KR20090122386A - 인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도 - Google Patents

인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20090122386A
KR20090122386A KR1020097021476A KR20097021476A KR20090122386A KR 20090122386 A KR20090122386 A KR 20090122386A KR 1020097021476 A KR1020097021476 A KR 1020097021476A KR 20097021476 A KR20097021476 A KR 20097021476A KR 20090122386 A KR20090122386 A KR 20090122386A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formulation
suspension
glp
peptide
exenatide
Prior art date
Application number
KR1020097021476A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101208381B1 (ko
Inventor
토마스 알 알레시
라이언 디 머서
캐서린 엠 롤로프
빙 양
Original Assignee
인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 filed Critical 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드
Publication of KR20090122386A publication Critical patent/KR20090122386A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101208381B1 publication Critical patent/KR101208381B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C07K7/067—Hemoregulatory peptides based on sequence Glp-Glu-Asp-Cys-Lys
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00—Metal working
    • Y10T29/49—Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/494—Fluidic or fluid actuated device making

Abstract

인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 엑세나타이드)의 현탁 제형이 기재되어 있다. 현탁 제형은 (i) 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 비히클 (여기서, 상기 비히클은 점성 유체 특징을 나타냄), 및 (ii) 인슐린자극 펩티드를 포함하는 입자 제형 (여기서, 펩티드는 비히클 중에 분산됨)을 포함한다. 상기 입자 제형은 추가로 하나 이상의 안정화제, 예를 들어, 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 및 완충제를 포함하는 안정화 성분을 포함한다. 현탁 제형을 전달하기 위한 장치 및 이용 방법도 또한 기재되어 있다.
[도 3]
Figure 112009063031354-PCT00001
인슐린자극 펩티드

Description

인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도 {SUSPENSION FORMULATIONS OF INSULINOTROPIC PEPTIDES AND USES THEREOF}
관련 출원과 상호참조
본 출원은 2007 년 4 월 23 일에 청구된 미국 가출원 연속출판물 제 60/926,005호, 및 2008 년 3 월 28 일에 청구된 미국 가출원 연속출판물 제 61/072,202호의 이익을 청구하고, 이 출원이 본원에서 전체로 참조로서 포함된다.
기술분야
본 발명은 약학적 연구 및 개발에 적용되는 유기 화학, 제형 화학, 및 펩티드 화학에 관한 것이다. 본 발명의 국면은 질환 또는 병태의 치료를 위해 포유 동물에서 사용되는 인슐린자극 펩티드의 현탁 제형을 제공한다.
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)은 중요한 호르몬이고, 인간 전구글루카곤(proglucagon) 분자의 일부분이다. GLP-1 은 펩티다아제 (디펩티딜펩티다아제 IV 또는 DPP-IV)에 의해 신속하게 신진대사된다. GLP-1의 일부분인 글루카곤-유사 펩티드-1 (7-36) 아미드 (글루카곤-유사 인슐린자극 펩티드, 또는 GLIP)는 생리학적 농도에서 인슐린 방출을 촉진하는 위장 펩티드이다 (Gutniak M. 등, N Engl J Med. 1992 May 14;326(20):1316-22). GLP-1 및 GLP-1 (7-36)아미드는 인크레틴이다. 인크레틴은 식사 후 베타 세포로부터 방출되는 인슐린의 양을 증가시키는 위장 호르몬이다.
음식물 섭취, 뿐만아니라 교감 신경계의 자극은 포유동물의 소장에서 GLP-1의 분비를 자극한다. 추가로, GLP-1 이 인슐린의 제조 및 분비, 소마토스타틴의 방출, 인슐린 민감성 증가에 의한 포도당 이용(glucose utilization)을 자극하고, 동물 연구에 있어서, 또한 베타-세포 기능 및 증식을 자극한다.
GLP-1 (7-36)아미드 및 GLP-1(7-37)이 제 2 형 당뇨병 환자의 공복 고혈당증을 정상화한다 (Nauck, M.A. 등, Diabet. Med. 15(11):937-45(1998)).
익센딘(Exendin)-4 는 미국 독도마뱀(Heloderma suspectum) 독액에서 정제된 인크레틴 모방체 (즉, 이는 인크레틴의 생리학적 효과를 모방함)이고 (Eng, J. 등, J. Biol. Chem. 267:7402-05 (1992)), 인크레틴 호르몬 GLP-1(7-36)아미드와의 구조적 관계를 나타낸다. 익센딘-4 및 끝이 잘린 익센딘-(9-39)아미드는 특정적으로 인슐린종-유래의 세포 및 폐막 상에서 GLP-1 수용체와 상호작용한다 (Goke R 등, J Biol Chem. 268:19650-55 (1993)). 익센딘-4 는 인간 GLP-1 과 대략 53%의 상동이다 (Pohl, M. 등, J Biol Chem. 273:9778-84 (1998)). 그러나, GLP-1 과 달리, 익센딘-4 는 DPP-IV 에 의한 분해에 대해 저항성이다. 글리신 치환이 DPP-IV 에 의한 분해에 대한 저항성을 부여한다 (Young, A.A. 등, Diabetes 48(5):1026-34(1999)).
발명의 개요
본 발명은 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁 제형, 뿐만아니라 상기 제형을 포함하는 장치, 상기 제형 및 장치를 제조하는 방법, 및 이의 이용 방법에 관한 것이다.
하나의 국면에서, 본 발명은 인슐린자극 펩티드, 및 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 및 무기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁 제형에 관한 것이다. 현탁 제형은 추가로 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함한다. 현탁 비히클은 점성 유체 특징을 나타내고, 입자 제형은 상기 비히클 중에서 분산된다.
한 구현예에서, 상기 현탁 제형은 인슐린자극 펩티드, 이당류 (예를 들어, 수크로오스), 메티오닌, 및 완충제 (예를 들어, 시트레이트)를 포함하는 입자 제형, 및 하나 이상의 피롤리돈 중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈) 및 하나 이상의 용매 (예를 들어, 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 또는 이의 혼합물)을 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함한다.
인슐린자극 펩티드의 예는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 엑세나타이드(exenatide), 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 구현예에서, 인슐린자극 펩티드가 GLP-1 (7-36)아미드이다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 인슐린자극 펩티드가 엑세나타이드이다.
본 발명의 입자 제형은 예를 들어, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 입자 제형은 예를 들어, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 무기 화합물 NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2, 및 MgCl2 를 추가로 포함할 수 있다.
입자 제형 중의 하나 이상의 안정화제는 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 마니톨, 셀로비오스, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 탄수화물을 포함할 수 있다.
입자 제형 중의 하나 이상의 안정화제는 예를 들어, 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 프로필 갈레이트(gallate), 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 항산화제를 포함할 수 있다.
입자 제형 중의 하나 이상의 안정화제는 아미노산을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 현탁 비히클의 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 현탁 비히클을 제형화하기 위해 존재할 수 있는 중합체의 예는 피롤리돈 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈)이다. 바람직한 구현예에서, 중합체는 피롤리돈이고, 용매는 벤질 벤조에이트이다.
상기 현탁 제형은 전형적으로 약 10 중량% 미만, 바람직한 구현예에서는 약 5 중량% 미만의 전체 수분 함량을 가진다.
이식가능한 약물 전달 장치는 본 발명의 현탁 제형을 포함하고 전달하는데 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 장치는 삼투성 전달 장치이다.
본 발명의 현탁 제형은 치료를 필요로하는 대상의 임의 다수의 질환 상태 또는 병태, 예를 들어, 제 2 형 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 이식가능한 약물 전달 장치는 약 1 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 실질적으로 일정한 속도로 본 발명의 현탁 제형을 전달한다. 상기 장치는 예를 들어 통상적인 위치에서 피하에 주입될 수 있다.
본 발명은 또한 현탁 제형, 입자 제형, 현탁 비히클, 및 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 장치를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 상기 및 다른 구현예가 본원의 개시물의 관점에서 당업자에게 즉시 발견될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1A 및 1B 는 2개의 예시의 인슐린자극 펩티드 서열을 나타낸다: 도 1A, 글루카곤-유사 펩티드 1 (7-36) 아미드 (GLP-1 (7-36)아미드) (SEQ ID NO:1), 및 도 1B, 합성 엑세나타이드 펩티드 (SEQ ID NO:2).
도 2 는 DUROS® 장치(ALZA 사, Mountain View CA, Intarcia Therapeutics, Inc. 에 라이센스됨, Hay ward CA)로부터 엑세나타이드의 연속 전달에 의해 치료된 시험 동물의 군 평균 체중에 대한 자료를 나타낸다 . 상기 도면에서, 수직 축은 g 의 평균 체중 (체중 (g))이고, 수평 축은 일 (Day)이다. 군 1 의 비만형 동물 (닫힌 다이아몬드)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 0 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 대조군이었다. 군 2 의 동물 (닫힌 정사각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 비만형 동물이었다. 군 3 의 동물 (닫힌 삼각형)은 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 마른형 동물이었다.
도 3 은 DUROS® 장치로부터 엑세나타이드의 연속 전달에 의해 치료된 시험 동물의 군 평균 혈당 농도에 대한 자료를 나타낸다. 상기 도면에서, 수직 축은 mg/dL의 평균 혈당 (혈당 (mg/dL))이고, 수평 축은 일 (Day)이고, 여기서 각각의 일은 3개의 연관된 혈당 값 (A, B, C)을 가진다. 제 -1A일은 단식 혈당 값이고, 제 8A일은 단식 혈당 값이다. 군 1 의 비만형 동물 (닫힌 다이아몬드)은 1일 당 0 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 대조군이었다. 군 2 의 동물 (닫힌 사각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 비만형 동물이었다. 군 3 의 동물 (닫힌 삼각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 마른형 동물이었다.
도 4 는 DUROS® 장치로부터 엑세나타이드의 연속 전달에 의해 치료된 시험 동물의 군 평균 HbA1c 값에 대한 자료를 나타낸다. 도면에서, 수직 축은 평균 백분율 HbA1c (HbA1c (%))이고, 수평 축은 일 (Day)이다. 군 1 의 비만형 동물 (닫힌 다이아몬드)는 1 일 당 0 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 대조군이었다. 군 2 의 동물 (닫힌 사각형)은 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 비만형 동물이었다. 군 3 의 동물 (닫힌 삼각형)은 DUROS® 장치로부터 1일 당 20 mcg 의 엑세나타이드를 투여한 마른형 동물이었다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 출판물, 및 특허 출원이, 각각의 개별 특허, 출판물 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 특정적 및 개별적으로 제시되는 것과 같이 본원에서 참조로 포함된다.
1.0.0 정의
본원에서 사용된 전문용어는 단지 특정한 구현예를 기술하기 위한 것이고, 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 상기 명세서와 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현들은 문맥에서 명백하게 제시하지 않는 한, 복수 지시물을 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, "용매"로 언급된 것은 상기 용매 2개 이상의 조합물을 포함하고, "펩티드"로 언급된 것은 하나 이상의 펩티드, 펩티드 혼합물 등을 포함한다.
별도로 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술용어 및 과학용어는 발명이 관련된 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에서 기재된 바와 유사하거나 또는 동일한 기타 방법 및 재료는 본 발명의 실행시 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법은 본원에서 기재되어 있다.
본 발명을 기재하고 청구하는데 있어서, 하기 전문용어는 하기 제시되는 정의에 따라 사용될 것이다.
"펩티드," "폴리펩티드," 및 "단백질"이라는 상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 전형적으로 2개 이상의 아미노산(예를 들어, 가장 전형적으로 L-아미노산, 그러나 또한 예를 들어, D-아미노산, 변형된 아미노산, 아미노산 유사체, 및/또는 아미노산 모방체를 포함함)의 사슬을 포함하는 분자를 의미한다. 펩티드는 또한 아미노산 사슬을 변형시키는 추가의 기, 예를 들어, 번역후 변형에 의해 첨가된 관능기를 포함할 수 있다. 번역후 변형의 예는 아세틸화, 알킬화 (메틸화를 포함), 비오티닐화, 글루타밀화, 글리실화, 글리코실화, 이소프레닐화, 리포일화, 포스포판테테이닐화, 인산화, 셀렌화(selenation), 및 C-말단 아미드화를 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 펩티드라는 용어는 또한 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단의 변형을 포함하는 펩티드를 포함한다. 말단 아미노기의 변형의 예는 des-아미노, N-저급 알킬, N-디-저급 알킬, 및 N-아실 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 말단 카르복시기의 변형은 아미드, 저급 알킬 아미드, 디알킬 아미드, 및 저급 알킬 에스테르 변형 (예를 들어, 여기서 저급 알킬은 C1-C4 알킬임)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
펩티드 사슬의 한쪽 말단에서 말단 아미노산이 전형적으로 자유 아미노기 (즉, 아미노 말단)를 가진다. 사슬의 다른쪽 말단에서 말단 아미노산은 전형적으로 자유 카르복시기 (즉, 카르복시 말단)를 가진다. 전형적으로, 펩티드를 이루는 아미노산은 아미노 말단에서 시작하여, 펩티드의 카르복시 말단의 방향으로 증가되도록 차례대로 계수된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "아미노산 잔기"는 아미드 결합에 의한 펩티드 또는 아미드 결합 모방체로 혼입되는 아미노산을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "인슐린자극"은 인슐린의 생성 및/또는 활성을 자극하거나 또는 이에 영향을 미칠 수 있는 화합물, 예를 들어 펩티드 (예를 들어, 인슐린자극 호르몬)의 가능성을 의미한다. 상기 화합물은 전형적으로 대상의 인슐린 분비 또는 생합성을 자극한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "인슐린자극 펩티드"는 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1), 그리고 이의 유도체 및 유사체, 및 엑세나타이드, 그리고 이의 유도체 및 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비히클"은 화합물을 운반하는 데 사용되는 매체를 의미한다. 본 발명의 비히클은 전형적으로 중합체 및 용매와 같은 성분을 포함한다. 본 발명의 현탁 비히클은 전형적으로 폴리펩티드 입자의 현탁 제형을 제조하기 위해 사용되는 용매 및 중합체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "상분리"는 현탁 비히클이 수성 환경과 접촉한 경우와 같은, 현탁 비히클 중 다중 상 (예를 들어, 액체 또는 겔 상)의 형성을 의미한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 현탁 비히클은 대략 10% 미만의 물을 가지는 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 제형화된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "단일상"은 전부 물리적 및 화학적으로 균일한 고체, 반고체, 또는 액체 균질계를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "분산"은 화합물, 예를 들어, 펩티드를 현탁 비히클 중에 용해, 분산, 현탁 또는 달리 분배하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "화학적 안정성"은 화학적 경로, 예컨대 탈아미드화 (통상적으로 가수분해에 의함), 응집 또는 산화에 의해 한정된 기간에 걸쳐서 생성된 허용 백분율의 분해 생성물 제형으로 형성되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "물리적 안정성"은 허용 백분율의 응집물 (예를 들어, 이량체 및 기타 더욱 높은 분자량 생성물)의 제형으로 형성되는 것을 의미한다. 추가로, 물리적으로 안정한 제형은 그 물리적 상태를 예를 들어, 액체에서 고체로, 또는 비결정질 형태에서 결정질 형태로 바꾸지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "점성도"는 본질적으로 하기와 같은 전단 응력(shear stress) 대 전단율(shear rate)의 비로부터 결정된 값을 전형적으로 의미한다 (예를 들어, Considine, D.M. & Considine, G.D., Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, VanNostrand, Reinhold, NY, 1984 참조):
F/A = μ* V/L (식 1)
[식 중, F/A = 전단 응력 (단위면적 당 힘),
μ = 비례 상수 (점성도), 및
V/L = 층 두께 당 속도 (전단율)].
상기 관계식으로부터, 전단 응력 대 전단율의 비가 점성도를 정의한다. 전단 응력 및 전단율의 측정이 선택된 조건 (예를 들어, 약 37℃의 온도) 하에 수행된 평행판 유변물성측정법(rheometery)을 사용하여 전형적으로 측정된다. 점성도의 측정을 위한 다른 방법은 점도계, 예를 들어, Cannon-Fenske 점도계, Cannon-Fenske 불투명 용액용 Ubbelohde 점도계, 또는 Ostwald 점도계를 사용하여 동적 점성도를 측정하는 것을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 현탁 비히클은 보관 및 전달 방법, 예를 들어, 이식가능한 약물 전달 장치에서의 사용 동안에 이에 현탁된 입자 제형이 침전되는 것을 방지하기에 충분한 점성도를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비수성"은 예를 들어, 전형적으로 약 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 4 중량% 미만의 현탁 제형의 전체 수분 함량을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상"은 비-인간 영장류 예컨대 붉은털원숭이(rhesus macaque), 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종을 포함하는 인간 및 기타 영장목; 농장 동물, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 사육 포유동물, 예컨대 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 쥐, 래트 및 기니 피그를 포함하는 실험실 동물; 사육, 야생 및 사냥새, 예컨대 닭, 칠면조 및 기타 순계류의 새, 오리, 거위 등을 포함하는 조류를 제한 없이 포함하는 척색동물문 아문의 임의 일원을 의미한다. 상기 용어는 특정한 연령을 나타내지 않는다. 이에 따라, 성체 및 갓 태어난 개체 둘다를 포함할 것이다.
목적하는 유익한 효과를 야기하기 위해 대상에 전달되는 임의 치료적 활성 물질을 의미하는 용어 "약물" "치료제", 및 "유익제"는 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 약물은 인슐린자극 펩티드, 예를 들어, GLP-1, 엑세나타이드, 및 이의 유도체 또는 유사체이다. 본 발명의 장치 및 방법은 폴리펩티드 그리고 소분자 및 이의 조합물의 전달에 충분히 적합하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "삼투성 전달 장치"는 전형적으로 하나 이상의 유익제 (예를 들어, 인슐린자극 펩티드)를 대상으로 전달하는데 사용되는 장치를 의미하고, 여기서, 장치는 예를 들어, 현탁 제형 (예를 들어, 인슐린자극 펩티드를 포함함) 및 삼투성 제제 제형을 포함하는 루멘을 가지는 저장기 (예를 들어, 티타늄 합금으로부터 제조됨)를 포함한다. 루멘에 위치한 피스톤 조립체는 삼투성 제제 제형으로부터 상기 현탁 제형을 단리한다. 반투과성 막은 삼투성 제제 제형에 인접한 저장기의 제 1 말단부에 위치하고, 유동 조절기 (이는 현탁 제형이 장치를 빠져나가는 전달 구멍을 정의함)는 현탁 제형에 인접한 저장기의 제 2 말단부에 위치한다. 전형적으로, 삼투성 전달 장치는 대상 내에, 예를 들어, 피하에 (예를 들어, 상박(upper arm)의 내부, 외부 또는 후면으로; 또는 복부 면적에) 이식된다.
2.0.0 본 발명의 일반적 개요
본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 특정 유형의 약물 전달, 특정 유형의 약물 전달 장치, 특정 공급원의 펩티드, 특정한 용매, 특정한 중합체 등에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 하는데, 이는 상기 상세한 내용의 이용이 본 명세서의 교시에 의하여 선택될 수 있기 때문이다. 또한 본원에서 사용되는 전문용어는 본 발명의 특정한 구현예만을 기술하기 위한 것이고, 제한적이지 않을 것임을 이해해야 한다.
하나의 국면에서, 본 발명은 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁 제형에 관한 것이다. 상기 입자 제형은 인슐린자극 펩티드 및 하나 이상의 안정화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 안정화제는 전형적으로 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 및 완충제로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 현탁 비히클은 전형적으로 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클이다. 상기 현탁 비히클은 점성 유체 특징을 나타낸다. 입자 제형은 비히클에서 균일하게 분산된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 인슐린자극 펩티드는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 의 유도체 (예를 들어, GLP-1(7-36)아미드), 또는 GLP-1 의 유사체이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 인슐린자극 펩티드는 엑세나타이드, 엑세나타이드의 유도체, 또는 엑세나타이드의 유사체이다.
본 발명의 입자 제형은 전형적으로 하나 이상의 하기 안정화제를 포함한다: 하나 이상의 탄수화물 (예를 들어, 이당류, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 셀로비오스, 및 이의 혼합물); 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 부틸화된 히드록실톨루엔, 및 이의 혼합물); 및 하나 이상의 완충제 (예를 들어, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물). 바람직한 구현예에서, 상기 입자 제형은 인슐린자극 펩티드, 수크로오스, 메티오닌, 및 시트레이트 완충제를 포함한다. 인슐린자극 펩티드 대 수크로오스 + 메티오닌의 비는 전형적으로 약 1/20, 약 1/10, 약 1/5, 약 1/2, 약 5/1, 약 10/1, 또는 약 20/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1 이다. 입자 제형은 바람직하게는 분무건조에 의해 제조된 입자 제형이고, 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 이하의 낮은 수분 함량을 가진다. 또다른 구현예에서, 상기 입자 제형은 냉동건조될 수 있다.
본 발명의 현탁 비히클은 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함한다. 바람직하게는 상기 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 상기 용매는 라우릴 락테이트 또는 벤질 벤조에이트이다. 바람직하게는 상기 중합체는 피롤리돈이다. 일부 구현예에서, 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 전형적으로 대략의 평균 분자량 범위가 7,900 ~ 10,800 인 폴리비닐피롤리돈 K-17)이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 용매는 본질적으로 벤질 벤조에이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진다.
상기 현탁 제형은 전형적으로 예를 들어, 약 10 중량% 이하, 바람직한 구현예에서는 약 5 중량% 이하의 낮은 전체 수분 함량을 가진다.
또다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 현탁 제형을 포함하는 이식가능한 약물 전달 장치에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 약물 전달 장치는 삼투성 전달 장치이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 현탁 제형, 그리고 본 발명의 현탁 제형이 로딩된 삼투성 전달 장치를 제조하는 방법을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 현탁 제형을 삼투성 전달 장치의 저장기로 로딩하는 것을 포함하는 삼투성 전달 장치를 제조하는 방법을 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 삼투성 전달 장치로부터 본 발명의 현탁 제형을 실질적으로 일정한 속도로 전달하는 것을 포함하는, 당뇨병 치료가 필요한 대상의 당뇨병 (예를 들어, 제 2 형 진성 당뇨병 또는 임신성 당뇨)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 전형적으로 상기 현탁 제형은 약 1 개월 내지 약 1 년, 바람직하게는 약 3 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 전달된다. 상기 방법은 본 발명의 현탁 제형이 로딩된 삼투성 전달 장치를 대상에 피하 삽입하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 국면에서, 본 발명은 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 억제하고, 위 배출을 늦추고, 당뇨병 관련 장애를 치료하고, 고혈당증을 치료하고, 비만을 치료하고, 식욕을 조절하고, 체중을 감소하고, 위장 운동성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
2.1.0 제형 및 조성물
2.1.1 입자 제형
하나의 국면에서, 본 발명은 인슐린자극 펩티드, 예를 들어, GLP-1 또는 엑세나타이드의 현탁 제형을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 현탁 제형은 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 비히클을 포함한다. 상기 비히클은 바람직하게는 점성 유체 특징을 나타낸다. 상기 펩티드 성분은 비히클에 분산되는 입자 제형 내에 인슐린자극 펩티드를 포함한다. 전형적으로, 상기 입자 제형은 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 및 무기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제 성분을 포함하는 안정화 성분을 포함한다.
본 발명의 실행시 유용한 인슐린자극 펩티드는 GLP-1 및 엑세나타이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
Bell, G. I. 등 (Nature 302:716-718 (1983))이 전구글루카곤 (Lund 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:345-349 (1982); Patzelt 등, Nature, 282:260-266 (1979))은 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1), 및 글루카곤-유사 펩티드 2 (GLP-2)로 지정된 3개의 분리된, 매우 상동인 펩티드 영역을 포함하였음을 밝혀냈다. Lopez 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:5485-5489 (1983))은 GLP-1 의 펩티드 서열이 37 아미노산의 서열이었고, GLP-2 의 펩티드 서열이 34 아미노산의 서열이었음을 밝혀냈다.
래트 전전구글루카곤(preproglucagon) 구조의 연구는 글루카곤, GLP-1, 및 GLP-2 의 형성을 야기하는 단백질 가수분해 분열의 유사한 패턴을 나타냈다 (Heinrich, G. 등, Endocrinol., 115:2176-2181 (1984)). 인간, 래트, 소과의 동물, 및 햄스터의 GLP-1 의 서열이 동일한 것으로 밝혀졌다 (Ghiglione, M. 등, Diabetologia, 27:599-600 (1984)).
전전구글루카곤 분열은 우선 GLP-1(1-37), 불량한 인슐린자극 활성을 가지는 37 아미노산 펩티드를 생성한다. 아미노산 잔기 6 과 7 사이의 펩티드 결합의 후속적 분열은 GLP-1(7-37) 으로 지칭되는 생물학적으로 활성인 GLP-1 을 생성한다 (GLP-1(7-37)의 아미노 말단이 번호 7 로 지명되고, 카르복시 말단이 번호 37 로 지명되는 관행에 의함). 포유동물에서 생성되는 대략 80%의 GLP-1(7-37)은 L-세포 중 말단 글리신 잔기의 제거 후, C-말단에서 아미드화되어, GLP-1 (7-36)아미드를 생성한다. 유리산 GLP-1(7-37), 및 상기 아미드, GLP-1 (7-36)아미드의 생물학적 효과 및 대사전환은 본질적으로 동일하다. GLP-1 (7-36)아미드의 서열이 도 1A 에 나타내어진다.
GLP-1 (펩티드의 3 가지 형태, GLP-1(1-37), GLP-1(7-37) 및 GLP-1 (7-36)아미드, 그리고 GLP-1 의 유사체를 포함함) 이 세포에 의한 포도당 흡수를 유도하고, 혈청 당 수치의 감소를 야기하는 인슐린의 분비를 자극하는 것으로 나타났다 (즉, 이는 인슐린자극성임) (예를 들어, Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)). 또다른 GLP-1 유사체는 리라글루티드(liraglutide)이고, 이는 장기간-작용하는 DPP-4-저항성 GLP-1 수용체 작용제이다. 리라글루티드는 GLP-1(7-37)에 대하여 97% 동일성을 갖는다. 리라글루티드는 또한 NN-2211 및 [Arg34, Lys26]-(N-엡실론-(감마-Glu(N-알파-헥사데카노일))-GLP-1(7-37)로 불린다 (예를 들어, 미국 특허 제 6,969,702 호 참조).
인슐린자극 작용을 나타내는 수많은 GLP-1 유도체 및 유사체가 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,118,666호; 제 5,120,712호; 제 5,512,549호; 제 5,545,618호; 제 5,574,008호; 제 5,574,008호; 제 5,614,492호; 제 5,958,909호; 제 6,191,102호; 제 6,268,343호; 제 6,329,336호; 제 6,451,974호; 제 6,458,924호; 제 6,514,500호; 제 6,593,295호; 제 6,703,359호; 제 6,706,689호; 제 6,720,407호; 제 6,821,949호; 제 6,849,708호; 제 6,849,714호; 제 6,887,470호; 제 6,887,849호; 제 6,903,186호; 제 7,022,674호; 제 7,041,646호; 제 7,084,243호; 제 7,101,843호; 제 7,138,486호; 제 7,141,547호; 제 7,144,863호; 및 제 7,199,217호). 따라서, 본원의 용이한 검토를 위해, 인슐린자극 활성을 가지는 GLP-1 유도체 및 유사체의 군은 공동으로 GLP-1 이라고 칭해진다.
위 저해 펩티드 (GIP)도 또한 인슐린자극 펩티드이다 (Efendic, S. 등, Horm Metab Res. 36:742-6 (2004)). GIP 는 흡수된 지방 및 탄수화물에 반응하여 십이지장 및 공장의 점막에 의해 분비되는 호르몬으로서, 췌장을 자극하여 인슐린을 분비한다. GIP 는 또한 포도당-의존 인슐린자극 폴리펩티드로서 알려져 있다. GIP 는 포도당의 존재 하에 췌장의 베타 세포에서 인슐린 분비를 자극하는 42-아미노산 위장 조절 펩티드이다 (Tseng, C 등, PNAS 90:1992-1996 (1993)).
익센딘은 독 있는 큰도마뱀의 독액으로부터 단리된 펩티드이다. 익센딘-4 는 미국 독도마뱀의 독액 중에 존재한다 (Eng, J. 등, J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990); Eng., J. 등, J. Biol. Chem., 267:7402-05 (1992); 미국 특허 제 5,424,286호). 상기 익센딘은 글루카곤-유사 펩티드 군 중 수개의 일원에 대하여 일부 서열 유사성을 가지고, 여기서, 가장 높은 상동은 GLP-1(7-36)아미드에 대하여 53% 인 것이다 (Goke 등, J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993)).
익센딘-4 는 인슐린-분비 베타-TC1 세포, 기니 피그 췌장으로부터 분산된 포상세포(acinar cell), 및 위의 벽세포 상의 GLP-1 수용체에서 작용한다. 상기 익센딘-4 펩티드는 또한 소마토스타틴 방출을 자극하고, 단리된 위에서 가스트린 방출을 저해한다 (Goke 등, J. Biol. Chem. 268:19650-55 (1993); Schepp 등, Eur. J. Pharmacol., 69:183-91 (1994); Eissele 등, Life Sci., 55:629-34 (1994)). 이의 인슐린자극 활성을 기본으로, 진성 당뇨병의 치료 및 고혈당증의 예방을 위한 익센딘-3 및 익센딘-4 의 이용이 제안되어 왔다 (미국 특허 제 5,424,286호).
인슐린자극 작용을 나타내는 다수의 익센딘-4 유도체 및 유사체 (예를 들어, 익센딘-4 작용제를 포함함)가 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,424,286호; 제 6,268,343호; 제 6,329,336호; 제 6,506,724호; 제 6,514,500호; 제 6,528,486호; 제 6,593,295호; 제 6,703,359호; 제 6,706,689호; 제 6,767,887호; 제 6,821,949호; 제 6,849,714호; 제 6,858,576호; 제 6,872,700호; 제 6,887,470호; 제 6,887,849호; 제 6,924,264호; 제 6,956,026호; 제 6,989,366호; 제 7,022,674호; 제 7,041,646호; 제 7,115,569호; 제 7,138,375호; 제 7,141,547호; 제 7,153,825호; 및 제 7,157,555호). 엑세나타이드는 익센딘-4 와 동일한 39 아미노산 서열을 가지는 합성 펩티드이다. 엑세나타이드는 포유동물의 인크레틴 호르몬 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)과 유사한 당조절 활성을 나타내는 펩티드 인크레틴 모방체이다. 인크레틴 호르몬 당 수치가 보통인 경우 또는 특별히 당 수치가 상승된 경우, 방출되는 인슐린의 양을 증가시키는 호르몬이다. 인크레틴 호르몬은 인슐린 분비에 의해 정의되는 다른 활성에 영향을 주는데, 예를 들어, 이는 글루카곤 생성을 감소시키고, 위 배출을 지연시킬 수 있다. 추가로, 인크레틴 호르몬은 인슐린 민감성을 개선시키고, 가능하게는 췌도(islet) 세포 신생을 증가시킬 수 있다.
본원의 용이한 검토를 위해, 인슐린자극 활성을 가지는 합성형 (예를 들어, 엑세나타이드), 유도체 및 유사체를 포함하는 익센딘-4 펩티드 군이 집단으로 엑세나타이드로 지칭된다.
하나의 국면에서, 본 발명은 현탁 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 인슐린자극 펩티드의 입자 제형을 제공한다. 본 발명의 인슐린자극 펩티드는 합성 또는 제조 방법에 의해 제한되지 않을 것이고, 천연공급원으로부터 수득된 것, 또는 재조합 (cDNA 로부터 생성될지 게놈 DNA로부터 생성될지), 합성, 이식유전자, 및 유전자-활성화 방법에 의해 합성 또는 제조되는 것을 포함할 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 인슐린자극 펩티드는 GLP-1 펩티드 또는 익센딘 펩티드 (상기 본원에서 기재된 바), 예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드이다. 본 발명은 또한 2개 이상의 인슐린자극 펩티드의 조합물, 예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 및 GIP 를 포함한다.
본 발명의 입자 제형은 전달 온도에서 1 개월 이상, 바람직하게는 3 개월 이상, 더욱 바람직하게는 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 12개월 이상 동안 바람직하게는 화학적 및 물리적으로 안정하다. 상기 전달 온도는 전형적으로 정상적인 사람의 체온이고, 예를 들어, 약 37℃, 또는 그보다 약간 이상, 예를 들어, 약 4O℃이다. 추가로, 본 발명의 입자 제형은 저장 온도에서 3 개월 이상, 바람직하게는 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 12 개월 이상 동안, 바람직하게는 화학적 및 물리적으로 안정하다. 저장 온도의 예는 냉장 온도, 예를 들어, 약 5℃, 또는 실온, 예를 들어, 약 25℃를 포함한다.
약 25% 미만, 바람직하게는 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 약 15% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만의 펩티드 입자의 분해 산물이 전달 온도에서 약 3 개월 후, 바람직하게는 약 6 개월 후, 바람직하게는 약 12 개월 후 그리고 저장 온도에서 약 6 개월 후, 약 12 개월 후, 바람직하게는 약 24 개월 후에 형성되는 경우, 입자 제형이 화학적으로 안정하다고 여겨질 수 있다.
약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 바람직하게는 약 3% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만의 펩티드 입자의 응집물이 전달 온도에서 약 3 개월 후, 바람직하게는 약 6 개월 후, 그리고 저장 온도에서 약 6 개월 후, 바람직하게는 약 12 개월 후에 형성되는 경우, 입자 제형이 물리학적으로 안정하다고 여겨질 수 있다.
단백질의 안정성을 보존하기 위해, 일반적으로 인슐린자극 펩티드 용액은 냉동 조건에서 유지되고, 고체 상태로 냉동건조 또는 분무건조된다. Tg (유리 전이 온도)는 안정한 펩티드 조성물을 달성하는데 있어서 고려되는 하나의 요인일 수 있다. 임의 특정한 이론에 구속되지는 않을 것이지만, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 안정화하기 위한 높은 Tg 비결정질 고체의 형성 이론은 약학적 산업에서 활용되어 왔다. 일반적으로, 비결정질 고체가 더 높은 Tg, 예컨대 100℃를 가지는 경우, 펩티드 생성물은 실온 또는 심지어 4O℃에서 저장된 경우 이동성을 갖지 않을 것인데, 그 이유는 저장 온도가 Tg 미만이기 때문이다. 분자 정보를 이용하는 계산은 유리 전이 온도가 50℃ 의 저장 온도 초과인 경우 분자에 대하여 이동성이 0 임을 나타내었다. 이동성이 없는 분자는 불안정성 문제와는 상호관련되지 않는다. Tg 는 또한 생성물 제형에서 수분 수준에 의존한다. 일반적으로, 수분이 많을수록, 조성물의 Tg 가 더 낮아진다.
따라서, 본 발명의 일부 국면에서, 더욱 높은 Tg 의 부형제가 안정성을 향상시키기 위한 단백질 제형, 예를 들어, 수크로오스 (Tg=75℃) 및 트레할로스 (Tg=11O℃)에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 입자 제형은 분무건조, 냉동건조, 탈수(desiccation), 동결-건조, 제분, 과립화, 초음파 드롭 생성(ultrasonic drop creation), 결정화, 침전, 또는 성분의 혼합물로부터 입자를 형성하는 당업계에서 이용가능한 다른 기술과 같은 공정을 사용하여 입자로 형성가능하다. 상기 입자는 바람직하게는 형상 및 크기에 있어서 실질적으로 균일하다.
전형적인 분무건조 방법은 예를 들어, 펩티드, 예를 들어, 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드)를 포함하는 분무 용액을 로딩하고, 부형제를 샘플 챔버로 안정화하는 것을 포함할 수 있다. 상기 샘플 챔버는 전형적으로 목적하는 온도, 예를 들어, 냉장 온도 내지 실온에서 유지된다. 냉장이 일반적으로 단백질의 안정성을 증진시킨다. 용액, 유제, 또는 현탁액이 유체가 액적으로 분무화되는 분무건조기로 도입된다. 액적은 회전형 분무기, 압력 노즐, 공기 노즐(pneumatic nozzle), 또는 소닉 노즐(sonic nozzle)을 사용함으로써 형성될 수 있다. 액적의 미스트(mist)는 건조 챔버 중 건조 기체와 즉시 접촉된다. 건조 기체는 액적으로부터 용매를 제거하고, 수집 챔버로부터 입자를 운반한다. 분무건조시, 수율에 영향을 줄 수 있는 요인은 입자상의 국부적인 전하 (이는 분무건조기에 대한 입자의 점착성을 증진시킬 수 있음) 및 입자의 공기역학 (이는 입자를 수집하기 어렵게 만들 수 있음)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 분무건조 공정의 수율은 부분적으로 입자 제형에 따라 달라진다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 입자는 이식가능한 약물 전달 장치에 의해 전달될 수 있는 크기로 만들어진다. 입자의 균일한 형상 및 크기는 전형적으로 상기 전달 장치로부터 지속적이고 일정한 속도의 방출을 제공하는 것을 돕고; 그러나, 비정상적 입자 크기 분포 프로파일을 가지는 입자 제제도 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 전달 구멍을 가지는 전형적인 이식가능한 삼투성 전달 장치에서, 입자의 크기는 전달 구멍의 직경의 약 30% 미만, 바람직하게는 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만이다. 삼투성 전달계에서 사용되는 입자 제형의 구현예 (여기서, 이식물(implant)의 전달 구멍 직경은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 0.5 mm의 범위임)에서, 입자 크기는 바람직하게는 약 50 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 마이크론의 범위일 수 있다. 하나의 구현예에서, 구멍은 약 0.25 mm (250 μm)이고, 입자 크기는 대략 3~5 μm 이다.
바람직한 구현예에서, 입자가 현탁 비히클에 혼입되는 경우, 전달 온도에서 약 3 개월 미만내에는 침전되지 않는다. 일반적으로 말해서, 더 작은 입자는 더 큰 입자보다 점성 현탁 비히클에서 더 낮은 침전 속도를 가지는 경향이 있다. 따라서, 마이크론크기 내지 나노크기의 입자는 전형적으로 바람직하다. 이식가능한 삼투성 전달 장치에서 사용되는 본 발명의 입자 제형의 구현예 (여기서, 이식물의 전달 구멍 직경은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 0.5 mm의 범위임)에서, 입자 크기는 바람직하게는 약 50 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 마이크론의 범위일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 입자 제형은 상기 기재한 바와 같은 하나 이상의 인슐린자극 펩티드, 하나 이상의 안정화제, 및 임의로 완충제를 포함한다. 상기 안정화제는 예를 들어, 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 또는 무기 화합물일 수 있다. 입자 제형 중 안정화제 및 완충제의 양은 안정화제 및 완충제의 활성 및 제형의 목적하는 특징을 기준으로 실험적으로 결정될 수 있다. 전형적으로, 제형 중 탄수화물의 양은 응집 관련물에 의해 결정된다. 일반적으로, 탄수화물 수준은 인슐린자극 펩티드에 결합되지 않은 과량의 탄수화물로 인하여 물의 존재 하 결정의 성장을 촉진하는 것을 방지하기 위해 너무 높아서는 안된다. 전형적으로, 제형 중 항산화제의 양은 산화 관련물에 의해 결정되지만, 제형 중 아미노산의 양은 산화 관련물 및/또는 분무건조 중 입자의 성형성(formability)에 의해 결정된다. 전형적으로, 제형 중 완충제의 양은 예비-공정처리 관련물, 안정성 관련물, 및 분무건조 중 입자의 성형성에 의해 결정된다. 완충제는 모든 부형제가 가용화된 경우 공정처리, 예를 들어 용액 제조 및 분무건조 중 인슐린자극 펩티드를 안정화시키기 위해 요구될 수 있다.
입자 제형 중에 포함될 수 있는 탄수화물의 예는 단당류 (예를 들어, 프룩토오스, 말토오스, 갈락토오스, 포도당, D-마노스, 및 소르보스), 이당류 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 및 셀로비오스), 다당류 (예를 들어, 라피노오스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 및 녹말), 및 알디톨 (비환형 폴리올; 예를 들어, 마니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨, 프라노실 소르비톨, 및 미오인스톨)을 포함하지만, 이제 제한되지는 않는다. 바람직한 탄수화물은 수크로오스, 트레할로스, 및 라피노오스와 같은 비환원당을 포함한다.
입자 제형 중 포함될 수 있는 항산화제의 예는 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 카탈라아제, 플라티나, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 프로필 갈레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
입자 제형 중에 포함될 수 있는 아미노산의 예는 아르기닌, 메티오닌, 글리신, 히스티딘, 알라닌, L-루신, 글루탐산, 이소-루신, L-트레오닌, 2-페닐아민, 발린, 노르발린, 프랄린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 아스파라긴, 시스테인, 타이로신, 라이신, 및 노르루신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아미노산은 용이하게 산화하는 것, 예를 들어, 시스테인, 메티오닌, 및 트립토판을 포함한다.
입자 제형에서 포함될 수 있는 완충제의 예는 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 포스페이트, 말레에이트, 트리스(tris), 아세테이트, 탄수화물, 및 gly-gly 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 완충제는 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 트리스를 포함한다.
입자 제형 중에 포함될 수 있는 무기 화합물의 예는 NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2, 및 MgCl2 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 상기 입자 제형은 계면활성제, 팽화제(bulking agent), 및 염과 같은 기타 부형제를 포함할 수 있다. 계면활성제의 예는 Polysorbate 20, Polysorbate 80, PLURONIC® (BASF 사, Mount Olive, NJ) F68, 및 황산나트륨 도데실 (SDS)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 팽화제의 예는 마니톨 및 글리신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 염의 예는 염화나트륨, 염화칼슘, 및 염화마그네슘을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
입자 제형 중 포함되는 모든 성분은 전형적으로 포유동물, 특히 인간에 있어서의 약학적 이용에 대해 허용가능하다.
하기 표 1 은 엑세나타이드를 포함하는 입자에 대한 입자 제형 조성물 범위의 예를 나타낸다.
[표 1]
범위 (중량%) 바람직한 범위 (중량%) 더욱 바람직한 범위 (중량%)
현탁 제형에 로딩된 입자 0.1 내지 99.9% 1 내지 50% 5 내지 40%
입자 중
엑세나타이드 펩티드 1 내지 99% 5 내지 70% 10 내지 60%
탄수화물 0 내지 99% 2.5 내지 40% 5 내지 30%
항산화제 및/또는 아미노산 0 내지 99% 2.5 내지 30% 5 내지 30%
완충제 0 내지 99% 10 내지 80% 10 내지 70%
하나의 구현예에서, 엑세나타이드 입자 제형은 엑세나타이드 펩티드, 수크로오스 (탄수화물), 메티오닌 (항산화제), 및 나트륨 시트레이트/시트르산 (시트레이트 완충제)을 포함한다.
하기 표 2 는 GLP-1 을 포함하는 입자에 대한 입자 제형 조성물 범위의 예를 나타낸다.
[표 2]
범위 (중량%) 바람직한 범위 (중량%) 더욱 바람직한 범위 (중량%)
현탁 제형에 로딩된 입자 0.1 내지 99.9% 1 내지 50% 10 내지 50%
입자 중
GLP-1 펩티드 1 내지 99% 5 내지 95% 30 내지 90%
탄수화물 및/또는 항산화제 및/또는 아미노산 0 내지 99% 0.1 내지 30% 2 내지 20%
완충제 0 내지 99% 0.1 내지 50% 2 내지 30%
입자 제형의 성분에 대한 상기 중량% 범위내로, 일부 바람직한 성분 비는 하기와 같다: 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 엑세나타이드 또는 GLP-1) 대 항산화제 (예를 들어, 메티오닌) -- 1/10, 1/5, 1/2.5, 1/1, 2.5/1, 5/1, 10/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1 (상기 동일한 성분비는 인슐린자극 펩티드 대 아미노산의 비율에 적용됨); 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 엑세나타이드 또는 GLP-1) 대 탄수화물 (예를 들어, 수크로오스) -- 1/10, 1/5, 1/2.5, 1/1, 2.5/1, 5/1, 10/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1; 및/또는 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, 엑세나타이드 또는 GLP-1) 대 항산화제+탄수화물 (예를 들어, 메티오닌+수크로오스) -- 1/20, 1/10, 1/5, 1/2, 5/1, 10/1, 20/1, 바람직하게는 약 1/5 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 약 1/3 내지 3/1 (상기 동일한 성분비는 인슐린자극 펩티드 대 아미노산+탄수화물의 비율에 적용됨). 본 발명은 또한 모든 상기 비율에 상응하는 범위, 예를 들어, 약 1/20 내지 약 20/1, 약 1/10 내지 약 10/1, 약 1/5 내지 약 5/1, 등, 그리고 예를 들어, 약 1/5 내지 약 3/1 등을 포함한다.
요약하여, 인슐린자극 펩티드는 고체 상태의 건조된 분말로 제형화되고, 이는 단백질 또는 펩티드의 최대 화학적 및 생물학적 안정성을 보존한다. 상기 입자 제형은 고온에서 장기간의 저장 안정성을 부여하고, 따라서, 연장된 기간 동안에 대상에 안정하고 생물학적으로 유효한 펩티드의 전달을 가능하게 한다.
건조 입자 분말의 입자 크기 분포는 예를 들어, 분무건조 또는 냉동건조 방법을 사용함으로써 잘 조절되어 (0.1 마이크론 ~ 20 마이크론), 입자 제형을 제조할 수 있다. 건조 분말의 형성을 위한 공정 파라미터는 목적하는 입자 크기 분포, 밀도, 및 표면적을 가진 입자를 생성하는데 최적이다.
입자 제형 중의 선택되는 부형제 및 완충제는 예를 들어, 하기 기능을 제공할 수 있다: 건조 분말의 밀도 변형; 펩티드의 화학적 안정성 보존; 펩티드의 물리적 안정성 유지 (예를 들어, 높은 유리 전이 온도, 및 상 대 상 전이 방지); 팽화제를 사용하여 현탁액 중의 균질한 분산액을 제조함; 선택된 용매에서 건조 분말 용해도를 조작하기 위한 소수성 및/또는 친수성의 변형; 및 공정처리 중 pH 의 조작 및 생성물 중 pH 의 유지 (용해도 및 안정성에 대한).
본 발명의 입자 제형은 전형적인 인슐린자극 펩티드로서 엑세나타이드 및 GLP-1 (7-36)아미드를 참고로 본원에서 하기 예시된다 (실시예 1 및 실시예 2 참조). 상기 실시예는 제한적이지 않을 것이다.
2.1.2 비히클 및 현탁 제형
본 발명의 하나의 국면에서, 현탁 비히클은 인슐린자극 펩티드 입자 제형이 분산되는 안정한 환경을 제공한다. 상기 입자 제형은 현탁 비히클 중에서 화학적 및 물리적으로 안정하다 (상기 기재한 바와 같음). 상기 현탁 비히클은 전형적으로 인슐린자극 펩티드를 포함하는 입자를 균일하게 현탁화하기에 충분한 점성도의 용액을 형성하는 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함한다.
현탁 비히클의 점성도는 전형적으로 보관 및 전달 방법, 예를 들어, 이식가능한 약물 전달 장치에서의 사용 동안에 입자 제형이 침전되는 것을 방지하기에 충분하다. 상기 현탁 비히클은 생물학적 환경에 반응하여 시간이 흐름에 따라 붕괴되거나 또는 부서지는 것으로 생분해성이다. 현탁 비히클의 붕괴는 하나 이상의 물리적 또는 화학적 분해 공정, 예컨대 효소 작용, 산화, 환원, 가수분해 (예를 들어, 단백질분해), 대체 (예를 들어, 이온 교환), 또는 가용성화(solubilization)에 의한 용해, 유제 또는 미셀(micell) 형성에 의해 일어날 수 있다. 현탁 비히클이 붕괴한 후, 현탁 비히클의 성분은 흡수되거나 다르게는 환자의 신체 및 주변 조직에 의해 흩어져 사라진다.
중합체가 용해된 용매는 현탁 제형의 특징, 예컨대 저장 중 인슐린자극 펩티드 입자 제형의 상태에 영향을 줄 수 있다. 용매는 생성된 현탁 비히클이 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 중합체와 조합하여 선택될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 용매는 생성된 현탁 비히클이 대략 약 10% 미만의 물을 가지는 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 중합체와 조합하여 선택될 수 있다.
상기 용매는 수혼화성이 아닌 허용가능한 용매일 수 있다. 상기 용매는 중합체가 또한 고농도, 예컨대 약 30% 초과의 중합체 농도에서 용매에 가용성이도록 선택될 수 있다. 그러나, 전형적으로 상기 인슐린자극 펩티드는 용매에 실질적으로 불용성이다. 본 발명의 실행시 유용한 용매의 예는 라우릴, 알코올, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 라우릴 락테이트, 데카놀 (또한 데실 알코올로도 불림), 에틸 헥실 락테이트, 및 장쇄 (C8 내지 C24) 지방족 알코올, 에스테르, 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 현탁 비히클에서 사용되는 용매는 "건조"할 수 있고, 여기서, 이는 낮은 수분 함량을 가진다. 현탁 비히클의 제형에 사용되는 바람직한 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 조합물을 포함한다.
본 발명의 현탁 비히클의 제형을 위한 중합체의 예는 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리락트산 또는 폴리락틱폴리글리콜산(polylacticpolyglycolic acid)), 피롤리돈 (예를 들어, 대략 2,000 내지 대략 1,000,000 범위의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 포화 알코올의 에스테르 또는 에테르 (예를 들어, 비닐 아세테이트), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 구현예에서, 중합체는 2,000 내지 1,000,000 의 분자량을 가지는 PVP 이다. 바람직한 구현예에서 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K-17 (전형적으로 대략적 평균 분자량 범위가 7,900 ~ 10,800 임)이다. 폴리비닐피롤리돈은 점성도 지수인 그의 K-값 (예를 들어, K-17)을 특징으로 할 수 있다. 현탁 비히클에서 사용되는 중합체는 하나 이상의 상이한 중합체를 포함할 수 있거나 또는 상이한 정도의 단일 중합체를 포함할 수 있다. 현탁 비히클에서 사용되는 중합체는 또한 건조하거나 또는 낮은 수분 함량을 가질 수 있다.
일반적으로 말해서, 본 발명에 따른 현탁 비히클은 목적하는 성능 특징을 기준으로 조성물이 달라질 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 현탁 비히클은 약 40% 내지 약 80% (w/w)의 중합체(들), 약 20% 내지 약 60% (w/w)의 용매(들)을 포함할 수 있다. 현탁 비히클의 바람직한 구현예는 하기 비로 조합된 중합체(들) 및 용매(들)로 형성되는 비히클을 포함한다: 약 25% 용매 및 약 75% 중합체; 약 50% 용매 및 약 50% 중합체; 약 75% 용매 및 약 25% 중합체.
상기 현탁 비히클은 뉴턴(Newtonian) 상태를 나타낼 수 있다. 상기 현탁 비히클은 전형적으로 소정의 시간 동안 입자 제형의 균일한 분산을 유지하는 점성도를 제공하도록 제형화된다. 이는 목적하는 속도로 인슐린자극 펩티드의 제어된 전달을 제공하도록 맞추어진 현탁 제형의 제조를 촉진한다. 현탁 비히클의 점성도는 목적하는 적용, 입자 체형의 크기 및 유형, 및 현탁 비히클 중 입자 제형의 로딩에 따라 달라질 수 있다. 현탁 비히클의 점성도는 사용되는 중합체 또는 용매의 상대량 또는 유형을 변경함으로써 달라질 수 있다.
상기 현탁 비히클은 약 100 포이즈(poise) 내지 약 1,000,000 포이즈, 바람직하게는 약 1,000 포이즈 내지 약 100,000 포이즈 범위의 점성도를 가질 수 있다. 상기 점성도는 37℃, 10-4/초의 전단율에서, 평행판 유량계를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 비히클의 점성도는 대략 5,000 포이즈 내지 대략 50,000 포이즈의 범위이다. 바람직한 구현예에서, 점성도 범위는 33℃에서 약 12,000 포이즈 내지 약 18,000 포이즈 이다.
상기 현탁 비히클은 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타낼 수 있고; 그러나, 전형적으로 현탁 비히클은 실질적으로 온도 함수로서 실질적으로 상분리를 나타내지 않는다. 예를 들어, 대략 O℃ 내지 대략 7O℃ 범위의 온도에서 및 온도순환, 예컨대 4℃ 로부터 37℃ 로 다시 4℃ 로의 순환시, 상기 현탁 비히클은 전형적으로 상분리를 나타내지 않는다.
상기 현탁 비히클은 건조 조건 하, 예컨대 건조 상자내에서 중합체와 용매를 조합함으로써 제조될 수 있다. 상기 중합체 및 용매는 승온, 예컨대 대략 4O℃ 내지 대략 7O℃에서 조합될 수 있고, 액화되고 단일상을 형성할 수 있게 한다. 상기 구성요소는 건조 구성요소로부터 제조되는 기포를 제거하기 위해 진공 하에 배합될 수 있다. 상기 구성요소는 대략 40 rpm의 속도로 설정된, 2중 나선형 블레이드(blade) 또는 유사한 믹서(mixer)와 같은 통상적인 믹서를 사용하여 조합될 수 있다. 그러나, 더욱 높은 속도가 또한 상기 구성요소를 혼합하는데 사용될 수 있다. 구성요소의 액체 용액이 달성되면, 상기 현탁 비히클이 실온으로 냉각될 수 있다. 시차주사열량계 (DSC)가 현탁 비히클이 단일상인 것을 확실히 하도록 사용될 수 있다. 추가로, 비히클의 성분 (예를 들어, 용매 및/또는 중합체)이 과산화물을 실질적으로 줄이거나 또는 실질적으로 제거하기 위해 처리될 수 있다 (예를 들어, 메티오닌을 이용한 처리에 의함; 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2007-0027105 호 참조).
인슐린자극 펩티드를 포함하는 입자 제형이 현탁 비히클에 첨가되어, 현탁 제형을 형성한다. 상기 현탁 제형은 입자 제형을 현탁 비히클 중에 분산시켜 제조될 수 있다. 상기 현탁 비히클은 가열될 수 있고, 건조 조건 하에 이 현탁 비히클에 입자 제형을 첨가할 수 있다. 상기 구성요소가 승온, 예컨대 약 4O℃ 내지 약 7O℃에서 진공 하에 혼합될 수 있다. 상기 구성요소는 현탁 비히클 중 입자 제형의 균일한 분산을 달성하기에 충분한 속도, 예컨대 약 40 rpm 내지 약 120 rpm 그리고 충분한 양의 시간, 예컨대 약 15 분으로 혼합될 수 있다. 상기 믹서는 2중 나선형 블레이드 또는 기타 적합한 믹서일 수 있다. 생성된 혼합물을 믹서로부터 제거하고, 물이 현탁 제형에 악영향을 주는 것을 방지하기 위해 건조 용기로 밀봉하고, 추가의 사용, 예를 들어, 이식가능한 약물 전달 장치, 단위 투여 용기, 또는 다중-투여 용기로 로딩하기 전에 실온으로 냉각시킬 수 있다.
상기 현탁 제형은 전형적으로 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 4 중량% 미만의 전체 수분 함량을 가진다.
본 발명의 현탁 제형은 전형적인 인슐린자극 펩티드로서 엑세나타이드 및 GLP-1 (7-36)아미드를 참고로 하기에 본원에서 예시된다 (실시예 3 및 실시예 4 참조). 상기 실시예는 제한적이지 않을 것이다.
요약하면, 현탁 비히클의 성분은 생체적합성을 제공한다. 현탁 비히클의 성분은 적합한 물리-화학적 특성을 제공하여 예를 들어, 건조 분말 입자 제형의 안정한 현탁액을 형성한다. 상기 특성은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 현탁의 점성도; 비히클의 순도; 비히클의 잔여 수분; 비히클의 밀도; 건조 분말과의 상용성; 이식가능한 장치와의 상용성; 중합체의 분자량; 비히클의 안정성; 및 비히클의 소수성 및 친수성. 상기 특성은 비히클 조성물의 변화 및 현탁 비히클에서 사용되는 성분 비의 조작에 의해 조작되고 제어될 수 있다.
3.0.0 현탁 제형의 전달
본원에서 기재되는 현탁 제형은 이식가능한 약물 전달 장치에서 사용되어, 연장된 기간, 예컨대 주, 개월, 또는 약 1 년 이하에 걸쳐 화합물의 지속 전달을 제공할 수 있다. 상기 이식가능한 약물 전달 장치는 전형적으로 목적하는 기간에 걸쳐 목적하는 유속에서 화합물을 전달할 수 있다. 상기 현탁 제형은 통상적인 기술에 의해 이식가능한 약물 전달 장치로 로딩될 수 있다.
상기 현탁 제형은 예를 들어, 삼투성으로, 기계적으로, 전기기계적으로, 또는 화학적으로 유도된 약물 전달 장치를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 인슐린자극 펩티드는 인슐린자극 펩티드에 의한 치료를 필요로 하는 대상에 치료적으로 유효한 유속으로 전달된다.
상기 인슐린자극 펩티드는 약 1 주 초과 내지 약 1 년 이상, 바람직하게는 약 1 개월 내지 약 1 년 이상, 더욱 바람직하게는 약 3개월 내지 약 1 년 이상 동안의 범위인 기간에 걸쳐 전달될 수 있다. 상기 이식가능한 약물 전달 장치는 인슐린자극 펩티드가 전달되는 하나 이상의 구멍을 가지는 저장기를 포함할 수 있다. 상기 현탁 제형은 저장기 내에 저장될 수 있다. 하나의 구현예에서, 이식가능한 약물 전달 장치는 삼투성 전달 장치이고, 이 약물의 전달은 삼투성으로 유도된다. 일부 삼투성 전달 장치 및 이의 성분 부품이 예를 들어, DUROS® 전달 장치 또는 유사한 장치로 기재되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,609,885호; 제 5,728,396호; 제 5,985,305호; 제 5,997,527호; 제 6,113,938호; 제 6,132,420호; 제 6,156,331호; 제 6,217,906호; 제 6,261,584호; 제 6,270,787호; 제 6,287,295호; 제 6,375,978호; 제 6,395,292호; 제 6,508,808호; 제 6,544,252호; 제 6,635,268호; 제 6,682,522호; 제 6,923,800호; 제 6,939,556호; 제 6,976,981호; 제 6,997,922호; 제 7,014,636호; 제 7,207,982호; 제 7,112,335호; 제 7,163,688호; 미국 특허 공개 번호 2005-0175701, 2007-0281024, 및 2008-0091176).
상기 DUROS® 전달 장치는 전형적으로 삼투성 엔진, 피스톤, 및 약물 제형을 포함하는 원통형 저장기로 이루어진다. 상기 저장기는 한쪽 말단이 제어-속도의 수-투과성 막으로 덮여 있고, 다른쪽 말단은 약물 제형이 통하여 약물 저장기로부터 방출되는 확산 조정기로 덮여 있다. 상기 피스톤은 약물 제형을 삼투성 엔진과 분리시키고, 실(seal)을 활용하여 삼투성 엔진 구획 중의 물이 약물 저장기로 들어가는 것을 방지한다. 상기 확산 조정기는 체액이 상기 구멍을 통해 약물 저장기로 들어가는 것을 막도록 상기 약물 제형과 연결되게 설계된다.
상기 DUROS® 장치는 삼투의 원리를 기본으로 소정 속도로 치료제를 방출한다. 세포외액은 DUROS® 장치에 들어가고, 반투과성 막을 통해 직접 염 엔진으로 들어가서, 팽창되고, 그리하여 느리고, 일정한 전달속도로 피스톤을 구동시킨다. 피스톤의 이동은 약물 제형이 구멍 또는 유출 포트(port)를 통해 소정의 전단율로 방출되도록 한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, DUROS® 장치의 저장기는 예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드를 포함하는 본 발명의 현탁 제형이 로딩된 것이고, 이 장치는 현탁 제형을 연장된 기간 (예를 들어, 약 3, 약 6, 또는 약 12 개월)에 걸쳐 소정의 치료적으로 유효한 전달 속도로 대상에 전달할 수 있다.
이식가능한 장치, 예를 들어, 상기 DUROS® 장치는 유익제 제형의 투여에 있어서 하기 이점을 제공한다: 약물동태학적으로 유익제의 진정한 영-차 방출(true zero-order release); 장기간의 방출 시간 (예를 들어, 약 12 개월 까지); 및 유익제의 신뢰성이 높은 전달 및 투여.
다른 이식가능한 약물 전달 장치는 본 발명의 실행시 사용될 수 있고, 지속적 유동, 조정가능한 유동, 또는 프로그램형 유동(programmable flow)의 화합물을 제공하는 조절기-유형의 이식가능한 펌프, 예컨대 Codman & Shurtleff, Inc. (Raynham, MA), Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN), 및 Tricumed Medinzintechnik GmbH (Germany) 에서 시판되는 것을 포함할 수 있다.
이식가능한 장치, 예를 들어, DUROS® 장치는 본 발명의 현탁 제형 투여에 대해 하기의 이점을 제공한다: 약물동태학적으로 인슐린자극 펩티드의 진 무차 방출; 장기간의 방출 시간 (예를 들어, 약 12 개월까지); 및 인슐린자극 펩티드의 신뢰성이 높은 전달 및 투여.
본 발명의 전달 장치에서 사용되는 유익제의 양은 목적하는 치료적 결과를 달성하기 위한 치료적 유효량의 제제를 전달하는데 필요한 양이다. 실제로, 이는 예를 들어, 특정한 제제, 전달 부위, 상태의 중증도, 및 목적하는 치료 효과와 같은 그런 변수에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 삼투성 전달 장치에 대하여, 유익제 제형을 포함하는 유익제 챔버의 부피는 약 100 μl 내지 약 1,000 μl, 더욱 바람직하게는 약 120 μl 내지 약 500 μl, 더욱 바람직하게는 약 150 μl 내지 약 200 μl 이다.
전형적으로, 상기 삼투성 전달 장치는 대상내에, 예를 들어 피하에 이식된다. 상기 장치(들)은 한쪽 또는 양쪽 팔 (예를 들어, 상박의 내부, 외부 또는 후면으로) 또는 복부에 삽입될 수 있다. 복부 중의 바람직한 위치는 늑골 아래 그리고 벨트선 위에 이르는 면적의 복부 피부 하이다. 복부내 하나 이상의 삼투성 전달 장치 삽입을 위한 다수의 위치를 제공하기 위해, 복벽이 4개의 사분면으로 하기와 같이 분할될 수 있다: 우측 늑골 아래로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 우측으로 약 5~8 ㎝에 이르는 상부 우측 사분면, 벨트선 위로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 우측으로 5~8 ㎝에 이르는 하부 우측 사분면, 좌측 늑골 아래로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 좌측으로 약 5~8 ㎝에 이르는 상부 좌측 사분면, 및 벨트선 위로 5~8 ㎝ 그리고 정중선의 좌측으로 5~8 ㎝에 이르는 하부 좌측 사분면. 이는 하나 이상의 경우에서 하나 이상의 장치의 이식를 위한 다수의 이용가능한 위치를 제공한다.
상기 현탁 제형은 또한 이식가능하지 않거나 또는 이식되지 않는 약물 전달 장치, 예를 들어, 외부 펌프, 예컨대 의료기관(hospital setting)에서 피하 전달을 위해 사용되는 연동 펌프로부터 전달될 수 있다.
본 발명의 현탁 제형은 또한 주입 펌프, 예를 들어, 실험실 동물(예를 들어, 쥐 및 래트)의 연속 투여를 위한 소형, 주입 펌프인 ALZET® (DURECT Corporation, Cupertino CA) 삼투성 펌프에서 사용될 수 있다.
본 발명의 현탁 제형은 또한 생물학적으로 활성인 인슐린자극 펩티드의 고밀집된 볼루스(bolus) 투여를 제공하기 위해서 주사액의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 예를 들어, 사람에게 주사한 후 짧은 반감기를 가지는 GLP-1 의 유도체 및 유사체(예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드 또는 엑세나타이드)를 이식가능한 장치로부터 연속 전달하는 것이 특히 유익할 것이다. 추가로, 인슐린자극 펩티드를 전달하기 위한 이식가능한 장치, 예컨대 DUROS® 장치의 이용은 주사액-관련 부작용을 줄일 수 있고, 투여의 편리성 증가와 함께 치료 순응도(treatment compliance)를 증가시킨다. 하나의 이식물로부터의 약물 전달의 기간은 수주일 수 있고 또는 1 년만큼 길 수 있다.
삼투성 전달 장치, 예컨대 DUROS® 장치를 통하여 전달된 본 발명의 현탁 제형의 일부 이점 및 유익은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치료 순응도의 증가는 더욱 양호한 효능을 야기할 수 있고, 이 순응도의 증가는 이식된 삼투성 전달 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 이식가능한 삼투 장치, 예컨대 DUROS® 장치가 약물 (예를 들어, GLP-1 또는 엑세나타이드)을 1일 당 24 시간으로 연속적 및 지속적으로 전달하여 하루 종일의 혈당 수치를 더욱 양호하게 조절할 수 있기 때문에, 치료의 효능이 향상될 수 있다. 추가로, 인크레틴 및 인크레틴 모방체는 췌장의 베타 세포를 보호하고, 제 2 형 진성 당뇨병의 진행을 늦출 수 있다고 간주된다. DUROS® 장치로부터 인크레틴 또는 인크레틴 모방체의 24시간의 연속적 및 지속적 약물 전달이 이로써 베타 세포를 더욱 많이 보호할 수 있고, 질병 진행을 역전시킬 수 있다. DUROS® 장치로부터의 인슐린자극 펩티드 (예를 들어, GLP-1 또는 엑세나타이드)의 연속 전달은 또한 예를 들어 그날의 주요 식사에 관해 시간을 정할 필요가 있는 볼루스 주사액 치료에 비하여, 치료 대상에게 식사를 계획하는데 있어서 완전한 유연성을 줄 수 있고, 이로써 삶의 질을 높일 수 있다. 또한, 기타 서방성 제형 및 데포 주사(depot injection)와 달리, DUROS® 장치를 사용하는 경우의 약물 투여는 예를 들어, 안정성 문제가 특정 대상에 있어서 발생하는 경우, 장치의 제거에 의해 즉시 중지될 수 있다.
인슐린자극 작용을 나타내는 GLP-1 유도체 및 유사체에 더하여, GLP-1 의 다른 유도체 (예를 들어, GLP-1(9-36) 아미드)는 인슐린 분비를 수반하지 않는 메커니즘에 의해 혈당을 낮추는 것으로 밝혀졌다 (Deacon, CF. 등, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 282:E873-E879 (2002)). 추가로, GLP-1(9-36) 아미드는 독립적으로 위 배출 및 인슐린 분비로 식후 혈당을 낮추는 것으로 밝혀졌다 (Meier, J.J. 등, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290.Ε1118-E1123 (2006)). 따라서, 또다른 국면에서, 본 발명은 상기 GLP-1 유도체의 입자로의 제형, 비히클 중의 입자 현탁액, 및 인슐린자극 작용을 나타내는 GLP-1 유도체 및 유사체에 대해 본질적으로 상기 본원에 기재된 바와 같은 식후 혈당을 낮추고/낮추거나 혈당을 낮추기 위해 대상에 이러한 현탁 제형을 전달하는 것을 포함한다. 추가로, GIP(3-42)는 인슐린-관련 당조절을 발휘하지 않는 약한 GIP 수용체 길항제인 것으로 간주된다. 상기 GIP 유도체는 또한 본원에서 나타내어진 안내에 따라 (단독으로 또는 다른 펩티드와 조합하여) 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 본원에서 기재된 입자 제형, 현탁 비히클, 및 현탁 제형을 포함하는 본 발명의 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
4.0.0 현탁 제형 이용
본원에서 기재된 바와 같은 현탁 제형은 진성 당뇨병에 걸린 대상을 위한 인슐린 치료에 대한 기대되는 대안을 제공한다. 제 2 형 진성 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병 (또한 소위 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM) 또는 성인-개시 당뇨병 (adult-onset diabetes))은 주로 인슐린 내성, 상대적 인슐린 부족 및 고혈당증을 우선 특징으로 하는 대사 장애이다. 인슐린자극 펩티드를 포함하는 본 발명의 현탁 제형은 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 억제하고, 위 배출을 늦추고, 가능하게는 근육 및 지방과 같은 주변 조직에서 인슐린 민감성을 증가시키는데 유용하다.
본 발명의 현탁 제형은 당뇨병 (예를 들어, 진성 당뇨병, 및 임신성 당뇨), 및 당뇨병 관련 장애 (예를 들어, 당뇨병성 심근증, 인슐린 내성, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 망막증, 백내장, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 및 조직 허혈(tissue ischemia), 특히 심근 허혈), 그리고, 고혈당증 (예를 들어, 베타 차단제(beta blocker), 티아지드 이뇨제, 코르티코스테로이드, 나이아신, 펜타미딘, 프로테아제 저해제, L-아스파라기나아제, 및 일부 항정신병제를 포함하는 고혈당증의 위험을 증가시키는 약제를 이용한 치료와 관련됨)의 치료, 음식물 섭취 감소 (예를 들어, 비만 치료, 식욕 조절, 또는 체중 감량), 뇌졸중, 혈장 지질 저하, 급성관상동맥증후군, 동면 심근, 위장 운동성 조절, 및 소변 유량 증가에 있어서 유용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 현탁 제형은 이 제형으로 치료된 대상에 있어서 식욕의 잠재적 조절기일 수 있다.
하나의 구현예에서, 현탁 제형은 상기 기재된 바와 같은 삼투성 전달 장치를 사용하여 투여된다. 인슐린자극 펩티드를 포함하는 본 발명의 현탁 제형에 대한 전달의 표적 속도의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: GLP-1 (예를 들어, GLP-1 (7-36)아미드)를, 약 20 μg/일 내지 약 900 μg/일, 바람직하게는 약 100 μg/일 내지 약 600 μg/일, 예를 들어, 약 480 μg/일로 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁 제형; 및 엑세나타이드를, 약 5 μg/일 내지 약 320 μg/일, 바람직하게는 약 5 μg/일 내지 약 160 μg/일, 예를 들어, 약 10 μg/일 내지 약 20 μg/일로 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁 제형. 삼투성 전달 장치로부터의 현탁 제형의 유출의 전단율은, 인슐린자극 펩티드의 표적 일일 표적 전달 속도가 삼투성 전달 장치로부터 현탁 제형이 실질적으로 연속적으로, 그리고 일정하게 전달됨으로써 알맞게 달성되도록 결정된다. 유출 전단율의 예는 약 1 내지 약 1 X 10-7 s-1, 바람직하게는 약 4 X 10-2 내지 약 6 X 10-4 s-1, 더욱 바람직하게는 5 X 10-3 내지 1 X 10-3 s-1 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 현탁 제형으로 치료된 대상은 또한 다른 제제 (예를 들어, 술포닐우레아, 메글리티나이드 (예를 들어, 레파글리나이드, 및 나테글리나이드), 메트포르민, 및 상기 제제의 조합물), 알파 글루코시다아제 저해제, 아밀린 (그리고 프람린타이드와 같은 합성 유사체), 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV) 저해제 (예를 들어, 시타글립틴 및 빌다글립틴), 및 장/단기간 작용 인슐린을 사용한 공동-치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
GLP-1 의 분열을 방지하기 위해 경구 디펩티딜 펩티다아제-IV (DPP-IV 또는 DPP-4) 저해제를 경구로 이용하는 것은, 본 발명의 현탁 제형이 디펩티딜 펩티다아제-IV 에 의해 분열될 수 있는 GLP-1 변이체를 포함하는 경우 특히 유용할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제 7,205,409호 참조).
실시예 5 는 DUROS® 장치를 사용하여 엑세나타이드를 포함하는 제형을 전달하는 것이 치료된 동물의 당 수치와 체중 감소를 일으킨다는 점을 나타내는 자료를 나타낸다.
기타 개체는 하기 명세서 및 청구항의 검토시 당업자에게 명백할 수 있다.
실험
하기 실시예는 당업자에게 상기 장치, 방법, 및 본 발명의 식을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 기술을 제공하기 위해 제시되고, 발명자가 본 발명으로서 간주한 것의 범위를 제한하지 않을 것이다. 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관한 정확성을 확실히 하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차는 밝혀져야만 한다. 달리 제시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 기압 또는 대략적 기압이다.
본 발명에 따라 제조된 조성물은 약학적 제품에 요구되는 함량 및 순도에 대한 명세사항을 충족시킨다.
실시예 1
엑세나타이드 입자 제형
상기 실시예는 엑세나타이드 입자 제형의 제조를 기술한다.
A. 제형 1.
엑세나타이드 (0.25 g)를 pH 6.04 에서 50 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 상기 용액을 나트륨 시트레이트 완충제, 수크로오스, 및 메티오닌을 함유하는 제형 용액으로 투석하였다. 제형화된 용액을 이어서 0.7 mm 노즐, 75℃의 출구 온도, 100 Psi 의 분사 압력, 2% 의 고체 함량, 및 2.8 mL/분의 유속에서 Buchi 290 을 사용하여 분무건조하였다. 건조 분말이 4.7% 의 잔여 수분 및 0.228 g/ml 의 밀도를 가지는 21.5% 의 엑세나타이드를 함유하였다.
B. 제형 2 및 3.
엑세나타이드의 2개의 추가 제형을 본질적으로 그 기재된 방법으로 제조하였다. 제형 1, 2 및 3 의 성분의 중량 백분율 (중량%)의 개요가 본원의 표 3 에서 뒷따른다.
[표 3]
성분 입자 제형 1 (중량%) 입자 제형 2 (중량%) 입자 제형 3 (중량%)
엑세나타이드 21.5 11.2 50.0
나트륨 시트레이트* 63.6 74.7 28.4
시트르산* 7.1 9.1 3.6
수크로오스 3.9 2.5 9.0
메티오닌 3.9 2.5 9.0
* 상기 입자 제형에 대하여 나트륨 시트레이트/시트르산이 시트레이트 완충제를 형성함.
실시예 2
GLP-1 건조 분말
상기 실시예는 GLP-1 (7-36)아미드 입자 제형의 제조를 기재한다. GLP-1 (7-36)아미드 (1.5 g)를 pH 4 에서 5 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 상기 용액을 나트륨 시트레이트 완충제 및 메티오닌을 포함하는 제형 용액으로 투석하였다. 제형화된 용액을 이어서 0.7 mm 노즐, 70℃의 출구 온도, 100 Psi의 분사 압력, 1.5%의 고체 함량, 및 5 mL/분의 유속의 Buchi 290 을 사용하여 분무건조하였다. 건조 분말이 90%의 GLP-1 (7-36)아미드를 함유하였다.
실시예 3
엑세나타이드 현탁 제형
상기 실시예는 현탁 비히클 및 엑세나타이드 입자 제형을 포함하는 현탁 제 형의 제조를 기재한다.
A. 20 중량%의 엑세나타이드 입자의 현탁 제형.
엑세나타이드 입자 제형을 분무건조하여 생성시켰고, 이는 20 중량%의 엑세나타이드, 32 중량%의 수크로오스, 16 중량%의 메티오닌 및 32 중량%의 시트레이트 완충제를 함유하였다.
대략 50/50 중량비로 용매 벤질 벤조에이트에 중합체 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 현탁 비히클을 형성하였다. 상기 비히클 점성도는 33℃에서 측정시 대략 12,000 내지 18,000 포이즈였다. 펩티드 엑세나타이드를 함유한 입자를 10중량%의 입자 농도에서 비히클을 통하여 분산시켰다.
B. 입자 제형 1, 2, 및 3 의 현탁 제형.
대략 50/50 중량비에서 건조 대기 및 감압 하에 대략 65℃로 가열된 용매 벤질 벤조에이트 중에 중합체 폴리비닐피롤리돈 K-17 (전형적으로 대략적 평균 분자량이 7,900 ~ 10,800 범위임)을 용해시켜 현탁 비히클을 형성하였다. 상기 비히클 점성도는 33℃에서 측정시 대략 12,000 ~ 18,000 포이즈였다. 실시예 1 에서 기재된 입자 제형 1~3 을 표 4 에서 나타낸 농도(중량%)에서 상기 비히클을 통해 분산시켰다.
[표 4]
성분 현탁 제형 1 (중량%) 현탁 제형 2 (중량%) 현탁 제형 3 (중량%)
입자 제형 1 21.40 - -
입자 제형 2 - 11.73 -
입자 제형 3 - - 10.05
폴리비닐피롤리돈 39.30 44.13 44.98
벤질 벤조에이트 39.30 44.13 44.98
실시예 4
GLP-1 (7-36)아미드 제형
상기 실시예는 현탁 비히클 및 GLP-1 (7-36)아미드 입자 제형을 포함하는 현탁 제형의 제조를 기재한다. GLP-1 (7-36)아미드 입자 제형을 분무건조에 의해 생성시켰고, 이는 90 중량%의 GLP-1, 5 중량%의 메티오닌 및 5 중량%의 시트레이트 완충제를 함유하였다.
중합체 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 현탁 비히클을 대략 50/50 중량비로 용매 벤질 벤조에이트에 용해시켰다. 상기 비히클 점성도는 33℃에서 측정시 대략 12,000 ~ 18,000 포이즈였다. 펩티드 GLP-1 (7-36)아미드를 포함하는 입자를 33중량%의 입자 농도에서 상기 비히클을 통하여 분산시켰다.
실시예 5
DUROS ® 장치를 사용한 엑세나타이드의 연속 전달이 치료 동물에서 당 수치 감소 및 체중 감소를 초래함
상기 실시예의 자료는 DUROS® 장치로부터의 엑세나타이드 제형의 연속 및 지속적 전달이 제 2 형 당뇨병의 Zucker 당뇨병 지방성 (ZDF) 래트 모델의 당 수치 및 중량에 대해 미치는 효과를 나타냈다.
상기 ZDF 래트 모델은 인슐린 내성을 야기하는 유전적 비만 유전자 돌연변이에 의한 결과인 내당증 장애를 기본으로 하는 제 2 형 당뇨병에 대한 정확한 모델로서 이전에 기재되었다 (예를 들어, Clark, J. 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 173: 68-75 (1983); Peterson, R.G. 등, ILAR News 32: 16-19 (1990); Peterson, R.G., In Frontiers in Diabetes Research. Lessons from Animal Diabetes III, E. Shafrir 에 의해 편집됨, pp. 456-458. London: Smith-Gordon (1990); Vrabec, J.T., Otolaryngol. Head Neck Surg 118: 304-308 (1998); Sparks, J.D. 등, Metabolism 47: 1315-1324 (1998)).
표 5 에 나타내어진 연구 설계를 사용하였다.
[표 5]
군 처리 (mcg*/일) ZDF 비율 유형 수컷의 수
1 대조군 비만형 6
2 20 비만형 6
3 20 마른형 6
* 마이크로그램(㎍)
치료군의 래트 (군 2, 비만형, 및 군 3, 마른형, n=6/군)을 7개의 24 시간의 기간 동안 (여기서, 상기 장치를 제 1 일에 삽입하고, 제 8 일에 제거하였음) DUROS® 장치를 사용하여 연속 전달된 20 mcg/일의 엑세나타이드에 노출시킨 반면(현탁 제형 2; 실시예 3, 표 4), 위약 장치를 대조군 (군 1; n=6) 의 래트에 삽입하였다. 상기 DUROS® 장치를 각각의 동물의 피하에 삽입하였다.
치료 기간에 걸쳐서 하기 종점을 평가하였다. 임상 증상/사망률을 매일 1회 이상 평가하였다. 체중을 이식 이전에, 관찰 기간 중 매일, 그리고 마지막에 측정하였다. 혈당을 하기와 같이 측정하였다: 공복상태의 혈액 샘플을 제 -1 일 및 제 8 일에 수집함; 및 비-공복 상태의 혈액 샘플을 제 -1 일 및 제 8 일에 각각의 일당 3회 (4~6 시간 간격)로 채취하고, 2개의 비-공복 상태의 혈액 샘플 을 제 -1 일 및 제 8 일에 채취하였음. 혈당을 OneTouch Ultra® (Johnson & Johnson, New Brunswick NJ) 혈당 계량기를 사용하여 측정하였다. 당 수치를 1일당 3 회 측정하였다. DCA 2000 Plus Analyzer (GMI, Inc., Ramsey MN)를 사용하여 제 -1 일 및 제 8 일에 수집된 공복 상태의 혈액 샘플에 대한 정량적 HbA1c 를 측정하였다. 예비-이식물 (제 0 일) 때, 이식 후 12, 24, 36, 48, 72 시간째 및 제 5 일 및 제 7 일에 일련의 혈액 샘플을 수득하였다. 상기 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수확하고, -70℃에서 저장하였다. 검시는 관찰 기간의 제 8 일에 수행된 맨눈 검사를 포함하였다.
도 2 는 군 평균 체중 (g)에 대해 수득된 자료를 나타냈다. 체중 감소를 제 4 일까지 엑세나타이드 처리된 2개의 비만형 (도 2; 닫힌 사각형) 및 마른형 (도 2; 닫힌 삼각형) 래트에서 관찰하였다 (비만형: 제 1 일 = 329 ± 15.2 g 대 제 4 일 = 296.2 ± 14.2 g (p<0.01); 및 마른형: 제 1 일 = 265.4 ± 9.1 g 대 제 4 일 = 237.6 ± 7.8 g (p<0.01)). 전반적으로, 제 6 일까지 처리된 비만형 래트에서는 10.7 %의 체중 감소가 일어났고, 처리된 마른형 래트에서는 15.1%의 체중 감소가 일어났다. 대조적으로, 위약 장치의 비만형 래트 (도 2; 닫힌 다이아몬드)는 제 6 일까지 약간의 체중 증가 (1.8%)를 나타냈다.
도 3 은 군 평균 혈당 농도 (mg/dL)에 대해 수득된 자료를 나타냈다. 혈당 수치의 감소는 DUROS® 장치 삽입 후 1 일 내에 비만형 대조군 (도 3; 닫힌 다이아몬드)에 비해 처리된 비만형 래트 (도 3; 닫힌 사각형)에서 명백하였다. 제 3 일부터 처리된 비만형 래트의 평균 당 수치는 163 ± 92 mg/dL인 반면, 비만형 대조군 래트는 481 ± 47 mg/dL (p<0.05)이었다. 제 3 일 내지 제 7 일에, 20 mcg/일의 엑세나타이드 처리된 비만형 래트는 혈당 수치가 감소하여 마른형 동물의 혈당 수치에 접근한 반면, 위약-처리된 비만형 래트는 502 mg/dL의 평균 당 수치를 가졌다. 마른형 동물 (도 3; 닫힌 삼각형)은 당 수치가 지속적으로 대략 100 mg/dL이었다. 100 mg/dL의 당 수치는 정상으로 여겨졌다.
도 4 는 군 평균 혈액 HbA1c 값에 대한 자료를 나타냈다. 처리된 비만형 래트 (도 4; 닫힌 사각형)는 HbA1c 수준에서 전반적으로 5.8%의 증가를 나타낸 반면, 비만형 대조군 래트 (도 4; 닫힌 다이아몬드)는 연구 기간에 걸쳐 6.7%의 증가를 나타냈다. 처리된 비만형 래트에 대한 시간에 따른 평균 혈당 농도가 감소함에도 불구하고, 상기 동물의 HbA1c 에 있어서 상응하여 감소하는 것으로 보이지 않았다. 상기 결과는 아마 HbA1c 수준이 1 개월 내지 2 개월의 기간에 걸친 평균 혈당 농도에 비례할 만큼 상기 연구가 충분히 길지 않기 때문일 것이다.
상기 자료는 엑세나타이드의 연속적, 일정한 전달이 처리 동물의 체중에 대한 강력한 효과와 함께 포도당-저하를 야기하였음을 나타냈다. 상기 결과는 인간 당뇨병의 치료에 있어서, 인크레틴 모방체, 예를 들어, 엑세나타이드를 포함하는 현탁 제형의 장기간의 꾸준한 상태의 투여를 위한, DUROS® 장치의 이용을 지지한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 상기 구현예의 다양한 변형 및 변경은 본 발 명의 주제 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 상기 변형 및 변경은 본 발명의 범위내에 있다.

Claims (20)

  1. 인슐린자극 펩티드, 이당류, 메티오닌, 및 완충제를 포함하는 입자 제형; 및 하나 이상의 피롤리돈 중합체, 및 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함하는 현탁 제형으로서, 상기 현탁 비히클이 점성 유체 특징을 나타내고, 입자 제형이 비히클 중에서 분산되는 현탁 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 의 유도체, 또는 GLP-1 의 유사체인 제형.
  3. 제 2 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 GLP(7-36)아미드인 제형.
  4. 제 1 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 엑세나타이드(exenatide), 엑세나타이드의 유도체, 또는 엑세나타이드의 유사체인 제형.
  5. 제 4 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 합성 엑세나타이드 펩티드인 제형.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 제형.
  7. 제 6 항에 있어서, 완충제가 시트레이트인 제형.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 이당류가 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 셀로비오스, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제형.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 제형이 입자의 분무건조 제제인 제형.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 라우릴 락테이트, 벤질 벤조에이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제형.
  11. 제 10 항에 있어서, 용매가 본질적으로 벤질 벤조에이트로 이루어지는 제형.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 본질적으로 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 제형.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클이 본질적으로 피롤리돈 및 벤질 벤조에이트로 이루어지는 제형.
  14. 제 13 항에 있어서, 비히클이 약 50%의 용매 및 약 50%의 중합체인 제형.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁 제형이 전체 수분 함량을 약 10 중량% 이하로 가지는 제형.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 현탁 제형을 포함하는, 삼투성 전달 장치.
  17. 약 1 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 실제적으로 일정한 속도로 삼투성 전달 장치로부터 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 현탁 제형을 전달하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 대상의 제 2 형 당뇨병을 치료하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 GLP-1 (7-36)아미드이고, 현탁 제형이 약 100 μg/일 내지 약 600 μg/일의 실질적으로 일정한 속도로 전달되는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 인슐린자극 펩티드가 엑세나타이드이고, 현탁 제형이 약 5 μg/일 내지 약 160 μg/일의 실질적으로 일정한 속도로 전달되는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 현탁 제형을 삼투성 전달 장치 의 저장기에 로딩(loading)하는 것을 포함하는, 삼투성 전달 장치를 제조하는 방법.
KR1020097021476A 2007-04-23 2008-04-22 인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도 KR101208381B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92600507P 2007-04-23 2007-04-23
US60/926,005 2007-04-23
US7220208P 2008-03-28 2008-03-28
US61/072,202 2008-03-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090122386A true KR20090122386A (ko) 2009-11-27
KR101208381B1 KR101208381B1 (ko) 2012-12-05

Family

ID=39651340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097021476A KR101208381B1 (ko) 2007-04-23 2008-04-22 인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도

Country Status (19)

Country Link
US (5) US8299025B2 (ko)
EP (1) EP2157967B1 (ko)
JP (7) JP5351884B2 (ko)
KR (1) KR101208381B1 (ko)
CN (3) CN101715340A (ko)
AU (1) AU2008244523B2 (ko)
CA (1) CA2683610C (ko)
CY (1) CY1114178T1 (ko)
DK (1) DK2157967T3 (ko)
ES (1) ES2402172T3 (ko)
HK (2) HK1200336A1 (ko)
HR (1) HRP20130259T1 (ko)
IL (5) IL201175A (ko)
MX (1) MX2009011123A (ko)
NZ (1) NZ580447A (ko)
PL (1) PL2157967T3 (ko)
PT (1) PT2157967E (ko)
RU (1) RU2440097C2 (ko)
WO (1) WO2008133908A2 (ko)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
AU779986B2 (en) 1999-06-29 2005-02-24 Mannkind Corporation Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
MX2007001903A (es) 2004-08-20 2007-08-02 Mannkind Corp Catalisis de sintesis de dicetopiperazina.
KR101306384B1 (ko) 2004-08-23 2013-09-09 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
JP5465878B2 (ja) 2005-09-14 2014-04-09 マンカインド コーポレイション 活性薬剤に対する結晶性微粒子表面の親和性を増大させることに基づく薬物処方の方法
CN104383546B (zh) 2006-02-22 2021-03-02 曼金德公司 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法
DE602007009377D1 (de) 2006-05-30 2010-11-04 Intarcia Therapeutics Inc Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem
KR101200728B1 (ko) 2006-08-09 2012-11-13 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체
AU2008244523B2 (en) * 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8785396B2 (en) * 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
RU2524423C2 (ru) 2008-01-09 2014-07-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие
EP2240155B1 (en) * 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CN104689432B (zh) 2008-06-13 2018-07-06 曼金德公司 干粉吸入器和用于药物输送的系统
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
JP5479465B2 (ja) 2008-06-20 2014-04-23 マンカインド コーポレイション 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
FI2341905T4 (fi) 2008-09-04 2023-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pitkävaikutteisia formulaatioita, joissa käytetään ei-vesipitoisia kantajia
AU2014268265B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
KR101419583B1 (ko) * 2008-10-15 2014-07-25 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
US20100183876A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-22 Hell Andre Process for the Preparation of a Peptide Powder Form
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
EP2440184B1 (en) 2009-06-12 2023-04-05 MannKind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
CN107080836A (zh) * 2009-07-06 2017-08-22 赛诺菲-安万特德国有限公司 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物
CN109157742B (zh) 2009-08-03 2022-04-05 因卡伯实验室有限责任公司 用于刺激肠道内肠促胰岛素产生的吞咽式囊和方法
SI2462246T1 (en) * 2009-09-28 2018-01-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product
AU2014280920B2 (en) * 2009-09-28 2016-05-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PE20121362A1 (es) * 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
US8759284B2 (en) 2009-12-24 2014-06-24 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CN102274182B (zh) * 2010-06-13 2013-04-03 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种含有艾塞那肽的多囊脂质体及其制备方法和应用
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809271B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising liraglutide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CN103298456A (zh) * 2011-01-19 2013-09-11 诺沃—诺迪斯克有限公司 Glp-1颗粒和组合物
EP2665469A1 (en) * 2011-01-19 2013-11-27 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP3225235B1 (en) * 2011-03-10 2020-12-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations for parenteral injection
US8697644B2 (en) 2011-03-10 2014-04-15 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
DK2694402T3 (en) 2011-04-01 2017-07-03 Mannkind Corp BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US9138479B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
WO2014096150A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
EP3587404B1 (en) 2013-03-15 2022-07-13 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof
BR112016000937A8 (pt) 2013-07-18 2021-06-22 Mannkind Corp formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
RU2016132342A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
SG11201604706TA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
EP3871709A1 (en) 2014-08-06 2021-09-01 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
WO2016037128A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Nano Precision Medical, Inc. Polymeric stabilizing formulations
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
RS64300B1 (sr) 2014-12-12 2023-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3978011A1 (en) 2015-05-22 2022-04-06 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with glp-1 antagonists
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
EP3307295A1 (en) * 2015-06-10 2018-04-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
WO2017152014A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
MA53353A (fr) 2016-05-16 2021-06-09 Intarcia Therapeutics Inc Polypeptides sélectifs pour le récepteur du glucagon et méthodes pour leur utilisation
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
AU2017345724B2 (en) 2016-10-20 2024-04-18 Peptron, Inc. Methods of delivering a neuroprotective polypeptide to the central nervous system
US11020484B2 (en) 2016-11-21 2021-06-01 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
CN110507812A (zh) * 2017-04-10 2019-11-29 武汉格睿特科技有限公司 用于治疗代谢系统疾病的多肽及其组合物
CA3064840A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
PE20211202A1 (es) 2017-08-24 2021-07-05 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
US20210244658A1 (en) * 2018-08-24 2021-08-12 North Carolina State University Microneedle-array patches with glucose-responsive matrix for closed-loop insulin delivery
US11617965B2 (en) 2018-12-21 2023-04-04 Novo Nordisk A/S Process of spray drying of GLP-1 peptide
AU2020219125A1 (en) 2019-02-05 2021-08-12 Lindy Biosciences, Inc. Isolated cell culture components and methods for isolating the same from liquid cell culture medium
CN113784722A (zh) * 2019-04-11 2021-12-10 R·P·舍勒科技有限责任公司 用于有不良渗透性的蛋白质、肽和小分子的口服递送的制剂
CN110732020B (zh) * 2019-11-25 2023-10-03 江苏豪森药业集团有限公司 稳定的含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂
PE20221575A1 (es) 2020-02-18 2022-10-06 Novo Nordisk As Formulaciones farmaceuticas
CN115493919B (zh) * 2022-11-21 2023-04-07 保定佳瑞源生物芯片有限公司 一种c肽和胰岛素检测试剂盒的校准品稀释液

Family Cites Families (665)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR640907A (fr) 1927-06-25 1928-07-24 Limitateur de débit automatique
US2168437A (en) 1935-04-10 1939-08-08 Kenneth O Buercklin Injection device
US2110208A (en) 1937-02-12 1938-03-08 U S Standard Products Company Antigen preparations
US3025991A (en) 1960-05-23 1962-03-20 Carron Products Co Bottle stopper
BE634668A (ko) 1962-07-11
GB1049104A (en) 1963-05-11 1966-11-23 Prodotti Antibiotici Spa Pharmaceutical compositions for oral or parenteral administration comprising tetracycline antibiotics
US3122162A (en) 1963-06-20 1964-02-25 Asa D Sands Flow control device
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3632768A (en) 1969-10-02 1972-01-04 Upjohn Co Therapeutic composition and method for treating infections with actinospectacin
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3732865A (en) 1971-01-13 1973-05-15 Alza Corp Osmotic dispenser
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4211771A (en) 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
JPS523342B2 (ko) 1972-01-26 1977-01-27
BE795516A (fr) 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation
US3797492A (en) 1972-12-27 1974-03-19 Alza Corp Device for dispensing product with directional guidance member
US3995632A (en) 1973-05-04 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
DE2528516A1 (de) 1974-07-05 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung
JPS523653A (en) 1975-06-27 1977-01-12 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing fine polymer particles
US3987790A (en) 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4078060A (en) 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4203439A (en) 1976-11-22 1980-05-20 Alza Corporation Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
USD258837S (en) 1977-10-17 1981-04-07 Gambro Dialysatoren Gmbh And Co. Kg Dialyzer cartridge
US4243030A (en) 1978-08-18 1981-01-06 Massachusetts Institute Of Technology Implantable programmed microinfusion apparatus
US4305927A (en) 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
US4373527B1 (en) 1979-04-27 1995-06-27 Univ Johns Hopkins Implantable programmable medication infusion system
US4310516A (en) 1980-02-01 1982-01-12 Block Drug Company Inc. Cosmetic and pharmaceutical vehicle thickened with solid emulsifier
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
AU546785B2 (en) 1980-07-23 1985-09-19 Commonwealth Of Australia, The Open-loop controlled infusion of diabetics
US4350271A (en) 1980-08-22 1982-09-21 Alza Corporation Water absorbing fluid dispenser
US4376118A (en) 1980-10-06 1983-03-08 Miles Laboratories, Inc. Stable nonaqueous solution of tetracycline salt
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4340054A (en) 1980-12-29 1982-07-20 Alza Corporation Dispenser for delivering fluids and solids
US4455145A (en) 1981-07-10 1984-06-19 Alza Corporation Dispensing device with internal drive
AU561343B2 (en) 1981-10-19 1987-05-07 Genentech Inc. Human immune interferon by recombinant dna
EP0079143A3 (en) 1981-10-20 1984-11-21 Adnovum Ag Pseudoplastic gel transfer
EP0080879B1 (en) 1981-11-28 1986-10-01 Sunstar Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing interferon in stable state
US5004689A (en) 1982-02-22 1991-04-02 Biogen, Massachusetts DNA sequences, recombinant DNA molecules and processes for producing human gamma interferon-like polypeptides in high yields
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4455143A (en) 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
DE3220116A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Mikrobiologisch hergestellte (alpha)- und ss-interferone, dna-sequenzen, die fuer diese interferone codieren, mikroorganismen, die diese genetische information enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4753651A (en) 1982-08-30 1988-06-28 Alza Corporation Self-driven pump
US4966843A (en) 1982-11-01 1990-10-30 Cetus Corporation Expression of interferon genes in Chinese hamster ovary cells
US4552561A (en) 1982-12-23 1985-11-12 Alza Corporation Body mounted pump housing and pump assembly employing the same
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4639244A (en) 1983-05-03 1987-01-27 Nabil I. Rizk Implantable electrophoretic pump for ionic drugs and associated methods
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
DE3320583A1 (de) 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
US4594108A (en) 1983-09-19 1986-06-10 The Dow Chemical Company Highly pseudoplastic polymer solutions
US5385738A (en) 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
US4840896A (en) 1983-11-02 1989-06-20 Integrated Genetics, Inc. Heteropolymeric protein
US5639639A (en) 1983-11-02 1997-06-17 Genzyme Corporation Recombinant heterodimeric human fertility hormones, and methods, cells, vectors and DNA for the production thereof
US4923805A (en) 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
US4855238A (en) 1983-12-16 1989-08-08 Genentech, Inc. Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor
MX9203641A (es) 1983-12-16 1992-07-01 Genentech Inc Interferones gamma recombinantes que poseen estabilidad mejorada y metodos biotecnologicos para su obtencion.
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US5120832A (en) 1984-08-27 1992-06-09 Genentech, Inc. Distinct family of human leukocyte interferons
US5231176A (en) 1984-08-27 1993-07-27 Genentech, Inc. Distinct family DNA encoding of human leukocyte interferons
US4927687A (en) 1984-10-01 1990-05-22 Biotek, Inc. Sustained release transdermal drug delivery composition
US5411951A (en) 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
FI90990C (fi) 1984-12-18 1994-04-25 Boehringer Ingelheim Int Rekombinantti-DNA-molekyyli, transformoitu isäntäorganismi ja menetelmä interferonin valmistamiseksi
US4655462A (en) 1985-01-07 1987-04-07 Peter J. Balsells Canted coiled spring and seal
JPS61189230A (ja) 1985-02-19 1986-08-22 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド製剤
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
EP0205404B1 (en) 1985-06-11 1992-07-15 Ciba-Geigy Ag Hybrid interferons
US4845196A (en) 1985-06-24 1989-07-04 G. D. Searle & Co. Modified interferon gammas
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
DE3607835A1 (de) 1986-03-10 1987-09-24 Boehringer Ingelheim Int Hybridinterferone, deren verwendung als arzneimittel und als zwischenprodukte zur herstellung von antikoerpern und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4865845A (en) 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US4737437A (en) 1986-03-27 1988-04-12 East Shore Chemical Co. Light sensitive diazo compound, composition and method of making the composition
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) * 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US6849708B1 (en) * 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US7138486B2 (en) * 1986-05-05 2006-11-21 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US4755180A (en) 1986-06-16 1988-07-05 Alza Corporation Dosage form comprising solubility regulating member
DE3636123A1 (de) 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
ZA878295B (en) 1986-11-06 1988-05-03 Amarillo Cell Culture Co. Inc. Treatment of immuno-resistant disease
CA1320905C (en) 1986-11-06 1993-08-03 Joseph M. Cummins Treatment of immuno-resistant disease
DE3642096A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Boehringer Ingelheim Int Pferde-(gamma)-interferon
US5371089A (en) 1987-02-26 1994-12-06 Senetek, Plc Method and composition for ameliorating the adverse effects of aging
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
JPH0720866B2 (ja) 1987-05-15 1995-03-08 三生製薬株式会社 エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤
US4940465A (en) 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5938654A (en) 1987-06-25 1999-08-17 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
US4874388A (en) 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US4915949A (en) 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
DE19975054I2 (de) 1987-08-08 2000-04-13 Akzo Nobel Nv Kontrazeptives Implantat
US4915954A (en) 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US4886668A (en) 1987-09-24 1989-12-12 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic pump
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
WO1989003678A1 (en) 1987-10-30 1989-05-05 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
US4917895A (en) 1987-11-02 1990-04-17 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4961253A (en) 1988-04-25 1990-10-09 Peter J. Balsells Manufacturing method for canted-coil spring with turn angle and seal
US5160122A (en) 1990-03-20 1992-11-03 Peter J. Balsells Coil spring with an elastomer having a hollow coil cross section
US4974821A (en) 1988-04-25 1990-12-04 Peter J. Balsells Canted-coil spring with major axis radial loading
US5203849A (en) 1990-03-20 1993-04-20 Balsells Peter J Canted coil spring in length filled with an elastomer
US5108078A (en) 1988-04-25 1992-04-28 Peter J. Balsells Canted-coil spring loaded while in a cavity
US4876781A (en) 1988-04-25 1989-10-31 Peter J. Balsells Method of making a garter-type axially resilient coiled spring
US4964204A (en) 1988-04-25 1990-10-23 Peter J. Balsells Method for making a garter-type axially-resilient coil spring
US5072070A (en) 1989-12-01 1991-12-10 Peter J. Balsells Device for sealing electromagnetic waves
US4826144A (en) 1988-04-25 1989-05-02 Peter J. Balsells Inside back angle canted coil spring
US5079388A (en) 1989-12-01 1992-01-07 Peter J. Balsells Gasket for sealing electromagnetic waves
US5117066A (en) 1988-04-25 1992-05-26 Peter J. Balsells Retaining and locking electromagnetic gasket
US4915366A (en) 1988-04-25 1990-04-10 Peter J. Balsells Outside back angle canted coil spring
US4934666A (en) 1988-04-25 1990-06-19 Peter J. Balsells Coiled spring electromagnetic shielding gasket
US4830344A (en) 1988-04-25 1989-05-16 Peter J. Balsells Canted-coil spring with turn angle and seal
US4907788A (en) 1988-04-25 1990-03-13 Peter J. Balsells Dual concentric canted-coil spring apparatus
US4893795A (en) 1988-08-15 1990-01-16 Peter J. Balsells Radially loaded canted coiled spring with turn angle
DE68909295T2 (de) 1988-04-25 1994-05-11 Peter J Balsells In sich geschlossene ringförmige Schraubenfeder mit äusserem, rückwärtigem Neigungswinkel.
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5006346A (en) 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
JP2827287B2 (ja) 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
JP2794022B2 (ja) 1988-11-11 1998-09-03 三生製薬株式会社 ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤
US5059423A (en) 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5728088A (en) 1988-12-13 1998-03-17 Alza Corporation Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals
US5057318A (en) 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5034229A (en) 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5110596A (en) 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US4969884A (en) 1988-12-28 1990-11-13 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US5234424A (en) 1988-12-28 1993-08-10 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US4976966A (en) 1988-12-29 1990-12-11 Alza Corporation Delayed release osmotically driven fluid dispenser
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
US5288479A (en) 1989-01-17 1994-02-22 Sterling Drug, Inc. Extrudable elastic oral pharmaceutical gel compositions and metered dose dispensers containing them and method of making and method of use thereof
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5906816A (en) 1995-03-16 1999-05-25 University Of Florida Method for treatment of autoimmune diseases
US5219572A (en) 1989-03-17 1993-06-15 Pitman-Moore, Inc. Controlled release delivery device for macromolecular proteins
DK0432232T3 (da) 1989-05-01 1994-01-31 Alkermes Inc Fremgangsmåde til fremstilling af små partikler af biologisk aktive molekyler
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
EP0471036B2 (en) 1989-05-04 2004-06-23 Southern Research Institute Encapsulation process
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5126142A (en) 1989-07-18 1992-06-30 Alza Corporation Dispenser comprising ionophore
US5439688A (en) 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5225205A (en) 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
KR920702383A (ko) 1989-08-28 1992-09-03 원본미기재 치료제의 방출을 조절하는데 유용한 생부식성 중합체
US5112614A (en) 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5290558A (en) 1989-09-21 1994-03-01 Osteotech, Inc. Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair
SE465950B (sv) 1989-10-23 1991-11-25 Medinvent Sa Kombination av ett aggregat partikelformat, kristallint eller frystorkat laekemedel med en pseudoplastisk gel foer beredning av ett injicerbart preparat samt foerfarande foer dess framstaellning
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5358501A (en) 1989-11-13 1994-10-25 Becton Dickinson France S.A. Storage bottle containing a constituent of a medicinal solution
JPH03236317A (ja) 1989-12-06 1991-10-22 Sansei Seiyaku Kk ドパミン誘導体含有経皮用製剤
US5030216A (en) 1989-12-15 1991-07-09 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
USD326718S (en) 1989-12-26 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Blood sensor cassette
US5213809A (en) 1990-01-24 1993-05-25 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5223266A (en) 1990-01-24 1993-06-29 Alza Corporation Long-term delivery device with early startup
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5126147A (en) 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US5122128A (en) 1990-03-15 1992-06-16 Alza Corporation Orifice insert for a ruminal bolus
US5120306A (en) 1990-03-21 1992-06-09 Gosselin Leon F Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel
US5213810A (en) 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
US5207752A (en) 1990-03-30 1993-05-04 Alza Corporation Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5290271A (en) 1990-05-14 1994-03-01 Jernberg Gary R Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents
JPH0441153A (ja) 1990-06-07 1992-02-12 Daikin Ind Ltd ビルトインモータの冷却装置
US5374620A (en) 1990-06-07 1994-12-20 Genentech, Inc. Growth-promoting composition and its use
US5234693A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5180591A (en) 1990-07-11 1993-01-19 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234692A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234695A (en) 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5529914A (en) 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5151093A (en) 1990-10-29 1992-09-29 Alza Corporation Osmotically driven syringe with programmable agent delivery
US5122377A (en) 1990-11-19 1992-06-16 A.H. Robins, Company, Incorporated Oral delivery system for veterinary drugs
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5161806A (en) 1990-12-17 1992-11-10 Peter J. Balsells Spring-loaded, hollow, elliptical ring seal
GB9027422D0 (en) 1990-12-18 1991-02-06 Scras Osmotically driven infusion device
MX9200038A (es) 1991-01-09 1992-11-01 Alza Corp Dispositivos biodegradables y composiciones para la liberacion por difusion de agentes.
US5443459A (en) 1991-01-30 1995-08-22 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
NL9100160A (nl) 1991-01-30 1992-08-17 Texas Instruments Holland Injector.
US5861166A (en) 1991-03-12 1999-01-19 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US5113938A (en) 1991-05-07 1992-05-19 Clayton Charley H Whipstock
HUT69390A (en) 1991-05-07 1995-09-28 Dynagen Inc Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
US5137727A (en) 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
EP0520119A1 (de) 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5190765A (en) 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
DE4122217C2 (de) 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
US5288214A (en) 1991-09-30 1994-02-22 Toshio Fukuda Micropump
YU87892A (sh) 1991-10-01 1995-12-04 Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu
DE69229881T2 (de) 1991-10-04 1999-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
AU2867492A (en) 1991-10-10 1993-05-03 Alza Corporation Osmotic drug delivery devices with hydrophobic wall materials
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
US5318780A (en) 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5236707A (en) 1991-11-08 1993-08-17 Dallas Biotherapeutics, Inc. Stabilization of human interferon
DE4137649C2 (de) 1991-11-15 1997-11-20 Gerhard Dingler Bauelement
WO1993009763A1 (en) 1991-11-15 1993-05-27 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with pvp having an enhanced drug dissolution rate
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5223265A (en) 1992-01-10 1993-06-29 Alza Corporation Osmotic device with delayed activation of drug delivery
US5658593A (en) 1992-01-16 1997-08-19 Coletica Injectable compositions containing collagen microcapsules
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5209746A (en) 1992-02-18 1993-05-11 Alza Corporation Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect
US5308348A (en) 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5456679A (en) 1992-02-18 1995-10-10 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
ATE193037T1 (de) 1992-02-28 2000-06-15 Collagen Corp Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen
US5573934A (en) 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5221278A (en) 1992-03-12 1993-06-22 Alza Corporation Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
MX9301823A (es) 1992-03-30 1994-01-31 Alza Corp Composicion para el suministro de liberacion controlado de un agente biologicamente activo.
ZA932273B (en) 1992-03-30 1993-11-26 Alza Corp Additives for bioerodible polymers to regulate degradation
US6197346B1 (en) 1992-04-24 2001-03-06 Brown Universtiy Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
FR2690622B1 (fr) 1992-04-29 1995-01-20 Chronotec Système de pompe à perfusion ambulatoire programmable.
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
US5413672A (en) 1992-07-22 1995-05-09 Ngk Insulators, Ltd. Method of etching sendust and method of pattern-etching sendust and chromium films
US5512293A (en) 1992-07-23 1996-04-30 Alza Corporation Oral sustained release drug delivery device
US5609885A (en) 1992-09-15 1997-03-11 Alza Corporation Osmotic membrane and delivery device
GB9223146D0 (en) 1992-11-05 1992-12-16 Scherer Corp R P Vented capsule
DE69224386T2 (de) 1992-11-06 1998-06-18 Texas Instruments Inc Vorrichtung zum subkutanen Einführen einer Nadel
KR100333115B1 (ko) 1992-11-17 2002-12-02 미츠비시 파마 코포레이션 항정신병약함유서방성마이크로스피어및이의제조방법
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
SE9203594D0 (sv) 1992-11-30 1992-11-30 Christer Nystroem Laekemedel i dispersa system
DK0674506T3 (da) 1992-12-02 2001-01-08 Alkermes Inc Væksthormonholdige mikrosfærer med styret frigivelse
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3698721B2 (ja) 1993-02-23 2005-09-21 ジェネンテク・インコーポレイテッド 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化
US5368588A (en) 1993-02-26 1994-11-29 Bettinger; David S. Parenteral fluid medication reservoir pump
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
AU6410494A (en) 1993-03-17 1994-10-11 Alza Corporation Device for the transdermal administration of alprazolam
US5514110A (en) 1993-03-22 1996-05-07 Teh; Eutiquio L. Automatic flow control device
NZ250844A (en) 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
TW360548B (en) 1993-04-08 1999-06-11 Powderject Res Ltd Products for therapeutic use
NZ247516A (en) 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
US5424286A (en) * 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5639477A (en) 1993-06-23 1997-06-17 Alza Corporation Ruminal drug delivery device
ATE149349T1 (de) 1993-06-25 1997-03-15 Alza Corp Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
US5498255A (en) 1993-08-17 1996-03-12 Alza Corporation Osmotic device for protracted pulsatile delivery of agent
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
JP2700141B2 (ja) 1993-09-17 1998-01-19 富士化学工業株式会社 リン酸水素カルシウム及びその製法並びにそれを用いた賦形剤
CA2165802A1 (en) 1993-09-29 1995-04-06 Eun Soo Lee Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutynin
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
ES2172574T5 (es) 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
ES2236700T3 (es) 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
JPH07196479A (ja) 1994-01-04 1995-08-01 Unitika Ltd マイクロカプセルの製造法
USD358644S (en) 1994-01-18 1995-05-23 Bio Medic Data Systems, Inc. Transponder implanter
US6241734B1 (en) 1998-08-14 2001-06-05 Kyphon, Inc. Systems and methods for placing materials into bone
US5540665A (en) 1994-01-31 1996-07-30 Alza Corporation Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor
PL178438B1 (pl) 1994-02-04 2000-04-28 Scotia Lipidteknik Ab Preparat dwuwarstwy lipidowej, środek farmaceutyczny zawierający preparat dwuwarstwy lipidowej i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego
US5697975A (en) 1994-02-09 1997-12-16 The University Of Iowa Research Foundation Human cerebral cortex neural prosthetic for tinnitus
US5458888A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
ATE227133T1 (de) 1994-03-07 2002-11-15 Imperial College Verwendung von interferon-alpha 8 subtype zur herstellung von medikamenten zur behandlung von viralinfektionen der leber
ZA953078B (en) 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
EP0768867B1 (en) 1994-06-13 2002-10-09 Alza Corporation Dosage form for administering drug in liquid formulation
NL9401150A (nl) 1994-07-12 1996-02-01 Nederland Ptt Werkwijze voor het aan een ontvangzijde aanbieden van een van een zendzijde afkomstig eerste aantal videosignalen, alsmede systeem, alsmede zender, alsmede netwerk, en alsmede ontvanger.
ATE197396T1 (de) 1994-07-13 2000-11-11 Alza Corp Zusammensetzung und verfahren zur förderung von transdermaler elektrotransport-darreichung
US5633011A (en) 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5574008A (en) * 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5595759A (en) 1994-11-10 1997-01-21 Alza Corporation Process for providing therapeutic composition
AU708529B2 (en) 1994-11-10 1999-08-05 University Of Kentucky Research Foundation, The Implantable refillable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
FR2731150B1 (fr) 1995-03-03 1997-04-18 Oreal Utilisation de composes amphiphiles en tant qu'agent epaississant de milieux non aqueux
US5595751A (en) 1995-03-06 1997-01-21 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US5618552A (en) 1995-03-06 1997-04-08 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5844017A (en) 1995-03-06 1998-12-01 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US6100346A (en) 1995-03-06 2000-08-08 Ethicon, Inc. Copolymers of polyoxaamides
US5597579A (en) 1995-03-06 1997-01-28 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaamides
US6147168A (en) 1995-03-06 2000-11-14 Ethicon, Inc. Copolymers of absorbable polyoxaesters
US5464929A (en) 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5648088A (en) 1995-03-06 1997-07-15 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amide groups
US5607687A (en) 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US5962023A (en) 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5700583A (en) 1995-03-06 1997-12-23 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups
US5859150A (en) 1995-03-06 1999-01-12 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters
US6403655B1 (en) 1995-03-06 2002-06-11 Ethicon, Inc. Method of preventing adhesions with absorbable polyoxaesters
US5542682A (en) 1995-03-27 1996-08-06 American Variseal Slant coil spring and seal
US5736159A (en) 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
WO1996034628A1 (fr) 1995-05-02 1996-11-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition s'administrant par voie orale
US5939286A (en) 1995-05-10 1999-08-17 University Of Florida Hybrid interferon tau/alpha polypeptides, their recombinant production, and methods using them
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5882676A (en) 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5718922A (en) 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
MX9709193A (es) 1995-06-06 1998-03-31 Hoffmann La Roche Monogliceridos y un inhibidor de proteinasa que comprende la composicion farmaceutica.
US6572879B1 (en) 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5690952A (en) 1995-06-07 1997-11-25 Judy A. Magruder et al. Implantable system for delivery of fluid-sensitive agents to animals
ES2190472T5 (es) 1995-06-07 2012-03-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Parche transdérmico para la administración de 17-deacetil norgestimato, en combinación con un estrógeno.
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US5782396A (en) 1995-08-28 1998-07-21 United States Surgical Corporation Surgical stapler
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
GB9521125D0 (en) 1995-10-16 1995-12-20 Unilever Plc Cosmetic composition
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
GB9521805D0 (en) 1995-10-25 1996-01-03 Cortecs Ltd Solubilisation methods
ATE235505T1 (de) 1995-10-30 2003-04-15 Oleoyl Estrone Developments S Oleat monoester von estrogenen zur behandlung von fettleibigkeit
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
JP2000507917A (ja) 1995-11-02 2000-06-27 シェーリング コーポレイション 持続的低用量サイトカイン注入治療
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
AUPN723395A0 (en) 1995-12-19 1996-01-18 Macnaught Medical Pty Limited Lubrication methods
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0787569B1 (en) 1996-01-31 2002-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Method of producing epoxy resin-encapsulated semiconductor device
ATE284202T1 (de) * 1996-02-02 2004-12-15 Alza Corp Implantierbares system mit verzögerter wirkstofffreisetzung
US6132420A (en) * 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US6395292B2 (en) 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6156331A (en) 1996-02-02 2000-12-05 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6261584B1 (en) 1996-02-02 2001-07-17 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
CA2279349C (en) 1996-02-02 2007-09-25 Rhomed Incorporated Ascorbate-stabilized radiopharmaceutical method and composition
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6245349B1 (en) 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
PT1975177E (pt) 1996-03-01 2011-07-26 Novo Nordisk As Peptídeo supressor do apetite, sua composição e uso
JPH09241153A (ja) 1996-03-04 1997-09-16 Q P Corp 静脈注射用脂肪乳剤
US6124281A (en) 1996-03-08 2000-09-26 Zeneca Limited Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents
EP0904373A1 (en) 1996-03-14 1999-03-31 The Immune Response Corporation Targeted delivery of genes encoding interferon
US5703200A (en) 1996-03-15 1997-12-30 Ethicon, Inc. Absorbable copolymers and blends of 6,6-dialkyl-1,4-dioxepan-2-one and its cyclic dimer
DE69717263T2 (de) 1996-03-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
US5660858A (en) 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
US6204022B1 (en) 1996-04-12 2001-03-20 Pepgen Corporation And University Of Florida Low-toxicity human interferon-alpha analogs
US6074673A (en) 1996-04-22 2000-06-13 Guillen; Manuel Slow-release, self-absorbing, drug delivery system
US5976109A (en) 1996-04-30 1999-11-02 Medtronic, Inc. Apparatus for drug infusion implanted within a living body
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
WO1997046584A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US6214367B1 (en) 1996-06-05 2001-04-10 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
DE29610419U1 (de) 1996-06-14 1996-10-24 Filtertek Sa Schwerkraftinfusionsvorrichtung für medizinische Infusionen
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
ATE241997T1 (de) 1996-07-03 2003-06-15 Alza Corp Nicht-waessrige protische peptidzubereitungen
US5916582A (en) 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
ES2227707T3 (es) 1996-07-15 2005-04-01 Alza Corporation Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de acetato de fluoxetina y de maleato de fluoxetina.
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6458337B1 (en) 1996-08-02 2002-10-01 Dibra S.P.A Diagnostic imaging contrast agent with improved in serum relaxivity
JP2001501593A (ja) * 1996-08-08 2001-02-06 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 胃腸運動を調節するための方法
US6956026B2 (en) * 1997-01-07 2005-10-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins for the reduction of food intake
WO1998007412A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release microparticles with a hydrophobic material
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US5984890A (en) 1996-09-27 1999-11-16 American Home Products Corporation Medical device for the placement of solid materials
IN184589B (ko) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
AU4990797A (en) 1996-10-24 1998-05-15 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
US5817129A (en) 1996-10-31 1998-10-06 Ethicon, Inc. Process and apparatus for coating surgical sutures
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5928666A (en) 1996-11-12 1999-07-27 Cygnus Inc. Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same
AU5175998A (en) 1996-11-15 1998-06-03 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
GB9626513D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Bioglan Ireland R & D Ltd A pharmaceutical composition
DE69705746T2 (de) 1996-12-20 2001-10-31 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
JP2001511128A (ja) 1997-01-28 2001-08-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 水不溶性ポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥物
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
ZA981610B (en) 1997-03-24 1999-08-26 Alza Corp Self adjustable exit port.
US5874388A (en) 1997-04-02 1999-02-23 Dow Corning Corporation Lubricant composition for disc brake caliper pin and a disc brake asembly containing the lubricant
US6127520A (en) 1997-04-15 2000-10-03 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the inhibition of neurotransmitter uptake of synaptic vesicles
JP2001524958A (ja) 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
TW577759B (en) 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
CN1177934C (zh) 1997-04-28 2004-12-01 阿文蒂斯药物股份有限公司 腺病毒介导的肿瘤内投送血管生成拮抗剂用于肿瘤的治疗
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6663899B2 (en) 1997-06-13 2003-12-16 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
US6113947A (en) 1997-06-13 2000-09-05 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
MY125870A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
MY125849A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
US7157555B1 (en) * 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
JPH11100353A (ja) 1997-09-29 1999-04-13 Esupo Kk 精製・脱臭液状エステルワックスとその組成物
JP2001517692A (ja) 1997-09-29 2001-10-09 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド ネブライザにおける使用のための安定化調製物
US6133429A (en) 1997-10-03 2000-10-17 Becton Dickinson And Company Chromophores useful for the preparation of novel tandem conjugates
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
JP2001526033A (ja) 1997-12-08 2001-12-18 ジェネンテク・インコーポレイテッド ヒトインターフェロン−イプシロンというｉ型インターフェロン
US6368612B1 (en) 1997-12-12 2002-04-09 Biohybrid Technologies Llc Devices for cloaking transplanted cells
EP1041975B1 (en) * 1997-12-22 2002-09-04 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
EP1300173B1 (en) 1997-12-29 2006-06-14 Alza Corporation Implanter device for subcutaneous implants
PT1044032E (pt) 1997-12-29 2004-08-31 Alza Corp Dispositivo de implantacao para implantes sebcutaneos
AU1828599A (en) 1997-12-29 1999-07-19 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
AR013256A1 (es) * 1997-12-30 2000-12-13 Intarcia Therapeutics Inc DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN PARA UNA ADMINISTRACIoN CONTROLADA DE UN AGENTE BENÉFICO, MÉTODO PARA FORMAR UNA DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN , MÉTODO PARA HACER UNA DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN Y MÉTODO DE CONTROLAR UNA VELOCIDAD DE LIBERACIoN.
US20040024068A1 (en) 1998-01-23 2004-02-05 Trustees Of Tufts College Antimicrobial compounds
IT1298575B1 (it) 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di nanoparticelle comprendenti sostanze lipidiche e sostanze antifiliche e relativo processo di
US6017545A (en) 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
USD408917S (en) 1998-02-26 1999-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Membrane support structure of a flow through cell for blood gas measurement
US6224577B1 (en) 1998-03-02 2001-05-01 Medrad, Inc. Syringes and plungers for use therein
US6056718A (en) 1998-03-04 2000-05-02 Minimed Inc. Medication infusion set
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
WO1999046332A1 (fr) 1998-03-12 1999-09-16 Daicel Chemical Industries, Ltd. Composition de resine contenant de la lactone, objet moule dans cette composition, et film
US6029361A (en) * 1998-03-25 2000-02-29 Ultratech Stepper, Inc. Air-guage nozzle probe structure for microlithographic image focusing
US6074660A (en) 1998-04-20 2000-06-13 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups
TW586944B (en) 1998-05-29 2004-05-11 Sumitomo Pharma Controlled release agent having a multi-layer structure
US8626302B2 (en) 1998-06-03 2014-01-07 Spr Therapeutics, Llc Systems and methods to place one or more leads in muscle for providing electrical stimulation to treat pain
AU758825B2 (en) 1998-06-12 2003-04-03 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glucagon-like peptide-1 improves beta-cell response to glucose in subjects with impaired glucose tolerance
ATE428371T1 (de) 1998-07-17 2009-05-15 Pacira Pharmaceuticals Inc Biologisch abbaubare anordnungen zur kontrollierten freigabe eingeschlossener substanzen
US6472512B1 (en) 1998-07-21 2002-10-29 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US7390637B2 (en) 1998-07-21 2008-06-24 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6720407B1 (en) * 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6551613B1 (en) 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US6174547B1 (en) 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
KR100620292B1 (ko) 1998-09-09 2006-09-13 알자 코포레이션 액체 제형물을 포함하는 제형
US6248112B1 (en) 1998-09-30 2001-06-19 C. R. Bard, Inc. Implant delivery system
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
RU2246295C2 (ru) 1998-11-02 2005-02-20 Элзэ Копэрейшн Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы
WO2000029206A1 (en) 1998-11-13 2000-05-25 Sensor Technologies Inc. Monodisperse preparations useful with implanted devices
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
BR9915961A (pt) * 1998-12-07 2001-08-21 Sod Conseils Rech Applic Análogos de glp-1
ATE260642T1 (de) 1998-12-17 2004-03-15 Alza Corp Umwandlung von flüssigkeitsgefüllten gelatinkapseln in systeme mit gesteuerter wirkstoffabgabe durch mehrfache beschichtungen
CN1158068C (zh) 1998-12-23 2004-07-21 安姆根有限公司 用于缓释蛋白质的多元醇/油悬浮剂
ATE234603T1 (de) 1998-12-31 2003-04-15 Alza Corp Osmotisches verabreichungsystem mit raumsparenden kolben
US6433144B1 (en) 1999-01-12 2002-08-13 Viragen, Inc. Compositions of highly-purified natural mixtures of type I Interferon derived from leukocytes and methods
EP1140144A4 (en) 1998-12-31 2002-10-30 Viragen Inc METHODS AND COMPOSITION OF EXTREMELY PURIFIED NATURAL MIXTURES OF TYPE I INTERFERONS DERIVED FROM LEUCOCYTES
WO2000040273A2 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Vical Incorporated Treatment of viral diseases using an interferon omega expressing polynucleotide
US6703225B1 (en) 1999-01-12 2004-03-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Interferon-α
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
JP4426727B2 (ja) * 1999-01-14 2010-03-03 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト製剤とその投与方法
PT1143989E (pt) * 1999-01-14 2007-03-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendinas para supressão de glucagon
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
CN1232244C (zh) * 1999-02-08 2005-12-21 阿尔萨公司 稳定的非水性单相粘性载体及采用该载体的制剂
US6451974B1 (en) * 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
US6440463B1 (en) 1999-04-05 2002-08-27 Pharmaceutical Discovery Corporation Methods for fine powder formation
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2306039A1 (en) 1999-04-19 2000-10-19 Schering Corporation Hcv combination therapy
US6924264B1 (en) * 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
WO2000067728A2 (de) 1999-05-07 2000-11-16 Pharmasol Gmbh Lipidpartikel auf der basis von mischungen von flüssigen und festen lipiden und verfahren zu ihrer herstellung
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
ATE252601T1 (de) * 1999-05-17 2003-11-15 Conjuchem Inc Lang wirkende insulinotrope peptide
US6887470B1 (en) * 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6849714B1 (en) * 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
RU2271196C2 (ru) 1999-06-04 2006-03-10 Элзэ Копэрейшн Имплантируемая композиция (варианты) и способ ее приготовления
US20030059376A1 (en) 1999-06-04 2003-03-27 Libbey Miles A. Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
JP2003501404A (ja) 1999-06-04 2003-01-14 デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法
US20010040326A1 (en) 1999-06-14 2001-11-15 Lord Corporation Resilient member with deformed element and method of forming same
US6833256B1 (en) 1999-06-22 2004-12-21 University Of Maryland Interferon tau mutants and methods for making them
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6284283B1 (en) 1999-10-21 2001-09-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof
US6436091B1 (en) 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
US7022674B2 (en) * 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
WO2001043528A2 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Durect Corporation Devices and methods in intracerebrospinal delivery of morphine-6-glucuronide
ES2248156T3 (es) 1999-12-21 2006-03-16 Alza Corporation Valvula para dispositivos osmoticos.
US6498193B2 (en) 1999-12-22 2002-12-24 Trustees Of Dartmouth College Treatment for complications of type 2 diabetes
US6283949B1 (en) 1999-12-27 2001-09-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Refillable implantable drug delivery pump
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US6472060B1 (en) 2000-01-19 2002-10-29 Seco Tools Ab Coated body with nanocrystalline CVD coating for enhanced edge toughness and reduced friction
US6844321B2 (en) 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US6471688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-29 Microsolutions, Inc. Osmotic pump drug delivery systems and methods
US6464688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-15 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment
MXPA02009031A (es) 2000-03-14 2004-08-19 Amylin Pharmaceuticals Inc Efectos del peptido-1(7-36) tipo glucagon en la motilidad antro-piloro.duodenal.
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
JP4361710B2 (ja) 2000-04-19 2009-11-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド 徐放製剤
EP1278551A2 (en) 2000-04-21 2003-01-29 Vical Incorporated Compositions and methods for (in vivo) delivery of polynucleotide-based therapeutics
AU6323001A (en) * 2000-05-19 2001-12-03 Bionebraska Inc Treatment of acute coronary syndrome with glp-1
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
DE60124710T2 (de) * 2000-06-16 2007-09-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Analoge des glucagon ähnlichen peptid-1
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
WO2002028366A2 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Durect Corporation Devices and methods for management of inflammation
AU2002225870B2 (en) 2000-11-03 2006-09-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Method for short-term and long-term drug dosimetry
CA2429898C (en) 2000-11-16 2011-02-22 Durect Corporation Devices and methods for cholesterol management
CA2429945A1 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Durect Corporation Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device
SI1724284T1 (sl) 2000-12-07 2009-12-31 Lilly Co Eli Glp-1 fuzijski proteini
US20020165286A1 (en) 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
MXPA03005135A (es) 2000-12-13 2003-12-04 Lilly Co Eli Regimen de tratamiento cronico usando peptidos insulinotropicos similares al glucagon.
US7199217B2 (en) * 2000-12-13 2007-04-03 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
BR0116206A (pt) 2000-12-14 2003-12-23 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptìdeo yy e agonistas de peptìdeo yy para tratamento de distúrbios metabólicos
EP1343480B2 (en) 2000-12-21 2016-02-17 Alrise Biosystems GmbH Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
IN188924B (ko) 2001-03-01 2002-11-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd
WO2002076344A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Durect Corporation Delivery of drugs from sustained release devices implanted in myocardial tissue or in the pericardial space
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
JP2005506956A (ja) 2001-06-01 2005-03-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 長時間作用性ｇｌｐ−１製剤
US6514517B2 (en) 2001-06-20 2003-02-04 Ethicon, Inc. Antimicrobial coatings for medical devices
AU2002320122B2 (en) 2001-06-21 2007-07-26 Genentech, Inc. Sustained release formulation
US7163688B2 (en) * 2001-06-22 2007-01-16 Alza Corporation Osmotic implant with membrane and membrane retention means
AU2002304387A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
JP4758607B2 (ja) 2001-06-22 2011-08-31 ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティー スクール オブ メディシン 生分解性ポリマー組成物、及びその使用方法
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
CN1549724A (zh) 2001-07-20 2004-11-24 ����ͨѶ�ɷ����޹�˾ 治疗肝纤维化的方法
JP2005501058A (ja) 2001-07-31 2005-01-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッドステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ザ ナショナル インステ Ｇｌｐ−１、ｅｘｅｎｄｉｎ−４、そのペプチド・アナログ及びその使用
BR0212080A (pt) * 2001-08-23 2006-04-04 Lilly Co Eli composto de glp-1, método de estimulação de receptor de glp-1 em um indivìduo necessitando de tal estimulação, e, uso de um composto de glp-1
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
CN1585627A (zh) 2001-09-14 2005-02-23 弗朗西斯J·马丁 用于持续释放治疗剂的显微制作的纳米微孔装置
EP1435919B1 (en) 2001-09-17 2009-09-23 Durect Corporation Device and method for accurate delivery of an active agent
EP2050460A1 (en) 2001-09-24 2009-04-22 Imperial Innovations Limited PYY and agonists thereof for modification of feeding behaviour
US7041646B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
MXPA04003238A (es) 2001-10-05 2004-07-08 Intermune Inc Metodo para tratar la infeccion de virus de hepatitis con una configuracion de suministro de interferon multifasica.
AU2002363103B2 (en) 2001-10-24 2008-10-16 Med-El Elektromedizinische Gerate Ges.M.B.H. Implantable fluid delivery apparatuses and implantable electrode
US20040142902A1 (en) 2001-11-08 2004-07-22 Struijker- Boudier Harry A.J. Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent
NZ532779A (en) 2001-11-09 2008-04-30 Intarcia Therapeutics Inc Method for treating diseases with omega interferon
US20030170289A1 (en) 2001-11-14 2003-09-11 Guohua Chen Injectable depot compositions and uses thereof
KR20040058101A (ko) 2001-11-14 2004-07-03 알자 코포레이션 카테터 주입가능한 데포 조성물 및 그의 용도
BR0206469A (pt) 2001-11-14 2004-01-13 Alza Corp Composição injetável para depósito
CN1981888A (zh) 2001-11-21 2007-06-20 阿尔扎有限公司 具有一两通阀和动态自我调节的流动通道的渗透供应设备
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US20030108608A1 (en) 2001-12-12 2003-06-12 Erik Laridon Thermoplastic articles comprising silver-containing antimicrobials and high amounts of carboxylic acid salts for increased surface-available silver
JP2005513095A (ja) 2001-12-19 2005-05-12 アルザ・コーポレーシヨン 治療剤の制御送達のための調合物＆投薬形態物
EP2277889B1 (en) * 2001-12-21 2014-07-09 Human Genome Sciences, Inc. Fusion proteins of albumin and interferon beta
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
NZ535008A (en) 2002-02-08 2005-09-30 Alkermes Inc Polymer-based compositions for sustained release
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
DE60335608D1 (de) 2002-02-27 2011-02-17 Pharmain Corp Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US20050260259A1 (en) 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
GB2386066A (en) 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species
GB0204722D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Norferm Da Method
KR20100112206A (ko) 2002-04-11 2010-10-18 메디뮨 엘엘씨 분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존
US7736665B2 (en) 2002-05-31 2010-06-15 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
JP2005533782A (ja) * 2002-06-17 2005-11-10 アルザ コーポレイション 流体ビヒクル中に分散した浸透剤を含む、押出し力が早く零次になる機関を有する浸透送出システム
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
AU2003256308B2 (en) * 2002-06-26 2008-07-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Minimally compliant, volume efficient piston for osmotic drug delivery systems
US7177526B2 (en) 2002-06-28 2007-02-13 Intel Corporation System and method for improving audio during post-production of video recordings
MXPA05001242A (es) 2002-07-31 2005-06-08 Alza Corp Composiciones de deposito inyectable y usos de las mismas.
ES2321505T3 (es) 2002-07-31 2009-06-08 Alza Corporation Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectables y empleo de las mismas.
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20040229814A1 (en) * 2002-08-28 2004-11-18 James Dillon Methods and compositions for protecting against cataract development associated with vitrectomies
US20060084922A1 (en) 2002-09-04 2006-04-20 Ruark Botha Device for securing a blood vessel cannula to a body
WO2004035762A2 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
AU2003284028B2 (en) 2002-10-17 2007-05-10 Alkermes, Inc. Sustained release profile modification
AU2003283004A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes
BR0315304A (pt) 2002-11-06 2005-08-16 Alza Corp Formulações com depósito para liberação controlada
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US7014636B2 (en) 2002-11-21 2006-03-21 Alza Corporation Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
JP2006512370A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 アルザ・コーポレーション 安定な非水性単相ゲル、および植込み型デバイスから送達するためのその配合物
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
JP2004238392A (ja) 2003-01-14 2004-08-26 Nipro Corp 安定化された蛋白質性製剤
JP2006518093A (ja) 2003-02-18 2006-08-03 メドコンクス， インコーポレイテッド 摩擦嵌め設計の雄型医療装置用電気コネクタ関連出願本出願は、２００３年２月１８日に出願の「汎用コネクタシステムの作成も可能な環状雄型コネクタの嵌合及び鎖錠方法」（ＡＭｅｔｈｏｄｆｏｒＦｉｔｔｉｎｇａｎｄＬａｔｃｈｉｎｇＣｉｒｃｕｌａｒＭａｌｅＣｏｎｎｅｃｔｏｒｓＷｈｉｃｈＡｌｓｏＥｎａｂｌｅｓＣｒｅａｔｉｏｎｏｆａＵｎｉｖｅｒｓａｌＣｏｎｎｅｃｔｏｒＳｙｓｔｅｍ）と題する米国特許仮出願第６０／４４８５１７号の合衆国特許法第１１９条に基づく優先権の利益を主張するものである。
RU2005133427A (ru) 2003-03-31 2006-04-27 Алза Корпорейшн (Us) Безводные однофазные носители и препараты с использованием таких носителей
KR20050120767A (ko) 2003-03-31 2005-12-23 알자 코포레이션 삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간감소 방법
AR043809A1 (es) * 2003-03-31 2005-08-17 Alza Corp Bomba osmotica con medio para disipar la presion interna
KR20060003100A (ko) 2003-05-16 2006-01-09 블루 멤브레인스 게엠베하 생체적합성 코팅제를 포함하는 의료용 이식물
WO2004103342A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
US8008255B2 (en) 2003-05-30 2011-08-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
AU2004245022A1 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Alza Corporation Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing
CN102940879B (zh) 2003-06-03 2017-06-06 诺沃挪第克公司 稳定化的药物肽组合物
US8491571B2 (en) 2003-06-12 2013-07-23 Cordis Corporation Orifice device having multiple channels with varying flow rates for drug delivery
US7454765B2 (en) 2003-07-09 2008-11-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Optical disc drive
JP2007501812A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ペプチドのための結合剤として新しい構造上十分に定義された枝分れしたポリマーの合成および適用
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7098243B2 (en) * 2003-09-16 2006-08-29 Kemin Pharma Europe B.V.B.A. Bicyclic carbohydrates as antiviral bioactives for the treatment of infections caused by the alphaherpesvirinae HSV-1 and HSV-2
US9005244B2 (en) 2003-09-30 2015-04-14 Ethicon, Inc. Tissue approximation device
CN1859900A (zh) * 2003-09-30 2006-11-08 阿尔萨公司 具有递增释放特征的渗透压驱动的活性剂输送装置
US7407499B2 (en) 2003-10-31 2008-08-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
MXPA06003065A (es) 2003-11-06 2006-05-31 Alza Corp Reductor de velocidad de imbibicion modular para uso con bomba osmotica implantable.
US20050118206A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US7780973B2 (en) 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050216087A1 (en) 2004-01-05 2005-09-29 St. Francis Medical Technologies, Inc. Disk repair structures for positioning disk repair material
US20050175701A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-11 Alza Corporation Capillary moderator for osmotic delivery system
WO2005077072A2 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
CN1968700A (zh) 2004-04-15 2007-05-23 阿尔克姆斯有限公司 聚合物基的持续释放装置
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
WO2006000567A2 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function
US7772182B2 (en) 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
NZ553149A (en) * 2004-08-12 2010-01-29 Quest Pharmaceutical Services Use of inositol hexaphosphate or inositol hexasulphate to complex biologically active compounds for the preparation of controlled release pharmaceutical compositions
JP5244388B2 (ja) 2004-08-18 2013-07-24 ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン 加圧下の流体を生成するかまたは運ぶための装置及び方法並びに該装置に用いられるシール部材
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
US7442682B2 (en) * 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
EP2286838A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US7575579B2 (en) 2004-11-18 2009-08-18 Union Surgical, Llc Drill guide tissue protector
US20060141040A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
EP1841448A2 (en) * 2004-12-30 2007-10-10 Diakine Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for restoring beta-cell mass and function
CA2593848C (en) 2005-01-24 2012-08-07 N.V. Organon Applicator for inserting an implant
CA2595457A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Microchips, Inc. Control of drug release by transient modification of local microenvironments
WO2006084141A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulation of interferon
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US20060216242A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-28 Rohloff Catherine M Suspending vehicles and pharmaceutical suspensions for drug dosage forms
US20070032420A1 (en) 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
EP2390264A1 (en) 2005-02-11 2011-11-30 Amylin Pharmaceuticals Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable propperties
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2601745A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Novo Nordisk A/S Insulinotropic agents conjugated with structurally well defined branched polymers
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US7959938B2 (en) 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
ATE480255T1 (de) 2005-03-31 2010-09-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur kontrolle, prävention und behandlung von essstörungen
ATE509634T1 (de) * 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
EP1874339A1 (en) * 2005-04-21 2008-01-09 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
US7641649B2 (en) 2005-05-06 2010-01-05 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir support and method for infusion device
CN101217940B (zh) * 2005-06-06 2013-03-27 卡穆鲁斯公司 Glp-1类似物制剂
US20060280795A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Dexcel Pharma Technologies, Ltd. Specific time-delayed burst profile delivery system
WO2007013957A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 University Of Utah Research Foundation Osmotically driven dispense pump and related components for use in high pressure applications
US20070027105A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
WO2007022518A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. New uses of glucoregulatory proteins
EP2347762B1 (en) 2005-08-19 2019-05-08 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
ES2586236T3 (es) 2005-11-04 2016-10-13 Glaxosmithkline Llc Procedimientos para administrar agentes hipoglucémicos
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
WO2007075439A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating obesity and related metabolic disorders
US8293869B2 (en) * 2005-12-16 2012-10-23 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of GLP-1
RU2427383C2 (ru) * 2006-01-18 2011-08-27 КьюПиЭс, ЭлЭлСи Фармацевтические композиции с повышенной стабильностью
AU2007227202B2 (en) 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
JP2009535380A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 アクトジェニックス・エヌブイ 肥満関連ペプチドの微生物性腸送達
EP2029160A2 (en) 2006-05-12 2009-03-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods to restore glycemic control
DE602007009377D1 (de) 2006-05-30 2010-11-04 Intarcia Therapeutics Inc Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
KR20140109509A (ko) 2006-07-11 2014-09-15 큐피에스 엘엘씨 펩타이드의 지속 방출 전달을 위한 의약 조성물
WO2008019147A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins, exendin agonists and glp-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
KR101200728B1 (ko) 2006-08-09 2012-11-13 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체
CL2007002851A1 (es) 2006-10-05 2008-01-18 M S Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable que comprende micro o nano -particulas biodegradables que incluyen un agente activo, un polimero biodegardable, un agente para intensificar la viscosidad y excipiente farmaceuticamente aceptables; y procedimientos de preparacion
WO2008061355A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Matregen Corp. Glp-1 depot systems, and methods of manufacture and uses thereof
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US20090022727A1 (en) 2007-01-26 2009-01-22 Alza Corp. Injectable, nonaqueous suspension with high concentration of therapeutic agent
US8262667B1 (en) 2007-02-23 2012-09-11 Holmed Corporation Multi-diameter implant forceps
AU2008244523B2 (en) 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8236760B2 (en) 2007-04-27 2012-08-07 Cedars-Sinsai Medical Center Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome
JP5718058B2 (ja) 2008-02-08 2015-05-13 キューピーエス リミテッド ライアビリティ カンパニー タンパク質又はペプチドの徐放送達用組成物
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
EP2254659B1 (en) 2008-02-14 2017-06-14 Enteromedics Inc. Treatment of excess weight by neural downregulation in combination with compositions
US20110046071A1 (en) 2008-03-05 2011-02-24 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. GLP-1 Receptor Agonists And Related Active Pharmaceutical Ingredients For Treatment Of Cancer
US20090234392A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Depuy Spine, Inc. Method for inserting a spinal fixation element using implants having guide tabs
ES2429122T3 (es) 2008-04-01 2013-11-13 Mosamedix B.V. Composiciones para reducir la formación de cicatrices durante la cicatrización de una herida
JP5486588B2 (ja) 2008-04-04 2014-05-07 エンテロメディクス インコーポレイテッド 糖調節のための方法およびシステム
US20110263496A1 (en) 2008-05-21 2011-10-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholesterol and triglycerides
CA2963659C (en) 2008-09-17 2020-06-23 Chiasma Inc. Use of oral octreotride compositions
US9078900B2 (en) 2008-09-30 2015-07-14 Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl Implantable device for the delivery of risperidone and methods of use thereof
KR101419583B1 (ko) 2008-10-15 2014-07-25 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도
EP2367503A1 (en) 2008-11-25 2011-09-28 AttenueX Technologies, Inc. Implant with high vapor pressure medium
US20100298840A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Schwartz Lyman D Phimosis Treatment Device and Method
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
SI2462246T1 (en) 2009-09-28 2018-01-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
WO2011156407A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonists to treat pancre-atitis
USD669589S1 (en) 2010-08-31 2012-10-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Blood system cartridge
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US9944687B2 (en) 2011-07-04 2018-04-17 Imperial Innovations Limited Compounds and their effects on feeding behaviour
US20130098928A1 (en) 2011-09-16 2013-04-25 Golden Aluminum, Inc. Application of designs to portion of food container
CA2870777A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Removaid As Tool for removing an item implanted underneath the skin
CA2874401A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 National University Corporation Kochi University Artery visualization device and artery imaging device
US20140058425A1 (en) 2012-08-27 2014-02-27 Amir Porat Manually operated surgical devices with operative portions formed of a see-through material
US9332995B2 (en) 2012-09-25 2016-05-10 Russo Inventions, Llc Bone-harvesting tool
CA2896756A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl Implantable drug delivery compositions and methods of treatment thereof
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들

Also Published As

Publication number Publication date
PL2157967T3 (pl) 2013-06-28
HK1200336A1 (en) 2015-08-07
AU2008244523A1 (en) 2008-11-06
JP2023166021A (ja) 2023-11-17
US20150258016A1 (en) 2015-09-17
JP2017048193A (ja) 2017-03-09
PT2157967E (pt) 2013-04-03
IL201175A0 (en) 2010-05-17
US20080260840A1 (en) 2008-10-23
CN105688191A (zh) 2016-06-22
US20170072022A1 (en) 2017-03-16
EP2157967A2 (en) 2010-03-03
JP2014040420A (ja) 2014-03-06
IL235813A (en) 2017-03-30
JP2019048815A (ja) 2019-03-28
NZ580447A (en) 2011-06-30
CN104000779A (zh) 2014-08-27
IL250929A0 (en) 2017-04-30
CN101715340A (zh) 2010-05-26
DK2157967T3 (da) 2013-04-08
WO2008133908A3 (en) 2009-02-19
IL250929B (en) 2021-05-31
AU2008244523B2 (en) 2012-02-16
WO2008133908A2 (en) 2008-11-06
US20170368145A1 (en) 2017-12-28
JP6802019B2 (ja) 2020-12-16
CA2683610C (en) 2013-01-08
RU2440097C2 (ru) 2012-01-20
US9682127B2 (en) 2017-06-20
US20120178687A1 (en) 2012-07-12
EP2157967B1 (en) 2013-01-16
IL280217A (en) 2021-03-01
MX2009011123A (es) 2009-11-02
CY1114178T1 (el) 2016-08-31
ES2402172T3 (es) 2013-04-29
JP6016733B2 (ja) 2016-10-26
IL201175A (en) 2014-11-30
JP5351884B2 (ja) 2013-11-27
US8299025B2 (en) 2012-10-30
US8940316B2 (en) 2015-01-27
US10363287B2 (en) 2019-07-30
RU2009143016A (ru) 2011-05-27
HRP20130259T1 (hr) 2013-04-30
JP2020094055A (ja) 2020-06-18
HK1225966A1 (zh) 2017-09-22
JP2021178848A (ja) 2021-11-18
JP2010526775A (ja) 2010-08-05
IL290847A (en) 2022-04-01
KR101208381B1 (ko) 2012-12-05
IL280217B (en) 2022-04-01
CA2683610A1 (en) 2008-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101208381B1 (ko) 인슐린자극 펩티드의 현탁 제형 및 이의 용도
ES2650667T3 (es) Rápido establecimiento y/o terminación de la administración sustancial de fármaco en estado estacionario
TWI754643B (zh) 升糖素受體選擇性多肽和彼之使用方法
TW202028228A (zh) 人類澱粉素(amylin)類似物多肽及使用方法
US20200188479A1 (en) Apparatus and methods for administration of a nauseogenic compound from a drug delivery device
US11246913B2 (en) Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
ZA200101541B (en) Method for administering insulinotropic peptides.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151109

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161111

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171110

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191114

Year of fee payment: 8