل مستحلب؛ في توليفة مع درجة Yo للحقن للجزيئات الحيوية ALE على الرغم من تركيز المراجع على التحديات الكبيرة مع مخازن من مواد العقاقير وتفرض laa فئة كبيرةٌ hydrophobic الكبيرة؛ تمثل المركبات الكارهة للماء تحديات فريدة في حد ذاتها. وتشير التقديرات إلى أن ما يصل إلى 96460 من كل الكيانات الكيميائية الجديدة تُظهر قابلية ذوبان ضعيفة. يصف المصطلح "مركب كاره للماء" تقريباً مجموعة توضح قابلية ذوبان في الماء ضعيفة ولكنها (VF غير متجانسة من جزيئات صغيرة (أقل من Yo oooV
اس تكون بشكل نمطي؛ ولكن ليس Wh بالتأكيد؛ ALE للذوبان في مذيبات عضوية organic solvents مختلفة. في كثير من (lal) يتم استخدام المصطلحات ALE للذوبان بشكل طفيف ٠١-١( مجم/ مل)؛ ALE للذوبان بشكل طفيف جداً V7) مجم/ مل)؛ و غير ALE للذوبان lle (<١1,؛ مجم/ (Ja لتصنيف هذه المركبات. بالإضافة إلى ذلك يشير "المركب الأساسي" إلى © أنه عند إذابة المركب في الماء فهو يعطي محلول يتسم بنشاط أيون هيدروجين hydrogen ion أكبر من ذلك من الماء النقي؛ pH أكير من .7,٠ يمكن أن يكون المركب الأساسي أيضنًا مركب كاره للماء. تعمل صور ذات الإطلاق المتحكم به على تحسين فعالية العلاج الدوائي عن طريق زيادة النشاط العلاجي مع تقليل شدة الآثار الجانبية وعدد مرات إعطاء لعقار المطلوبة أثناء العلاج. بالنسبة Vo لبعض الأدوية التي )١( تتسم بنافذة علاجية daly (7) تتطلب جرعة يومية منخفضة؛ و(3) على وشك الاستخدام لعلاج طويل الأمد للمرض؛ يمكن أن توفر مخزون إطلاق متحكم به قابل للحقن ie جسيمات بوليمر دقيقة ALE للتحلل محمولة على عقار؛ استراتيجية التوصيل البديلة هذه؛ وبصورة محتملة تقليل العقار غير القابل للتوصيل بخلاف ذلك. يمكن أن تعمل الجسيمات الدقيقة قابلة للتحلل (كبسولات دقيقة microcapsules وكريات دقيقة (Microspheres ١٠ يتراوح قطرها من حوالي ٠١ إلى YYO ميكرو متر بصورة مرضية كنظم إعطاء عقار للإطلاق طويل الأمد. يمكن تعليق الجسيمات الدقيقة المتكونة من عوامل علاجية معينة وقوالب مناسبة ALE للتحلل في مادة مخففة لزجة وحقنها في العضل intramuscularly (IM) أو تحت الجلد .subcutaneously تم استخدام مجموعة متنوعة من البوليمرات القابلة للتحلل للإطلاق المتحكم به لعقاقير مختلفة. يعد Yo اختيار وتصميم بوليمر مناسب قابلة للتحلل هو الخطوة الصعبة الأولى لتطوير نظام توصيل عقار بالحقن. تم اقتراح Gl عديدة من البوليمرات AB تشتمل على بولي (إستر) إسترات Js » poly(ester)s (أنهيدريد) أنهيدريدات poly(anhydride)s « بولي (كربونات) كربونات poly (carbonate)s ؛ حمض (أحماض) بولي أمينية poly(amino acid)s ؛ Js (أميد) أميدات poly(amide)s » مركب/ مركبات بولي (يوريثان) poly(urethane)s « بولي (أرثو - بأد هده
وه إستر) إسترات poly(ortho-ester)s « مركب/ مركبات shal) de كربونات) poly(iminocarbonate)s ؛ و مركب/ مركبات بولي (فوسفازين) .poly(phosphazene)s تُعرف مجموعة متنوعة من الطرق التي يمكن بها تغليف المركبات الكارهة للماء في صورة جسيمات دقيقة ( Christian Wischke and Steven P.
Schwendeman, “Principles of encapsulating hydrophobic compounds in PLA/PLGA microparticles”, © (International Jounal of Pharmaceutics 364 (2008) 298-327 يتم تلخيص ما هو أكثر ثباتاً أدناه: - تقنية مستحلب OfW (تبخير و/ أو استخلاص مذيب) وحيث يكون عدد كبير من المركبات الكارهة للماء قابلة للذوبان في مذيبات عضوية غير قابلة ٠ ا للذوبان في الماء 5 بالطبع؛ تكون ALB للذوبان بصورة ضعيفة في الماء؛ تكمن إحدى الطرق البسيطة لتغليف هذه العقاقير في بوليمرات قابلة للتحلل فيما يتم بواسطة تقنية تبخير و/ أو استخلاص مستحلب/ مذيب نفط - في - الماء oil-in-water (/0/1). تشتمل عملية 10( على إذابة البوليمر (في معظم الحالات (PLGA في مذيب عضوي متطاير غير قابل للذوبان في الماء Ji) داي كلورو ميثان dichloromethane (DCM) « تترا هيدروفيوران (THF) tetrahydrofuran Yo و أسيتات (ethyl acetate Ji) ثم إذابة المركب في المحلول الذي تم تحضيره أو إذابة بديلة للمركب في مذيب مشترك 060-50178015 غير قابل للذوبان والخلط. يتم بصفة عامة استخدام المذيبات المشتركة للعقاقير التي لا توضح قابلية ذوبان مرتفعة في المذيب العضوي organic solvent الأولي. ثم يتم تشكيل مستحلب من طور الزيت العضوي الناتج في محلول ماني (طور متصل (continuous phase يحتوي على مستحلب ملاثم. تعمل ٠ المستحلبات المدرجة في الطور Al) كعوامل تثبيت لمستحلب الزيت في ell ثم يتم glad) المستحلب إلى إزالة المذيب إما بواسطة عملية التبخير أو الاستخلاص لتجميد قطرات الزيت. بصفة عامة؛ يمكن إزالة المذيبات المتطايرة من هذه المستحلبات بواسطة التبخير إلى طور غاز أو في أي Aa بواسطة الاستخلاص إلى الطور المتصل. في الحالة السابقة؛ يتم الاحتفاظ بالمستحلب عند ضغط منخفض أو عند ضغط جوي ويتم تقليل معدل التقليب أثناء زيادة درجة Yo الحرارة لإتاحة تبخير المذيب المتطاير. في الحالة الأخيرة؛ يتم نقلل المستحلب إلى كمية كبيرة من oooV
الماء (مع أو بدون خافض توتر سطحي (surfactant أو وسط إخماد آخرء يتم فيه نشر المذيب المرتبط بقطرات الزيت. ينطبق أيضاً إقران تبخير المذيب والاستخلاص. ثم يتم غسل الكريات الدقيقة الصلبة التي تم الحصول عليها وجمعها بالنخل. ثم يتم تجفيف هذه تحت ظروف ملائمة مثل تجفيف تحت التفريغ أو التجفيف بالتجميد. © تقنية مستحلب sfo/w يتم استخدام هذه التقنية Sale عند عدم استطاعة إذابة العقار في المذيب الناقل أو خليط المذيب أو لا يمكن تجنب فقد العقار بشدة إلى الطور المتصل عند استخدام نظم المذيب المشترك. في هذه الطريقة يتم تشتيت مادة العقار في طور الزيت الذي يتكون من المذيب العضوي أو خليط من المذيبات والبوليمر الذائب في هذا الطور. بسبب انخفاض ولكن ثبات ذوبانية عوامل نشطة معينة ٠ في المذيب العضوي؛ يمكن أن يكون جزء معين من العقار أيضاً في محلول في صيغ .5/0/1 تتطلب طريقة 5/0/17 حجم عقار جسيمي منخفض جداً للسماح بالتغليف الكامل لبلورات العقار. بجانب ضرورة وجود مادة عقار صغيرة الحجم؛ يمكن أن تكمن عيوب أخرى لتقنية /5/0/0 في ميل العقار للترسيب (كثافة أعلى من وسط المعلق higher density than suspension (medium أو الطفو (يسببه التصاق فقاعات الغاز Lull gas bubbles الكاره للماء بسبب ١٠ قابلية الترطيب المنخفضة (low wettability أثناء عملية التغليف و؛ في المراحل الأخيرة من تطوير المنتج؛ يمكن أيضاً توقع صعوبات أثتاء الارتفاع إلى تصنيع على نطاق كبير. من المتوقع أن تؤثر التغيرات؛ التي يمكن أن تنتج من التغيرات في تخليق «liad على سبيل المثال؛ في بنية بلورة العقار أو سلوك الترطيب؛ على جانب الإطلاق من جسيمات /5/0/70. وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تظهر اختلافات في الإطلاق مقارنةٌ بالكريات الدقيقة الصغيرة التي تم تحضيرها بواسطة Ye تقنية /0/© وتوضح توزيع jie متجانس .homogeneous drug distribution طريقة 0/0 : على الرغم من تصنيفها بمركبات كارهة للماء؛ تُظهر بعض المواد النشطة قابلية ذوبان ملموسة في وسط ماني مثل الأطوار المائية الخارجية .external water phases وبالتالي؛ من المتوقع أن تسفر طرق /0/00 عن انخفاض فعاليات التغليف بسبب تدفق العامل النشط من الطور المشتت إلى oooV
-- حجم كبير من الطور المتصل أثناء عملية التغليف. للتغلب على هذه Alla) يمكن استخدام طرق مستحلب 01/02. .تتم إذابة sale العقار والبوليمر في مذيب عضوي Jo) سبيل المثال؛ أسيتونتريل (acetonitrile 5 يتم تشكيل مستحلب من المحلول في طور متصل يتكون من محلول من مستحلب (بشكل نمطي (AHL في زيت؛ على سبيل JE زيت بذرة القطن أو زيت © معدني. يتم استخلاص مذيب الطور 01 (أي؛ أسيتونتريل) في طور الزيت الخارجي (ذوبانية أسيتونتريل في زيت HA القطن تبلغ )16٠١0 والذي ينبغي أن يكون غير مذيب لكل من البوليمر والعقار. تهتم طرق بديلة بتقنية 5/0/0 التي تجمع بين مفاهيم منهجيات SOW و 0/0. مع ذلك؛ للطرق التي يتم تنفيذها في زيت تتطلب إزالة الطور المتصل معالجة خاصة؛ على سبيل المثال؛ غسل الجسيمات بالهكسان hexane أو ji) نفطي petroleum ether يمكن تحقيق عملية ٠ تشكيل المستحلب بواسطة التقليب الميكانيكي mechanical stirring ؛ الخلاطات عالية القص high shear mixers و أو الخلاطات الثابتة static mixers - التجفيفق Spray drying Ji يتم الحصول على جسيمات دقيقة بواسطة رش محلول أو معلق من عقار في محلول عضوي من البوليمر. يتم تعريف التجفيف برذاذ بتحويل تيار تغذية من Ala مائعية fluid state (محلول solution Vo أو مشتت (dispersion إلى صورة جسيم مجفف بواسطة رش تيار التغذية في وسط تجفيف غازي ساخن (على سبيل المثال» هواء ساخن). إنها عملية معالجة متصلة من خطوة واحدة يمكن فيها تمييز ؛ أطوار مختلفة؛ أي: تذرية تيار التغذية؛ خلط الرذاذ والهواء؛ تبخير المذيب؛ وفصل المنتج. تعد مجموعة متنوعة من نظم التذرية متاحة؛ والتي يمكن تصنيفها وفقاً لتصميم الفوهة كتذرية دوارة» كتذرية بالضغط؛ وتذرية مائعين. يمكن أن تتغلب تقنية التجفيف برذاذ على Ale - ٠ أحجام المذيب الكبيرة- لطور الماء الملوث بالمذيب الذي ينتج من طرق تغليف تعتمد على المستحلب؛ ومع ذلك يواجه مشاكل قابلية التقشير المتعلقة بنقل من إنتاج على نطاق صغير إلى نطاق كبير. توجد مجموعة كبيرة من الأدلة تدعم افتراض أن إطلاق العقار من أنظمة الحقن للإطلاق المتصل يتم التحكم بها بصورة سائدة بواسطة نظم التوصيل وتعتمد أساساً على توليفة من الانتشار (طور Yo مبكر (early phase والتأكل المسبب للتحلل hydrolytic erosion (طور متأخر later باد هده
—y—
Cheng-ju Kim, Controlled Release Dosage Form Design, ) (phase
TECHNOMIC publications; Xiaoling Li, Bhaskara R. Jasti, Design of يتم تضيح جوانب (Controlled Release Drug Delivery Systems, McGraw-Hill الإطلاق بشكل نمطي بالإطلاق المتراكم؛ الذي يتم التعبير بالنسبة المئوية لإجمالي كمية العامل النشط الموجود في الجسيمات الدقيقة؛ كدالة في الزمن. يمكن أن تتطلب تطبيقات سريرية مختلفة؛ و/ أو عوامل نشطة مختلفة؛ أنواع مختلفة من جوانب الإطلاق. على سبيل المثال؛ يشتمل أحد أنواع جوانب الإطلاق إلى حدٍ كبير على جانب إطلاق خطي بمرور الوقت. يكون نوع آخر من dle أولي؛ طور إطلاق منحدر AE جوانب الإطلاق في جانب إطلاق سيني يتسم بطور وطور إطلاق نهائي مسطح. دقيقة عبارة عن توليفة من تآكل بوليمر وانتشار PLGA وجد أن آلية إطلاق العقار من جسيمات ٠
N. Faisant et al., "PLGA-based microparticles: elucidation of ) ji mechanism and a new, simple mathematical model quantifying drug يكمن أحد المتغيرات الحرجة .(release”, Eur. J. Pharm. Aci., 15 (2002) 355-366 التي تؤثر على جانب إطلاق المنتج الجسيمي الدقيق القابل للتحلل في الوزن الجزيئي لمادة في المنتج الجسيمي الدقيق النهائي. polymeric matrix أو القالب البوليمري polymer البوليمر Yo يؤثر الوزن الجزيئي لبوليمر على معدل التحلل الحيوي للبوليمر. لآلية الانتشار لإطلاق العامل (انتشار متحكم به)؛ يجب أن يظل البوليمر سليماً حتى يتم إطلاق العامل النشط بأكمله من Jal الجسيمات دقيقة؛ ثم يتحلل. يمكن أيضاً إطلاق العامل النشط من الجسيمات الدقيقة حيث تتآكل مادة القالب البوليمري حيوياً (تحلل متحكم به). بواسطة الاختيار الملاثم للمواد البوليمرية يمكن تصنيع صيغة جسيم دقيق تُظهر فيها الجسيمات الدقيقة الناتجة كل من خصائص انتشارية وإطلاق ٠ .biodegradation release properties حيري Jas
Vo دقيقة قابلة للتحلل تتسم بحجم جسيمي PLGA يتم التحكم في إطلاق العقار من جسيمات ميكرو متر بواسطة تأكل قالب/ كتلة - ويتم اختيار هذه النظم عندما تقتضي الضرورة وجود
M. Korber, “PLGA Erosion: Solubility— ( sigmoidal release جوانب إطلاق سينية 03)._يتم تكسير Diffusion—Controlled?”, Pharm Res (2010) 27:2414-2420 Yo بأد هده
—A—
سلسلة البوليمر من البوليمر غير القابل للذوبان في الماء إلى جزيئات أصغر ALE للذوبان في الماء بواسطة التحلل المائي روابط إستر 500705 "6516 متغيرة في الهيكل البوليمري polymer 686 . ثم slay العقار المشتت فيزيائياً في فجوات قالب البوليمر polymer matrix releases تشتمل المنتجات الثانوية لتحلل البوليمر على حمض اللاكتيك 186116 وجليكوليك glycolic 8605 © ؛ التي توجد بصورة شائعة في دورات الأيض في الجسم. يتم توقع بدء إطلاق العقار بعد زمن متأخر عندما ينخفض MW للبوليمر أقل من القيمة الحرجة حيث يحدث فاقد في الكتلة. تعرف أنواع بوليمر مختلفة تتطلب أزمنة مختلفة للتحلل Jel ذات وزن جزيئي أكبر ومحتوى لاكتيد أكبر على aay الخصوص»؛ و؛ في حالة d-PLAS -١ ؛ بنيات بلورية بدلاً من غير lia) تسفر عن تحلل ad وإطلاق أبطأ متوقع. بصفة عامة؛ لا يوفر إطلاق عقار من ٠ نظام قالب متحكم به حركيات تبلغ صفر ما لم يتم استخدام عمليات تصنيع معقدة في التصنيع
(على سبيل المثال توزيع تركيز غير منتظم؛ تعديل الشكل» الخ). لوحظت جوانب إطلاق مبكرة و/ أو خطية تقريباً من جسيمات PLGA الدقيقة لمواد العقار الأساسية/ aa) للنواة (على سبيل (JBN مجموعات أمينو رباعية تحمل المركب) HV.) Maulding et al., “Biodegradable microcapsules: acceleration of polymeric excipient hydrolytic rate by incorporation of a basic medicament”, Journal ١٠ of Controlled Release 3 (1986) 103-117; Y.
Chsn and C.G.
Pitt, “The acceleration of degradation—controlled drug delivery form polyester .(microspheres”, Journal of Controlled Release 8 (1989) 259-265; يساهم إطلاق العقار السريع جداً (الذي تمت ملاحظته في المختبر وفي الكائن الحي) في إسراع التحلل ٠ المائي لقالب البوليمر (الانشطار بالتحلل لروابط إستر سلسلة البوليمر) الذي يتم بواسطة مواد العقار الأساسية (التحلل المائي الذي يتم تحفيزه بقاعدة). تشتمل أمثلة مواد العقار هذه التي تعمل على حث التحلل Sl لبوليمرات PLGA على سبيل المثال لا الحصر على ثيوريدازين هيدروكلوريد thioridazine hydrochloride ؛ كيتوتيفين ketotifen ؛ سيناريزين cinnarizine « إندينورول indenorol ؛ كلونيدين clonidine ؛ نالتريكسون naltrexone ¢ ميريديان merepidine Yo ¢ ميثادون methadone « بروميتازين promethazine وريسبيريدون
باد هده
q — — risperidone ثبت أن الوصول الفراغي لنيتروجين أمين غير الذائب unsolvated amine oe Nitrogen المركب حدد فعاليته الحفزية وكانت درجة إسراع سلسلة البوليمر متناسبة مع التركيز الأولي للقاعدة )% من تحميل العقار) في قالب البوليمر. على any الخصوص» تم إدراج ثيوريدازين في حمض الهيدروكلوريك في كريات PLGA الدقيقة مما أدى إلى حدوث الإطلاق © الفوري تقريبًا سواء في المختبر وفي AN الحي على عكس النتائج المتوقعة مع بوليمر كما Jie PLGA الذي يتحلل في حوالي سنة ويطلق العقاقير خلال أسابيع أو شهور. تم استخدام أمين 6 آخر ؛ كيتوتيفين ketotifen ؛ في تصنيع الكريات المجهرية باستخدام PLGA ولوحظت نتائج إطلاق مناظرة في المختبر. لوحظت Wal معدلات تحلل سريعة متعلقة بالإطلاق السريع لجسيمات دقيقة تحتوي على ميريديبين meredipine وميثادون Methadone وبروميثازين .promethazine ٠ يتمثل مركب نشط AT يعمل على حث التحلل SW لهياكل البولي إستر Jie بوليمرات PLGA في ريسبيريدون 450600006. يُعد ريسبيريدون (المعروف lad ب 4-[51-7-(+- فلوروبنزو[ل4 أيزوكسازول (dr T= - ببريديل ] إيثيل Yet Sine Yo = داي آزاباي سيكلو [0 ,]ديكا -٠ء7-داين -5 -أون 4-[2-[4-(6-fluorobenzo[dJisoxazol-3-yl)- ٠- piperidyllethyl]-3—-methyl-2,6—diazabicyclo[4.4.0]deca-I ,3-dien-5-one ١٠١ ويتم تسويقه تحت الاسم التجاري (RISPERDAL® عبارة عن دواء مضاد للذهان غير نمطي atypical antipsychotic يشار به لعلاج الفصام. يُعد منتج ريسبيريدون Risperidone متاح أيضاً في السوق كمخزن للحقن للإطلاق المستمر تحت الاسم التجاري .Risperdal CONSTA ويتكون منتج Risperdal consta من قارورة تحتوي على كريات دقيقة للمعلق المخزون ومحقنة ٠ معبأة مسبقاً تحتوي على مذيب مناسب للتعليق. يتم خلط المسحوق الصلب من الجسيمات الدقيقة مع مادة مخففة لتصبح معلق يتم إعطا ءه كل اسبوعين في العضل ٠ ويكون جانب الإطلاق في الكائن all ل 600518 Risperdal على النحو التالي: نمط إطلاق كلاسيكي ثلاثي الطور مع تأثير انفجار منخفض (< 967,5)؛ وفترة كمون تبلغ ؛ أسابيع مع عدم وجود إطلاق؛ و يتراوح إطلاق العقار في الغالب بين 1-4 أسابيع. باه هه yam الدقيقة التي تحتوي على ريسبيريدون مقارنة بالجسيمات PLGA كشفت دراسات تحلل جسيمات الدقيقة الخام (بدون ريسبيريدون) أن وجود ريسبيريدون يعمل على إسراع معدل تحلل بوليمرات
F. Selmin, P. Blasi and P. P. Deluca, “Accelerated Polymer ) PLGA
Biodegradation of Risperidone Poly(D, L-Lactide-Co-Glycolide) .(Microspheres, AAPS PharmSciTech, Vol. 13, No. 4 (2012) 1465-1472 ٠ لوحظ تأثير تحلل مائي لريسبيريدون أيضنًا أثناء تحضير الجسيمات الدقيقة عند إذابة ريسبيريدون بصورة مشتركة في المذيب العضوي لتحضير طور الزيت ليتم استحلابه في PLGA وبوليمر طريقة للتحكم في الوزن ١787464 الطور المائي المتصل. توفر براءة الاختراع الأوروبيه رقم الجزيئي للجسيمات الدقيقة التي تشكل بوليمر وتحتوي على مركب آلف للنواة بواسطة تعديل زمن الابقاء ودرجة حرارة محلول المركب الآلف للنواة/ بوليمر أثناء عملية التصنيع. يؤدي إسراع القالب ٠ ريسبيريدون إلى إطلاق سريع للعقار وغالبًا إلى Sale البوليمري للجسيمات الدقيقة بواسطة وجود جوانب إطلاق خطية غير مرغوب فيها. بالتالي؛ توجد حاجة في الفن لطريقة متطورة للتحكم في جانب الإطلاق في منتج نهائي جسيمي ريسبيريدون. بدلاً من ذلك يُعد الاختراع الحالي Jie دقيق يحتوي على مركبات قاعدية/ آلفة للنواة مناسباً أيضاً لمركبات كارهة للماء تتسم بذوبان ضعيف في الماء وتقتضي الضرورة تحميل عقار ١ طريقة لتحضير ١١0074 وزن/ وزن. تحمي براءة الاختراع الأوروبيه رقم 96 ToS مرتفع يبلغ -*8” الدقيقة التي تحتوي على ريسبيريدون بجانب إطلاق على شكل حرف PLGA جسيمات بواسطة ضبط درجة التجفيف الذي يتم إجرائه أثناء تحضير الجسيمات الدقيقة. على وجه تكشف براءة الاختراع عن أن خطوات تجفيف مركب وسيط إضافية للجسيمات يمكن (ya sad أن توفر جانب إطلاق سيني. ومع ذلك تعمل هذه الطريقة على زيادة عدد خطوات المعالجة ٠ وتسبب تعقيد التصنيع وزيادة المخاطر عندما تستخدم المنتجات الجسيمية الدقيقة للإنسان وينبغي أن يتم الانتاج تحت ظروف معقمة. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمستحضر من جسيمات بوليمرية دقيقة قابلة للتحلل تُظهر جوانب إطلاق مرغوبة لمركب صيدلاني نشط قاعدي/ آلف للنواة يميل إلى إسراع معدل تحلل قالب البوليمر Yo بأد هده
-١١- من ذلك يُعد الاختراع الحالي مناسباً Yay لإحداث إطلاق عقار مبكر غير متحكم به و/ أو خطي. أيضاً لمركبات كارهة للماء تتسم بذوبان ضعيف في الماء وتقتضي الضرورة تحميل عقار مرتفع دقيقة PLGA يتعلق الاختراع الحالي بتحضير جسيمات cad) وزن/ وزن. على 96 Yo < يبلغ ريسبيريدون؛ تتبع جانب إطلاق سيني يتسم بطور Jie lll تحتوي على مركبات قاعدية/ آلفة يتعلق AT و طور إطلاق نهائي مسطح. في جانب dle إطلاق منحدر sh أولي؛ AL © ريسبيريدون» جسيمات دقيقة Jie الاختراع الحالي بمستحضر من مركب قاعدي/ آلف للنواة؛ خلال 70 يوم و©7 يوم وأكثر 965٠0 يوم؛ 7١ من مادة العقار في 96٠0 محملة تطلق أقل من م (ظروف طبيعية). TY من 96850 على اليوم £0 عند إجراء الإذابة عند في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية بسيطة لتصنيع جسيمات دقيقة تشتمل على يليه خطوة (O/W) استخلاص مذيب و/ أو تبخير مذيب بواسطة تشكيل مستحلب زيت- في - ماء ٠ للتحلل من بوليمر ALE عملية لتحضير جسيمات دقيقة ad AT تجفيف فردية. في جانب تتسم بجانب إطلاق سيني لمركب قاعدي؛ أو لمركب كاره للماء يتسم بقابلية ذوبان PLGA ضعيفة في الماء؛ يوجد داخل الجسيمات الدقيقة؛. تشتمل على تحضير مستحلب زيت في الماء المركب ومذيب عضوي ويشتمل طور الماء على ماء؛ (PLGA حيث يشتمل طور الزيت على خافض توتر سطحيء اختيارياً محلول منظم؛ ونفس المذيب العضوي كما في طور الزيت؛ ثم Vo إجراء مذيب استخلاص/ تبخير خطوة من المستحلب؛ يليه خطوة تجفيف فردية للجسيمات الدقيقة المتصلبة. « citrate ؛ سيترات phosphate بشكل مفضل يتم اختيار المحلول المنظم من؛ محاليل فوسفات للمحلول pH أسيتات 56 وتريس -منظمة 115-511615. من الناحية المثالية يتم تعديل يتم تقليل أي pH المنظم إلى قيمة حيث يتسم المركب بقابلية ذوبان منخفضة. بواسطة التحكم في ٠ تسرب للمركب إلى الطور الخارجي أثناء تشكيل مستحلب و/ استخلاص مذيب وعملية تبخير أثناء خطوة الإخماد. sshd نعني أن الضرورة تتطلب " single drying باستخدام المصطلح " خطوة تجفيف فردية تجفيف واحدة فقط لتحقيق فوائد الاختراع وأن خطوات الإضافة؛ الغسل والتجفيف غير ضرورية. و رح
_— \ \ _ على الأخص تشتمل عملية لتحضير جسيمات PLGA الدقيقة التي تحتوي على الأقل على مركب واحد قاعدي/ آلف ie lll ريسبيريدون» أو لمركب كاره للماء يتسم بقابلية ذوبان في الماء ضعيفة على: -١ تحضير طور زيت داخلي بواسطة إذابة بوليمر PLGA ومركب في مذيب عضوي؛ ويكون © تركيز البوليمر في المذيب العضوي مرتفعاً ليبلغ £0=0 96 بالوزن وِيُظهر محلول البوليمر لزوجة
تبلغ وا ٠١١.١. سنتي بواز ‘ J, مفضل ٠..-١٠١ سنتي بواز "- تحضير طور Sle خارجي يتكون من محلول كحول بولي فينيل polyvinyl (PVA) ele 3 alcohol اختيارياً باستخدام محلول Sle منظم pH تم تعديله إلى da بحيث تُظهر مادة العقار قابلية ذوبان منخفضة والمذيب العضوي المستخدم في طور الزيت oil phase ؛
٠ *- تشكيل مستحلب من الطور الداخلي في الطور الخارجي إما بواسطة التقليب الميكانيكي أو استخدام مجانس عالي القص؛ ؛- نقل المستحلب في وسط إخماد تم ضبط درجة حرارته والتحكم فيه حرارياً وستاتيكياً. و بشكل مفضل بحجم وسط الإخماد المتحكم به يتراوح من ١.7 إلى ؟ أضعاف (بشكل مفضل )١ الحجم المطلوب لإذابة كل المذيب العضوي من قطرات المستحلب الزيت الصغيرة»؛
Vo 0— فصل الجسيمات الدقيقة الناتجة المتصلبة og اختيارياً Jue الجسيمات الدقيقة؛ و 7- تجفيف الجسيمات الدقيقة في خطوة تجفيف فردية؛ بشكل مفضل بواسطة التجفيف تحت التفريغ؛ بدون خطوة غسيل و/ أو تجفيف أخرى. بواسطة ضبط متغيرات العملية لطريقة التصنيع يمكن التحكم في جانب الإطلاق. في أحد الجوانب؛ تشتمل متغيرات العملية الحرجة لتحقيق جانب الإطلاق المرغوب على:
9ص - درجة تشبع الطور الخارجي/ الماني بالمذيب العضوي المستخدم في طور داخلي/ Cu - تركيز البوليمر لطور داخلي/ زيت - درجة الحرارة عند خطوة الإخماد
باه هه
— \ —
على الأخص؛ يتم تحقيق طور تأخر أولي وإلى حدٍ كبير جانب إطلاق سيني لريسبيريدون
sigmoidal release profile of risperidone بواسطة:
- استخدام طور خارجي مشبع بصورة فائقة بالمذيب العضوي المستخدم في الطور الداخلي/ الزيت
عند خطوة تشكيل مستحلب وإجراء خطوة الإخماد عند درجة حرارة منخفضة (بشكل مفضل تتراوح
o درجة الحرارة بين 5 م إلى Yo 6 أو
- استخدام طور خارجي مشبع بصورة فائقة بالمذيب العضوي المستخدم في الطور الداخلي/ الزيت
عند خطوة تشكيل مستحلب واجراء خطوة أ لإخماد an die حرارة مرتفعة أو
- استخد a طور د اخلي/ زيت بتركيز بوليمر منخفض وطور خارجي مشبع بالمذيب العضوي
المستخدم في الطور الداخلي/ زيت عند خطوة تشكيل مستحلب واجراء خطوة الإخماد عند درجة A حرارة منخفضة
وفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بتحضير جسيمات دقيقة بإطلاق سيني من ريسبيريدون بواسطة:
- استخدام طور خارجي يحتوي على المذيب العضوي ؟ إلى ٠١ أضعاف أعلى من نقطة التشبع
وإجراء الإخماد عند درجة حرارة منخفضة تبلغ © م أو أقل؛ أو
- استخدام طور خارجي يحتوي على المذيب العضوي ١ إلى ٠١ أضعاف أكبر من نقطة التشبع ٠ وإجراء الإخماد عند درجة حرارة أعلى بين 0١م إلى 60 م.
- استخدام طور داخلي/ زيت بتركيز بوليمر منخفض (بشكل مفضل أقل من ٠١ 96 بالوزن.)
وطور خارجي مشبع بالمذيب العضوي واجراء الإخماد عند درجة حرارة منخفضة تبلغ © م أو أقل.
الداخلي. بالإضافة إلى ذلك تتم إضافة المذيب إلى الطور الخارجي قبل تشكيل مستحلب. يتم ٠ اختيار المذيبات المفضلة المراد استخدامها في الطور المائي الداخلي من واحد أو أكثر مما يلي؛
أسيتات إيثيل Vi + ethylacetate هيدروفيوران tetrahydrofurane > أسيتونتريل
acetonitrile « داي كلورو dichloromethane (lin « هكسا فلورو أيزو بروبانول
باه هه
— ¢ \ — hexafluoroisopropanol ؛ كلوروفورم chloroform وأسيتون .acetone بشكل مفضل أكثر ¢ يتم في الاختراع الحالي استخدام gla كلورو ميثان .dichloromethane Jian إحدى سمات الاختراع الحالي في أنه يوفر جسيمات دقيقة تعمل على إطلاق مادة ريسبيريدون نشطة بطريقة متحكم بها. على وجه الخصوصض يوفر ا لاختراع الحالي بصورة مفيدة 0 جسيمات دقيقة تحتوي على ريسبيريدون يقوم بإطلاق ريسبيريدون بعد نمط إطلاق سيني. تتمثل فائدة الاختراع الحالي في أنه توجد dala لعدد محدود من خطوات المعالجة. يُعد تقليل خطوات المعالجة ضرورياً للمستحضرات المعقمة Jie مخزن الحقن للإطلاق المستمر للاستخدام البشري. شرح مختصر للرسومات الشكل ١ يوضح عملية التصنيع ٠ الشكل ؟ يوضح جوانب إطلاق في المختبر للمستحضرات ١ أو ١ب الشكل؟ يوضح جوانب إطلاق في المختبر للمستحضرات ؟أ-7ه الشكل ¢ يوضح جانب إطلاق في المختبر للمستحضر Y الوصف التفصيلىي: يتعلق الاختراع الحالي بنظام توصيل ريسبيريدون للإطلاق المتحكم به. عد ريسبيريدون (المعروف ١ أيضاً ب 21-71-4 -(>- فلوروبنزو[ل4 أيزوكسازول -؟-يل)-ا - ببريديل ] إيثيل Jae Tl - - داي آزاباي سيكلو ] ب 2 , 2 oy -ف)؟ -داين سحت -أون) -6(-4[-2[-4 fluorobenzo[dJisoxazol-3-yl)- |-piperidyl]ethyl]-3-methyl-2,6- (diazabicyclo[4.4.0]deca-| ,3—dien-5-one عبارة عن دواء مضاد للذهان غير نمطي يشار به لعلاج الفصام. يتم توضيح الصيغة البنائية الكيميائية لريسبيريدون أدناه: Ae aN - فلم -_ رضي 9 حب 7 Lo انسح باه هه
اج \ — ريسبيريدون ومع EIR يمكن تطبيق عملية الاختراع الحالي مع تعديلات طفيفة محتملة في معرفة شخص متمرس في الفن في عامل صيدلاني نشط آخر تم تشكيله كنظام توصيل متحكم به. يكمن هذا المثال في أوكتريوتيد Ocreotide ؛ الذي يمثل أوكتا ببتيد طبيعي natural octapeptide Slay سوماتوستاتين الطبيعي natural somatostatin دوائياً. © يشير نظام التوصيل إلى جسيمات دقيقة قابلة للتحلل تتكون من بوليمر PLGA مثل مادة تشكيل قالب. تشتمل بوليمرات مناسبة يمكن الحصول عليها تجاريًا للاستخدام وفقاً للاختراع الحالي على سبيل المثال لا الحصر على LAKESHORE BIOMATERIALS ; RESOMER® من PURASORB® (Durect 0015. LACTEL® (Evonik Industries AG من .PURAC Biochem BV ويمكن أن تتسم بوليمرات PLGA المستخدمة في الاختراع الحالي Vo بنسبة من حمض اللاكتيك وحمض الجليكوليك تتراوح من حوالي 20:2٠ إلى حوالي ١5:85 ومتوسط وزن جزيئي (MW) يتراوح من ٠00000 إلى Even بشكل مفضل يستخدم الاختراع PLGA lla) به dus مونومر تبلغ 75:75 ومتوسط وزن جزيئي يتراوح من 100009 إلى Y Ow yee . يشير المصطلح جسيمات دقيقة إلى حجم جسيمي يبلغ 790-٠١ ميكرو مترء؛ بشكل مفضل أكثر VO يتاوح من ١5-٠١ ميكرو متر. يتمثل اقياس في قيمة D4,3 (متوسط قطر يعتمد على الحجم - كما تم قياسه بواسطة تشتيت ضوء الليزر - باستخدام مادة مشتتة مناسبة). تشير خصائص الإطلاق المتحكم به إلى جانب إطلاق سيني يتسم بطور تأخر أولي؛ طور إطلاق منحدر مباشر ومعدل إطلاق نهائي مسطح. على (pagal any يُظهر جانب الإطلاق الذي تم قياسه تجريبياً للجسيمات الدقيقة الناتجة شكل ”5" كبير ويمكن أن يتناسب بصورة مرضية ٠٠ .- مع المعادلة التالية: باه هه
-؟١- Release = y, + _ 3 % exp (C= Xo), +1 يشير جانب الإطلاق إلى كمية العوامل النشطة التي يتم إطلاقها من الجسيمات الدقيقة كدالة في الزمن تم قياسها بواسطة طريقة مختبرية ذات أهمية في الكائن الحي. يكمن أحد أنواع طريقة الإطلاق في المختبر التي تعمل على حث الظروف في المختبر في اختبار إذابة عند TY م وقيمة pH تبلغ V,¢ © تم تصنيع الجسيمات الدقيقة المحملة بريسبيريدون بواسطة تقنية تشكيل مستحلب بسيطة بتبخير و/
أو استخلاص مذيب يليه خطوة تجفيف فردية وتم تحقيق جانب الإذابة المرغوبة بواسطة ضبط متغيرات التصنيع. يتم وصف تخطيطي لعملية التصنيع في الشكل .١ وفقاً للطريقة المقترحة؛ تتم إذابة بوليمر PLGA في cule عضوي متطاير بقابلية امتزاج منخفضة في الماء ثم تتم إذابة ريسبيريدون في محلول البوليمر. تشتمل المذيبات العضوية التي
Yo يمكن dana في الاختراع Jal على سبيل المثال لا الحصر على إيثيل أسيتات ethylacetate » تترا هيدروفيوران tetrahydrofurane ¢ أسيتونتريل acetonitrile ؛ داي كلورو ميثان dichloromethane ؛ هكسا فلورو أيزو بروبانول hexafluoroisopropanol « كلوروفورم chloroform وأسيتون 808100©6. بشكل مفضل أكثرء في الاختراع الحالي يتم استخدام داي كلورو ميثان .dichloromethane
Vo سطحي؛ يفضل Jig ثم يتم تشكيل مستحلب من هذا الخليط في طور خارجي يحتوي على خافض يمكن أيضاً ٠ (OW) لينتج مستحلب زيت - في - ماء (PVA) بصفة خاصة كحول بولي فينيل تشتمل أمثلة خوافض توتر سطحي أخرى يمكن استخدامها اختيارياً على واحد أو أكثر من؛ sodium oleate أوليات صوديوم (Jig) 2010010 500718018015 خوافض توتر سطحي أنيونية
«(sodium lauryl sulfate أو كبريتات لوريل صوديوم sodium stearate لء ستيارات صوديوم ٠ «(Tweens «Poloxamers (متل non-ionic surfactants خوافض توتر سطحي غير أيونية صوديوم ble كربوكسي ميثيل +. polyvinylpyrrolidone فينيل بيروليدون ts
oooV
“vy ؛ تستخدم على حدة أو في توليفة. gelatin وجيلاتين carboxymethyl cellulose sodium ٠٠٠٠٠١ بشكل مفضل بمتوسط وزن جزيئي يتراوح من حوالي (PVA) يتسم كحول بولي فينيل سنتي بواز عند قياسه ك AF دارسي يتوافق مع نطاق لزوجة يتراوح من ١5050060 إلى حوالي “VV عند ١٠٠م؛ 9085-88 من درجة التحلل ورقم إستر يتراوح من Sle من محلول 4
Emprove المختارة التي تم استخدامها في الاختراع الحالي على PVA تشتمل أنواع New 0 لزوجة 764 في ماء: 1-7,4,؛ سنتي Ve, vee mY nee (متوسط وزن جزيئي PVA 4-88 لزوجة 964 في ماء 9,7-7,4 سنتي ؛15,٠0 ٠08٠0 (متوسط وزن جزيئي حوالي PVA 68-88.) بواز لزوجة 964 في ماء) متاحة من OF, vee (متوسط وزن جزيئي حوالي PVA بواز) و18-88 بشكل Sl تصل كمية خافض التوتر السطحي الذي تمت إضافته إلى الطور .MerckKGaA مفضل إلى 965,0 (وزن/ وزن) بالنسبة لكتلة المحلول المائي. بشكل مفضل أكثر تتراوح كمية ٠ إلى حوالي 7,8 96 وزن/ vo من حوالي (PVA خافض التوتر السطحي (بشكل أفضل كمية بصرف النظر عن خافض التوتر السطحي؛ يحتوي الطور الخارجي أيضاً Ja) في الاختراع على كمية من المذيب العضوي كما استخدم في مستحضر من الطور الداخلي (بشكل مفضل داي كلورو ميثان). تكون كمية المذيب العضوي المُضافة لتؤدي إلى تشبع محلول خافض التوتر ١ وزن/ وزن) أو 96 VAY السطحي (أيء قابلية الذوبان في الماء لداي كلورو ميثان تتراوح من في تشكيل طور منفصل (تشبع فائق). في الحالة الأخيرة تتراوح كمية المذيب المضافة في الطور أضعاف كمية المذيب التي يمكن ٠١-١ أضعاف أعلى من نقطة التشبع (أي ٠١-١ الخارجي إذابتها في حجم من الطور المائي)؛ بشكل مفضل أكثر ؛-71 أضعاف أعلى من نقطة التشبع لمحلول خافض توتر سطحي (بما في ذلك المحلول المنظم إن وُجد). يكافئ التشبع الفائق للطور Ye مستحضر من طور داخلي/ زيت cil الخارجي بالمذيب الموجود المستخدم في الطور الداخلي/ به تركيز بوليمر منخفض (أقل من ٠١ 96 بالوزن.). على وجه الخصوص» يؤدي أي من التشبع الفائق للطور الخارجي أو مستحضر من طور داخلي/ زيت بتركيز بوليمر منخفض يؤدي إلى تشكيل جسيمات دقيقة محملة بريسبيريدون تتسم بتوزيع YO مرغوب فيه لمادة عقار ريسبيريدون في قالب البوليمر. في الحالة الحالية يُشار إلى توزيع العقار و رح
-١- المطلوب بمادة العقار التي لا يتم وضعها بالقرب من سطح جسيم البوليمر الدقيق. على الأخص؛ العقار على عكس منطقة امم/- sald تتسم الجسيمات الدقيقة من الاختراع الحالي بقلب غني العقار من أي صورة (بلورية sald المستنفذة بالقرب من السطح. يفتقر سطح الجسيمات الدقيقة من سطح الجسيمات تجريبياً API يتم تقيم استنفاذ amorphous أو غير بلورية crystalline
ATR بواسطة تحليل © في الاختراع الحالي يمكن تشكيل مستحلب من الطور الداخلي ف يالطور الخارجي باستخدام واحدة )١ batch homogenizer مجانس دفعي )١ التقليب الميكانيكي» )١ : من الوسائل التالية 106ا. بشكل مفضل؛ تحدث عملية تشكيل المستحلب بواسطة homogenizer مجانس خطي التقليب الميكانيكي باستخدام دفاعة ثلاثية لأنصال أو مجانس دوار- ساكن قص سماعي مثل
Kinematica أو مجانس متصل 1-3000 1/1 متاح من IKA متاح من Ultra-Turrax | ٠ ثم يمكن نقل المستحلب إلى كمية كافية من وسط لإخماد (ماء أو محلول منظم مائي) تحت التقليب المستمرء ينتشر فيه المذيب المرتبط بالقطرات الزيتية. يبلغ حجم وسط الإخماد 0,7 -؟ أضعاف حجم الإخماد المطلوب بالكامل لإذابة كل المذيب العضوي الموجود في الطور الداخلي والخارجي (حجم مشبع). بشكل مفضل يتراوح حجم الإخماد من 0,48 - ضعف إلى 7- ضعف اختيارياً من خلال التبخير بواسطة Codd) الحجم المشبع. بعد الاستخلاص؛ يمكن تسهيل إزالة Vo التسخين إلى درجة حرارة تصل إلى 40 م. يتم جمع الجسيمات على مناخل من الصلب الذي لا يصدأ بحجم شبكة 45 - ميكرو متر و ميكرو متر مرتبة على التوالي. يتم شطف الجزئ الذي يتم جمعه على حجم منخل صغير YO بالماء وفي النهاية تجفيفه تحت التفريغ. اكتشف المخترعون بصورة غير متوقعة أن جانب الإطلاق الجسيمات الدقيقة النهائية يمكن التحكم Yo فيه إما بواسطة ضبط درجة تشبع الطور المائي الخارجي بالمذيب العضوي المستخدم في الطور الداخلي في توليفة مع درجة الحرارة الملائمة عند الإخماد أو بواسطة تحضير طور داخلي/ زيت
Shall بتركيز بوليمر منخفض وطور مائي خارجي مشبع بالمذيب العضوي في توليفة مع درجة الملائمة عند الإخماد. على وجه الخصوص؛ إذا تم إقران الطور الخارجي المشبع بصورة فائقة أو و رح
طور داخلي/ زيت به بوليمر منخفض التركيز مستحلب في طور خارجي مشبع مع درجة حرارة
منخفضة عند إخماد Bhi (أي؛ © م أو أقل) يكون جانب إطلاق الجسيمات الدقيقة التي تم
تحضيرها إلى حدٍ كبير سيني بطور تأخر أولي. يمكن تحقيق المثل عند إقران طور خارجي مشبع
مع درجة حرارة مرتفعة عند إخماد خطوة (أي؛ >70 م). تشتمل كل التوليفات الأخرى على طور
© خارجي مشبع بصورة فائقة بدرجة حرارة متزايدة عند الإخماد (أي؛ >5 م) أو sh خارجي مشبع
مع بوليمر مرتفع التركيز من طور داخلي/ زيت له درجة حرارة أقل من 7١ م عند نتائج إخماد في
إطلاق مبكر مرتفع وجوانب إطلاق خطية تقريباً.
يعتقد المخترعون أن متغيرات العملية المذكورة أعلاه حرجة وتحدد كثافة الجسيمات الدقيقة النهائية
وتزيع العقار في قالب البوليمر. تؤثر كل من خصائص الجودة على معدل التحلل وبالتالي ٠ خصائص الإطلاق للجسيمات الدقيقة التي تم تحضيرها.
الأمثلة
ب١و أ١ Jia
للمستحضر JY يتم خلط 841,5 جم من 90١ من محلول بولي (كحول فينيل) poly(vinyl
EMPROVE® exp, Merck Millipore (alcohol 4-88( مع 1,7 جم من داي كلورو Vo ميثان dichloromethane ؛ لتشكيل طور خارجي مشبع بصورة فائقة (OP)
لمستحضر من الطور الداخلي (10)؛ يتم Yl إذابة A) جم من بولي (0؛ ا لاكتيد - جليكوليد
مشترك) (poly(D,L lactide—-co-glycolide (متاح تجارياً من Purac تحت الاسم التجاري
75:75 (an [il ديسي +, V1) يتسم بلزوجة كامنة مرتفعة (PURASORB PDLG 7507
في 4١ جم من داي كلورو fife لتشكيل محلول بوليمر يبلغ ٠١ 76(وزن/ وزن). ثم؛ و بعد Yo اكتمال إذابة البوليمر تتم إضافة 28 جم من قاعدة ريسبيريدون إلى محلول البوليمر وخلطها
للحصول على محلول صافي.
يتم إقران الطورين معاً؛ بواسطة استخدام مجانس متصل في المختبر ( MEGATRON®
(System MT 3000, Kinematica يتم ضخ OP IP قي نفس الوقت عند ١:7 ملي/
دقيقة و١٠١٠ ملي لتر/ دقيقة على الترتيب في الخلاط المتصل الذي يتم ضبطه عند Ave لفة
بأم هه ya جم من ماء AVOY في وسط إخماد؛ مكون من dle في الدقيقة. يتم إدخال مخرج المجانس جم من ٠١,8 لا مائية و sodium carbonate جم من كربونات صوديوم ١,5 للحقن؛ لفة في الدقيقة) YY ev) لا مائية مع التقليب الشديد sodium bicarbonate بيكربونات صوديوم (Ye عند درجة حرارة معينة (أي؛ * م أو
0 بعد © ساعات من الإخماد؛ يتم تمرير محلول التشتيت المتكون من خلال عمود منخل من الصلب الذي لا يصدأ مكون من مناخل بأحجام شبكة تبلغ £0 5 YOu ميكرو متر. يتم غسل الجسيمات الدقيقة المحتجزة على المنخل 5؛ ميكرو jie بحذر بمحلول من 5060١0 ملي لتر من ماء الحقن Ave ملي من ethanol Jat) ؛ لإزالة قاعدة ريسبيريدون التي لم يتم تغليفها. في النهاية؛ تتكون الخطوة النهائية من الجمع والتجفيف؛ VY sad ساعة تقريباً عند 7١ ثُم وعند ٠١
Ve ملي بارء؛ من الجسيمات الدقيقة الناتجة. Jia) 7أ-7ه يتم خلط 475,75 جم من 50١ من محلول بولي (كحول فينيل) (كحول Js فينيل Polyvinyl EMPROVE® exp, Merck Millipore alcohol 4-88( مع 5.47 جم من داي كلورو ميثان؛ لتشكيل طور خارجي مشبع (OP)
5 لمستحضر من الطور الداخلي (IP) يتم أولاً إذابة 00,£ جم من بوليمر PLGA (متاح تجارياً من Purac تحت الاسم التجاري 7507 (PURASORB PDLG يتسم بلزوجة كامنة مرتفعة VT) ,+ ديسي لتر/ جم) في 50,9 جم من داي كلورو ميثان؛ لتشكيل محلول بوليمر يبلغ ٠١ 76 (وزن/ وزن). ثم بعد اكتمال إذابة البوليمر؛ تتم إضافة 7,؟ جم من قاعدة ريسبيريدون إلى محلول البوليمر وخلطه للحصول على محلول صافي.
Yo “يتم إقران الطورين معاً؛ بواسطة الإضافة البطيئة ل DP في CP مع التقليب الميكانيكي عند ٠05 لفة في الدقيقة (أداة تقليب رأسية IKA من 20 L(EUROSTAR بعد © دقائق من تشكيل مستحلب؛ يتم نقل المستحلب ببطء في وسط الإخماد؛ مكون من 778,5١77؟ جم من ماء للحقن؛ 8 جم من كربونات صوديوم لا مائية 5 0,8 جم من بيكربونات صوديوم لا مائية مع التقليب الشديد ٠٠٠١( لفة في الدقيقة) عند ذف ٠١ فت ف ede ١
و رح
بعد © ساعات من إخماد يتم تمرير محلول التشتيت المتكون من خلال عمود منخل من ball الذي لا يصدأ مكون من مناخل بأحجام شبكة تبلغ 80 4 YOu ميكرو متر. يتم غسل الجسيمات الدقيقة المحتجزة على المنخل £0 ميكرو متر 3 بحذر بمحلول من ١٠ ملي لتر من ماء الحقن Ave ملي من Jot) لإزالة قاعدة ريسبيريدون التي لم يتم تغليفها . في النهاية؛ تتكون الخطوة © النهائية من الجمع والتجفيف؛ لمدة VY ساعة تقريباً عند 7١ ثم وعند ٠١ ملي بارء من الجسيمات الدقيقة الناتجة. المثال ؟ يتم خلط 146,06 جم من PY من محلول (كحول (did (كحول بولي Jud 4-88 (EMPROVE® exp, Merck Millipore مع ALYY جم من داي كلورو ميثان؛ لتشكيل طور ٠ خارجي مشبع (OP) لمستحضر من الطور الداخلي (0ا)؛ يتم أولاً إذابة 5,04 جم من بوليمر PLGA (متاح تجارياً من Purac تحت الاسم التجاري 7507 (PURASORB PDLG يتسم بلزوجة كامنة مرتفعة )1 لا ديسي لتر/ جم) في ov,vyv جم من داي كلورو Ole لتشكيل محلول بوليمر يبلغ ١ 96 (وزن/ (Cds . ثم بعد اكتمال إذابة البوليمر تتم إضافة Y,v جم من قاعدة ريسبيريدون إلى محلول Vo _البوليمر وخلطه للحصول على محلول صافي. يتم إقران الطورين cee بواسطة استخدام مجانس متصل في المختبر ) MEGATRON® (System MT 3000, Kinematica يتم ضخ OP IP قي نفس الوقت عند ١:7 ملي/ دقيقة و١٠١٠ ملي لتر/ دقيقة على الترتيب في الخلاط المتصل الذي يتم ضبطه عند Ave لفة في الدقيقة. يتم إدخال مخرج المجانس مباشرةً في وسط إخماد؛ مكون من ٠٠٠١ جم من ماء Yo للحقن « 1,v4 جم من كربونات صوديوم لا مائية و ,2 جم من بيكربونات صوديوم لا مائية مع التقليب الشديد VY) لفة في الدقيقة) عند درجة حرارة معينة (أي؛ 5 م). بعد © ساعات من الإخماد؛ يتم تمرير محلول التشتيت المتكون من خلال عمود منخل من الصلذب الذي لا يصدأ مكون من مناخل بأحجام شبكة تبلغ 80 4 YOu ميكرو متر. يتم غسل الجسيمات الدقيقة المحتجزة على المنخل £0 ميكرو متر 3 بحذر بمحلول من ١٠ ملي لتر من ماء الحقن oooy
— \ \ — Ave ملي من Jot) لإزالة قاعدة ريسبيريدون التي لم يتم تغليفها . في النهاية؛ تتكون الخطوة النهائية من الجمع والتجفيف؛ لمدة VY ساعة تقريباً عند 7١ ثم وعند ٠١ ملي بارء من الجسيمات الدقيقة الناتجة. تحليل توزيع الحجم الجسيمي Particle Size Distribution (PSD) © تتم قياس توزيع الحجم الجسيمي بواسطة حيود الليزر باستخدام Malvern Master Sizer تحليل تحميل العقار تتم إضافة YO مجم من جسيم دقيق يحتوي على ريسبيريدون في 00 ملي من أسيتونتريل واخضاعه للموجات الصوتية 500108100 لمدة ٠١ دقائق لتسهيل الإذابة. ثم يتم ترشيح المحلول A من خلال مرشح محقنة PTFE الآلف للما ء 80 bv, ميكرو متر. يتم تقييم تحميل ريسبيريدون باستخدام HPLC في الطور العكسي بمعدة Shimadzu تحت الظروف التالية : العمود؛ YA XTerra RP ميكرو مترء 4,1 Yoo مم؛ وطور متحرك cof¢o « mobile phase أسيتونتريل/ محلول فوسفات منظم phosphate buffer له pH يبلغ ¢V, A درجة حرارة العمود؛ To م؛ معدل التدفق؛ ١ ملي لتر/ دقيقة؛ حجم ٠١ cial) ميكرو لتر؛ الكشف باستخدام UV Yio إلى ٠١ دقائق. يتراوح منحنى المعايرة المعياري من A نانوم متر؛ وزمن التشغيل» YYA VO 96 ميكرو جرام/ ملي لتر من ريسبيريدون الذائب في أسيتونتريل. يتم التعبير عن تحميل العقار بالوزن بالنسبة للجسيم الدقيق.
Mean Molecular Weight measurement قياس متوسط الوزن الجزيئي (GPC) تتم تحديد الوزن الجزيئي للجسيمات الدقيقة باستخدام كروماتوجراف يعتمد على نفاذ الجل ٠ ميكرو متر من 0 PLgel مزود بعمودين من Agilent Model GPC 50Plus باستخدام نظام الطور المتحرك (RI) مم متصل على التوالي وكاشف معامل انكسار ¥,0 x Mixed-D 300 م لتحليل العينات؛ ٠ ملي/ دقيقة ودرجة حرارة العمود تبلغ ١ بمعدل تدفق يبلغ THF عبارة عن باه هه
دس تتم إذابة 15-٠١ مجم من جسيمات دقيقة في © مل من THF ويتم ترك المحلول طوال الليل تحت التقليب. يتم سحب ؟ مل وترشيحهما من خلال مرشحات PTFE 56 ميكرو متر وتحليلها. يبلغ حجم الحقن ٠٠١ ميكرو لتر. تم جمع البيانات وتحليلها باستخدام برنامج Cirrus يتم استخدام معايير بوليسترين بنطاق MW يتراوح بين ١67 و 7١١٠١ للمعايرة. © مؤشر استنتفاد APl-depletion index API لقياس مؤشر استنفاد APL تم إجراء طيف الأشعة تحت الحمراء المتوسط mid-infrared spectroscopy على المسحوق الجاف من كريات دقيقة في وضع انعكاس إجمالي تم إضعافه Attenuated Total Reflection (ATR) على نطاق عدد age من 5000-8896 سم-١ بنقاء ؛ سم-١. يبلغ كل طيف متوسط ٠٠١ قراءة. تم استخدام أداة تحويل Fourier ays (Equinox 55 by Bruker Optics) transform instrument ٠ مزود بملحق ATR من الماس بانعكاس fo درجة .(DuraSampl IR2 by SensIR) يبلغ عمق الاختراق (وبالتالي؛ جمع العينات) لهذه التقنية © ميكرو متر. تم تصحيح أطياف امتصاص لتبعية .7 من عمق الاختراق وتوضيحها في ما يسمى JIE امتصاص ATR تم تطوير مؤشر التجريبية لمقارنة الكثافة المتكاملة من قالب البوليمر VIA=Y AC) polymer matrix سم-٠١) بنطاقات مرتبطة Yo ب اه تتراوح من ١55-1686 سم-1١ء لتوفير تقدير نصف كمي لظواهر استنفاذ السطح. طريقة الإطلاق في المختبر تم إجراء دراسات الإطلاق في المختبر في جهاز ١١-50لا (جهاز إذابة (Distek باستخدام وسط إطلاق ٠٠٠١ مل من محلول ملحي منظم له pH يبلغ 7,4 يحتوي على 960,07 من أزيد صوديوم sodium azide يتم التحكم في درجة الحرارة عند FY م ويتم ضبط سرعة أداة التحريك Yo عند ٠٠١ لفة في الدقيقة. يتم نقل كمية مناسبة من الجسيمات التي تحتوي على YE مجم من مادة عقار ريسبيريدون في الأوعية لضمان ظروف الحوض Obs) ريسبيريدون في محلول فوسفات منظم له pH 7,4 يبلغ 0,77 مجم/ مل). يتم جمع العينات عند فترات زمنية محددة من YE ساعة إلى 9760 ساعة ويتم قياس النسبة المثوية لإطلاق العقار بواسطة تحليل RP-HPLC لعينات تم سحبها باستخدام نفس شروط قياسات تحميل العقار. oooV
—-Y¢—
PSD
درجة درجة بالميكرو متر % من الإطلاق في رقم امح مؤضر ايع ب ب أ 0" MW | تحميل :).,١(0 | P| اتشبع تجربه النفاذ dvi-dv.—dyY. الإخماد | وره,.): العقار OP ا( Y. 114
YF. ViAA | ١م | رمك STA A i ret
YY, يو 0 2
VY :
Yo, XV), اب 2 تك لك م١٠ ا لاخلا لكام Yo 1 : 7م YA:A+, 9:94, تي اك لمكلكة iy
YAY, 7 :7( ٠ تر 264 | لاح الماكتم نم كلا Ve "ب 7 ١ Y Ao, ٠
YY, A:AT,0:94,¢ | تمد النحككة :\Yo,0 Y. لله Y ٠ 1, ٠
AR 10¢,¢
IRANI BETA BEAR :AO, Y. 5 1 باه هه
—-Yo—
AR OA A o,10:AE,0:A, 4 ١11974 | 7 TAY, 0 2 AY ا
Al : 3 الالال رك اناا | 14431 ١ VY ay مشبع 1
YY LY
بأد هه
Claims (1)
- -؟١'- عناصر الحماية -١ عملية لتحضير جسيمات دقيقة قابلة للتحلل الحيوي biodegradable microparticles من بوليمر بولي LD لاكتيد -مساعد- جليكوليد poly(D,L lactide-co— (PLGA) glycolide) polymer ؛ ذات جانب (Ua) سيني sigmoidal release للريسبيريدون risperidone ؛ متضمّن داخل الجسيمات الدقيقة microparticles ¢ تشتمل على الخطوات oo التالية: 0 تحضير طور زيت داخلي oil phase +1008 _بواسطة إذابة بوليمر بولي لاكتيد om spoly lactide— poly glycolide polymer (PLGA) a Sila ريسبيريدون risperidone في مذيب عضوي organic solvent حيث يكون تركيز البوليمر في طور الزيت الداخلي dinner oil phase المدى بين 78-5 بالوزن» ٠ (ب) تحضير طور Ske خارجي outer aqueous phase يتكون من ماء؛ وكحول بولي فينيل polyvinyl alcohol (PVA) « واختيارياً محلول مائي منظم لضبط الرقم الهيدروجيني pH لقيمة يُظهر فيها الريسبيريدون LLG risperidone الذوبان الضعيفة؛ ونفس المذيب العضوي Organic 15 المستخدم في طور الزيت oil phase حيث تكون dad المذيب العضوي organic 5 المضافة في الطور الخارجي outer phase كافية لتشبع الطور الخارجي outer phase Yo « )7( تشكيل مستحلب emulsifying من الطور الداخلي dinner phase الطور الخارجي outer phase إما بواسطة التقليب الميكانيكي mechanical stirring أو باستخدام مجانس Je القص high shear homogenizer « )9( نقل المستحلب emulsifying في وسط إخماد تم ضبط درجة حرارته عند © “سلولوزية ٠ والتحكم به حرارياً وستاتيكياً؛ (ه) فصل separating الجسيمات الدقيقة المتصلبة hardened microparticles الناتجة و؛ اختيارياً Joe الجسيمات الدقيقة washing of the microparticles « و (و) تجفيف الجسيمات الدقيقة drying the microparticles في خطوة تجفيف فردية بدون خطوة غسيل و/ أو تجفيف أخرى. Yo باد هدها" "- عملية لتحضير جسيمات دقيقة قابلة للتحلل الحيوي biodegradable microparticles من بوليمر بولي LD لاكتيد -مساعد- جليكوليد poly(D,L lactide-co— (PLGA) glycolide) polymer ؛ ذات جانب (Ua) سيني sigmoidal release للريسبيريدون risperidone ؛ متضمّن داخل الجسيمات الدقيقة؛. تشتمل على الخطوات التالية: o 0 تحضير طور زيت داخلي inner oil phase به لزوجة viscosity تبلغ ٠٠٠١-٠١ سنتيبواز بواسطة إذابة بوليمر بولي لاكتيد -بولي جليكوليد poly lactide— poly PLGA glycolide polymer وريسبيريدون risperidone في cul عضوي organic solvent ؛ حيث يكون تركيز البوليمر في طور الزيت الداخلي dinner oil phase المدى بين 0-0 7 بالوزن؛٠ (ب) تحضير طور Ske خارجي outer aqueous phase يتكون من ماء؛ وكحول بولي فينيل polyvinyl alcohol (PVA) « واختيارياً محلول منظم Sle لضبط الرقم الهيدروجيني pH لقيمة يُظهر فيها الريسبيريدون risperidone قابلية الذوبان المنخفضة ونفس المذيب العضوي Organic 15 المستخدم في طور الزيت؛ حيث تكون كمية المذيب العضوي organic solvents organic solvent المضافة في الطور الخارجي outer phase كافية لتشبع الطور الخارجي« outer phase Yo الطور الخارجي dinner phase من الطور الداخلي emulsifying تشكيل مستحلب (7) أو باستخدام مجانس mechanical stirring إما بواسطة التقليب الميكانيكي outer phase « high shear homogenizer عالي القص 0-7٠6 في وسط إخماد تم ضبط درجة حرارته في المدى بين emulsifying المستحلب Jas (3)٠ "سلولوزية والتحكم فيه حرارياً وستاتيكياً؛ (ه) فصل separating الجسيمات الدقيقة المتصلبة hardened microparticles الناتجة و؛ اختيارياً Joe الجسيمات الدقيقة washing of the microparticles « و (و) تجفيف الجسيمات الدقيقة drying the microparticles في خطوة تجفيف فردية؛ بدون خطوة غسيل و/ أو تجفيف أخرى.Yoباد هده“YA biodegradable microparticles للتحلل الحيوي ALE عملية لتحضير جسيمات دقيقة -* poly(D,L 1861106-00- (PLGA) لاكتيد -مساعد - جليكوليد) LD) بولي jade من للريسبيريدون sigmoidal release سيني (Ua) ؛ ذات جانب glycolide) polymer ؛ تشتمل على الخطوات microparticles ؛ متضمّن داخل الجسيمات الدقيقة risperidone التالية: oo سنتي ٠٠٠١-٠١ تبلغ viscosity به لزوجة inner oil phase تحضير طور زيت داخلي 0 poly lactide— poly (PLGA ( بواسطة إذابة بوليمر بولي لاكتيد -بولي جليكوليد Sls ؛ organic solvent مذيب عضوي risperidone و ريسبيريدون glycolide polymer 7 0-0 المدى بين dinner oil phase حيث يكون تركيز البوليمر في طور الزيت الداخلي بالوزنء ٠ يتكون من ماء؛ وكحول بولي فينيل outer aqueous phase (ب) تحضير طور مائي خارجي لقيمة pH لضبط الرقم الهيدروجيني Sle واختيارياً محلول منظم « polyvinyl alcohol (PVA) قابلية الذوبان المنخفضة؛ ونفس المذيب العضوي risperidone يُظهر فيها الريسبيريدون organic المستخدم في طور الزيت؛ حيث تضاف كمية المذيب العضوي organic solvents أضعاف أعلى من نقطة التشبع؛ ٠١ إلى Y من 3K solvents ١ الطور الخارجي dinner phase من الطور الداخلي emulsifying (ج) تشكيل مستحلب أو باستخدام مجانس mechanical stirring إما بواسطة التقليب الميكانيكي outer phase « high shear homogenizer القص J.في وسط إخماد تم ضبط درجة حرارته عند © “سلولوزية emulsifying نقل المستحلب (9) والتحكم فيه حرارياً وستاتيكياً؛ ٠ الناتجة و؛ hardened microparticles الجسيمات الدقيقة المتصلبة separating (ه) فصل و « washing of the microparticles الجسيمات الدقيقة Joe اختيارياً خطوة تجفيف فردية؛ بدون 4 drying the microparticles (و) تجفيف الجسيمات الدقيقة خطوة غسيل و/ أو تجفيف أخرى. Yo باد هده؛- العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية BL حيث يكون حجم وسط الإخماد المتحكم به من 4 إلى ¥ أضعاف الحجم المطلوب لإذابة كل المذيب العضوي organic solvents من قطرات المستحلب الزيتية الصغيرة . 0 #- العملية وفقاً لأي من عنصري الحماية ؟ أو ؛ حيث يبلغ تركيز بوليمر بولي لاكتيد -بولي جليكوليد poly lactide— poly glycolide polymer ( PLGA) من 1Yo—o لتوفير لزوجة Viscosity محلول من ٠٠١-٠١ سنتي بواز. >- العملية وفقاً لعنصري الحماية ١ أو ؛ حيث تكون كمية المذيب العضوي organic oe solvents ٠ ؛ إلى 1 أضعاف كمية المذيب الذي يمكن إذابته في حجم من الطور المائي.aqueous phase -١7 العملية وفقاً لأي عنصر حماية سابق؛ حيث يكون الإطلاق السيني sigmoidal release عبارة عن جانب إطلاق في المختبر يتسم بطور تأخر أولي؛ وطور إطلاق منحدر متوسط؛ وطور Yo إطلاق نهائي مسطح كما ثم تحديده في جهاز USP-II باستخدام؛ كوسط إطلاقء ١٠١ ملي من محلول ملحي منظم له رقم هيدروجيني pH يبلغ 7,4 به 720.07 من أزيد صوديوم sodium 6 ويتم التحكم في درجة الحرارة عند FY م وتُضبط سرعة المحراك عند ٠٠١ لفة في الدقيقة. 4- العملية وفقاً لأي عنصر حماية سابق؛ حيث يتوافق الإطلاق السيني sigmoidal release Yo مع أقل من طم عقار ثم إطلاقه في Yo يوم؛ و م ي 16 في Ye يوم وأكثر من م إلى اليوم Y¢ عند تحديد الإذابة في جهاز USP-II باستخدام؛ كوسط إطلاقء ١ ملي من محلول ملحي منظم له رقم هيدروجيني H م يبلغ Y,¢ يحتوي على yn oF أزيد صوديوم sodium 6 ويتم التحكم في درجة الحرارة عند FY م وتُضبط سرعة المحراك عند ٠٠١ لفة في الدقيقة. لAd «= — \ ; © / 8 و ا ges خار ا 1 نور داخلي Foe eas : oo we = ا (مطرل راط جدرمدبن) )5 بيسبريدون/محلول بوليمرفي الكو | 83 ss sss ss ss ———" لل لل لل ل لل ا م ا ا ا ا ا ا ْ : : ا A — proms ] j ٍْ إخماد اذ 2 إٍْ وس تسيل \ إْ B جنا حأ ما tin لت تق تخي وسل على ساحلي ١ 1 التحجغفيف تحت التفريغ pr TAT الشكل ١ باه هه_ Ad \ —$Y. % [ES 3 Fo - ٍ : A x 1 i ; LS 5 1 إْ 25 و i 1 ال a f : & 2 / ] بن م / 0 3 4 ابيب a يبب fibre fcc abel Rl Bad : - . : ٠ ES ها ل Xa Ya Yo Ta $ POR FOR ج* {eaten اام حال يد اله تح vk 0 Wo 74 3 ا الي A * Sal 1 زو + ب أ م d إْ 9 A ' EX ou :ِ : 2 ; £5 LER ا ا JRE J : . 3 gf 1: إٍْ ا J Fp 3 J 1 N ¥ a = 1 ابد ال الجا اس اس يا . 2 + te Ys To i va £0 £8 aaa ما {pays it Ca 2 x = $0 ادا هد م LE a Teo EIR سد الشكل؟؟ باه هه_— \ اذ ARE ب" Wy : CT gi % الحم ل 2 ا فو 0 I peril Goeessoilieseessd Cas a aid : : : بق + Yu Ya 5. Ya Ts Feo $e 2 * x 4 tS ily الزمن(باليوم) ءا ترك ; اندو : ب ليه “في “ثم الشكل + cooyمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2013001821 | 2013-06-20 | ||
| PCT/EP2014/001652 WO2014202214A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-06-18 | Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515370296B1 true SA515370296B1 (ar) | 2017-10-12 |
Family
ID=51022802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515370296A SA515370296B1 (ar) | 2013-06-20 | 2015-12-17 | مستحضر من جسيمات بولي لاكتيد - بولي جليكوليد دقيقة تتسم بجانب إطلاق سيني |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9943484B2 (ar) |
| JP (1) | JP6464154B2 (ar) |
| CN (1) | CN105308101B (ar) |
| AU (1) | AU2014283692B2 (ar) |
| CA (1) | CA2916301C (ar) |
| DK (1) | DK3010962T4 (ar) |
| ES (1) | ES2640486T5 (ar) |
| FI (1) | FI3010962T4 (ar) |
| HU (1) | HUE036141T2 (ar) |
| LT (1) | LT3010962T (ar) |
| PT (1) | PT3010962T (ar) |
| RU (1) | RU2658004C2 (ar) |
| SA (1) | SA515370296B1 (ar) |
| WO (1) | WO2014202214A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201509354B (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2956538C (en) | 2014-07-30 | 2023-01-03 | Merck Patent Gmbh | Directly compressible composition comprising microcrystalline cellulose |
| JP2016102093A (ja) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | ニプロ株式会社 | 塩基性の求核化合物を含有するマイクロカプセルの製造方法 |
| FI3352735T3 (fi) | 2015-09-21 | 2023-10-20 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Pitkitetysti vapauttavia olantsapiiniformulaatioita |
| JP2020511483A (ja) | 2017-03-20 | 2020-04-16 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | 徐放性オランザピン製剤 |
| KR102047983B1 (ko) | 2017-11-30 | 2019-11-22 | 주식회사 지투지바이오 | 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 |
| GR1009870B (el) * | 2019-07-09 | 2020-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| JP2023508527A (ja) * | 2019-12-31 | 2023-03-02 | 広州帝奇医薬技術有限公司 | 第３級アミン医薬組成物およびその工業化バッチ調製方法 |
| WO2021199077A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Biological E Limited | Risperidone microspheres, process for their prepartion and uses thereof |
| EP4277661A1 (en) | 2021-01-18 | 2023-11-22 | Anton Frenkel | Pharmaceutical dosage form |
| WO2022183196A1 (en) * | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Oakwood Laboratories, Llc | Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same |
| WO2023281406A1 (en) | 2021-07-06 | 2023-01-12 | Mark Hasleton | Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome |
| GR1010327B (el) * | 2021-10-06 | 2022-10-17 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Παρατεταμενης αποδεσμευσης ενεσιμο φαρμακευτικο σκευασμα λεβοθυροξινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100391445C (zh) * | 1996-01-24 | 2008-06-04 | 美国政府陆军部 | 新型的“非突发的”持续释放聚(丙交酯/乙交酯)的微球 |
| US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
| US5288496A (en) * | 1990-05-15 | 1994-02-22 | Stolle Research & Development Corporation | Growth promoters for animals |
| US5792477A (en) * | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
| US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
| US6264987B1 (en) | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
| US7690026B2 (en) * | 2005-08-22 | 2010-03-30 | Microsoft Corporation | Distributed single sign-on service |
-
2014
- 2014-06-18 JP JP2016520312A patent/JP6464154B2/ja active Active
- 2014-06-18 WO PCT/EP2014/001652 patent/WO2014202214A1/en active Application Filing
- 2014-06-18 DK DK14733524.4T patent/DK3010962T4/da active
- 2014-06-18 CN CN201480034979.2A patent/CN105308101B/zh active Active
- 2014-06-18 ES ES14733524T patent/ES2640486T5/es active Active
- 2014-06-18 LT LTEP14733524.4T patent/LT3010962T/lt unknown
- 2014-06-18 FI FIEP14733524.4T patent/FI3010962T4/fi active
- 2014-06-18 RU RU2016101418A patent/RU2658004C2/ru active
- 2014-06-18 HU HUE14733524A patent/HUE036141T2/hu unknown
- 2014-06-18 US US14/898,415 patent/US9943484B2/en active Active
- 2014-06-18 PT PT147335244T patent/PT3010962T/pt unknown
- 2014-06-18 AU AU2014283692A patent/AU2014283692B2/en active Active
- 2014-06-18 CA CA2916301A patent/CA2916301C/en active Active
-
2015
- 2015-12-17 SA SA515370296A patent/SA515370296B1/ar unknown
- 2015-12-23 ZA ZA2015/09354A patent/ZA201509354B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3010962T (lt) | 2017-09-25 |
| US9943484B2 (en) | 2018-04-17 |
| CA2916301C (en) | 2020-01-07 |
| ZA201509354B (en) | 2017-07-26 |
| DK3010962T3 (en) | 2017-10-23 |
| FI3010962T4 (fi) | 2023-05-04 |
| WO2014202214A1 (en) | 2014-12-24 |
| RU2016101418A (ru) | 2017-07-25 |
| DK3010962T4 (da) | 2023-04-17 |
| JP2017507895A (ja) | 2017-03-23 |
| CN105308101A (zh) | 2016-02-03 |
| AU2014283692B2 (en) | 2017-04-27 |
| PT3010962T (pt) | 2017-09-05 |
| JP6464154B2 (ja) | 2019-02-06 |
| ES2640486T5 (es) | 2023-04-28 |
| CA2916301A1 (en) | 2014-12-24 |
| ES2640486T3 (es) | 2017-11-03 |
| RU2658004C2 (ru) | 2018-06-19 |
| HUE036141T2 (hu) | 2018-06-28 |
| CN105308101B (zh) | 2018-10-23 |
| US20160143851A1 (en) | 2016-05-26 |
| AU2014283692A1 (en) | 2016-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA515370296B1 (ar) | مستحضر من جسيمات بولي لاكتيد - بولي جليكوليد دقيقة تتسم بجانب إطلاق سيني | |
| D'Souza et al. | Methods to assess in vitro drug release from injectable polymeric particulate systems | |
| Hickey et al. | Dexamethasone/PLGA microspheres for continuous delivery of an anti-inflammatory drug for implantable medical devices | |
| CA2763465C (en) | A poorly soluble drug containing microsphere with improved bioavailability and method of preparing the same | |
| Xue et al. | Development of chitosan nanoparticles as drug delivery system for a prototype capsid inhibitor | |
| Rawat et al. | Effect of ethanol as a processing co-solvent on the PLGA microsphere characteristics | |
| Lim et al. | Challenges and complications of poly (lactic-co-glycolic acid)-based long-acting drug product development | |
| Rawat et al. | USP apparatus 4 method for in vitro release testing of protein loaded microspheres | |
| Chang et al. | Investigation of fragment antibody stability and its release mechanism from poly (lactide-co-glycolide)-triacetin depots for sustained-release applications | |
| Janoria et al. | Effect of lactide/glycolide ratio on the in vitro release of ganciclovir and its lipophilic prodrug (GCV-monobutyrate) from PLGA microspheres | |
| Flores-Fernandez et al. | Glycosylation improves α-chymotrypsin stability upon encapsulation in poly (lactic-co-glycolic) acid microspheres | |
| Kim et al. | Modulation of the clinically accessible gelation time using glucono-d-lactone and pyridoxal 5′-phosphate for long-acting alginate in situ forming gel injectable | |
| CN106474070A (zh) | 一种克服停滞期、恒速释放疏水性药物的微球及制备方法 | |
| Im et al. | Another paradigm in solvent extraction-based microencapsulation technologies | |
| Paul et al. | Fatty acid conjugated calcium phosphate nanoparticles for protein delivery | |
| CN102552165A (zh) | 一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 | |
| Oz et al. | Development of reconstitutable suspensions containing diclofenac sodium-loaded microspheres for pediatric delivery | |
| CN101810586B (zh) | 左旋多巴甲酯缓释微球组合物及其制备方法 | |
| Ibrahim | Assessment of insulin stability inside diblock copolymer PEG-PLA microspheres | |
| Cárdenas et al. | Development of a dissolution method based on lipase for preclinical level A IVIVC of oral poly (ε-caprolactone) microspheres | |
| EP3010962B1 (en) | Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles having a sigmoidal release profile | |
| Matsumoto et al. | Dry fabrication of poly (dl-lactide-co-glycolide) microspheres incorporating a medium molecular drug by a ball mill method | |
| Lucía et al. | Formulation and optimization of pH-sensitive nanocrystals for improved oral delivery. | |
| Onwuka et al. | Effect of Polymer Concentration and Cross-linking Time On Drug Release from Microspheres of Mucuna Gum | |
| Mohammed | Development of Once-Daily Mycophenolate Mofetil Sustained Release Oral Nanoparticles |