CN1549724A - 治疗肝纤维化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了减少肝纤维化的方法；在患有肝纤维化的个体中增加肝功能的方法；和降低与肝硬化有关的并发症的发病率的方法。这些方法通常涉及给予治疗有效量的IFN－γ。

Description

治疗肝纤维化的方法
发明领域
本发明涉及肝纤维化治疗领域。
发明背景
由于对肝脏的慢性毒损害，如丙肝病毒(HCV)或乙肝病毒(HBV)感染、自体免疫损伤和长期暴露于毒物，如酒精等会引发肝纤维化。慢性毒损伤导致肝细胞损伤和伴随慢性炎症的修复的重复循环。在不定的时段里，由于宿主创伤修复反应的结果使异常的细胞外基质进行性地积累。留下的未检测的导致纤维物质沉积增加，直至肝脏结构被扭曲，并危及肝脏的再生能力。疤痕组织在肝脏内进行性地积聚最终引起了组织病理学上所描绘的硬化，被定义为纤维间隔的形成，它遍布于具有微节结形成的肝脏中。
在过去的十年中，在分析涉及肝脏纤维形成的细胞机理和分子机理方面业已取得了明显的进展。不论损伤是病毒性的、毒性的、免疫性的或代谢性的，其肝的疤痕构成是相似的。包括胶原质、蛋白聚糖和糖蛋白，如纤连蛋白、层粘连蛋白和其它物质的细胞外基质有总体增长。在形成纤维化的所有阶段，包括肝细胞损伤、炎症反应、窦状细胞(特别是肝脏的星形细胞)的功能改变、细胞外基质积聚和基质退化中，细胞因子起了重要的作用。
目前人们认为纤维化不是一个静态过程；细胞外基质被不断地损坏并再吸收，纤维组织的进行性积聚被认为代表了前一纤维化过程和抗一纤维化过程之间的相对不平衡。涉及肝纤维化发病机理的中央细胞是肝脏的星形细胞(HSC)，也称为脂肪细胞，脂肪贮存细胞，Ito细胞或肌成纤维细胞(Li和Friedman 1999)。这些细胞是肝脏受伤期间产生细胞外基质的主要来源。肝脏的星形细胞可从静止的富含维生素A的窦周细胞转化为可增殖的、产生纤维的且可收缩的细胞。肝脏星形细胞被认为在其它器官中具有对应物，这表明对慢性损伤的纤维形成的反应，如在肾脏和肺中发现的成纤维细胞。在纤维发生期间，肝脏星形细胞通过获得特征为增殖和细胞外基质成分的合成增加的肌成纤维细胞样的表现型来进行活化的过程。肝脏星形细胞的活化过程是复杂的相互作用的结果，其中不同的细胞类型、氧化压力和生长因子起了重要的作用。细胞因子在维持和调节活化的肝脏星形细胞的作用方面发挥了尤其重要的作用。
近十年来业已快速地发展了慢性丙肝的抗病毒疗法，在治疗效果上已经得到了明显的改善。不过，即使用PEG化的IFN-α加上三氮唑核苷的组合疗法，仍有40-50％患者不能治愈，即为无反应者或复发者。这些患者目前没有有效的替换疗法。特别是这些在肝活组织检查中发现已经纤维化或硬化的患者有形成晚期肝病的并发症的显著危险，包括形成腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭，以及患肝细胞癌的风险明显增加。
HCV感染在美国是最常见的慢性血液感染疾病。虽然新的感染数在减少，但慢性感染的负担是巨大的，CDC估计在美国有三百九十万感染人群(1.8％)。慢性肝病是引起美国成人死亡的第10位疾病，每年大约有25,000人死亡，或占所有死亡人数的约1％。研究表明40％的慢性肝病是HCV-相关的，每年引起大致8000-10000个死亡。与HCV相关的末期肝病是成人中进行肝移植的最常见的指征。
慢性HCV感染的高流行对于美国未来的慢性肝脏疾病负荷是一个重大的公众健康问题。来自国家健康和营养检测调查中心(NHANES III)的数据显示从20世纪60年代后期到20世纪80年代初期，特别在20-40岁的人群中，新的HCV感染率大幅度上升。据估计患有20年或以上的长期HCV感染的人群从1990年到2015年会上升4倍多，从750,000到三百万以上。30或40岁感染人群的比例将会有更大的增长。由于HCV-相关的慢性肝病的风险与感染持续的时间有关，对于感染20年以上的患者具有硬化进行性增加的危险，这将导致在1965-1985间感染的患者中，与硬化有关的发病率和死亡率明显增加。
该技术领域很需要减少肝纤维化的方法。本发明旨在解决该需求，并提供相关的优点。
文献
METAVIR(1994)Hepatology 20：15-20；Brunt(2000)Hepatol.31：241-246；Alpini(1997)J.Hepatol.27：371-380；Baroni等(1996)Hepatol.23：1189-1199；Czaja等(1989)Hepatol.10：795-800；Grossman等(1998)J.Gastroenterol.Hepatol.13：1058-1060；Rockey和Chung(1994)J.Invest.Med.42：660-670；Sakaida等(1998)J.Hepatol.28：471-479；Shi等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10663-10668；Baroni等(1999)Liver 19：212-219；Lortat-Jacob等(1997)J.Hepatol.26：894-903；Llorent等(1996)J.Hepatol.24：555-563。
发明概述
本发明提供了减少肝纤维化的方法；在患有肝纤维化的个体中增加肝功能的方法；和减少与肝脏硬化有关的并发症的发病率的方法。这些方法一般涉及给予治疗有效量的IFN-γ。
发明特征
本发明的特征在于一种减少个体肝纤维化的方法，一般涉及给予减少肝纤维化有效量的IFN-γ。肝纤维化可能是由于已知导致硬化或纤维化的任何疾病产生的，所述的疾病是，例如，选自长期酗酒、乙肝病毒感染、非酒精型的脂肪肝、丙肝病毒感染、肝豆状核变性、α-1-抗胰岛素缺乏、血色素沉着病、原发性胆硬化、原发性硬化型胆囊炎和自体免疫肝炎。在许多技术方案中，肝纤维化的程度通过肝活体检查的预处理和后处理分阶段测定，其中在将预处理的肝活体检查和后处理的活性检查相比时，如通过标准化的评分系统所测定的，肝纤维化的阶段减少至少一个单位。
本发明还有一个特征是在患有肝纤维化的个体中增加肝功能的方法，包括给予增加肝功能有效量的IFN-γ。肝功能可通过测定选自血清转氨酶水平、凝血素时间、血清胆红素水平、血小板数、血清白蛋白水平、门静脉压的改善、腹水的减少、脑病水平的下降和内静脉曲张的程度下降等参数来显示。
本发明的再一个特征是减少肝硬化并发症发病率的方法，一般涉及对患有肝纤维化的个体给予减少肝硬化并发症发病率有效量的IFN-γ。肝硬化并发症的例子是门静脉压高压症、进行性肝功能不全和肝细胞癌。
在施行上述方法时，在许多技术方案中，皮下给予每剂约25微克到约300微克的IFN-γ，IFN-γ以多剂形式给予。在许多实施方案中，IFN-γ至少给予3个月，并可给予更长时间。
定义
本文使用的术语“肝纤维化”指由于各种慢性毒损伤导致的肝脏中疤痕组织的生长，这些毒损伤包括，但不限于长期滥用酒精；长期滥用药物，包括，但不限于，acetominophen、丁胺碘呋酮、阿司匹林、硫唑嘌呤、异烟肼、甲基多巴、甲氨蝶呤、mitrfurantoin、丙基硫尿嘧啶和氨苯磺胺；长期暴露于某些化学品，包括，但不限于，四氯化碳、二甲基亚硝胺、乙烯氯、聚氯联苯、黄曲霉素和杀虫剂；被曼氏裂头吸虫Schistosoma mansoni感染；糖尿病；自体免疫疾病，包括，但不限于，原发性的硬化胆管炎、原发性的胆硬化、自体免疫性肝炎、狼疮性肝炎和炎性肠疾；血色沉着病；α-1-抗胰岛素缺乏；慢性胆固醇肝炎；非酒精性脂肪肝；慢性胆管阻塞；肝豆状核变性；和其它已知引起硬化的疾病。
本文使用的术语“肝功能”指肝的正常功能，包括但不限于，合成功能，包括但不限于，合成蛋白质，如血清蛋白(如白蛋白，凝结因子，碱性磷酸酶，氨基转移酶(如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)，5’-核苷酶，γ-谷氨酰胺酰转肽酶等)，合成胆红素，合成胆固醇和合成胆酸；肝的代谢功能，包括，但不限于，碳水化合物代谢，氨基酸和氨代谢，激素代谢和脂肪代谢；外部药物去毒；血液动力学功能，包括内脏和门静脉的血液动力；等等。
本文的术语“给药事宜”指对需要的患者给予抗病毒药，该事宜涵盖来自药物分发装置的一个或多个抗病毒药。这样，本文使用的术语“给药事宜”包括，但不限于，包含抗病毒药贮存库的设置；连续输递系统的安装(如，泵或其它控释的可注射系统)；和单剂皮下注射后，连续输递系统的设置。
术语“贮存库”指许多可植入的、生物可降解的或非生物可降解的、常常非容器化的并可作为药物库、从中释放药物的任何控释系统。贮库包括聚合或非聚合的生物可降解材料，它们可为固体、半固体或液体。
本文使用的术语“治疗”指获得所需药理和/或生理效果。该效果就完全或部分预防疾病或其症状来说可能是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或由该疾病引起的副作用来说可能是治疗性的。本文使用的术语“治疗”包括对哺乳动物，特别是人的疾病的治疗，包括：(a)预防可能倾向于该疾病但尚未诊断出患有此病的个体患此病；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)减轻疾病，即使疾病消失。
本文交替使用的术语“个体”、“宿主”、“对象”和“患者”指哺乳动物，包括，但不限于，鼠、猿、人、哺乳动物家畜、运动场的哺乳动物和哺乳动物宠物。
在进一步阐述本发明前，应当理解，本发明不为本文揭示的各种特定实施方案所限定，同样地当然可以有所变化。也应当理解，本文使用的术语仅供阐述特定的技术方案，并非用来限定，因为本发明的范围仅由权利要求书限定。
在提供了数值范围的情况下，应当理解，除非文中清楚地指出，否则各个居中值，直到下限单位的十分之一，在该范围的上限和下限之间，并且在该设定范围中的任何设定或居中值包含于本发明的范围内。可独立地包含在较小范围里的这些较小范围的上限和下限也包含在本发明中，它们服从于任何设定范围里特定的排除性限定。当设定的范围包括一个或两个限定值，排除两个包含的限定值中的任何一个的范围也包括在本发明中。
除非另作定义，本文所有的科技术语与本发明所属技术领域里常用的含义相同。虽然在实施或试验本发明时也可使用与本文所述的相似或等同的任何方法和材料，但现在描述的是优选的方法和材料。本文所提及的所有出版物引入以做参考，以揭示和描述与引用的出版物有关的方法和/或材料。
必须注意到，除非文中清楚地指出，本文和权利要求所用的单数形式“一种”和“该”包括复数。因此，例如，“一种方法”包括多个这类方法，“一种IFN-γ剂量”包括本领域熟练的技术人员已知的一种或多种剂量和其等价物，等等。
本文仅提供在本发明申请之日前公开的出版物。根据先前的发明，文中没有任何内容用于解释承认本发明没有资格在这些出版物之前的时间里提交。此外，提供的出版日期可能与实际的出版日期不同，这需要单独确认。
发明详述
本发明提供了治疗肝纤维化的方法，包括减少临床肝纤维化，减少肝纤维化发生的可能性，降低与肝纤维化有关的参数。该方法通常涉及对需要的个体给予有效量的IFN-γ。在许多实施例中，特别感兴趣的是治疗人体。
肝纤维化是与肝硬化有关的并发症，如门静脉高压症、进行性的肝功能不全和肝细胞癌等的先兆。降低肝纤维化因此可降低这类并发症的发病率。因此，本发明进一步提供了降低个体形成与肝硬化有关的并发症的可能性的方法。
本方法一般涉及给予治疗有效量的IFN-γ。本文使用的“治疗有效量的”IFN-γ表示这样的量，它能有效地降低肝纤维化；和/或能有效地减少个体形成肝纤维化可能性；和/或有效地减少与肝纤维化有关的参数；和/或能有效地减少与肝硬化有关的疾病。
用IFN-γ治疗是否能有效地降低肝纤维化通过许多成熟的检测肝纤维化和肝功能的任何技术来测定。是否减少了肝纤维化通过分析肝活组织检查样品来决定。肝的活组织检查的分析包括评估两个主要部分：通过“分级”评估坏死炎症来测定疾病的严重程度和进展中的疾病活动性，通过分“阶段”来评估纤维化的损害和实质或脉管改变的损伤以反应长期疾病的进展。参见，如Brunt(2000)Hepatol.31：241-246；和METAVIR(1994)Hepatology 20：15-20。基于肝活组织检查的分析可给出评分。有许多标准化的评分系统，它们可定量地评估纤维化的程度和严重性。这些评分系统包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak评分系统。
METAVIR评分系统基于肝活组织检查的各种特征分析，包括纤维化(门静脉纤维化、小叶中心纤维化和硬化)；坏死(粉碎性和裂片性坏死，嗜酸性收缩和气胀变性)；炎症(门静脉管炎症、门静脉淋巴聚合和门静脉炎症的分布)；胆管改变；和Knodell指数(对外周门静脉坏死、小叶坏死、门静脉炎症、纤维化和总体疾病活性的评分)。METAVIR系统中的每个阶段的定义如下：0分，没有纤维化；1分，门静脉管星状扩张但没有形成隔膜；2分，门静脉管扩张，有少量隔膜形成；3分，有许多隔膜，没有硬化；4分，硬化。
Knodell评分系统也称为肝炎活性指数，根据组织学特征分为4类：I.外周门静脉和/或桥坏死；II.小叶内变性，灶性坏死；III.门静脉炎症；和IV.纤维化。在Knodell分阶段系统中，评分如下：0分，没有纤维化；1分，轻度纤维化(纤维性门静脉扩张)；2分，中度纤维化；3分，严重纤维化(桥纤维化)；4分，硬化。分数越高，肝组织损伤越严重。Knodell(1981)Hepatol.1：431。
Scheuer评分系统的评分如下：0分，没有纤维化；1分，扩大的、纤维化的门静脉管；2分；外周门静脉或门静脉-门静脉隔膜，但具有完整的结构；3分，纤维化，结构被扭曲，但没有明显的硬化4分，可能或肯定硬化。Scheuer(1991)J.Hepatol.13：372。
Ishak评分系统如Ishak(1995)J.Hepatol.22：696-699所述。阶段0，没有纤维化；阶段1，一些门静脉区域纤维性扩张，有或没有短纤维隔膜；阶段2，大多数门静脉区域有纤维性扩张，有或没有短纤维隔膜；阶段3，大多数门静脉区域有纤维性扩张，偶有门静脉到门静脉(P-P)桥；阶段4，门静脉区域纤维性扩张，有明显的P-P桥和门静脉到中心(P-C)桥；阶段5，明显的P-P和P-C桥，偶有小节结(不完全硬化)；阶段6，硬化，可能的或肯定的。抗纤维疗法的益处也可用Child-Pugh评分系统进行测定和评估，该评分系统包括一个多组成点系统，该系统基于血清胆红素水平异常，血清白蛋白水平异常，凝血酶原时间异常，腹水的存在和严重程度，和脑病的存在和严重程度。根据这些参数异常性的存在和严重程度，患者可分为三类：A、B或C，其严重程度递增。
在一些实施方案中，治疗有效量的IFN-γ是能使治疗前和治疗后肝活组织检查比较中纤维化阶段改变一个单位或更多单位的IFN-γ的量。在特定的实施方案中，治疗有效量IFN-γ能减少肝纤维化程度至少一个单位(METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak评分系统中的单位)。
次要的或非直接的肝功能指数也可用来评估IFN-γ治疗的效果。根据特定的胶原质着色和/或肝纤维化的血清标记对肝脏纤维化定量程度的形态测定计算机化的半自动评估也可作为患者治疗方法的效果的指征进行测定。次要的肝功能指数包括，但不限于，血清氨基转移酶水平、凝血酶原时间、胆红素水平、血小板数、门静脉压、白蛋白水平和Child-Pugh评分的评估。
与未治疗的个体或用安慰剂治疗的个体的肝功能指数相比，有效量的IFN-γ是使肝功能指数增加至少约10％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，或至少约80％或更多的量。本领域的熟练的技术人员可使用标准的分析方法(许多都可市售，且在临床上常规使用)容易地测得这类肝功能指数。
肝纤维化的血清标记也可作为患者治疗方法的效果的指征进行测量。肝纤维化的血清标记物包括，但不限于，透明质酸盐、N-末端前胶原III肽、7S域的IV型胶原、C-末端前胶原I肽和层粘连蛋白。另外的肝纤维化的生物化学标记物包括α-2-巨球蛋白、结合珠蛋白、γ球蛋白、载脂蛋白A和γ谷氨酰转肽酶。
与未治疗个体或用安慰剂治疗的个体的肝纤维化的标记物的血清水平相比，治疗有效量的IFN-γ是使标记物的血清水平增加至少约10％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，或至少约80％或更多的量。本领域熟练的技术人员可使用标准的分析方法(许多都可市售，且在临床上常规使用)容易地测得这类肝纤维化的血清标记物。测量血清标记物的方法包括基于免疫的方法，如酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫分析等，它们使用对给定的血清标记物具有特异性的抗体。
也可使用功能性肝保留的定量试验来评估用IFN-γ治疗的效果。这些试验包括：靛氰绿清除(ICG)、半乳糖消除能力(GEC)、氨基比林呼吸试验(ABT)、安替比林清除试验、单乙基甘氨酸-xylidide(MEG-X)清除试验和咖啡因清除试验。
本文使用的“与肝硬化有关的并发症”指代谢失调的肝病的后遗症，即它们在肝纤维化后发生，并是肝纤维化发展的结果，它们包括，但不限于，形成腹水、静脉曲张出血、门静脉高压症、黄疸、进行性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、肝衰竭需要肝移植和与肝有关的死亡。
治疗有效量的IFN-γ是与未治疗个体或用安慰剂治疗的个体相比，能有效减少与肝硬化有关的疾病(如个体形成这些疾病的可能性)的发病率至少约10％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，或至少约80％或更多的量。
用IFN-γ治疗是否能有效地减少与肝硬化有关的疾病的发病率可由该领域熟练的技术人员容易地测定。
肝纤维化减少能增加肝功能。因此，本发明提供了提高肝功能的方法，一般涉及给予治疗有效量的IFN-γ。肝功能包括，但不限于，合成蛋白质，如血清蛋白(如白蛋白，凝结因子，碱性磷酸酶，氨基转移酶(如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)，5’-核苷酶，γ-谷氨酰胺酰转肽酶等)，合成胆红素，合成胆固醇和合成胆酸；肝的代谢功能，包括，但不限于，碳水化合物代谢，氨基酸和氨代谢，激素代谢和脂肪代谢；外部药物去毒；血液动力学功能，包括内脏和门静脉的血液动力；等等。
肝功能是否增加可由本领域熟练的技术人员使用成熟的肝功能试验容易地确定。这样，如白蛋白，碱性磷酸酶，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素等肝功能标记物的合成可通过用标准的免疫和酶分析测量血清中这些标记物的水平进行评估。用标准方法通过门静脉楔入压和/或耐受力可测量内脏循环和门静脉的血液动力学。代谢功能可通过测量血清中氨水平进行测定。
肝脏通常分泌的血清蛋白是否在正常的范围内可通过使用标准的免疫和酶分析方法测量这类蛋白质的水平来决定。本领域熟练的技术人员知道这类血清蛋白的正常范围。下列是非限定性实施例。丙氨酸转氨酶的正常范围是约7-56单位/升血清。天冬氨酸转氨酶的正常范围是约5-40单位/升血清。胆红素用标准分析测量。正常的胆红素水平通常低于约1.2mg/dL。血清白蛋白水平用标准分析测量。正常的血清白蛋白范围是约35-55g/L。用标准分析测定凝血酶原时间的延长。正常的凝血酶原时间比对照长约不足4秒。
治疗有效量的IFN-γ是能有效提高肝功能至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％或更多的量。例如，治疗有效量的IFNγ是能将肝功能的血清标记物的升高水平减少至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％或更多的量，或将肝功能的血清标记物水平降低到正常范围里。治疗有效量的IFNγ也是能将肝功能的血清标记物的降低水平增加至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％或更多的量，或将肝功能的血清标记物水平提高到正常范围里。
干扰素-γ
可从公共数据库，如Genbank，杂志出版物等得到编码IFN-γ多肽的核酸序列。虽然对各种哺乳动物的IFN-γ感兴趣，但对于治疗人体疾病，一般使用人蛋白。人IFN-γ编码序列可在Genbank中找到，登记号为X13274
V00543和NM_000619。在Genbank中可发现相应的基因组序列，登记号J00219 M37265和V00536。参见，例如，Gray等(1982)Nature 295：501(Genbank X13274)和Rinderknecht等(1984)J.B.C.259：6790。
IFN-γ1b(Actimmune；人干扰素)是140个氨基酸的单链多肽。它在大肠杆菌中重组制备，其未糖基化。Rinderknecht等(1984)J.Biol.Chem.259：6790-6797。
用于本发明组合物的IFN-γ可为任何天然的IFN-γ、重组IFN-γ及其衍生物，只要它们具有IFN-γ活性，特别是人IFN-γ活性即刻。如本技术领域所知，人IFN-γ显示了抗病毒和抗增殖性质，干扰素的特性，以及许多其它免疫调节活性。虽然IFN-γ基于上述提供的序列，但其蛋白质的形成和分解蛋白过程中会形成其变体。由Gray等(同上)提供的未加工的序列由166个氨基酸(aa)构成。虽然在大肠杆菌中产生的重组IFN-γ开始被认为有146个氨基酸(在氨基酸20开始)，但结果发现天然的人IFN-γ在残基23后酶切，产生143氨基酸的蛋白质，或144氨基酸(若如细菌表达所需存在末端的甲硫氨酸)。在纯化过程中，成熟蛋白质在残基162(参见Gray等序列)后的C末端处酶切，得到139个氨基酸的蛋白质或140氨基酸的蛋白质(若有起始的甲硫氨酸存在，如若需要细菌表达)。N-末端的甲硫氨酸是由mRNA翻译的“起始”信号AUG编码的人工物品，AUG在大肠杆菌表达的具体情况下不会被加工而损失。在其它的微生物系统或真核表达系统中，可除去甲硫氨酸。
对于用于患者的方法，可使用任何天然的IFN-γ肽、它们的修饰物和变体，或一种或多种肽的组合。感兴趣的IFN-γ肽包括片段，并可在相对于全序列的羧基末端进行各种截断。只要氨基酸24-约149(从未加工的多肽残基开始计数)存在，这类片段就继续展示人γ干扰素的特性。在氨基酸155后可用外来的序列代替氨基酸序列而不会丧失活性。参见，例如美国专利5,690,925，在此引入供参考。天然IFN-γ部分包括分别从氨基酸残基24-150；24-151；24-152；24-153；24-155和24-157扩展出来的分子。任何这些变体，和本领域已知且具有IFN-γ活性的其它变体可用于本发明的方法。
IFN-γ多肽序列可用本领域已知的各种方法进行改变，以在序列中产生目标性的改变。变化的多肽通常与这里提供的序列基本上相似，即至少一个氨基酸不同，或可能至少两个氨基酸不同，但不会超过约10个氨基酸不同。序列改变可以是取代、插入或删除。系统地引入丙氨酸或其它残基的扫描变化可用来测定关键的氨基酸。感兴趣的特定氨基酸替代包括保守和非保守的改变。保守氨基酸替代典型地包括下列基团：(甘氨酸，丙氨基)；(缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸)；(天冬氨酸，谷氨酸)；(天冬酰胺，谷氨酰胺)；(丝氨酸，苏氨酸)；(赖氨酸，精氨酸)；或(苯丙氨酸，酪氨酸)。
可以或不能改变初级氨基酸序列的感兴趣的修饰包括多肽的化学衍生作用，如乙酰化或羧基化；引入或除去糖基化位点的氨基酸序列的改变；使蛋白质对PEG化敏感的氨基酸序列的改变等等。还包括糖基化修饰，如通过在其合成和加工过程中或进一步加工的步骤中修饰多肽的糖基化方式进行的修饰，例如，通过将多肽暴露于影响糖基化的酶，如哺乳动物糖基化或去糖基化的酶。也包含具有磷酸化氨基酸残基的序列，如，磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸。
包括在本发明中是业已用普通化学技术修饰的多肽，以改进它们对蛋白水解降解的耐受性，使其溶解度最优化，或使它们更适合作为治疗剂。例如，可环化肽的骨架以增加稳定性(参见Friedler等(2000)J.Biol.CHem.275：23783-23789)。可使用的类似物包括非天然产生的L-氨基酸残基，如D-氨基酸或非天然产生的合成氨基酸。蛋白质可被PEG化以增加稳定性。
使用本领域已知的常规方法，通过重组方法体外合成制备多肽，或从诱导的或天然产生蛋白质的细胞中分离得到多肽。具体的序列和制备方法可由其方便性、经济性、所需的纯度等来决定。如果需要，在合成期间或表达期间可向多肽中引入各种基团，这可使其与其它分子或表面连接。这样，半胱氨酸可用来制备供与金属离子络合物连接的硫醚、组氨酸，形成酰胺或酯的羧基，形成酰胺的氨基等等。
也可根据常规的重组体合成方法来分离和纯化多肽。可从表达宿主中制备溶解产物，用HPLC、排阻层析、凝胶电泳、亲和层析或其它纯化技术来纯化溶解产物。大多数情况下，使用的组合物包含至少20％重量的所需产品，更通常的是至少约75％重量，优选的是至少95％重量的所需产品，对于治疗用组合物，相对于制备和纯化方法中产生的污染来说，通常包含至少约99.5％重量的所需产品。通常情况下，百分数是基于总蛋白的百分数。
剂量、制剂和给药途径
IFN-γ以与可接受的赋形剂进行制剂来给药。本技术领域已知各种药学上可接受的赋形剂，在此不需要详细讨论。药学上可接受的赋形剂在各种公开物(如A.Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practiceof Pharmacy(制药科学与实践)”，第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins；药物剂型和药物传递系统Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1999)H.C.Ansel等编辑，第7版，Lippincott，Williams，&Wilkins和药物赋形剂手册(2000)A.H.Kibbe等编辑，第3版，Amer.PharmaceuticalAssoc.)中业已作了大量的描述。
在本发明方法中，活性剂可使用任何能够产生所需治疗效果的常规方法给予宿主。这样，该药剂可掺入各种制剂供治疗给药。更具体的是，本发明的药物通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂组合来配制成药物组合物，它们可配制成固体、半固体、液体或气体形式，如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。
结果，可通过各种途径给药，包括口服、颊内给药、直肠给药、非胃肠道给药、腹腔内给药、皮内给药、经皮肤给药、intracheal等给药。
在药物剂型中，药剂可以它们的药学上可接受的盐形式给予，或它们也可单独或以适当的缔合物，以及与其它药学活性化合物组合使用。下列方法和赋形剂仅用于举例，并非用作限定。
对于口服制剂，可单独使用药剂或与适当的添加剂组合制成片剂、粉末、颗粒剂或胶囊剂，例如，与常规的添加剂，诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或土豆淀粉组合；与诸如晶体纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等的粘合剂组合；与诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂组合；需要时，与稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和调味剂组合。
通过将药剂溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂中，如植物油或其它相似的油、合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇，将药剂配制成用于注射的制剂；需要时，与常规的添加剂，如助溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂混合。
此外，通过将药剂与各种基质，如乳化的基质或水溶性基质混合可制备栓剂。本发明的化合物可通过栓剂直肠给药。栓剂可包括诸如可可脂、碳蜡和聚乙二醇的赋形剂，这些赋形剂在体温下熔化，在室温下固化。
用于口服或直肠给药的单位剂型可为糖浆剂、酏剂和悬浮剂，其中每个剂量单位，例如一茶匙的量、一大汤匙的量、一个片剂或一个栓剂包含预定量的含有一种或多种抑制剂的组合物。相似的是，注射用或静脉给药的单位剂量在组合物中可包含抑制剂，该组合物为存在于无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液。
本文使用的术语“单位剂型”指适合用于人和动物患者的单一剂量的身体上不连续的单位，每个单位含有预定量的本发明化合物，该量是通过以足以产生与药物可接受的稀释剂、载体有关的所需效应的量计算的。本发明的新颖的单位剂型依赖于所用的特定化合物和所欲达到的效果，以及与宿主中每个化合物有关的药物动力学。
IFN-γ的有效剂量范围为约0.5-500μg/m2，通常是约1.5-200μg/m2，取决于患者个体的大小。该活性基于106国际单位(IU)/50μg蛋白质。
本领域熟练的技术人员容易地理解，剂量水平会随特定化合物的功能、症状的严重程度和患者对副作用的敏感性而改变。给定化合物的优选剂量可由本领域熟练的技术人员借助于各种手段来容易地测定。优选的手段是测量给定化合物的生理效价。
在感兴趣的特定实施方案中，IFN-γ以约25-500微克，约50-400微克或约100-300微克的单位剂量对个体给药。在特别感兴趣的实施方案中，剂量为约200微克IFN-γ。在许多感兴趣的实施方案中，给予IFN-γ1b。
药学上可接受的赋形剂，如载体、佐剂、载体或稀释剂是公众易得的。此外，药学上可接受的辅助物质，如pH调节和缓冲剂，张力调节剂、稳定剂、湿润剂等也是公众易得的。
当药剂是多肽、聚核苷酸(如编码IFN-γ的聚核苷酸)时，它可通过许多途径，包括病毒感染、微注射或小泡融合引入组织或宿主细胞。对于肌内给药也可使用喷雾注射，如Furth等(1992)，Anal Biochem 205：365-368所述。DNA可包被在金微颗粒上，通过文献(参见，如Tang等(1992)，Nature356：152-154)所述的颗粒轰击装置或“基因枪”皮内输递，其中，金微轰击粒子用治疗用DNA包被，然后轰入皮肤细胞。在这些实施方案中，特别感兴趣的是使用肝特异性启动子优选地驱动肝脏细胞中操作连接的IFN-γ编码序列的转录。
本领域熟练的技术人员会很容易地明白，剂量水平会随具体化合物的功能、症状的严重程度和患者对副作用的易感度而变化。给定化合物的优选剂量可由本领域熟练的技术人员借助各种手段容易地测得。
在感兴趣的具体实施方案中，IFN-γ是以适合皮下注射的溶液给予。例如，IFN-γ的配方含有40mg甘露醇/毫升，0.72mg琥珀酸钠/毫升，0.10mg聚山梨醇酯20/ml。在感兴趣的实施方案中，IFN-γ以200微克/剂的单剂形式皮下给予。
可给予多剂量的IFN-γ。给予多剂量的IFN-γ时，给药频率是每月一次，每月两次，每月三次，每周一次，每周两次，每周三次，每周四次，每周五次，每周六次，或每天给予。
当给予多剂量的IFN-γ时，多剂量在这样的时间阶段范围内给予，即从约一天到约一周，从约两周到约四周，从约一个月到约两个月，从约两个月到约四个月，从约四个月到约六个月，从约六个月到约八个月，从约八个月到一年，从约一年到约二年或从约二年到约四年或更多的时间。在特别感兴趣的实施方案中，IFN-γ每周给予三次，持续约48周。
在一些实施方案中，IFN-γ通过连续输液给予，或用缓释或控释的装置或系统给药。在这些实施方案中，IFN-γ给予达约一天到约一周，从约二周到约四周，从约一个月到约两个月，从约两个月到约四个月，从约四个月到约六个月，从约六个月到约八个月，从约八个月到约一年，从约一年到约2年，或从约2年到约四年或更多时间。
适合用于本发明方法的药物输递装置包括，但不限于，注射装置；植入装置，如泵，诸如可与导管连接或不连接的渗透泵；生物可降解植入物；脂质体；贮库；和微球。任何已知的输递系统可用于本发明。另外，可使用任何已知输递系统的组合。
药物输递系统可为任何装置，包括可植入装置，该装置基于，例如机械输注泵，电机输注泵，贮库，微球。实质上，上述供控释的任何药物输递系统(至少两相释放)适合用于本发明。在一些实施方案中，药物输递系统是贮库。在其它的实施方案中，药物输递系统是连续的输递装置(如，可注射的系统，泵等)。在其它的实施方案中，药物输递系统是注射装置(如注射器和针头)和连续输递系统的组合。术语“连续的输递系统”与“控释输递系统”可互换地使用，涵盖了连续(如“控释)的输递装置(如泵)和导管、注射装置等的组合，它们中的许多是该技术领域已知的，包括，但不限于，注射装置；可植入装置，如，泵，诸如可与导管连接或不连接的渗透泵，生物可降解的植入物；脂质体；贮库和微球。
在一些实施方案中，药物输递系统是泵，例如可植入泵，特别是可调节的可植入泵。特别感兴趣的是使用可调节的泵，特别是在适当的位置上用于输递时可调节的泵(如从患者体外可进行外部调节)。这类泵包括在一段延长的时间期间，如24-72小时里能提供高浓度IFN-α或其它抗病毒剂的程序化的泵，并能获得治疗有效量的AUC血清IFN-γ浓度。
机械或电机的输注泵也适合用于本发明。这类装置的在例子在下列专利中进行了揭示，例如美国专利4,692,147；4,360,019；4,487,603；4,360,019；4,725,852等等。总之，本发明的药物输递方法可使用各种可再填充的泵系统。泵在一定的时段里提供了连贯、控制的释放。
在一个实施方案中，药物输递系统是至少部分植入的装置。可植入装置可在任何合适的植入位点用本领域熟知的方法和装置植入。植入位点在患者的体内，在此，药物输递装置被引入并安装。植入位点包括，但不一定限于，皮下、肌内或其它患者体内适合的位点。通常皮下植入位点是优选的，因为植入和除去药物输递装置较方便。
所治疗的疾病
本发明提供了通过对需要的个体给予治疗有效量的IFN-γ来治疗肝纤维化的方法。根据本发明方法治疗的个体包括临床上已被诊断出患有肝纤维化的个体，以及临床上还没有出现肝纤维化，但具有形成肝纤维化危险的个体。这类个体包括，但不限于，感染HCV的个体；感染HBV的个体；被曼氏裂头吸虫感染的个体；暴露于已知会引起肝纤维化的化学试剂的个体；业已诊断出患有肝豆状核变性的个体；诊断出含有血色素沉着病的个体；和有酒精肝病的个体；患有非酒精型的脂肪肝的个体；患有气体免疫性肝炎的个体；患有原发性硬化胆囊炎、患有原发性胆硬化或α-1-抗胰岛素缺乏的个体。
临床上已被诊断感染HCV的个体在许多技术方案中特别受到关注。感染了HCV的个体被发现在其血液中具有HCV RNA和/或在他们的血清中有抗HCV抗体。在许多实施例中，受到关注的个体包括那些由于慢性HCV感染而具有严重纤维化或早期硬化(非-代偿失调的，为Child’s-Pugh的A级或更低)，或晚期硬化(代偿失调的，为Child’s-Pugh的B级或C级)的个体，尽管以前他们用基于IFN-α疗法的抗病毒治疗，但还是病毒血症，或者他们不能耐受基于IFN-α疗法的治疗，或者他们对这类疗法有禁忌症。在特别感兴趣的实施方案中，患有阶段3或4(METAVIR评分系统)的肝纤维化的HCV-阳性个体适合用本发明的方法进行治疗。在其它的技术方案中，适合用本发明方法治疗的个体是患有具有临床表征的代偿失调的硬化的患者，包括患有极晚期肝硬化的患者，等待肝移植的患者。在另外的实施方案中，适合用本发明方法治疗的个体包括患有轻度的纤维化，包括早期纤维化的患者(METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统中的阶段1和2；或Ishak评分系统中的阶段1，2或3)。
虽然本发明参照其特定的技术方案进行了描述，应当理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下可进行各种改变和替代等价物。另外，可进行许多修饰以使具体的情况、材料、组成、方法、加工步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这类修饰都在本发明权利要求范围内。

Claims (20)

1.一种在个体中减少肝纤维化的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体减少肝纤维化的有效量的IFN-γ。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体患有选自下列的疾病：长期酗酒，乙肝病毒感染，非酒精型脂肪肝，丙肝病毒感染，肝豆状核变性、α-1-抗胰岛素缺乏、血色素沉着病、原发性胆硬化、原发性硬化型胆囊炎和自体免疫肝炎。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肝纤维化如用标准评分系统测定的，其严重程度降低。
4.一种提高患肝纤维化的个体的肝功能的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体提高肝功能的有效量的IFN-γ。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述肝功能通过测定选自血清氨基转移酶水平、凝血酶原时间、血清胆红素水平、血小板数、血清白蛋白水平，门静脉压的改善、腹水程度的减少、脑病水平减少和内部静脉曲张程度的减少的参数来确定。
6.一种降低肝硬化并发症发病率的方法，其特征在于，所述方法包括给予患有肝纤维化的个体有效减少肝硬化并发症发病率的量的IFN-γ。
7.根据权利要求6所述的方法，其其特征在于，所述肝硬化并发症选自门静脉高压症、进行性肝功能不全和肝细胞癌。
8.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ以约25-300微克/剂的量皮下给予。
9.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ以约200微克/剂的量给予。
10.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ至少给予约3个月。
11.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ是IFN-γ1b。
12.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ皮下给予。
13.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，给予多剂量的IFN-γ。
14.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ每月至少给予两次。
15.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述给药方案是每周一次。
16.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述给药方案是每周两次。
17.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述给药方案是每周三次。
18.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ至少给予约一年。
19.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述给药方案是每周一次，至少约一年。
20.根据权利要求1-7中任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述的给药方案是每周三次，至少约一年。
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