CN105308101B - 具有s形释放曲线的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制备 - Google Patents

具有s形释放曲线的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备由聚丙交酯‑聚乙交酯共聚物(PLGA)聚合物形成的生物可降解微粒，和如何实现活性药物化合物自微粒的S形释放。具体地，本发明涉及内部/油相至外部/水相的乳化，随后猝灭和单一干燥步骤用于制备具有优选地碱性/亲核性化合物——诸如利培酮——的优选释放曲线的微粒。可选地，本发明还适用于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高载药量的疏水化合物。释放曲线可通过调节以用于内部/油相的有机溶剂饱和外部/水相的程度，内部/油相的聚合物浓度和猝灭步骤的温度控制。具体地，初始延滞期和基本上S形释放曲线可通过使用在乳化步骤以用于内部相的溶剂过饱和外部水相，结合猝灭期间的低温实现。

Description

具有S形释放曲线的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制备
技术领域
本发明涉及由聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物形成的生物可降解微粒的制备，和如何实现活性药物化合物自微粒的S形释放。具体地，本发明涉及内部/油相至外部/水相的乳化，随后猝灭和单一干燥步骤用于制备具有优选碱性/亲核化合物的优选释放曲线的微粒，化合物诸如利培酮。可选地，本发明还适于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高载药量的疏水化合物。释放曲线可通过调节具有用于内部/油相的有机溶剂的外部/水相的饱和度，和猝灭步骤的温度来控制。具体地，初始延滞期和基本上S形释放曲线可通过使用在乳化步骤用于内部相的溶剂使外部水相过饱和，结合猝灭期间的低温实现。
背景技术
虽然文献聚焦在生物大分子的可注射的长效药物(depot)的重要的挑战，但是疏水化合物是非常有意义的一类药物并且在它们自身领域(right)中提出了独特的挑战。估计全部新的化学个体中至多40％显示差的溶解性。术语“疏水化合物”粗略地描述了在水中表现差的溶解性，但是通常，并不总是溶于各种有机溶剂的非均相组(heterogeneousgroup)的小分子(小于1300)。通常，术语微溶的(1-10mg/ml)、非常微溶的(0.1-1mg/ml)和几乎不可溶的(<0.1mg/ml)被用于分类这样的化合物。另外，“碱性化合物”意思是当化合物溶解在水中时，其产生具有大于纯水的氢离子活性和大于7.0的pH的溶液。碱性化合物也可以是疏水化合物。
控释的剂型通过增加治疗活性同时减少副作用的强度和治疗期间所需的给药次数提高了药物治疗的效果。对于(i)具有宽的治疗窗，(ii)需要低的每日剂量，和(iii)将被用于疾病的长期治疗的某些药物，可注射的控释的长效药物——诸如载药的生物可降解的聚合物微粒——可以提供这样的可选递送策略，潜在地解救用其他方式不可递送的药物。
直径范围为从大约10至125μm的生物可降解的微粒(微胶囊和微球)可令人满意地充当延长释放的药物递送系统。由某些治疗剂和适合的生物可降解基质组成的微粒可悬浮在粘性稀释剂中并且被肌肉内(IM)或皮下注射。
多种生物可降解聚合物已经被用于不同药物的控释。对于肠胃外药物递送系统的研发，适合的生物可降解聚合物的选择和设计是第一个挑战步骤。已经提出若干类别的合成聚合物，其包括聚(酯)、聚(酐)、聚(碳酸酯)、聚(氨基酸)、聚(酰胺)、聚(氨基甲酸酯)、聚(原酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)和聚(磷腈)。
已知各种方法，疏水化合物可通过其以微粒的形式被封装(Christian Wischke和Steven P.Schwendeman，"Principles of encapsulating hydrophobic compounds inPLA/PLG Amicroparticles"，International Journal of Pharmaceutics 364(2008)298-327)。最完善的(well-estabilished)概括如下：
-o/w乳液技术(溶剂蒸发和/或萃取)
由于相当大数目的疏水化合物溶于多种不与水混溶的有机溶剂中，并且当然较差地溶于水中，将这样的药物封装在生物可降解的聚合物中的最简单的方法之一是通过水包油(o/w)乳液/溶剂蒸发和/或萃取技术。o/w方法涉及将聚合物(在大部分情况中是PLGA)溶解在不与水混溶的、挥发性的有机溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)和乙酸乙酯)中，并且然后将化合物溶解在制备的溶液中或可选地将化合物溶解在混溶共溶剂中并混合。共溶剂通常用于在主要有机溶剂中不显示高溶解性的药物。然后，得到的有机油相乳化在含有合适乳化剂的水溶液(连续相)中。包括在水相中的乳化剂起到水包油乳液的稳定剂的作用。然后通过蒸发或萃取过程使乳液经历溶剂去除，以使油滴固化。一般而言，挥发性溶剂可通过蒸发至气相或在任何情况下通过萃取至连续相从这样的乳液移除。在前者的情况中，保持乳液在降低的压力下或在大气压下，并且减小搅拌速率，同时增加温度以使挥发性溶剂蒸发。在后者的情况中，乳液被转移至大量的水(有或没有表面活性剂)或其它猝灭介质中，与油滴相关的溶剂扩散出来至水或其它猝灭介质中。溶剂蒸发和萃取的组合也是可应用的。然后将如此获得的固体微球清洗并筛分收集。然后在合适的条件下——诸如真空干燥或冻干——将其干燥。
-s/o/w乳液技术
当药物不能溶解在载体溶剂或溶剂混合物中，或当采用共溶剂系统不能够避免大量药物损失至连续相中时，通常使用该技术。在该方法中，药物被分散在油相中，油相由有机溶剂或溶剂和溶解在该相中的聚合物的混合物组成。由于某些活性试剂在有机溶剂中的低但不同的溶解性，药物的某部分也可以以s/o/w制剂的形式在溶液中。s/o/w方法需要非常低的药物颗粒尺寸，以允许药物晶体的完全封装。除了需要小尺寸药物材料外，s/o/w技术的其它缺点可能是在封装过程期间药物显示沉淀(比悬浮介质更高的密度)或飘浮(由于低润湿性由气泡粘合至疏水表面引起)的倾向，以及在产品研发的稍后阶段，在放大至大规模制造期间，预期也可能出现困难。可能由药物合成——例如在药物晶体结构或润湿特性中——的变化引起的改变预计将影响来自s/o/w颗粒的释放曲线。此外，相比于由o/w技术制备并显示均匀药物分散的致密微球，可能出现释放的差异。
-o/o方法
虽然被分类为疏水化合物，但是一些活性物质在水性介质如外部水相中表现明显的溶解性。因此，预期o/w方法由于在封装过程期间活性试剂从分散相至较大体积的连续相的通量导致低的封装效率。为了克服该问题，可使用o1/o2乳液方法。药物和聚合物溶解在有机溶剂(如，乙腈)中，并且然后溶液被乳化进入由乳化剂(HLB通常<8)的油溶液——如棉籽油或矿物油——组成的连续相中。o1相溶剂(即，乙腈)在外部油相中被萃取(在棉子油中乙腈溶解度为10％)，其对于聚合物和药物两者应当是非溶剂。可选的方法涉及结合s/o/w和o/o方法学的概念的s/o/o技术。然而，对于在油中进行的方法，连续相的移除需要特殊处理，例如用己烷或石油醚清洗颗粒。乳化过程可通过机械搅拌、高剪切混合器和/或静态混合器实现。
-喷雾干燥
微粒通过将药物在聚合物的有机溶液中的溶液或悬浮液喷雾获得。喷雾干燥被定义为通过将进料喷入热的气态干燥介质(例如，热空气)中进料从流体状态(溶液或分散体)至干燥的颗粒形式的转化。其为连续的一步方法操作，其中可区分四个不同的阶段，即：进料的雾化、喷雾和空气的混合、溶剂蒸发、和产品分离。各种雾化系统是可用的，根据喷嘴设计其可被分类为旋转式雾化、加压雾化和双液雾化。喷雾干燥技术能够克服乳液基封装方法引起的大体积溶剂污染的水相的问题，然而它面临关于从小规模转移到大规模生产的技术的可扩展性问题。
存在大量证据支持药物从缓释肠胃外系统的释放主要由递送系统的特性控制并主要依赖于扩散(早期)和水解侵蚀(后期)的组合的假设(Cheng-juKim,ControlledRelease Dosage Form Design,TECHNOMIC publications；XiaolingLi,BhaskaraR.Jasti,Design of Controlled Release Drug Delivery Systems,McGraw-Hill)。释放曲线通常图解为累积释放，表达为作为时间的函数，存在于微粒中的活性试剂的总量的百分比。不同的临床应用和/或不同的活性试剂可需要不同类型的释放曲线。例如，一种类型的释放曲线包括随时间基本上线性的释放曲线。另一种类型的释放曲线是S形释放曲线，其特征在于初始延滞期，陡峭的中间释放期，和平坦的最终释放期。
药物释放机制形式PLGA微粒已经被发现是聚合物侵蚀和药物扩散的组合(N.Faisant等人，"PLGA-based microparticles:elucidation of mechanism and a new,simple mathematical model quantifying drug release",Eur.J.Pharm.Aci.,15(2002)355-366)。影响生物可降解微粒产品的释放曲线的一个关键变量是最终微粒产品中聚合物或聚合基质材料的分子量。聚合物的分子量影响聚合物的生物降解速率。对于活性试剂释放的扩散机制(扩散控制的)，聚合物应当保持完整直到全部活性试剂从微粒释放，然后降解。活性试剂也可随着聚合基质材料生物侵蚀(降解控制的)从微粒释放。通过聚合材料的适当选择，可制成微粒制剂，其中得到的微粒表现扩散释放性质和生物降解释放性质二者。
药物从颗粒尺寸>10μm的生物可降解PLGA微粒释放由基质/主体侵蚀控制，并且当需要S形释放曲线时选择这些系统(M."PLGAErosion:Solubility-or Diffusion-Controlled？",Pharm Res(2010)27:2414—2420)。通过水解聚合物主链中不稳定的酯键，使不溶于水的聚合物的聚合物链破碎为较小的、溶于水的分子。然后物理分散在聚合物基质的间隙的药物释放。聚合物降解的副产物是乳酸和乙醇酸，其一般发现在体内代谢循环中。在聚合物Mw下降到发生质量损失的临界值以下的延滞时间之后预期开始药物释放。已知不同的聚合物类型需要不同的时间用于完全降解，在较大分子量和高得多的丙内酯含量时，和在l-或d-PLA的情况中，晶体结构取代无定形结构，其导致较慢的降解和预期的较慢释放。一般而言，药物从基质控制系统释放不提供零级动力学，除了用于制造的复杂的制作过程(例如，非均匀的浓度分布、几何结构改变等)。
对于碱性/亲核药物(例如，带有叔氨基的化合物)，已经观察到意料不到的早期和/或几乎线性释放曲线形式的PLGA微粒(H.V.Maulding等人，"Biodegradablemicrocapsules:acceleration of polymeric excipient hydrolytic rate byincorporation of a basic medicament",Journal of Controlled Release 3(1986)103-117；Y.Chsnand C.G.Pitt,"The acceleration of degradation-controlled drugdelivery form polyester microspheres",Journal of Controlled Release 8(1989)259-265；)。非常快速的药物释放(在体外和体内都观察到)归因于由碱性药物引起(碱催化的水解)的聚合物基质的水解降解(聚合物链酯键的水解裂解)的加速。引起PLGA聚合物水解的这样的药物的实例包括但不限于盐酸硫利哒嗪、酮替芬、桂利嗪、茚诺洛尔(indenorol)、可乐定、纳曲酮、哌替啶(merepidine)、美沙酮、异丙嗪和利培酮。已证明化合物的未溶剂化的胺氮的空间可及性限定了其催化效率和聚合物断链的加速程度与进入聚合物基质的碱的初始浓度(％载药量)成比例。具体地，将盐酸硫利哒嗪掺入PLGA微球，导致在体外和体内二者发生几乎立即释放，期与聚合物如PLGA的预期结果相反，PLGA在大约一年内降解并且在数周至数月内释放药物。另外的胺、酮替芬被用于制造微球，并观察PLGA和类似物的体外释放结果。对于含有哌替啶、美沙酮和异丙嗪的微粒，也观察到与快速释放相关的加速的降解速率。
诱发聚酯主链诸如PLGA聚合物的水解的另一种活性化合物是利培酮。利培酮(也被称为4-[2-[4-(6-氟苯并[dJ异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-甲基-2,6-二氮杂双环[4.4.0]癸-1,3-二烯-5-酮，并且以商标名销售)是非典型的抗精神病药物，指示用于精神分裂症的治疗。作为商标名为RISPERDAL CONSTA的缓释肠胃外长效药物，利培酮产品是市场中可获得的。Risperdal consta产品由含有长效药物悬浮液的微球的小瓶和含有悬浮液的适合溶溶剂的预填充的注射器组成。微粒的固体粉末与稀释剂混合以成为悬浮液，其被每两周肌内给药。Risperdal consta的体内释放曲线如下：具有低的爆发效果(≤3.5％)的典型的三阶段释放模式，没有释放的4周的潜伏期，和在4-6周之间的主要药物释放。
与安慰剂微粒(没有利培酮)相比，含有利培酮的PLGA微粒的降解研究揭示利培酮的存在加速了PLGA聚合物的降解速率(F.Selmin,P.Blasi和P.P.DeLuca,"AcceleratedPolymer Biodegradation of Risperidone Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide)Microspheres,AAPS PharmSciTech,Vol.13,No.4(2012)1465-1472)。当利培酮和PLGA聚合物共溶解在有机溶剂中以制备将在水性连续相中乳化的油相时，在微粒的制备期间也观察到利培酮的水解效应。专利EP1282404提供了通过在制作过程期间调节亲核化合物/聚合物溶液的保留时间(hold time)和温度用于控制形成含有亲核化合物的微粒的聚合物的分子量的方法。通过利培酮物质的存在加速微粒的聚合基质导致快速药物释放和通常不期望的线性释放曲线。
因此，本领域内存在用于控制含有碱性/亲核性化合物诸如利培酮的最终微粒产品的释放曲线的改进的方法的需要。可选地，本发明还适于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高载药量的疏水化合物。专利EP-B-1140029要求保护通过调节在微粒的制备期间执行的干燥的程度用于制备具有“s”形释放曲线的含有利培酮的PLGA微粒的方法。具体地，专利公开了颗粒的额外的中间干燥步骤可提供S形释放曲线。然而，该方法增加了处理步骤的数目并且使制造复杂化并且增加了当微粒产品意在用于人类使用时的风险，并且生产应当在无菌条件下进行。
发明内容
本发明涉及显示碱性/亲核性活性药物化合物的期望的释放曲线的生物可降解的聚合微粒的制备，该活性药物化合物趋于加速聚合物基质的降解速率，引起非受控的早期和/或线性药物释放。可选地，本发明还适用于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高载药量的疏水化合物。更具体地，本发明涉及含有碱性/亲核性化合物诸如利培酮的PLGA微粒的制备，其按照S形释放曲线，其特征在于初始的延滞期、陡峭的中间释放期和平坦的最终释放期。在进一步的方面，本发明涉及负载碱性/亲核性化合物——诸如利培酮——的微粒的制备，当在37℃(正常条件)下进行溶解时，其在20天内释放小于10％的药物，在第30天和第35天内释放50％，并且在至多第40天内释放超过80％。
在一个方面中，本发明涉及用于制造微粒的简单方法，包括水包油(o/w)乳化溶剂萃取和/或溶剂蒸发，随后单一干燥步骤。在进一步的方面，发明人提出了用于PLGA聚合物的生物可降解的微粒的制备方法，其具有包含在微粒中的碱性化合物或具有差的水溶性的疏水化合物的S形释放曲线，该方法包括制备水包油乳液，其中油相包括PLGA、化合物和有机溶剂，并且水相包括水、表面活性剂、任选地缓冲液和与油相相同的有机溶剂，然后进行乳液的溶剂萃取/蒸发步骤，随后是硬化的微粒的单一干燥步骤。
优选地，缓冲液选自：磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和Tris缓冲液。理想地，缓冲液的pH被调节至化合物具有较低溶解度的值。通过控制pH，在猝灭步骤期间的乳化和/溶剂萃取与蒸发过程期间，化合物至外部相的任何渗漏被最小化。
利用术语“单一干燥步骤”，表示仅需要一个干燥步骤，以实现发明的益处，并且不需要额外的清洗和干燥步骤。
更具体地，用于含有至少一种碱性/亲核性化合物诸如利培酮或具有差的水溶性的疏水化合物的PLGA微粒的制备方法包括：
i.通过将PLGA聚合物和化合物溶解在有机溶剂中制备内部油相；有机溶剂中的聚合物浓度高达5-40％wt.，并且聚合物溶液呈现10-1000cP，优选地10-200cP的粘度，
ii.制备由聚乙烯醇(PVA)水溶液，任选地水性缓冲溶液和用于油相的有机溶剂组成的外部水相，并且该水性缓冲溶液的pH被调节至药物呈现较低溶解性的值，
iii.通过机械搅拌或使用高剪切均化器将内部相乳化进入外部相，
iv.将乳液转移进入温度设定和恒温控制的猝灭介质中，并优选地使猝灭介质的体积控制为溶解乳液油质微液之外的所有有机溶剂所需的体积的0.7至3倍(优选地1倍)，
v.分离得到的硬化的微粒并任选地清洗微粒，和，
vi.在单一干燥步骤中干燥微粒，优选地通过真空干燥，而没有进一步清洗和/或干燥步骤。
通过调节制造方法的过程参数，可以控制释放曲线。在一个方面中，实现期望的释放曲线的关键过程参数包括：
-使用内部/油相中使用的有机溶剂使外部/水相饱和的程度
-内部/油相的聚合物浓度
-猝灭步骤的温度
更具体地，通过下述步骤实现利培酮的初始延滞期和基本上S形的释放曲线：
-在乳化步骤使用以内部/油相中使用的有机溶剂过饱和的外部相，并在低温(优选地，温度为5℃至15℃之间)下进行猝灭步骤，或
-在乳化步骤使用以内部/油相中使用的有机溶剂过饱和的外部相，并在高温下进行猝灭步骤，或
-在乳化步骤使用具有低聚合物浓度的内部/油相和以内部/油相中使用的有机溶剂过饱和的外部相，并在低温下进行猝灭步骤
因此，本发明涉及通过以下步骤制备具有利培酮的S形释放的微粒：
-使用含有在饱和点以上2至10倍的有机溶剂的外部相，并在低至5℃或更低的温度下进行猝灭，或
-使用含有在饱和点以上2至10倍的有机溶剂的外部相，并在30℃至40℃之间的较高温度下进行猝灭。
-使用具有低聚合物浓度(优选地10％wt.以下)的内部/油相和以有机溶剂饱和的外部相，并在低至5℃或更低的温度下进行猝灭。
优选地，外部水相的有机溶剂与内部油相所使用的一样。额外地，在乳化之前将溶剂加入外部相。待用于内部水相的优选的溶剂选自下述中的一种或多种：乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、六氟异丙醇、氯仿和丙酮。更优选地，在本发明中使用二氯甲烷。
本发明的一个特征是其提供了以受控的方式释放利培酮活性物质的微粒。具体地，本发明有利地提供含有利培酮的微粒，其按照S形释放模式释放利培酮。本发明的一个优点是需要有限数目的处理步骤。对于无菌制备诸如用于人类使用的缓释肠胃外长效药物，限制处理步骤是必要的。
附图说明
图1图解了制造过程
图2图解了制剂1a和1b的体外释放曲线
图3图解了制剂2a-2e的体外释放曲线
图4图解了制剂3的体外释放曲线
具体实施方式
本发明涉及利培酮控释递送系统。利培酮(也称为4-[2-[4-(6-氟苯并[dJ异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-甲基-2，6-二氮杂双环[4.4.0]癸-1，3-二烯-5-酮)是非典型的抗精神病药物，指示用于精神分裂症的治疗。利培酮的化学结构显示如下：
然而，具有本领域技术人员知识内的可能的微小修改的本发明的方法，可在被配制为受控递送系统的其它活性药物试剂中获得应用。这样的实例是奥曲肽(Ocreotide)，其是药理学上模拟天然生长抑制因子的天然的八肽。
递送系统指由作为基质形成材料的PLGA聚合物组成的生物可降解微粒。根据本发明使用的商业上可得到的适合的聚合物包括但不限于Evonik Industries AG的和LAKESHORE BIOMATERIALS、Durect Corp.的PURACBiochem BV的用于本发明的PLGA聚合物可以具有大约50:50至大约85:15的范围内的乳酸和乙醇酸的比和20,000至400,000的范围内的重均分子量(Mw)。优选地，本发明使用具有75:25的单体比和60,000至250,000的范围内的重均分子量的PLGA。
术语微粒指10-250μm，最优选地在20-150μm范围内的颗粒尺寸。测量是D4,3值(基于体积的平均直径-如使用适合的分散剂由激光散射测量)。
控释特性指以初始延滞期、陡峭的中间释放期和平坦的最终释放速率为特征的S形释放曲线。具体地，生产的微粒的实验上测量的释放曲线呈现基本上“S”形并且可被令人满意地拟合为下面的方程：
释放曲线指由微粒释放的活性试剂的数量(quantity)或量(amount)作为时间的函数，其由具有体内相关性的体外方法测量。模拟体内条件的一种类型的体外释放方法是在37℃和7.4的pH值下的溶解试验。
通过简单的乳化溶剂蒸发和/或萃取技术，随后单一干燥步骤制造负载利培酮的微粒，并且通过调节制造参数获得期望的溶解曲线。在图1中提供制造过程的示意性描述。
根据提出的方法，PLGA聚合物被溶解在具有低的水混溶性的挥发性有机溶剂中，然后将利培酮溶解在聚合物溶液中。可用于本发明的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、六氟异丙醇、氯仿和丙酮。最优选地，在本发明中使用二氯甲烷。
然后在含有表面活性剂——特别优选的是聚乙烯醇(PVA)——的外部相中将混合物乳化，获得水包油(o/w)乳液。任选地，可被采用的其它表面活性剂的实例包括单独或组合使用的下述的一种或多种：阴离子表面活性剂(诸如，油酸钠、硬脂酸钠或月桂硫酸酯钠)、非离子表面活性剂(诸如泊洛沙姆、吐温)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和明胶。聚乙烯醇(PVA)，优选地具有从大约10,000至大约150,000Da的重均分子量，其对应于当作为4％的水溶液，在200C下，85-89％的水解度和130-150的酯值测量时，范围在3-9cP的粘度。用于本发明的选择的PVA等级包括从MerckKGaA可得到的Emprove PVA 4-88(Mw 25,000-30,000；4％水溶液的粘度：3.4-4.6cPs)、PVA 8-88(Mw大约65,000；4％水溶液的粘度：6.8-9.2cPs)和PVA 18-88(Mw大约130,000；4％水溶液的粘度)。相对于水溶液的质量加入水相的表面活性剂的量优选地为至多5.0％(w/w)。更优选地，表面活性剂的量(最佳的PVA量)是从大约0.5至大约2.5％w/w。
在本发明中，除了表面活性剂以外，外部相还包括如用于制备内部相的一定量的有机溶剂(优选地，二氯甲烷)。加入的有机溶剂的量足以导致表面活性剂溶液饱和(即，二氯甲烷的水溶解度是1.3-1.8％w/w)或形成单独的相(过饱和)。在后者的情况中，加入外部相中的溶剂的量在饱和点以上2-10倍(表示可溶解在水相的体积中的溶剂的量的2-10倍)，更优选地在表面活性剂溶液的饱和点以上4-6倍(如果存在，包括缓冲液)。等效于以当前用于内部/油相的溶剂使外部相过饱和的是具有低聚合物浓度(10％wt.以下)的内部/油相的制备。
具体地，外部相的过饱和或者具有低的聚合物浓度的内部/油相的制备导致形成负载利培酮的微粒，其具有利培酮药物在聚合物基质中的期望的分布。在该情况中，期望的药物分布是指药物不位于靠近聚合物微粒的表面。更具体地，与靠近表面的API-枯竭区域相反，本发明的微粒具有富集的药物核。微粒的表面缺少任何形式(晶态或无定形)的药物。通过ATR分析实验上评估颗粒的表面上的API的消耗。
在本发明中，内部相在外部相中的乳化可以使用下面的手段中的一个进行：i)机械搅拌，ii)间歇式均化器，iii)在线均化器。优选地，乳化过程通过使用三叶片螺旋桨或高剪切(hear shear)转子-定子均化器——诸如从IKA可得到的Ultra-Turrax，或从Kinematica可得到的在线均化器MT-3000——机械搅拌进行。
然后在连续搅拌下将乳液转移至足量的猝灭介质(水或者水性缓冲液)，在其中与油质液滴相关的溶剂被扩散出至猝灭介质中。猝灭介质的体积是完全溶解内部和外部相(饱和体积)中含有的全部有机溶剂所需的猝灭体积的大约0.7-3倍。优选地，猝灭体积是饱和体积的0.8倍至2倍。关于萃取，可利用加热至40℃的温度通过蒸发任选地促进溶剂去除。
在串联排列的45μm和250μm筛目尺寸的不锈钢筛子上收集颗粒。在小的筛子尺寸上收集的部分使用水冲洗并最终在真空下干燥。
发明人已经意外地发现通过使用用于内部相的有机溶剂调节外部水相的饱和度，结合适当的猝灭温度，或通过制备低聚合物浓度的内部/油相和使用有机溶剂饱和的外部相，结合适当的猝灭温度，可控制最终微粒的释放曲线。具体地，如果过饱和的外部相或乳化进入饱和的外部相的低聚合物浓度的内部/油相与猝灭步骤的低温(即，5℃或更低)结合，制备的微粒的释放曲线将是具有初始延滞期的基本上S形。当饱和的外部相与猝灭步骤的高温(即，>30℃)结合时，可实现一样的结果。所有其它组合导致高的提前释放和几乎线性的释放曲线，这些组合包括过饱和外部相与猝灭时增加的温度(即，T>5℃)结合，或饱和的外部相与高聚合物浓度的内部/油相与猝灭时低于30℃的温度结合。
发明人相信上述工艺参数是关键的，并且限定最终微粒的密度和药物进入聚合物基质的分布。这两种品质性质均影响制备的微粒的降解速率并且因此影响其释放特性。
实施例
实施例1a和1b
对于制剂1a，将841.5g的1％的聚(乙烯醇)溶液(聚乙烯醇4-88，exp，Merck Millipore)与61.2g的二氯甲烷混合在一起，形成过饱和的外部相(OP)。
对于内部相(IP)的制备，首先，将8.1g的高固有粘度(0.76dl/g)的75:25的聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(以商标名PURASORB PDLG 7507商业上可得自Purac)，溶解在81g的二氯甲烷中，形成10％(w/w)的聚合物溶液。然后，在聚合物完全溶解之后，加入5.4g的利培酮碱至聚合物溶液中，并混合以得到透明溶液。通过使用实验室在线均化器(系统MT3000，Kinematica)将两相结合在一起。IP和OP分别以16.7ml/min和220mL/min被同时泵入设定为800rpm的在线混合器。均化器的出口被直接引入猝灭介质，猝灭介质由8752g的注射用水、13.5g的无水碳酸钠和10.8g的无水碳酸氢钠组成，在特定温度(即，5℃或20℃)下剧烈搅拌(1200rpm)。
经过5小时猝灭，形成的分散体穿过由45和250μm筛目尺寸的筛子组成的不锈钢筛柱。以2000ml的注射用水和800ml乙醇的溶液仔细地清洗在45μm筛子上留存的微粒，以去除没有被封装的利培酮碱。最后，最终步骤包括生产的微粒的收集和干燥，在20℃下和10mbar下持续大约72小时。
实施例2a-2e
将420.75g的1％的聚(乙烯醇)溶液(聚乙烯醇4-88，exp，MerckMillipore)与5.47g的二氯甲烷混合在一起，形成饱和的外部相(OP)。
对于内部相(IP)的制备，首先，将4.05g的高固有粘度(0.76dl/g)的75:25的PLGA聚合物(以商标名PURASORB PDLG 7507商业上可得自Purac)，溶解在40.5g的二氯甲烷中，形成10％(w/w)的聚合物溶液。然后，在聚合物完全溶解之后，加入2.7g的利培酮碱至聚合物溶液中，并混合以得到透明溶液。
通过在1200rpm的机械搅拌下(IKA悬臂(overhead)搅拌器EUROSTAR 20)缓慢将DP加入CP中将两相结合在一起。在5分钟乳化之后，乳液被缓慢转移进入猝灭介质，猝灭介质由3278.5g的注射用水、6.75g的无水碳酸钠和5.4g的无水碳酸氢钠组成，在5℃、10℃、20℃、30℃或40℃下剧烈搅拌(1000rpm)。
经过5小时猝灭，形成的分散体穿过由45和250μm筛目尺寸的筛子组成的不锈钢筛柱。以2000ml的注射用水和800ml乙醇的溶液仔细地清洗在45μm筛子上留存的微粒，从而去除没有被封装的利培酮碱。
最后，最终步骤包括生产的微粒的收集和干燥，在20℃下和10mbar下持续大约72小时。
实施例3
将640.0g的1％的聚(乙烯醇)溶液(聚乙烯醇4-88， exp，MerckMillipore)与8.32g的二氯甲烷混合在一起，形成饱和的外部相(OP)。
对于内部相(IP)的制备，首先，将4.04g的高固有粘度(0.76dl/g)的75:25的PLGA聚合物(以商标名PURASORB PDLG 7507商业上可得自Purac)，溶解在57.77g的二氯甲烷中，形成7％(w/w)的聚合物溶液。然后，在聚合物完全溶解之后，加入2.7g的利培酮碱至聚合物溶液中个，并混合以得到透明溶液。
通过使用实验室在线均化器(系统MT3000，Kinematica)将两相结合在一起。IP和OP分别以16.67ml/min和220mL/min被同时泵入设定为800rpm的在线混合器。均化器的出口被直接引入猝灭介质，猝灭介质由3300g的注射用水、6.79g的无水碳酸钠和5.44g的无水碳酸氢钠组成，在特定温度(即，5℃)下剧烈搅拌(1200rpm)。
经过5小时猝灭，形成的分散体穿过由45和250μm筛目尺寸的筛子组成的不锈钢筛柱。以2000ml的注射用水和800ml乙醇的溶液仔细地清洗在45μm筛子上留存的微粒，以去除没有被封装的利培酮碱。最后，最终步骤包括生产的微粒的收集和干燥，在20℃下和10mbar下持续大约72小时。
颗粒尺寸分布(PSD)分析
使用Malvern Master Sizer 2000Hydro2000S通过激光衍射测量颗粒尺寸分布。平均颗粒尺寸表示为以微米的体积平均直径。
载药量分析
25mg的含有利培酮的微粒被加入50ml的乙腈中，并经受10min的超声以促进溶解。然后通过PTFE亲水的0.45μm针筒式滤器过滤溶液。使用反相HPLC岛津仪器在下述条件下评估利培酮负载：柱，XTerra RP18μm，4.6×150mm；流动相，45/55乙腈/磷酸缓冲液，pH7.8；柱温，30℃；流速，1mL/min；进样量，10μL；检测，UV 278nm；运行时间，8min。校准标准曲线范围从20至240μg/mL的溶解在乙腈中的利培酮。载药量表示为关于微粒的％重量。
平均分子量测量
使用配有串联的2个PLgel 5μm Mixed-D 300×7.5mm的柱子和折射率(RI)检测器的Agilent Model GPC50Plus系统通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定微粒的分子量。流动相是流速1ml/min的THF，并且柱温是30℃。对于样品分析，将10-15mg的微粒溶解在5mL的THF中，并且在搅拌下放置溶液过夜。取出2ml，通过40μm的PTFE过滤器过滤并分析。进样量是100μΙ。使用Cirrus软件执行数据收集和分析。MW范围在162和371100之间的聚苯乙烯标准品用于校准。
API消耗指数
对于API消耗指数的测量，在衰减全反射(ATR)模式下在从550至4000cm-1的波数范围内以4cm-1的分辨率对微球的干燥粉末进行中红外光谱。每个光谱为100次扫描的平均。使用配有单个的45°反射金刚石ATR配件(SensIR的Dura Sampl IR2)的傅立叶变换仪器(Bruker Optics的Equinox 55)。该技术的穿透(因此，取样)深度是大约5μm。针对λ依赖的穿透深度校正吸收光谱并且显示在所谓的ATR吸收形式中。对比聚合物基质带的整体强度(1850-1680cm-1)与1680-1505cm-1范围内的API相关带的经验指示已发展到提供表面消耗现象的半定量估计。
体外释放方法
使用作为释放介质的含有0.03％的叠氮化钠的pH为7.4的1000ml的盐水缓冲液在USP-II装置(Distek溶解装置)中进行体外释放研究。温度控制在37℃并且桨叶速度设定在100rpm。适量的含有24mg的利培酮药物的颗粒被转移进入确保沉下条件的容器中(利培酮在pH 7.4的磷酸缓冲液中溶解度是0.22mg/ml)。对于药物负载测量，以24小时至960小时的特定时间间隔取样，并且通过使用相同的条件对取出的样品的RP-HPLC分析测量％药物释放。

Claims (8)

1.用于制备聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形释放曲线，所述方法包括如下步骤：
a.通过将所述PLGA聚合物和利培酮溶解在有机溶剂中制备内部油相，其中所述内部油相中的聚合物浓度在5-8％w/w的范围内；
b.制备由水、聚乙烯醇(PVA)、水性缓冲溶液和用于油相的相同的有机溶剂组成的外部水相，所述水性缓冲溶液用以调整pH至利培酮呈现较低溶解度的值，其中加入所述外部相的有机溶剂的量足以使所述外部相饱和；
c.通过机械搅拌或使用高剪切均化器将所述内部相乳化进入所述外部相；
d.将所述乳液转移进入温度设定在5℃和恒温控制的猝灭介质中；
e.分离得到的硬化的微粒，并且任选地清洗所述微粒；
f.在单一干燥步骤中干燥所述微粒，没有进一步清洗和/或干燥步骤；和
g.其中步骤a中5-8％w/w的范围内的内部油相中的聚合物浓度，步骤b的饱和的外部相，和步骤d中5℃的猝灭介质温度的组合导致具有利培酮的S形释放曲线的微粒，如步骤f中所述的没有任何另外的干燥和/或清洗步骤。
2.用于制备聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形释放曲线，所述方法包括如下步骤：
a.通过将PLGA聚合物和利培酮溶解在有机溶剂中制备具有10-1000cP的粘度的内部油相，其中所述内部油相中的所述聚合物浓度在5-40％w/w的范围内；
b.制备由水、聚乙烯醇(PVA)、水性缓冲溶液和用于油相的相同的有机溶剂组成的外部水相，所述水性缓冲溶液用以调整pH至利培酮呈现较低溶解度的值，其中加入所述外部相的有机溶剂的量足以使所述外部相饱和；
c.通过机械搅拌或使用高剪切均化器将所述内部相乳化进入所述外部相；
d.将所述乳液转移进入温度设定在30-40℃范围内和恒温控制的猝灭介质中，
e.分离得到的硬化的微粒，并且任选地清洗所述微粒；
f.在单一干燥步骤中干燥所述微粒，没有进一步清洗和/或干燥步骤；和
g.其中步骤b中饱和的外部相和步骤d中30-40℃范围内的猝灭介质温度的组合导致具有利培酮的S形释放曲线的微粒，如步骤f中所述的没有任何另外的干燥和/或清洗步骤。
3.用于制备聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形释放曲线，所述方法包括如下步骤：
a.通过将所述PLGA聚合物和利培酮溶解在有机溶剂中制备具有10-1000cP的粘度的内部油相，其中所述内部油相中的所述聚合物浓度在5-40％w/w的范围内；
b.制备由水、聚乙烯醇(PVA)、水性缓冲溶液和用于油相的相同的有机溶剂组成的外部水相，所述水性缓冲溶液用以调整pH至利培酮呈现较低溶解度的值，其中加入的有机溶剂的量是可溶解在水相的体积中的所述溶剂的量的2-10倍，从而形成过饱和的外部相；
c.通过机械搅拌或使用高剪切均化器将所述内部相乳化进入所述外部相；
d.将所述乳液转移进入温度设定在5℃和恒温控制的猝灭介质中；
e.分离得到的硬化的微粒，并且任选地清洗所述微粒；
f.在单一干燥步骤中干燥所述微粒，没有进一步清洗和/或干燥步骤；和
g.其中步骤b中过饱和的外部相和步骤d中5℃的猝灭介质温度的组合导致具有利培酮的S形释放曲线的微粒，如步骤f中所述的没有任何另外的干燥和/或清洗步骤。
4.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中将所述猝灭介质的体积控制在溶解乳液油质微液之外的所有有机溶剂所需的体积的0.7至3倍。
5.根据权利要求2或3中任一项所述的方法，其中PLGA聚合物的浓度为5-15％，其提供10-100cP的溶液粘度。
6.根据权利要求3所述的方法，其中有机溶剂的量是可溶解在所述水相的体积中的所述溶剂的量的4至6倍。
7.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中S形释放是体外释放曲线，其特征为初始的延滞期、陡峭的中间释放期和平坦的最终释放期，使用含有0.03％的叠氮化钠的1000ml的pH 7.4的盐水缓冲液作为释放介质，并且温度控制在37℃以及桨叶速度设定在100rpm在USP-II设备中测定。
8.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中当溶解是在使用含有0.03％的叠氮化钠的1000ml的pH 7.4的盐水缓冲液作为释放介质，并且温度控制在37℃以及桨叶速度设定在100rpm在USP-II设备中测定时，S形释放相当于在20天内小于10％，在30天内35-80％和在至多第34天内大于80％的药物释放。
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