KR101208381B1 - 인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도 - Google Patents

인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 엑세나타이드)의 현탁 제형이 기재되어 있다. 현탁 제형은 (i) 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 비히클 (여기서, 상기 비히클은 점성 유체 특징을 나타냄), 및 (ii) 인슐린자극 펩티드를 포함하는 입자 제형 (여기서, 펩티드는 비히클 중에 분산됨)을 포함한다. 상기 입자 제형은 추가로 하나 이상의 안정화제, 예를 들어, 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 및 완충제를 포함하는 안정화 성분을 포함한다. 현탁 제형을 전달하기 위한 장치 및 이용 방법도 또한 기재되어 있다.
[도 3]
Figure 112009063031354-pct00001
인슐린자극 펩티드

Description

인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도 {SUSPENSION FORMULATIONS OF INSULINOTROPIC PEPTIDES AND USES THEREOF}
관련 출원과 상호참조
본 출원은 2007 년 4 월 23 일에 청구된 미국 가출원 연속출판물 제 60/926,005호, 및 2008 년 3 월 28 일에 청구된 미국 가출원 연속출판물 제 61/072,202호의 이익을 청구하고, 이 출원이 본원에서 전체로 참조로서 포함된다.
기술분야
본 발명은 약학적 연구 및 개발에 적용되는 유기 화학, 제형 화학, 및 펩티드 화학에 관한 것이다. 본 발명의 국면은 질환 또는 병태의 치료를 위해 포유 동물에서 사용되는 인슐린자극 펩티드의 현탁 제형을 제공한다.
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)은 중요한 호르몬이고, 인간 전구글루카곤(proglucagon) 분자의 일부분이다. GLP-1 은 펩티다아제 (디펩티딜펩티다아제 IV 또는 DPP-IV)에 의해 신속하게 신진대사된다. GLP-1의 일부분인 글루카곤-유사 펩티드-1 (7-36) 아미드 (글루카곤-유사 인슐린자극 펩티드, 또는 GLIP)는 생리학적 농도에서 인슐린 방출을 촉진하는 위장 펩티드이다 (Gutniak M. 등, N Engl J Med. 1992 May 14;326(20):1316-22). GLP-1 및 GLP-1 (7-36)아미드는 인크레틴이다. 인크레틴은 식사 후 베타 세포로부터 방출되는 인슐린의 양을 증가시키는 위장 호르몬이다.
음식물 섭취, 뿐만아니라 교감 신경계의 자극은 포유동물의 소장에서 GLP-1의 분비를 자극한다. 추가로, GLP-1 이 인슐린의 제조 및 분비, 소마토스타틴의 방출, 인슐린 민감성 증가에 의한 포도당 이용(glucose utilization)을 자극하고, 동물 연구에 있어서, 또한 베타-세포 기능 및 증식을 자극한다.
GLP-1 (7-36)아미드 및 GLP-1(7-37)이 제 2 형 당뇨병 환자의 공복 고혈당증을 정상화한다 (Nauck, M.A. 등, Diabet. Med. 15(11):937-45(1998)).
익센딘(Exendin)-4 는 미국 독도마뱀(Heloderma suspectum) 독액에서 정제된 인크레틴 모방체 (즉, 이는 인크레틴의 생리학적 효과를 모방함)이고 (Eng, J. 등, J. Biol. Chem. 267:7402-05 (1992)), 인크레틴 호르몬 GLP-1(7-36)아미드와의 구조적 관계를 나타낸다. 익센딘-4 및 끝이 잘린 익센딘-(9-39)아미드는 특정적으로 인슐린종-유래의 세포 및 폐막 상에서 GLP-1 수용체와 상호작용한다 (Goke R 등, J Biol Chem. 268:19650-55 (1993)). 익센딘-4 는 인간 GLP-1 과 대략 53%의 상동이다 (Pohl, M. 등, J Biol Chem. 273:9778-84 (1998)). 그러나, GLP-1 과 달리, 익센딘-4 는 DPP-IV 에 의한 분해에 대해 저항성이다. 글리신 치환이 DPP-IV 에 의한 분해에 대한 저항성을 부여한다 (Young, A.A. 등, Diabetes 48(5):1026-34(1999)).
발명의 개요
본 발명은 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁 제형, 뿐만아니라 상기 제형을 포함하는 장치, 상기 제형 및 장치를 제조하는 방법, 및 이의 이용 방법에 관한 것이다.
하나의 국면에서, 본 발명은 인슐린자극 펩티드, 및 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 및 무기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁 제형에 관한 것이다. 현탁 제형은 추가로 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함한다. 현탁 비히클은 점성 유체 특징을 나타내고, 입자 제형은 상기 비히클 중에서 분산된다.
한 구현예에서, 상기 현탁 제형은 인슐린자극 펩티드, 이당류 (예를 들어, 수크로오스), 메티오닌, 및 완충제 (예를 들어, 시트레이트)를 포함하는 입자 제형, 및 하나 이상의 피롤리돈 중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈) 및 하나 이상의 용매 (예를 들어, 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 또는 이의 혼합물)을 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함한다.
인슐린자극 펩티드의 예는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 엑세나타이드(exenatide), 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 구현예에서, 인슐린자극 펩티드가 GLP-1 (7-36)아미드이다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 인슐린자극 펩티드가 엑세나타이드이다.
본 발명의 입자 제형은 예를 들어, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 입자 제형은 예를 들어, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 무기 화합물 NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2, 및 MgCl2 를 추가로 포함할 수 있다.
입자 제형 중의 하나 이상의 안정화제는 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 마니톨, 셀로비오스, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 탄수화물을 포함할 수 있다.
입자 제형 중의 하나 이상의 안정화제는 예를 들어, 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 프로필 갈레이트(gallate), 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 항산화제를 포함할 수 있다.
입자 제형 중의 하나 이상의 안정화제는 아미노산을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 현탁 비히클의 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 현탁 비히클을 제형화하기 위해 존재할 수 있는 중합체의 예는 피롤리돈 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈)이다. 바람직한 구현예에서, 중합체는 피롤리돈이고, 용매는 벤질 벤조에이트이다.
상기 현탁 제형은 전형적으로 약 10 중량% 미만, 바람직한 구현예에서는 약 5 중량% 미만의 전체 수분 함량을 가진다.
이식가능한 약물 전달 장치는 본 발명의 현탁 제형을 포함하고 전달하는데 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 장치는 삼투성 전달 장치이다.
본 발명의 현탁 제형은 치료를 필요로하는 대상의 임의 다수의 질환 상태 또는 병태, 예를 들어, 제 2 형 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 이식가능한 약물 전달 장치는 약 1 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 실질적으로 일정한 속도로 본 발명의 현탁 제형을 전달한다. 상기 장치는 예를 들어 통상적인 위치에서 피하에 주입될 수 있다.
본 발명은 또한 현탁 제형, 입자 제형, 현탁 비히클, 및 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 장치를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 상기 및 다른 구현예가 본원의 개시물의 관점에서 당업자에게 즉시 발견될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1A 및 1B 는 2개의 예시의 인슐린자극 펩티드 서열을 나타낸다: 도 1A, 글루카곤-유사 펩티드 1 (7-36) 아미드 (GLP-1 (7-36)아미드) (SEQ ID NO:1), 및 도 1B, 합성 엑세나타이드 펩티드 (SEQ ID NO:2).
도 2 는 DUROS® 장치(ALZA 사, Mountain View CA, Intarcia Therapeutics, Inc. 에 라이센스됨, Hay ward CA)로부터 엑세나타이드의 연속 전달에 의해 치료된 시험 동물의 군 평균 체중에 대한 자료를 나타낸다 . 상기 도면에서, 수직 축은 g 의 평균 체중 (체중 (g))이고, 수평 축은 일 (Day)이다. 군 1 의 비만형 동물 (닫힌 다이아몬드)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 0 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 대조군이었다. 군 2 의 동물 (닫힌 정사각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 비만형 동물이었다. 군 3 의 동물 (닫힌 삼각형)은 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 마른형 동물이었다.
도 3 은 DUROS® 장치로부터 엑세나타이드의 연속 전달에 의해 치료된 시험 동물의 군 평균 혈당 농도에 대한 자료를 나타낸다. 상기 도면에서, 수직 축은 mg/dL의 평균 혈당 (혈당 (mg/dL))이고, 수평 축은 일 (Day)이고, 여기서 각각의 일은 3개의 연관된 혈당 값 (A, B, C)을 가진다. 제 -1A일은 단식 혈당 값이고, 제 8A일은 단식 혈당 값이다. 군 1 의 비만형 동물 (닫힌 다이아몬드)은 1일 당 0 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 대조군이었다. 군 2 의 동물 (닫힌 사각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 비만형 동물이었다. 군 3 의 동물 (닫힌 삼각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 마른형 동물이었다.
도 4 는 DUROS® 장치로부터 엑세나타이드의 연속 전달에 의해 치료된 시험 동물의 군 평균 HbA1c 값에 대한 자료를 나타낸다. 도면에서, 수직 축은 평균 백분율 HbA1c (HbA1c (%))이고, 수평 축은 일 (Day)이다. 군 1 의 비만형 동물 (닫힌 다이아몬드)는 1 일 당 0 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 대조군이었다. 군 2 의 동물 (닫힌 사각형)은 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 비만형 동물이었다. 군 3 의 동물 (닫힌 삼각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 마른형 동물이었다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 출판물, 및 특허 출원이, 각각의 개별 특허, 출판물 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 특정적 및 개별적으로 제시되는 것과 같이 본원에서 참조로 포함된다.
1.0.0 정의
본원에서 사용된 전문용어는 단지 특정한 구현예를 기술하기 위한 것이고, 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 상기 명세서와 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현들은 문맥에서 명백하게 제시하지 않는 한, 복수 지시물을 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, "용매"로 언급된 것은 상기 용매 2개 이상의 조합물을 포함하고, "펩티드"로 언급된 것은 하나 이상의 펩티드, 펩티드 혼합물 등을 포함한다.
별도로 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술용어 및 과학용어는 발명이 관련된 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에서 기재된 바와 유사하거나 또는 동일한 기타 방법 및 재료는 본 발명의 실행시 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법은 본원에서 기재되어 있다.
본 발명을 기재하고 청구하는데 있어서, 하기 전문용어는 하기 제시되는 정의에 따라 사용될 것이다.
"펩티드," "폴리펩티드," 및 "단백질"이라는 상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 전형적으로 2개 이상의 아미노산(예를 들어, 가장 전형적으로 L-아미노산, 그러나 또한 예를 들어, D-아미노산, 변형된 아미노산, 아미노산 유사체, 및/또는 아미노산 모방체를 포함함)의 사슬을 포함하는 분자를 의미한다. 펩티드는 또한 아미노산 사슬을 변형시키는 추가의 기, 예를 들어, 번역후 변형에 의해 첨가된 관능기를 포함할 수 있다. 번역후 변형의 예는 아세틸화, 알킬화 (메틸화를 포함), 비오티닐화, 글루타밀화, 글리실화, 글리코실화, 이소프레닐화, 리포일화, 포스포판테테이닐화, 인산화, 셀렌화(selenation), 및 C-말단 아미드화를 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 펩티드라는 용어는 또한 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단의 변형을 포함하는 펩티드를 포함한다. 말단 아미노기의 변형의 예는 des-아미노, N-저급 알킬, N-디-저급 알킬, 및 N-아실 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 말단 카르복시기의 변형은 아미드, 저급 알킬 아미드, 디알킬 아미드, 및 저급 알킬 에스테르 변형 (예를 들어, 여기서 저급 알킬은 C1-C4 알킬임)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
펩티드 사슬의 한쪽 말단에서 말단 아미노산이 전형적으로 자유 아미노기 (즉, 아미노 말단)를 가진다. 사슬의 다른쪽 말단에서 말단 아미노산은 전형적으로 자유 카르복시기 (즉, 카르복시 말단)를 가진다. 전형적으로, 펩티드를 이루는 아미노산은 아미노 말단에서 시작하여, 펩티드의 카르복시 말단의 방향으로 증가되도록 차례대로 계수된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "아미노산 잔기"는 아미드 결합에 의한 펩티드 또는 아미드 결합 모방체로 혼입되는 아미노산을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "인슐린자극"은 인슐린의 생성 및/또는 활성을 자극하거나 또는 이에 영향을 미칠 수 있는 화합물, 예를 들어 펩티드 (예를 들어, 인슐린자극 호르몬)의 가능성을 의미한다. 상기 화합물은 전형적으로 대상의 인슐린 분비 또는 생합성을 자극한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "인슐린자극 펩티드"는 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1), 그리고 이의 유도체 및 유사체, 및 엑세나타이드, 그리고 이의 유도체 및 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비히클"은 화합물을 운반하는 데 사용되는 매체를 의미한다. 본 발명의 비히클은 전형적으로 중합체 및 용매와 같은 성분을 포함한다. 본 발명의 현탁 비히클은 전형적으로 폴리펩티드 입자의 현탁 제형을 제조하기 위해 사용되는 용매 및 중합체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "상분리"는 현탁 비히클이 수성 환경과 접촉한 경우와 같은, 현탁 비히클 중 다중 상 (예를 들어, 액체 또는 겔 상)의 형성을 의미한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 현탁 비히클은 대략 10% 미만의 물을 가지는 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 제형화된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "단일상"은 전부 물리적 및 화학적으로 균일한 고체, 반고체, 또는 액체 균질계를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "분산"은 화합물, 예를 들어, 펩티드를 현탁 비히클 중에 용해, 분산, 현탁 또는 달리 분배하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "화학적 안정성"은 화학적 경로, 예컨대 탈아미드화 (통상적으로 가수분해에 의함), 응집 또는 산화에 의해 한정된 기간에 걸쳐서 생성된 허용 백분율의 분해 생성물 제형으로 형성되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "물리적 안정성"은 허용 백분율의 응집물 (예를 들어, 이량체 및 기타 더욱 높은 분자량 생성물)의 제형으로 형성되는 것을 의미한다. 추가로, 물리적으로 안정한 제형은 그 물리적 상태를 예를 들어, 액체에서 고체로, 또는 비결정질 형태에서 결정질 형태로 바꾸지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "점성도"는 본질적으로 하기와 같은 전단 응력(shear stress) 대 전단율(shear rate)의 비로부터 결정된 값을 전형적으로 의미한다 (예를 들어, Considine, D.M. & Considine, G.D., Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, VanNostrand, Reinhold, NY, 1984 참조):
F/A = μ* V/L (식 1)
[식 중, F/A = 전단 응력 (단위면적 당 힘),
μ = 비례 상수 (점성도), 및
V/L = 층 두께 당 속도 (전단율)].
상기 관계식으로부터, 전단 응력 대 전단율의 비가 점성도를 정의한다. 전단 응력 및 전단율의 측정이 선택된 조건 (예를 들어, 약 37℃의 온도) 하에 수행된 평행판 유변물성측정법(rheometery)을 사용하여 전형적으로 측정된다. 점성도의 측정을 위한 다른 방법은 점도계, 예를 들어, Cannon-Fenske 점도계, Cannon-Fenske 불투명 용액용 Ubbelohde 점도계, 또는 Ostwald 점도계를 사용하여 동적 점성도를 측정하는 것을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 현탁 비히클은 보관 및 전달 방법, 예를 들어, 이식가능한 약물 전달 장치에서의 사용 동안에 이에 현탁된 입자 제형이 침전되는 것을 방지하기에 충분한 점성도를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비수성"은 예를 들어, 전형적으로 약 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 4 중량% 미만의 현탁 제형의 전체 수분 함량을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상"은 비-인간 영장류 예컨대 붉은털원숭이(rhesus macaque), 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종을 포함하는 인간 및 기타 영장목; 농장 동물, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 사육 포유동물, 예컨대 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 쥐, 래트 및 기니 피그를 포함하는 실험실 동물; 사육, 야생 및 사냥새, 예컨대 닭, 칠면조 및 기타 순계류의 새, 오리, 거위 등을 포함하는 조류를 제한 없이 포함하는 척색동물문 아문의 임의 일원을 의미한다. 상기 용어는 특정한 연령을 나타내지 않는다. 이에 따라, 성체 및 갓 태어난 개체 둘다를 포함할 것이다.
목적하는 유익한 효과를 야기하기 위해 대상에 전달되는 임의 치료적 활성 물질을 의미하는 용어 "약물" "치료제", 및 "유익제"는 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 약물은 인슐린자극 펩티드, 예를 들어, GLP-1, 엑세나타이드, 및 이의 유도체 또는 유사체이다. 본 발명의 장치 및 방법은 폴리펩티드 그리고 소분자 및 이의 조합물의 전달에 충분히 적합하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "삼투성 전달 장치"는 전형적으로 하나 이상의 유익제 (예를 들어, 인슐린자극 펩티드)를 대상으로 전달하는데 사용되는 장치를 의미하고, 여기서, 장치는 예를 들어, 현탁 제형 (예를 들어, 인슐린자극 펩티드를 포함함) 및 삼투성 제제 제형을 포함하는 루멘을 가지는 저장기 (예를 들어, 티타늄 합금으로부터 제조됨)를 포함한다. 루멘에 위치한 피스톤 조립체는 삼투성 제제 제형으로부터 상기 현탁 제형을 단리한다. 반투과성 막은 삼투성 제제 제형에 인접한 저장기의 제 1 말단부에 위치하고, 유동 조절기 (이는 현탁 제형이 장치를 빠져나가는 전달 구멍을 정의함)는 현탁 제형에 인접한 저장기의 제 2 말단부에 위치한다. 전형적으로, 삼투성 전달 장치는 대상 내에, 예를 들어, 피하에 (예를 들어, 상박(upper arm)의 내부, 외부 또는 후면으로; 또는 복부 면적에) 이식된다.
2.0.0 본 발명의 일반적 개요
본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 특정 유형의 약물 전달, 특정 유형의 약물 전달 장치, 특정 공급원의 펩티드, 특정한 용매, 특정한 중합체 등에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 하는데, 이는 상기 상세한 내용의 이용이 본 명세서의 교시에 의하여 선택될 수 있기 때문이다. 또한 본원에서 사용되는 전문용어는 본 발명의 특정한 구현예만을 기술하기 위한 것이고, 제한적이지 않을 것임을 이해해야 한다.
하나의 국면에서, 본 발명은 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁 제형에 관한 것이다. 상기 입자 제형은 인슐린자극 펩티드 및 하나 이상의 안정화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 안정화제는 전형적으로 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 및 완충제로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 현탁 비히클은 전형적으로 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클이다. 상기 현탁 비히클은 점성 유체 특징을 나타낸다. 입자 제형은 비히클에서 균일하게 분산된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 인슐린자극 펩티드는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 의 유도체 (예를 들어, GLP-1(7-36)아미드), 또는 GLP-1 의 유사체이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 인슐린자극 펩티드는 엑세나타이드, 엑세나타이드의 유도체, 또는 엑세나타이드의 유사체이다.
본 발명의 입자 제형은 전형적으로 하나 이상의 하기 안정화제를 포함한다: 하나 이상의 탄수화물 (예를 들어, 이당류, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 셀로비오스, 및 이의 혼합물); 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 부틸화된 히드록실톨루엔, 및 이의 혼합물); 및 하나 이상의 완충제 (예를 들어, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물). 바람직한 구현예에서, 상기 입자 제형은 인슐린자극 펩티드, 수크로오스, 메티오닌, 및 시트레이트 완충제를 포함한다. 인슐린자극 펩티드 대 수크로오스 + 메티오닌의 비는 전형적으로 약 1/20, 약 1/10, 약 1/5, 약 1/2, 약 5/1, 약 10/1, 또는 약 20/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1 이다. 입자 제형은 바람직하게는 분무건조에 의해 제조된 입자 제형이고, 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 이하의 낮은 수분 함량을 가진다. 또다른 구현예에서, 상기 입자 제형은 냉동건조될 수 있다.
본 발명의 현탁 비히클은 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함한다. 바람직하게는 상기 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 상기 용매는 라우릴 락테이트 또는 벤질 벤조에이트이다. 바람직하게는 상기 중합체는 피롤리돈이다. 일부 구현예에서, 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 전형적으로 대략의 평균 분자량 범위가 7,900 ~ 10,800 인 폴리비닐피롤리돈 K-17)이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 용매는 본질적으로 벤질 벤조에이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진다.
상기 현탁 제형은 전형적으로 예를 들어, 약 10 중량% 이하, 바람직한 구현예에서는 약 5 중량% 이하의 낮은 전체 수분 함량을 가진다.
또다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 현탁 제형을 포함하는 이식가능한 약물 전달 장치에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 약물 전달 장치는 삼투성 전달 장치이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 현탁 제형, 그리고 본 발명의 현탁 제형이 로딩된 삼투성 전달 장치를 제조하는 방법을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 현탁 제형을 삼투성 전달 장치의 저장기로 로딩하는 것을 포함하는 삼투성 전달 장치를 제조하는 방법을 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 삼투성 전달 장치로부터 본 발명의 현탁 제형을 실질적으로 일정한 속도로 전달하는 것을 포함하는, 당뇨병 치료가 필요한 대상의 당뇨병 (예를 들어, 제 2 형 진성 당뇨병 또는 임신성 당뇨)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 전형적으로 상기 현탁 제형은 약 1 개월 내지 약 1 년, 바람직하게는 약 3 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 전달된다. 상기 방법은 본 발명의 현탁 제형이 로딩된 삼투성 전달 장치를 대상에 피하 삽입하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 국면에서, 본 발명은 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 억제하고, 위 배출을 늦추고, 당뇨병 관련 장애를 치료하고, 고혈당증을 치료하고, 비만을 치료하고, 식욕을 조절하고, 체중을 감소하고, 위장 운동성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
2.1.0 제형 및 조성물
2.1.1 입자 제형
하나의 국면에서, 본 발명은 인슐린자극 펩티드, 예를 들어, GLP-1 또는 엑세나타이드의 현탁 제형을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 현탁 제형은 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 비히클을 포함한다. 상기 비히클은 바람직하게는 점성 유체 특징을 나타낸다. 상기 펩티드 성분은 비히클에 분산되는 입자 제형 내에 인슐린자극 펩티드를 포함한다. 전형적으로, 상기 입자 제형은 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 및 무기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제 성분을 포함하는 안정화 성분을 포함한다.
본 발명의 실행시 유용한 인슐린자극 펩티드는 GLP-1 및 엑세나타이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
Bell, G. I. 등 (Nature 302:716-718 (1983))이 전구글루카곤 (Lund 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:345-349 (1982); Patzelt 등, Nature, 282:260-266 (1979))은 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1), 및 글루카곤-유사 펩티드 2 (GLP-2)로 지정된 3개의 분리된, 매우 상동인 펩티드 영역을 포함하였음을 밝혀냈다. Lopez 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:5485-5489 (1983))은 GLP-1 의 펩티드 서열이 37 아미노산의 서열이었고, GLP-2 의 펩티드 서열이 34 아미노산의 서열이었음을 밝혀냈다.
래트 전전구글루카곤(preproglucagon) 구조의 연구는 글루카곤, GLP-1, 및 GLP-2 의 형성을 야기하는 단백질 가수분해 분열의 유사한 패턴을 나타냈다 (Heinrich, G. 등, Endocrinol., 115:2176-2181 (1984)). 인간, 래트, 소과의 동물, 및 햄스터의 GLP-1 의 서열이 동일한 것으로 밝혀졌다 (Ghiglione, M. 등, Diabetologia, 27:599-600 (1984)).
전전구글루카곤 분열은 우선 GLP-1(1-37), 불량한 인슐린자극 활성을 가지는 37 아미노산 펩티드를 생성한다. 아미노산 잔기 6 과 7 사이의 펩티드 결합의 후속적 분열은 GLP-1(7-37) 으로 지칭되는 생물학적으로 활성인 GLP-1 을 생성한다 (GLP-1(7-37)의 아미노 말단이 번호 7 로 지명되고, 카르복시 말단이 번호 37 로 지명되는 관행에 의함). 포유동물에서 생성되는 대략 80%의 GLP-1(7-37)은 L-세포 중 말단 글리신 잔기의 제거 후, C-말단에서 아미드화되어, GLP-1 (7-36)아미드를 생성한다. 유리산 GLP-1(7-37), 및 상기 아미드, GLP-1 (7-36)아미드의 생물학적 효과 및 대사전환은 본질적으로 동일하다. GLP-1 (7-36)아미드의 서열이 도 1A 에 나타내어진다.
GLP-1 (펩티드의 3 가지 형태, GLP-1(1-37), GLP-1(7-37) 및 GLP-1 (7-36)아미드, 그리고 GLP-1 의 유사체를 포함함) 이 세포에 의한 포도당 흡수를 유도하고, 혈청 당 수치의 감소를 야기하는 인슐린의 분비를 자극하는 것으로 나타났다 (즉, 이는 인슐린자극성임) (예를 들어, Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)). 또다른 GLP-1 유사체는 리라글루티드(liraglutide)이고, 이는 장기간-작용하는 DPP-4-저항성 GLP-1 수용체 작용제이다. 리라글루티드는 GLP-1(7-37)에 대하여 97% 동일성을 갖는다. 리라글루티드는 또한 NN-2211 및 [Arg34, Lys26]-(N-엡실론-(감마-Glu(N-알파-헥사데카노일))-GLP-1(7-37)로 불린다 (예를 들어, 미국 특허 제 6,969,702 호 참조).
인슐린자극 작용을 나타내는 수많은 GLP-1 유도체 및 유사체가 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,118,666호; 제 5,120,712호; 제 5,512,549호; 제 5,545,618호; 제 5,574,008호; 제 5,574,008호; 제 5,614,492호; 제 5,958,909호; 제 6,191,102호; 제 6,268,343호; 제 6,329,336호; 제 6,451,974호; 제 6,458,924호; 제 6,514,500호; 제 6,593,295호; 제 6,703,359호; 제 6,706,689호; 제 6,720,407호; 제 6,821,949호; 제 6,849,708호; 제 6,849,714호; 제 6,887,470호; 제 6,887,849호; 제 6,903,186호; 제 7,022,674호; 제 7,041,646호; 제 7,084,243호; 제 7,101,843호; 제 7,138,486호; 제 7,141,547호; 제 7,144,863호; 및 제 7,199,217호). 따라서, 본원의 용이한 검토를 위해, 인슐린자극 활성을 가지는 GLP-1 유도체 및 유사체의 군은 공동으로 GLP-1 이라고 칭해진다.
위 저해 펩티드 (GIP)도 또한 인슐린자극 펩티드이다 (Efendic, S. 등, Horm Metab Res. 36:742-6 (2004)). GIP 는 흡수된 지방 및 탄수화물에 반응하여 십이지장 및 공장의 점막에 의해 분비되는 호르몬으로서, 췌장을 자극하여 인슐린을 분비한다. GIP 는 또한 포도당-의존 인슐린자극 폴리펩티드로서 알려져 있다. GIP 는 포도당의 존재 하에 췌장의 베타 세포에서 인슐린 분비를 자극하는 42-아미노산 위장 조절 펩티드이다 (Tseng, C 등, PNAS 90:1992-1996 (1993)).
익센딘은 독 있는 큰도마뱀의 독액으로부터 단리된 펩티드이다. 익센딘-4 는 미국 독도마뱀의 독액 중에 존재한다 (Eng, J. 등, J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990); Eng., J. 등, J. Biol. Chem., 267:7402-05 (1992); 미국 특허 제 5,424,286호). 상기 익센딘은 글루카곤-유사 펩티드 군 중 수개의 일원에 대하여 일부 서열 유사성을 가지고, 여기서, 가장 높은 상동은 GLP-1(7-36)아미드에 대하여 53% 인 것이다 (Goke 등, J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993)).
익센딘-4 는 인슐린-분비 베타-TC1 세포, 기니 피그 췌장으로부터 분산된 포상세포(acinar cell), 및 위의 벽세포 상의 GLP-1 수용체에서 작용한다. 상기 익센딘-4 펩티드는 또한 소마토스타틴 방출을 자극하고, 단리된 위에서 가스트린 방출을 저해한다 (Goke 등, J. Biol. Chem. 268:19650-55 (1993); Schepp 등, Eur. J. Pharmacol., 69:183-91 (1994); Eissele 등, Life Sci., 55:629-34 (1994)). 이의 인슐린자극 활성을 기본으로, 진성 당뇨병의 치료 및 고혈당증의 예방을 위한 익센딘-3 및 익센딘-4 의 이용이 제안되어 왔다 (미국 특허 제 5,424,286호).
인슐린자극 작용을 나타내는 다수의 익센딘-4 유도체 및 유사체 (예를 들어, 익센딘-4 작용제를 포함함)가 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,424,286호; 제 6,268,343호; 제 6,329,336호; 제 6,506,724호; 제 6,514,500호; 제 6,528,486호; 제 6,593,295호; 제 6,703,359호; 제 6,706,689호; 제 6,767,887호; 제 6,821,949호; 제 6,849,714호; 제 6,858,576호; 제 6,872,700호; 제 6,887,470호; 제 6,887,849호; 제 6,924,264호; 제 6,956,026호; 제 6,989,366호; 제 7,022,674호; 제 7,041,646호; 제 7,115,569호; 제 7,138,375호; 제 7,141,547호; 제 7,153,825호; 및 제 7,157,555호). 엑세나타이드는 익센딘-4 와 동일한 39 아미노산 서열을 가지는 합성 펩티드이다. 엑세나타이드는 포유동물의 인크레틴 호르몬 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)과 유사한 당조절 활성을 나타내는 펩티드 인크레틴 모방체이다. 인크레틴 호르몬 당 수치가 보통인 경우 또는 특별히 당 수치가 상승된 경우, 방출되는 인슐린의 양을 증가시키는 호르몬이다. 인크레틴 호르몬은 인슐린 분비에 의해 정의되는 다른 활성에 영향을 주는데, 예를 들어, 이는 글루카곤 생성을 감소시키고, 위 배출을 지연시킬 수 있다. 추가로, 인크레틴 호르몬은 인슐린 민감성을 개선시키고, 가능하게는 췌도(islet) 세포 신생을 증가시킬 수 있다.
본원의 용이한 검토를 위해, 인슐린자극 활성을 가지는 합성형 (예를 들어, 엑세나타이드), 유도체 및 유사체를 포함하는 익센딘-4 펩티드 군이 집단으로 엑세나타이드로 지칭된다.
하나의 국면에서, 본 발명은 현탁 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 인슐린자극 펩티드의 입자 제형을 제공한다. 본 발명의 인슐린자극 펩티드는 합성 또는 제조 방법에 의해 제한되지 않을 것이고, 천연공급원으로부터 수득된 것, 또는 재조합 (cDNA 로부터 생성될지 게놈 DNA로부터 생성될지), 합성, 이식유전자, 및 유전자-활성화 방법에 의해 합성 또는 제조되는 것을 포함할 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 인슐린자극 펩티드는 GLP-1 펩티드 또는 익센딘 펩티드 (상기 본원에서 기재된 바), 예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드이다. 본 발명은 또한 2개 이상의 인슐린자극 펩티드의 조합물, 예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 및 GIP 를 포함한다.
본 발명의 입자 제형은 전달 온도에서 1 개월 이상, 바람직하게는 3 개월 이상, 더욱 바람직하게는 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 12개월 이상 동안 바람직하게는 화학적 및 물리적으로 안정하다. 상기 전달 온도는 전형적으로 정상적인 사람의 체온이고, 예를 들어, 약 37℃, 또는 그보다 약간 이상, 예를 들어, 약 4O℃이다. 추가로, 본 발명의 입자 제형은 저장 온도에서 3 개월 이상, 바람직하게는 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 12 개월 이상 동안, 바람직하게는 화학적 및 물리적으로 안정하다. 저장 온도의 예는 냉장 온도, 예를 들어, 약 5℃, 또는 실온, 예를 들어, 약 25℃를 포함한다.
약 25% 미만, 바람직하게는 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 약 15% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만의 펩티드 입자의 분해 산물이 전달 온도에서 약 3 개월 후, 바람직하게는 약 6 개월 후, 바람직하게는 약 12 개월 후 그리고 저장 온도에서 약 6 개월 후, 약 12 개월 후, 바람직하게는 약 24 개월 후에 형성되는 경우, 입자 제형이 화학적으로 안정하다고 여겨질 수 있다.
약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 바람직하게는 약 3% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만의 펩티드 입자의 응집물이 전달 온도에서 약 3 개월 후, 바람직하게는 약 6 개월 후, 그리고 저장 온도에서 약 6 개월 후, 바람직하게는 약 12 개월 후에 형성되는 경우, 입자 제형이 물리학적으로 안정하다고 여겨질 수 있다.
단백질의 안정성을 보존하기 위해, 일반적으로 인슐린자극 펩티드 용액은 냉동 조건에서 유지되고, 고체 상태로 냉동건조 또는 분무건조된다. Tg (유리 전이 온도)는 안정한 펩티드 조성물을 달성하는데 있어서 고려되는 하나의 요인일 수 있다. 임의 특정한 이론에 구속되지는 않을 것이지만, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 안정화하기 위한 높은 Tg 비결정질 고체의 형성 이론은 약학적 산업에서 활용되어 왔다. 일반적으로, 비결정질 고체가 더 높은 Tg, 예컨대 100℃를 가지는 경우, 펩티드 생성물은 실온 또는 심지어 4O℃에서 저장된 경우 이동성을 갖지 않을 것인데, 그 이유는 저장 온도가 Tg 미만이기 때문이다. 분자 정보를 이용하는 계산은 유리 전이 온도가 50℃ 의 저장 온도 초과인 경우 분자에 대하여 이동성이 0 임을 나타내었다. 이동성이 없는 분자는 불안정성 문제와는 상호관련되지 않는다. Tg 는 또한 생성물 제형에서 수분 수준에 의존한다. 일반적으로, 수분이 많을수록, 조성물의 Tg 가 더 낮아진다.
따라서, 본 발명의 일부 국면에서, 더욱 높은 Tg 의 부형제가 안정성을 향상시키기 위한 단백질 제형, 예를 들어, 수크로오스 (Tg=75℃) 및 트레할로스 (Tg=11O℃)에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 입자 제형은 분무건조, 냉동건조, 탈수(desiccation), 동결-건조, 제분, 과립화, 초음파 드롭 생성(ultrasonic drop creation), 결정화, 침전, 또는 성분의 혼합물로부터 입자를 형성하는 당업계에서 이용가능한 다른 기술과 같은 공정을 사용하여 입자로 형성가능하다. 상기 입자는 바람직하게는 형상 및 크기에 있어서 실질적으로 균일하다.
전형적인 분무건조 방법은 예를 들어, 펩티드, 예를 들어, 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드)를 포함하는 분무 용액을 로딩하고, 부형제를 샘플 챔버로 안정화하는 것을 포함할 수 있다. 상기 샘플 챔버는 전형적으로 목적하는 온도, 예를 들어, 냉장 온도 내지 실온에서 유지된다. 냉장이 일반적으로 단백질의 안정성을 증진시킨다. 용액, 유제, 또는 현탁액이 유체가 액적으로 분무화되는 분무건조기로 도입된다. 액적은 회전형 분무기, 압력 노즐, 공기 노즐(pneumatic nozzle), 또는 소닉 노즐(sonic nozzle)을 사용함으로써 형성될 수 있다. 액적의 미스트(mist)는 건조 챔버 중 건조 기체와 즉시 접촉된다. 건조 기체는 액적으로부터 용매를 제거하고, 수집 챔버로부터 입자를 운반한다. 분무건조시, 수율에 영향을 줄 수 있는 요인은 입자상의 국부적인 전하 (이는 분무건조기에 대한 입자의 점착성을 증진시킬 수 있음) 및 입자의 공기역학 (이는 입자를 수집하기 어렵게 만들 수 있음)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 분무건조 공정의 수율은 부분적으로 입자 제형에 따라 달라진다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 입자는 이식가능한 약물 전달 장치에 의해 전달될 수 있는 크기로 만들어진다. 입자의 균일한 형상 및 크기는 전형적으로 상기 전달 장치로부터 지속적이고 일정한 속도의 방출을 제공하는 것을 돕고; 그러나, 비정상적 입자 크기 분포 프로파일을 가지는 입자 제제도 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 전달 구멍을 가지는 전형적인 이식가능한 삼투성 전달 장치에서, 입자의 크기는 전달 구멍의 직경의 약 30% 미만, 바람직하게는 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만이다. 삼투성 전달계에서 사용되는 입자 제형의 구현예 (여기서, 이식물(implant)의 전달 구멍 직경은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 0.5 mm의 범위임)에서, 입자 크기는 바람직하게는 약 50 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 마이크론의 범위일 수 있다. 하나의 구현예에서, 구멍은 약 0.25 mm (250 μm)이고, 입자 크기는 대략 3~5 μm 이다.
바람직한 구현예에서, 입자가 현탁 비히클에 혼입되는 경우, 전달 온도에서 약 3 개월 미만내에는 침전되지 않는다. 일반적으로 말해서, 더 작은 입자는 더 큰 입자보다 점성 현탁 비히클에서 더 낮은 침전 속도를 가지는 경향이 있다. 따라서, 마이크론크기 내지 나노크기의 입자는 전형적으로 바람직하다. 이식가능한 삼투성 전달 장치에서 사용되는 본 발명의 입자 제형의 구현예 (여기서, 이식물의 전달 구멍 직경은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 0.5 mm의 범위임)에서, 입자 크기는 바람직하게는 약 50 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 마이크론의 범위일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 입자 제형은 상기 기재한 바와 같은 하나 이상의 인슐린자극 펩티드, 하나 이상의 안정화제, 및 임의로 완충제를 포함한다. 상기 안정화제는 예를 들어, 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 또는 무기 화합물일 수 있다. 입자 제형 중 안정화제 및 완충제의 양은 안정화제 및 완충제의 활성 및 제형의 목적하는 특징을 기준으로 실험적으로 결정될 수 있다. 전형적으로, 제형 중 탄수화물의 양은 응집 관련물에 의해 결정된다. 일반적으로, 탄수화물 수준은 인슐린자극 펩티드에 결합되지 않은 과량의 탄수화물로 인하여 물의 존재 하 결정의 성장을 촉진하는 것을 방지하기 위해 너무 높아서는 안된다. 전형적으로, 제형 중 항산화제의 양은 산화 관련물에 의해 결정되지만, 제형 중 아미노산의 양은 산화 관련물 및/또는 분무건조 중 입자의 성형성(formability)에 의해 결정된다. 전형적으로, 제형 중 완충제의 양은 예비-공정처리 관련물, 안정성 관련물, 및 분무건조 중 입자의 성형성에 의해 결정된다. 완충제는 모든 부형제가 가용화된 경우 공정처리, 예를 들어 용액 제조 및 분무건조 중 인슐린자극 펩티드를 안정화시키기 위해 요구될 수 있다.
입자 제형 중에 포함될 수 있는 탄수화물의 예는 단당류 (예를 들어, 프룩토오스, 말토오스, 갈락토오스, 포도당, D-마노스, 및 소르보스), 이당류 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 및 셀로비오스), 다당류 (예를 들어, 라피노오스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 및 녹말), 및 알디톨 (비환형 폴리올; 예를 들어, 마니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨, 프라노실 소르비톨, 및 미오인스톨)을 포함하지만, 이제 제한되지는 않는다. 바람직한 탄수화물은 수크로오스, 트레할로스, 및 라피노오스와 같은 비환원당을 포함한다.
입자 제형 중 포함될 수 있는 항산화제의 예는 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 카탈라아제, 플라티나, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 프로필 갈레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
입자 제형 중에 포함될 수 있는 아미노산의 예는 아르기닌, 메티오닌, 글리신, 히스티딘, 알라닌, L-루신, 글루탐산, 이소-루신, L-트레오닌, 2-페닐아민, 발린, 노르발린, 프랄린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 아스파라긴, 시스테인, 타이로신, 라이신, 및 노르루신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아미노산은 용이하게 산화하는 것, 예를 들어, 시스테인, 메티오닌, 및 트립토판을 포함한다.
입자 제형에서 포함될 수 있는 완충제의 예는 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 포스페이트, 말레에이트, 트리스(tris), 아세테이트, 탄수화물, 및 gly-gly 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 완충제는 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 트리스를 포함한다.
입자 제형 중에 포함될 수 있는 무기 화합물의 예는 NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2, 및 MgCl2 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 상기 입자 제형은 계면활성제, 팽화제(bulking agent), 및 염과 같은 기타 부형제를 포함할 수 있다. 계면활성제의 예는 Polysorbate 20, Polysorbate 80, PLURONIC® (BASF 사, Mount Olive, NJ) F68, 및 황산나트륨 도데실 (SDS)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 팽화제의 예는 마니톨 및 글리신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 염의 예는 염화나트륨, 염화칼슘, 및 염화마그네슘을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
입자 제형 중 포함되는 모든 성분은 전형적으로 포유동물, 특히 인간에 있어서의 약학적 이용에 대해 허용가능하다.
하기 표 1 은 엑세나타이드를 포함하는 입자에 대한 입자 제형 조성물 범위의 예를 나타낸다.
[표 1]
범위 (중량%) 바람직한 범위
(중량%)		 더욱 바람직한 범위 (중량%)
현탁 제형에 로딩된 입자 0.1 내지 99.9% 1 내지 50% 5 내지 40%
입자 중
엑세나타이드 펩티드 1 내지 99% 5 내지 70% 10 내지 60%
탄수화물 0 내지 99% 2.5 내지 40% 5 내지 30%
항산화제 및/또는 아미노산 0 내지 99% 2.5 내지 30% 5 내지 30%
완충제 0 내지 99% 10 내지 80% 10 내지 70%
하나의 구현예에서, 엑세나타이드 입자 제형은 엑세나타이드 펩티드, 수크로오스 (탄수화물), 메티오닌 (항산화제), 및 나트륨 시트레이트/시트르산 (시트레이트 완충제)을 포함한다.
하기 표 2 는 GLP-1 을 포함하는 입자에 대한 입자 제형 조성물 범위의 예를 나타낸다.
[표 2]
범위 (중량%) 바람직한 범위
(중량%)		 더욱 바람직한 범위 (중량%)
현탁 제형에 로딩된 입자 0.1 내지 99.9% 1 내지 50% 10 내지 50%
입자 중
GLP-1 펩티드 1 내지 99% 5 내지 95% 30 내지 90%
탄수화물 및/또는
항산화제 및/또는 아미노산		 0 내지 99% 0.1 내지 30% 2 내지 20%
완충제 0 내지 99% 0.1 내지 50% 2 내지 30%
입자 제형의 성분에 대한 상기 중량% 범위내로, 일부 바람직한 성분 비는 하기와 같다: 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 엑세나타이드 또는 GLP-1) 대 항산화제 (예를 들어, 메티오닌) -- 1/10, 1/5, 1/2.5, 1/1, 2.5/1, 5/1, 10/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1 (상기 동일한 성분비는 인슐린자극 펩티드 대 아미노산의 비율에 적용됨); 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 엑세나타이드 또는 GLP-1) 대 탄수화물 (예를 들어, 수크로오스) -- 1/10, 1/5, 1/2.5, 1/1, 2.5/1, 5/1, 10/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1; 및/또는 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 엑세나타이드 또는 GLP-1) 대 항산화제+탄수화물 (예를 들어, 메티오닌+수크로오스) -- 1/20, 1/10, 1/5, 1/2, 5/1, 10/1, 20/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1 (상기 동일한 성분비는 인슐린자극 펩티드 대 아미노산+탄수화물의 비율에 적용됨). 본 발명은 또한 모든 상기 비율에 상응하는 범위, 예를 들어, 약 1/20 내지 약 20/1, 약 1/10 내지 약 10/1, 약 1/5 내지 약 5/1, 등, 그리고 예를 들어, 약 1/5 내지 약 3/1 등을 포함한다.
요약하여, 인슐린자극 펩티드는 고체 상태의 건조된 분말로 제형화되고, 이는 단백질 또는 펩티드의 최대 화학적 및 생물학적 안정성을 보존한다. 상기 입자 제형은 고온에서 장기간의 저장 안정성을 부여하고, 따라서, 연장된 기간 동안에 대상에 안정하고 생물학적으로 유효한 펩티드의 전달을 가능하게 한다.
건조 입자 분말의 입자 크기 분포는 예를 들어, 분무건조 또는 냉동건조 방법을 사용함으로써 잘 조절되어 (0.1 마이크론 ~ 20 마이크론), 입자 제형을 제조할 수 있다. 건조 분말의 형성을 위한 공정 파라미터는 목적하는 입자 크기 분포, 밀도, 및 표면적을 가진 입자를 생성하는데 최적이다.
입자 제형 중의 선택되는 부형제 및 완충제는 예를 들어, 하기 기능을 제공할 수 있다: 건조 분말의 밀도 변형; 펩티드의 화학적 안정성 보존; 펩티드의 물리적 안정성 유지 (예를 들어, 높은 유리 전이 온도, 및 상 대 상 전이 방지); 팽화제를 사용하여 현탁액 중의 균질한 분산액을 제조함; 선택된 용매에서 건조 분말 용해도를 조작하기 위한 소수성 및/또는 친수성의 변형; 및 공정처리 중 pH 의 조작 및 생성물 중 pH 의 유지 (용해도 및 안정성에 대한).
본 발명의 입자 제형은 전형적인 인슐린자극 펩티드로서 엑세나타이드 및 GLP-1 (7-36)아미드를 참고로 본원에서 하기 예시된다 (실시예 1 및 실시예 2 참조). 상기 실시예는 제한적이지 않을 것이다.
2.1.2 비히클 및 현탁 제형
본 발명의 하나의 국면에서, 현탁 비히클은 인슐린자극 펩티드 입자 제형이 분산되는 안정한 환경을 제공한다. 상기 입자 제형은 현탁 비히클 중에서 화학적 및 물리적으로 안정하다 (상기 기재한 바와 같음). 상기 현탁 비히클은 전형적으로 인슐린자극 펩티드를 포함하는 입자를 균일하게 현탁화하기에 충분한 점성도의 용액을 형성하는 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함한다.
현탁 비히클의 점성도는 전형적으로 보관 및 전달 방법, 예를 들어, 이식가능한 약물 전달 장치에서의 사용 동안에 입자 제형이 침전되는 것을 방지하기에 충분하다. 상기 현탁 비히클은 생물학적 환경에 반응하여 시간이 흐름에 따라 붕괴되거나 또는 부서지는 것으로 생분해성이다. 현탁 비히클의 붕괴는 하나 이상의 물리적 또는 화학적 분해 공정, 예컨대 효소 작용, 산화, 환원, 가수분해 (예를 들어, 단백질분해), 대체 (예를 들어, 이온 교환), 또는 가용성화(solubilization)에 의한 용해, 유제 또는 미셀(micell) 형성에 의해 일어날 수 있다. 현탁 비히클이 붕괴한 후, 현탁 비히클의 성분은 흡수되거나 다르게는 환자의 신체 및 주변 조직에 의해 흩어져 사라진다.
중합체가 용해된 용매는 현탁 제형의 특징, 예컨대 저장 중 인슐린자극 펩티드 입자 제형의 상태에 영향을 줄 수 있다. 용매는 생성된 현탁 비히클이 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 중합체와 조합하여 선택될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 용매는 생성된 현탁 비히클이 대략 약 10% 미만의 물을 가지는 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 중합체와 조합하여 선택될 수 있다.
상기 용매는 수혼화성이 아닌 허용가능한 용매일 수 있다. 상기 용매는 중합체가 또한 고농도, 예컨대 약 30% 초과의 중합체 농도에서 용매에 가용성이도록 선택될 수 있다. 그러나, 전형적으로 상기 인슐린자극 펩티드는 용매에 실질적으로 불용성이다. 본 발명의 실행시 유용한 용매의 예는 라우릴, 알코올, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 라우릴 락테이트, 데카놀 (또한 데실 알코올로도 불림), 에틸 헥실 락테이트, 및 장쇄 (C8 내지 C24) 지방족 알코올, 에스테르, 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 현탁 비히클에서 사용되는 용매는 "건조"할 수 있고, 여기서, 이는 낮은 수분 함량을 가진다. 현탁 비히클의 제형에 사용되는 바람직한 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 조합물을 포함한다.
본 발명의 현탁 비히클의 제형을 위한 중합체의 예는 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리락트산 또는 폴리락틱폴리글리콜산(polylacticpolyglycolic acid)), 피롤리돈 (예를 들어, 대략 2,000 내지 대략 1,000,000 범위의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 포화 알코올의 에스테르 또는 에테르 (예를 들어, 비닐 아세테이트), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 구현예에서, 중합체는 2,000 내지 1,000,000 의 분자량을 가지는 PVP 이다. 바람직한 구현예에서 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K-17 (전형적으로 대략적 평균 분자량 범위가 7,900 ~ 10,800 임)이다. 폴리비닐피롤리돈은 점성도 지수인 그의 K-값 (예를 들어, K-17)을 특징으로 할 수 있다. 현탁 비히클에서 사용되는 중합체는 하나 이상의 상이한 중합체를 포함할 수 있거나 또는 상이한 정도의 단일 중합체를 포함할 수 있다. 현탁 비히클에서 사용되는 중합체는 또한 건조하거나 또는 낮은 수분 함량을 가질 수 있다.
일반적으로 말해서, 본 발명에 따른 현탁 비히클은 목적하는 성능 특징을 기준으로 조성물이 달라질 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 현탁 비히클은 약 40% 내지 약 80% (w/w)의 중합체(들), 약 20% 내지 약 60% (w/w)의 용매(들)을 포함할 수 있다. 현탁 비히클의 바람직한 구현예는 하기 비로 조합된 중합체(들) 및 용매(들)로 형성되는 비히클을 포함한다: 약 25% 용매 및 약 75% 중합체; 약 50% 용매 및 약 50% 중합체; 약 75% 용매 및 약 25% 중합체.
상기 현탁 비히클은 뉴턴(Newtonian) 상태를 나타낼 수 있다. 상기 현탁 비히클은 전형적으로 소정의 시간 동안 입자 제형의 균일한 분산을 유지하는 점성도를 제공하도록 제형화된다. 이는 목적하는 속도로 인슐린자극 펩티드의 제어된 전달을 제공하도록 맞추어진 현탁 제형의 제조를 촉진한다. 현탁 비히클의 점성도는 목적하는 적용, 입자 체형의 크기 및 유형, 및 현탁 비히클 중 입자 제형의 로딩에 따라 달라질 수 있다. 현탁 비히클의 점성도는 사용되는 중합체 또는 용매의 상대량 또는 유형을 변경함으로써 달라질 수 있다.
상기 현탁 비히클은 약 100 포이즈(poise) 내지 약 1,000,000 포이즈, 바람직하게는 약 1,000 포이즈 내지 약 100,000 포이즈 범위의 점성도를 가질 수 있다. 상기 점성도는 37℃, 10-4/초의 전단율에서, 평행판 유량계를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 비히클의 점성도는 대략 5,000 포이즈 내지 대략 50,000 포이즈의 범위이다. 바람직한 구현예에서, 점성도 범위는 33℃에서 약 12,000 포이즈 내지 약 18,000 포이즈 이다.
상기 현탁 비히클은 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타낼 수 있고; 그러나, 전형적으로 현탁 비히클은 실질적으로 온도 함수로서 실질적으로 상분리를 나타내지 않는다. 예를 들어, 대략 O℃ 내지 대략 7O℃ 범위의 온도에서 및 온도순환, 예컨대 4℃ 로부터 37℃ 로 다시 4℃ 로의 순환시, 상기 현탁 비히클은 전형적으로 상분리를 나타내지 않는다.
상기 현탁 비히클은 건조 조건 하, 예컨대 건조 상자내에서 중합체와 용매를 조합함으로써 제조될 수 있다. 상기 중합체 및 용매는 승온, 예컨대 대략 4O℃ 내지 대략 7O℃에서 조합될 수 있고, 액화되고 단일상을 형성할 수 있게 한다. 상기 구성요소는 건조 구성요소로부터 제조되는 기포를 제거하기 위해 진공 하에 배합될 수 있다. 상기 구성요소는 대략 40 rpm의 속도로 설정된, 2중 나선형 블레이드(blade) 또는 유사한 믹서(mixer)와 같은 통상적인 믹서를 사용하여 조합될 수 있다. 그러나, 더욱 높은 속도가 또한 상기 구성요소를 혼합하는데 사용될 수 있다. 구성요소의 액체 용액이 달성되면, 상기 현탁 비히클이 실온으로 냉각될 수 있다. 시차주사열량계 (DSC)가 현탁 비히클이 단일상인 것을 확실히 하도록 사용될 수 있다. 추가로, 비히클의 성분 (예를 들어, 용매 및/또는 중합체)이 과산화물을 실질적으로 줄이거나 또는 실질적으로 제거하기 위해 처리될 수 있다 (예를 들어, 메티오닌을 이용한 처리에 의함; 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2007-0027105 호 참조).
인슐린자극 펩티드를 포함하는 입자 제형이 현탁 비히클에 첨가되어, 현탁 제형을 형성한다. 상기 현탁 제형은 입자 제형을 현탁 비히클 중에 분산시켜 제조될 수 있다. 상기 현탁 비히클은 가열될 수 있고, 건조 조건 하에 이 현탁 비히클에 입자 제형을 첨가할 수 있다. 상기 구성요소가 승온, 예컨대 약 4O℃ 내지 약 7O℃에서 진공 하에 혼합될 수 있다. 상기 구성요소는 현탁 비히클 중 입자 제형의 균일한 분산을 달성하기에 충분한 속도, 예컨대 약 40 rpm 내지 약 120 rpm 그리고 충분한 양의 시간, 예컨대 약 15 분으로 혼합될 수 있다. 상기 믹서는 2중 나선형 블레이드 또는 기타 적합한 믹서일 수 있다. 생성된 혼합물을 믹서로부터 제거하고, 물이 현탁 제형에 악영향을 주는 것을 방지하기 위해 건조 용기로 밀봉하고, 추가의 사용, 예를 들어, 이식가능한 약물 전달 장치, 단위 투여 용기, 또는 다중-투여 용기로 로딩하기 전에 실온으로 냉각시킬 수 있다.
상기 현탁 제형은 전형적으로 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 4 중량% 미만의 전체 수분 함량을 가진다.
본 발명의 현탁 제형은 전형적인 인슐린자극 펩티드로서 엑세나타이드 및 GLP-1 (7-36)아미드를 참고로 하기에 본원에서 예시된다 (실시예 3 및 실시예 4 참조). 상기 실시예는 제한적이지 않을 것이다.
요약하면, 현탁 비히클의 성분은 생체적합성을 제공한다. 현탁 비히클의 성분은 적합한 물리-화학적 특성을 제공하여 예를 들어, 건조 분말 입자 제형의 안정한 현탁액을 형성한다. 상기 특성은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 현탁의 점성도; 비히클의 순도; 비히클의 잔여 수분; 비히클의 밀도; 건조 분말과의 상용성; 이식가능한 장치와의 상용성; 중합체의 분자량; 비히클의 안정성; 및 비히클의 소수성 및 친수성. 상기 특성은 비히클 조성물의 변화 및 현탁 비히클에서 사용되는 성분 비의 조작에 의해 조작되고 제어될 수 있다.
3.0.0 현탁 제형의 전달
본원에서 기재되는 현탁 제형은 이식가능한 약물 전달 장치에서 사용되어, 연장된 기간, 예컨대 주, 개월, 또는 약 1 년 이하에 걸쳐 화합물의 지속 전달을 제공할 수 있다. 상기 이식가능한 약물 전달 장치는 전형적으로 목적하는 기간에 걸쳐 목적하는 유속에서 화합물을 전달할 수 있다. 상기 현탁 제형은 통상적인 기술에 의해 이식가능한 약물 전달 장치로 로딩될 수 있다.
상기 현탁 제형은 예를 들어, 삼투성으로, 기계적으로, 전기기계적으로, 또는 화학적으로 유도된 약물 전달 장치를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 인슐린자극 펩티드는 인슐린자극 펩티드에 의한 치료를 필요로 하는 대상에 치료적으로 유효한 유속으로 전달된다.
상기 인슐린자극 펩티드는 약 1 주 초과 내지 약 1 년 이상, 바람직하게는 약 1 개월 내지 약 1 년 이상, 더욱 바람직하게는 약 3개월 내지 약 1 년 이상 동안의 범위인 기간에 걸쳐 전달될 수 있다. 상기 이식가능한 약물 전달 장치는 인슐린자극 펩티드가 전달되는 하나 이상의 구멍을 가지는 저장기를 포함할 수 있다. 상기 현탁 제형은 저장기 내에 저장될 수 있다. 하나의 구현예에서, 이식가능한 약물 전달 장치는 삼투성 전달 장치이고, 이 약물의 전달은 삼투성으로 유도된다. 일부 삼투성 전달 장치 및 이의 성분 부품이 예를 들어, DUROS® 전달 장치 또는 유사한 장치로 기재되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,609,885호; 제 5,728,396호; 제 5,985,305호; 제 5,997,527호; 제 6,113,938호; 제 6,132,420호; 제 6,156,331호; 제 6,217,906호; 제 6,261,584호; 제 6,270,787호; 제 6,287,295호; 제 6,375,978호; 제 6,395,292호; 제 6,508,808호; 제 6,544,252호; 제 6,635,268호; 제 6,682,522호; 제 6,923,800호; 제 6,939,556호; 제 6,976,981호; 제 6,997,922호; 제 7,014,636호; 제 7,207,982호; 제 7,112,335호; 제 7,163,688호; 미국 특허 공개 번호 2005-0175701, 2007-0281024, 및 2008-0091176).
상기 DUROS® 전달 장치는 전형적으로 삼투성 엔진, 피스톤, 및 약물 제형을 포함하는 원통형 저장기로 이루어진다. 상기 저장기는 한쪽 말단이 제어-속도의 수-투과성 막으로 덮여 있고, 다른쪽 말단은 약물 제형이 통하여 약물 저장기로부터 방출되는 확산 조정기로 덮여 있다. 상기 피스톤은 약물 제형을 삼투성 엔진과 분리시키고, 실(seal)을 활용하여 삼투성 엔진 구획 중의 물이 약물 저장기로 들어가는 것을 방지한다. 상기 확산 조정기는 체액이 상기 구멍을 통해 약물 저장기로 들어가는 것을 막도록 상기 약물 제형과 연결되게 설계된다.
상기 DUROS® 장치는 삼투의 원리를 기본으로 소정 속도로 치료제를 방출한다. 세포외액은 DUROS® 장치에 들어가고, 반투과성 막을 통해 직접 염 엔진으로 들어가서, 팽창되고, 그리하여 느리고, 일정한 전달속도로 피스톤을 구동시킨다. 피스톤의 이동은 약물 제형이 구멍 또는 유출 포트(port)를 통해 소정의 전단율로 방출되도록 한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, DUROS® 장치의 저장기는 예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드를 포함하는 본 발명의 현탁 제형이 로딩된 것이고, 이 장치는 현탁 제형을 연장된 기간 (예를 들어, 약 3, 약 6, 또는 약 12 개월)에 걸쳐 소정의 치료적으로 유효한 전달 속도로 대상에 전달할 수 있다.
이식가능한 장치, 예를 들어, 상기 DUROS® 장치는 유익제 제형의 투여에 있어서 하기 이점을 제공한다: 약물동태학적으로 유익제의 진정한 영-차 방출(true zero-order release); 장기간의 방출 시간 (예를 들어, 약 12 개월 까지); 및 유익제의 신뢰성이 높은 전달 및 투여.
다른 이식가능한 약물 전달 장치는 본 발명의 실행시 사용될 수 있고, 지속적 유동, 조정가능한 유동, 또는 프로그램형 유동(programmable flow)의 화합물을 제공하는 조절기-유형의 이식가능한 펌프, 예컨대 Codman & Shurtleff, Inc. (Raynham, MA), Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN), 및 Tricumed Medinzintechnik GmbH (Germany) 에서 시판되는 것을 포함할 수 있다.
이식가능한 장치, 예를 들어, DUROS® 장치는 본 발명의 현탁 제형 투여에 대해 하기의 이점을 제공한다: 약물동태학적으로 인슐린자극 펩티드의 진 무차 방출; 장기간의 방출 시간 (예를 들어, 약 12 개월까지); 및 인슐린자극 펩티드의 신뢰성이 높은 전달 및 투여.
본 발명의 전달 장치에서 사용되는 유익제의 양은 목적하는 치료적 결과를 달성하기 위한 치료적 유효량의 제제를 전달하는데 필요한 양이다. 실제로, 이는 예를 들어, 특정한 제제, 전달 부위, 상태의 중증도, 및 목적하는 치료 효과와 같은 그런 변수에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 삼투성 전달 장치에 대하여, 유익제 제형을 포함하는 유익제 챔버의 부피는 약 100 μl 내지 약 1,000 μl, 더욱 바람직하게는 약 120 μl 내지 약 500 μl, 더욱 바람직하게는 약 150 μl 내지 약 200 μl 이다.
전형적으로, 상기 삼투성 전달 장치는 대상내에, 예를 들어 피하에 이식된다. 상기 장치(들)은 한쪽 또는 양쪽 팔 (예를 들어, 상박의 내부, 외부 또는 후면으로) 또는 복부에 삽입될 수 있다. 복부 중의 바람직한 위치는 늑골 아래 그리고 벨트선 위에 이르는 면적의 복부 피부 하이다. 복부내 하나 이상의 삼투성 전달 장치 삽입을 위한 다수의 위치를 제공하기 위해, 복벽이 4개의 사분면으로 하기와 같이 분할될 수 있다: 우측 늑골 아래로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 우측으로 약 5~8 ㎝에 이르는 상부 우측 사분면, 벨트선 위로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 우측으로 5~8 ㎝에 이르는 하부 우측 사분면, 좌측 늑골 아래로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 좌측으로 약 5~8 ㎝에 이르는 상부 좌측 사분면, 및 벨트선 위로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 좌측으로 5~8 ㎝에 이르는 하부 좌측 사분면. 이는 하나 이상의 경우에서 하나 이상의 장치의 이식를 위한 다수의 이용가능한 위치를 제공한다.
상기 현탁 제형은 또한 이식가능하지 않거나 또는 이식되지 않는 약물 전달 장치, 예를 들어, 외부 펌프, 예컨대 의료기관(hospital setting)에서 피하 전달을 위해 사용되는 연동 펌프로부터 전달될 수 있다.
본 발명의 현탁 제형은 또한 주입 펌프, 예를 들어, 실험실 동물(예를 들어, 쥐 및 래트)의 연속 투여를 위한 소형, 주입 펌프인 ALZET® (DURECT Corporation, Cupertino CA) 삼투성 펌프에서 사용될 수 있다.
본 발명의 현탁 제형은 또한 생물학적으로 활성인 인슐린자극 펩티드의 고밀집된 볼루스(bolus) 투여를 제공하기 위해서 주사액의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 예를 들어, 사람에게 주사한 후 짧은 반감기를 가지는 GLP-1 의 유도체 및 유사체(예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드)를 이식가능한 장치로부터 연속 전달하는 것이 특히 유익할 것이다. 추가로, 인슐린자극 펩티드를 전달하기 위한 이식가능한 장치, 예컨대 DUROS® 장치의 이용은 주사액-관련 부작용을 줄일 수 있고, 투여의 편리성 증가와 함께 치료 순응도(treatment compliance)를 증가시킨다. 하나의 이식물로부터의 약물 전달의 기간은 수주일 수 있고 또는 1 년만큼 길 수 있다.
삼투성 전달 장치, 예컨대 DUROS® 장치를 통하여 전달된 본 발명의 현탁 제형의 일부 이점 및 유익은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치료 순응도의 증가는 더욱 양호한 효능을 야기할 수 있고, 이 순응도의 증가는 이식된 삼투성 전달 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 이식가능한 삼투 장치, 예컨대 DUROS® 장치가 약물 (예를 들어, GLP-1 또는 엑세나타이드)을 1일 당 24 시간으로 연속적 및 지속적으로 전달하여 하루 종일의 혈당 수치를 더욱 양호하게 조절할 수 있기 때문에, 치료의 효능이 향상될 수 있다. 추가로, 인크레틴 및 인크레틴 모방체는 췌장의 베타 세포를 보호하고, 제 2 형 진성 당뇨병의 진행을 늦출 수 있다고 간주된다. DUROS® 장치로부터 인크레틴 또는 인크레틴 모방체의 24시간의 연속적 및 지속적 약물 전달이 이로써 베타 세포를 더욱 많이 보호할 수 있고, 질병 진행을 역전시킬 수 있다. DUROS® 장치로부터의 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, GLP-1 또는 엑세나타이드)의 연속 전달은 또한 예를 들어 그날의 주요 식사에 관해 시간을 정할 필요가 있는 볼루스 주사액 치료에 비하여, 치료 대상에게 식사를 계획하는데 있어서 완전한 유연성을 줄 수 있고, 이로써 삶의 질을 높일 수 있다. 또한, 기타 서방성 제형 및 데포 주사(depot injection)와 달리, DUROS® 장치를 사용하는 경우의 약물 투여는 예를 들어, 안정성 문제가 특정 대상에 있어서 발생하는 경우, 장치의 제거에 의해 즉시 중지될 수 있다.
인슐린자극 작용을 나타내는 GLP-1 유도체 및 유사체에 더하여, GLP-1 의 다른 유도체 (예를 들어, GLP-1(9-36) 아미드)는 인슐린 분비를 수반하지 않는 메커니즘에 의해 혈당을 낮추는 것으로 밝혀졌다 (Deacon, CF. 등, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 282:E873-E879 (2002)). 추가로, GLP-1(9-36) 아미드는 독립적으로 위 배출 및 인슐린 분비로 식후 혈당을 낮추는 것으로 밝혀졌다 (Meier, J.J. 등, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290.Ε1118-E1123 (2006)). 따라서, 또다른 국면에서, 본 발명은 상기 GLP-1 유도체의 입자로의 제형, 비히클 중의 입자 현탁액, 및 인슐린자극 작용을 나타내는 GLP-1 유도체 및 유사체에 대해 본질적으로 상기 본원에 기재된 바와 같은 식후 혈당을 낮추고/낮추거나 혈당을 낮추기 위해 대상에 이러한 현탁 제형을 전달하는 것을 포함한다. 추가로, GIP(3-42)는 인슐린-관련 당조절을 발휘하지 않는 약한 GIP 수용체 길항제인 것으로 간주된다. 상기 GIP 유도체는 또한 본원에서 나타내어진 안내에 따라 (단독으로 또는 다른 펩티드와 조합하여) 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 본원에서 기재된 입자 제형, 현탁 비히클, 및 현탁 제형을 포함하는 본 발명의 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
4.0.0 현탁 제형 이용
본원에서 기재된 바와 같은 현탁 제형은 진성 당뇨병에 걸린 대상을 위한 인슐린 치료에 대한 기대되는 대안을 제공한다. 제 2 형 진성 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병 (또한 소위 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM) 또는 성인-개시 당뇨병 (adult-onset diabetes))은 주로 인슐린 내성, 상대적 인슐린 부족 및 고혈당증을 우선 특징으로 하는 대사 장애이다. 인슐린자극 펩티드를 포함하는 본 발명의 현탁 제형은 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 억제하고, 위 배출을 늦추고, 가능하게는 근육 및 지방과 같은 주변 조직에서 인슐린 민감성을 증가시키는데 유용하다.
본 발명의 현탁 제형은 당뇨병 (예를 들어, 진성 당뇨병, 및 임신성 당뇨), 및 당뇨병 관련 장애 (예를 들어, 당뇨병성 심근증, 인슐린 내성, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 망막증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 및 조직 허혈(tissue ischemia), 특히 심근 허혈), 그리고, 고혈당증 (예를 들어, 베타 차단제(beta blocker), 티아지드 이뇨제, 코르티코스테로이드, 나이아신, 펜타미딘, 프로테아제 저해제, L-아스파라기나아제, 및 일부 항정신병제를 포함하는 고혈당증의 위험을 증가시키는 약제를 이용한 치료와 관련됨)의 치료, 음식물 섭취 감소 (예를 들어, 비만 치료, 식욕 조절, 또는 체중 감량), 뇌졸중, 혈장 지질 저하, 급성관상동맥증후군, 동면 심근, 위장 운동성 조절, 및 소변 유량 증가에 있어서 유용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 현탁 제형은 이 제형으로 치료된 대상에 있어서 식욕의 잠재적 조절기일 수 있다.
하나의 구현예에서, 현탁 제형은 상기 기재된 바와 같은 삼투성 전달 장치를 사용하여 투여된다. 인슐린자극 펩티드를 포함하는 본 발명의 현탁 제형에 대한 전달의 표적 속도의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: GLP-1 (예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드)를, 약 20 μg/일 내지 약 900 μg/일, 바람직하게는 약 100 μg/일 내지 약 600 μg/일, 예를 들어, 약 480 μg/일로 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁 제형; 및 엑세나타이드를, 약 5 μg/일 내지 약 320 μg/일, 바람직하게는 약 5 μg/일 내지 약 160 μg/일, 예를 들어, 약 10 μg/일 내지 약 20 μg/일로 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁 제형. 삼투성 전달 장치로부터의 현탁 제형의 유출의 전단율은, 인슐린자극 펩티드의 표적 일일 표적 전달 속도가 삼투성 전달 장치로부터 현탁 제형이 실질적으로 연속적으로, 그리고 일정하게 전달됨으로써 알맞게 달성되도록 결정된다. 유출 전단율의 예는 약 1 내지 약 1 X 10-7 s-1, 바람직하게는 약 4 X 10-2 내지 약 6 X 10-4 s-1, 더욱 바람직하게는 5 X 10-3 내지 1 X 10-3 s-1 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 현탁 제형으로 치료된 대상은 또한 다른 제제 (예를 들어, 술포닐우레아, 메글리티나이드 (예를 들어, 레파글리나이드, 및 나테글리나이드), 메트포르민, 및 상기 제제의 조합물), 알파 글루코시다아제 저해제, 아밀린 (그리고 프람린타이드와 같은 합성 유사체), 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV) 저해제 (예를 들어, 시타글립틴 및 빌다글립틴), 및 장/단기간 작용 인슐린을 사용한 공동-치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
GLP-1 의 분열을 방지하기 위해 경구 디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP-IV 또는 DPP-4) 저해제를 경구로 이용하는 것은, 본 발명의 현탁 제형이 디펩티딜 펩티다아제-IV 에 의해 분열될 수 있는 GLP-1 변이체를 포함하는 경우 특히 유용할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 7,205,409호 참조).
실시예 5 는 DUROS® 장치를 사용하여 엑세나타이드를 포함하는 제형을 전달하는 것이 치료된 동물의 당 수치와 체중 감소를 일으킨다는 점을 나타내는 자료를 나타낸다.
기타 개체는 하기 명세서 및 청구항의 검토시 당업자에게 명백할 수 있다.
실험
하기 실시예는 당업자에게 상기 장치, 방법, 및 본 발명의 식을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 기술을 제공하기 위해 제시되고, 발명자가 본 발명으로서 간주한 것의 범위를 제한하지 않을 것이다. 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관한 정확성을 확실히 하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차는 밝혀져야만 한다. 달리 제시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 기압 또는 대략적 기압이다.
본 발명에 따라 제조된 조성물은 약학적 제품에 요구되는 함량 및 순도에 대한 명세사항을 충족시킨다.
실시예 1
엑세나타이드 입자 제형
상기 실시예는 엑세나타이드 입자 제형의 제조를 기술한다.
A. 제형 1.
엑세나타이드 (0.25 g)를 pH 6.04 에서 50 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 상기 용액을 나트륨 시트레이트 완충제, 수크로오스, 및 메티오닌을 함유하는 제형 용액으로 투석하였다. 제형화된 용액을 이어서 0.7 mm 노즐, 75℃의 출구 온도, 100 Psi 의 분사 압력, 2% 의 고체 함량, 및 2.8 mL/분의 유속에서 Buchi 290 을 사용하여 분무건조하였다. 건조 분말이 4.7% 의 잔여 수분 및 0.228 g/ml 의 밀도를 가지는 21.5% 의 엑세나타이드를 함유하였다.
B. 제형 2 및 3.
엑세나타이드의 2개의 추가 제형을 본질적으로 그 기재된 방법으로 제조하였다. 제형 1, 2 및 3 의 성분의 중량 백분율 (중량%)의 개요가 본원의 표 3 에서 뒷따른다.
[표 3]
성분 입자 제형 1 (중량%) 입자 제형 2 (중량%) 입자 제형 3 (중량%)
엑세나타이드 21.5 11.2 50.0
나트륨 시트레이트* 63.6 74.7 28.4
시트르산* 7.1 9.1 3.6
수크로오스 3.9 2.5 9.0
메티오닌 3.9 2.5 9.0
* 상기 입자 제형에 대하여 나트륨 시트레이트/시트르산이 시트레이트 완충제를 형성함.
실시예 2
GLP-1 건조 분말
상기 실시예는 GLP-1 (7-36)아미드 입자 제형의 제조를 기재한다. GLP-1 (7-36)아미드 (1.5 g)를 pH 4 에서 5 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 상기 용액을 나트륨 시트레이트 완충제 및 메티오닌을 포함하는 제형 용액으로 투석하였다. 제형화된 용액을 이어서 0.7 mm 노즐, 70℃의 출구 온도, 100 Psi의 분사 압력, 1.5%의 고체 함량, 및 5 mL/분의 유속의 Buchi 290 을 사용하여 분무건조하였다. 건조 분말이 90%의 GLP-1 (7-36)아미드를 함유하였다.
실시예 3
엑세나타이드 현탁 제형
상기 실시예는 현탁 비히클 및 엑세나타이드 입자 제형을 포함하는 현탁 제 형의 제조를 기재한다.
A. 20 중량%의 엑세나타이드 입자의 현탁 제형.
엑세나타이드 입자 제형을 분무건조하여 생성시켰고, 이는 20 중량%의 엑세나타이드, 32 중량%의 수크로오스, 16 중량%의 메티오닌 및 32 중량%의 시트레이트 완충제를 함유하였다.
대략 50/50 중량비로 용매 벤질 벤조에이트에 중합체 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 현탁 비히클을 형성하였다. 상기 비히클 점성도는 33℃에서 측정시 대략 12,000 내지 18,000 포이즈였다. 펩티드 엑세나타이드를 함유한 입자를 10중량%의 입자 농도에서 비히클을 통하여 분산시켰다.
B. 입자 제형 1, 2, 및 3 의 현탁 제형.
대략 50/50 중량비에서 건조 대기 및 감압 하에 대략 65℃로 가열된 용매 벤질 벤조에이트 중에 중합체 폴리비닐피롤리돈 K-17 (전형적으로 대략적 평균 분자량이 7,900 ~ 10,800 범위임)을 용해시켜 현탁 비히클을 형성하였다. 상기 비히클 점성도는 33℃에서 측정시 대략 12,000 ~ 18,000 포이즈였다. 실시예 1 에서 기재된 입자 제형 1~3 을 표 4 에서 나타낸 농도(중량%)에서 상기 비히클을 통해 분산시켰다.
[표 4]
성분 현탁 제형 1 (중량%) 현탁 제형 2 (중량%) 현탁 제형 3 (중량%)
입자 제형 1 21.40 - -
입자 제형 2 - 11.73 -
입자 제형 3 - - 10.05
폴리비닐피롤리돈 39.30 44.13 44.98
벤질 벤조에이트 39.30 44.13 44.98
실시예 4
GLP-1 (7-36)아미드 제형
상기 실시예는 현탁 비히클 및 GLP-1 (7-36)아미드 입자 제형을 포함하는 현탁 제형의 제조를 기재한다. GLP-1 (7-36)아미드 입자 제형을 분무건조에 의해 생성시켰고, 이는 90 중량%의 GLP-1, 5 중량%의 메티오닌 및 5 중량%의 시트레이트 완충제를 함유하였다.
중합체 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 현탁 비히클을 대략 50/50 중량비로 용매 벤질 벤조에이트에 용해시켰다. 상기 비히클 점성도는 33℃에서 측정시 대략 12,000 ~ 18,000 포이즈였다. 펩티드 GLP-1 (7-36)아미드를 포함하는 입자를 33중량%의 입자 농도에서 상기 비히클을 통하여 분산시켰다.
실시예 5
DUROS ® 장치를 사용한 엑세나타이드의 연속 전달이 치료 동물에서 당 수치 감소 및 체중 감소를 초래함
상기 실시예의 자료는 DUROS® 장치로부터의 엑세나타이드 제형의 연속 및 지속적 전달이 제 2 형 당뇨병의 Zucker 당뇨병 지방성 (ZDF) 래트 모델의 당 수치 및 중량에 대해 미치는 효과를 나타냈다.
상기 ZDF 래트 모델은 인슐린 내성을 야기하는 유전적 비만 유전자 돌연변이에 의한 결과인 내당증 장애를 기본으로 하는 제 2 형 당뇨병에 대한 정확한 모델로서 이전에 기재되었다 (예를 들어, Clark, J. 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 173: 68-75 (1983); Peterson, R.G. 등, ILAR News 32: 16-19 (1990); Peterson, R.G., In Frontiers in Diabetes Research. Lessons from Animal Diabetes III, E. Shafrir 에 의해 편집됨, pp. 456-458. London: Smith-Gordon (1990); Vrabec, J.T., Otolaryngol. Head Neck Surg 118: 304-308 (1998); Sparks, J.D. 등, Metabolism 47: 1315-1324 (1998)).
표 5 에 나타내어진 연구 설계를 사용하였다.
[표 5]
군 처리 (mcg*/일) ZDF 비율 유형 수컷의 수
1 대조군 비만형 6
2 20 비만형 6
3 20 마른형 6
* 마이크로그램(㎍)
치료군의 래트 (군 2, 비만형, 및 군 3, 마른형, n=6/군)을 7개의 24 시간의 기간 동안 (여기서, 상기 장치를 제 1 일에 삽입하고, 제 8 일에 제거하였음) DUROS® 장치를 사용하여 연속 전달된 20 mcg/일의 엑세나타이드에 노출시킨 반면(현탁 제형 2; 실시예 3, 표 4), 위약 장치를 대조군 (군 1; n=6) 의 래트에 삽입하였다. 상기 DUROS® 장치를 각각의 동물의 피하에 삽입하였다.
치료 기간에 걸쳐서 하기 종점을 평가하였다. 임상 증상/사망률을 매일 1회 이상 평가하였다. 체중을 이식 이전에, 관찰 기간 중 매일, 그리고 마지막에 측정하였다. 혈당을 하기와 같이 측정하였다: 공복상태의 혈액 샘플을 제 -1 일 및 제 8 일에 수집함; 및 비-공복 상태의 혈액 샘플을 제 -1 일 및 제 8 일에 각각의 일당 3회 (4~6 시간 간격)로 채취하고, 2개의 비-공복 상태의 혈액 샘플 을 제 -1 일 및 제 8 일에 채취하였음. 혈당을 OneTouch Ultra® (Johnson & Johnson, New Brunswick NJ) 혈당 계량기를 사용하여 측정하였다. 당 수치를 1일당 3 회 측정하였다. DCA 2000 Plus Analyzer (GMI, Inc., Ramsey MN)를 사용하여 제 -1 일 및 제 8 일에 수집된 공복 상태의 혈액 샘플에 대한 정량적 HbA1c 를 측정하였다. 예비-이식물 (제 0 일) 때, 이식 후 12, 24, 36, 48, 72 시간째 및 제 5 일 및 제 7 일에 일련의 혈액 샘플을 수득하였다. 상기 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수확하고, -70℃에서 저장하였다. 검시는 관찰 기간의 제 8 일에 수행된 맨눈 검사를 포함하였다.
도 2 는 군 평균 체중 (g)에 대해 수득된 자료를 나타냈다. 체중 감소를 제 4 일까지 엑세나타이드 처리된 2개의 비만형 (도 2; 닫힌 사각형) 및 마른형 (도 2; 닫힌 삼각형) 래트에서 관찰하였다 (비만형: 제 1 일 = 329 ± 15.2 g 대 제 4 일 = 296.2 ± 14.2 g (p<0.01); 및 마른형: 제 1 일 = 265.4 ± 9.1 g 대 제 4 일 = 237.6 ± 7.8 g (p<0.01)). 전반적으로, 제 6 일까지 처리된 비만형 래트에서는 10.7 %의 체중 감소가 일어났고, 처리된 마른형 래트에서는 15.1%의 체중 감소가 일어났다. 대조적으로, 위약 장치의 비만형 래트 (도 2; 닫힌 다이아몬드)는 제 6 일까지 약간의 체중 증가 (1.8%)를 나타냈다.
도 3 은 군 평균 혈당 농도 (mg/dL)에 대해 수득된 자료를 나타냈다. 혈당 수치의 감소는 DUROS® 장치 삽입 후 1 일 내에 비만형 대조군 (도 3; 닫힌 다이아몬드)에 비해 처리된 비만형 래트 (도 3; 닫힌 사각형)에서 명백하였다. 제 3 일부터 처리된 비만형 래트의 평균 당 수치는 163 ± 92 mg/dL인 반면, 비만형 대조군 래트는 481 ± 47 mg/dL (p<0.05)이었다. 제 3 일 내지 제 7 일에, 20 mcg/일의 엑세나타이드 처리된 비만형 래트는 혈당 수치가 감소하여 마른형 동물의 혈당 수치에 접근한 반면, 위약-처리된 비만형 래트는 502 mg/dL의 평균 당 수치를 가졌다. 마른형 동물 (도 3; 닫힌 삼각형)은 당 수치가 지속적으로 대략 100 mg/dL이었다. 100 mg/dL의 당 수치는 정상으로 여겨졌다.
도 4 는 군 평균 혈액 HbA1c 값에 대한 자료를 나타냈다. 처리된 비만형 래트 (도 4; 닫힌 사각형)는 HbA1c 수준에서 전반적으로 5.8%의 증가를 나타낸 반면, 비만형 대조군 래트 (도 4; 닫힌 다이아몬드)는 연구 기간에 걸쳐 6.7%의 증가를 나타냈다. 처리된 비만형 래트에 대한 시간에 따른 평균 혈당 농도가 감소함에도 불구하고, 상기 동물의 HbA1c 에 있어서 상응하여 감소하는 것으로 보이지 않았다. 상기 결과는 아마 HbA1c 수준이 1 개월 내지 2 개월의 기간에 걸친 평균 혈당 농도에 비례할 만큼 상기 연구가 충분히 길지 않기 때문일 것이다.
상기 자료는 엑세나타이드의 연속적, 일정한 전달이 처리 동물의 체중에 대한 강력한 효과와 함께 포도당-저하를 야기하였음을 나타냈다. 상기 결과는 인간 당뇨병의 치료에 있어서, 인크레틴 모방체, 예를 들어, 엑세나타이드를 포함하는 현탁 제형의 장기간의 꾸준한 상태의 투여를 위한, DUROS® 장치의 이용을 지지한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 상기 구현예의 다양한 변형 및 변경은 본 발 명의 주제 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 상기 변형 및 변경은 본 발명의 범위내에 있다.

Claims (20)

  1. 인슐린자극 펩티드, 이당류, 메티오닌, 및 완충제를 포함하는 입자 제형; 및 하나 이상의 피롤리돈 중합체, 및 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함하는 현탁 제형을 포함하는, 삼투성 전달 장치로서, 상기 인슐린자극 펩티드가 엑세나타이드(exenatide) 또는 엑세나타이드의 유사체이고, 상기 현탁 비히클은 37℃ 에서 5,000 포이즈 내지 50,000 포이즈의 점성도를 가지며, 입자 제형이 비히클 중에서 분산되는, 삼투성 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 SEQ ID NO:2 로 표시되는 서열을 포함하는 합성 엑세나타이드 펩티드인 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 완충제가 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 완충제가 시트레이트인 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 이당류가 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 셀로비오스, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 입자 제형이 입자의 분무건조 제제인 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 용매가 라우릴 락테이트, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 장치.
  8. 제 7 항에 있어서, 용매가 벤질 벤조에이트를 포함하는 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 비히클이 폴리비닐피롤리돈 및 벤질 벤조에이트를 포함하는 장치.
  11. 제 10 항에 있어서, 비히클이 50 중량%의 용매 및 50 중량%의 중합체인 장치.
  12. 제 1 항에 있어서, 현탁 제형이 전체 수분 함량을 10 중량% 이하로 가지는 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 개월 내지 1 년의 기간 동안 실제적으로 일정한 속도로 삼투성 전달 장치로부터 제 2 형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상에 현탁 제형을 전달하기 위해 사용되는 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 엑세나타이드이고, 현탁 제형이 5 μg/일 내지 160 μg/일의 실질적으로 일정한 속도로 전달되는 장치.
  15. 현탁 제형을 삼투성 전달 장치의 저장기에 로딩(loading)하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 삼투성 전달 장치를 제조하는 방법.
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