KR20040019069A

KR20040019069A - 간섬유증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20040019069A
Application number: KR10-2004-7000630A
Authority: KR
Inventors: 쑤헨리에이치.
Original assignee: 인터뮨, 인크.
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-09
Publication date: 2004-03-04
Also published as: HUP0401156A2; WO2003007981A1; EP1416953A4; ZA200400319B; NO20040253L; BR0211336A; PL367415A1; JP2004535464A; US20040241138A1; CN1549724A; MXPA04000630A; IL159784A0; EP1416953A1; CA2453475A1; AR047191A1

Abstract

본 발명은 간섬유증을 줄이는 방법; 간섬유증으로 고통받는 개체에서 간기능을 증가시키는 방법; 및 간경화증에 관련된 합병증의 발병을 줄이는 방법을 제공한다. 본 방법들은 일반적으로 치료적 유효량의 IFN-γ를 투여하는 것을 포함한다.

Description

간섬유증의 치료 방법{METHODS OF TREATING LIVER FIBROSIS}

간의 섬유증은 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염, 자가면역 손상, 및 알콜 같은 독소에의 만성적 노출과 같은 간에 대한 만성적인 독성 손상으로 인해 일어난다. 만성적인 독성 손상은 만성 염증을 수반하는 간세포 손상과 수선의 반복된 순환을 가져온다. 가변적인 시간 기간에 걸쳐, 숙주의 상처 수선 반응의 결과로서 이상 세포외 매트릭스가 점진적으로 축적된다. 조사되지는 않았으나, 이것은 간의 구조가 왜곡되어 간의 재생 능력이 손상될 때까지 섬유질 물질의 침착을 증가시킨다. 간 내에 흉터 조직의 점진적 축적은 결국, 미세결절의 형성과 함께 간 전체에서의 섬유질 사이막의 형성으로 정의되는 경화증의 조직병리학적 그림을 가져온다.

간-섬유발생에 연루된 세포 및 분자 메카니즘을 분석하는데 있어 지난 십년에 걸쳐 상당한 진척이 있었다. 간-흉터의 구성은 그 손상이 바이러스, 독성, 면역 또는 대사성인지에 관계 없이 유사하다. 콜라겐, 프로테오글리칸, 및 피브로넥틴, 라미닌, 및 기타 것들과 같은 당단백질을 포함하는 세포외 매트릭스가 전체적으로 증가한다. 간세포 손상, 염증 반응, 굴세포(특히 간-별세포)의 기능 변화,세포외 매트릭스 축적, 및 매트릭스 변성을 포함하는 섬유증 발생의 모든 단계에서 사이토카인이 주요한 역할을 한다.

섬유증은 정적인 과정이 아니라는 것이 현재의 개념이며, 세포외 매트릭스가 끊임없이 아래로 놓여져 재흡수되고, 섬유질 조직의 점진적 축적은 섬유증-전 과정과 항-섬유증 과정 사이의 상대적 불균형을 나타낸다고 생각된다. 간-섬유증의 발병기전에 연루된 중추적 세포는 간-별세포(HSC)이며, 이것은 지방세포, 지방저장세포, Ito 세포, 또는 근육섬유모세포라고도 알려져 있다(Li 및 Friedman 1999). 이들 세포는 간 손상 동안 세포외 매트릭스 생성의 주된 공급원이다. HSC는 휴지기 비타민 A-부화 굴주위 세포를 증식성, 섬유발생성, 및 수축성 세포로 전환시킬 수 있다. HSC는 만성적 손상에 대한 섬유발생성 반응을 나타내는 다른 기관들에서 대응물을 가지는 것으로 여겨지며, 예를 들어 신장 및 폐에서 발견된 섬유모세포이다. 섬유발생 동안 HSC는 증가된 증식 및 세포외 매트릭스 성분 합성을 특징으로 하는 근육섬유모세포-형 표현형을 획득함에 의해 활성화 과정을 겪는다. HSC 활성화 과정은 상이한 세포 타입들, 산화 스트레스, 및 성장인자들이 중요한 역할을 하는 복잡한 상호작용의 결과이다. 사이토카인은 활성화된 HSC의 효과를 영속시키고 조절하는데 있어 특히 중요한 역할을 한다.

만성 C형 간염의 항바이러스 치료법이 지난 십년에 걸쳐 빠르게 발전되었으며, 치료 효능에서도 상당한 개선을 보였다. 그럼에도 불구하고, 페길화 IFN-α와 리바비린을 사용한 조합 치료법에서조차도 40% 내지 50%의 환자는 치료법에 실패하는데, 즉 그들은 무반응자이거나 재발 환자이다. 이들 환자는 현재 효과적인 치료적 대안이 없다. 특히, 간 생검에서 진행된 섬유증이나 경화증을 가진 환자는, 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌병증, 및 진행성 간기능상실을 포함하여, 진행된 간질환의 합병증이 발병할 상당한 위험이 있을 뿐만 아니라, 간세포암종의 위험도 현저히 증가된다.

HCV 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액-매개 감염이다. 새로운 감염의 수는 줄어들었지만, 만성 감염의 부담은 실질적이며, CDC는 미국에서 390만(1.8%)명이 감염되었을 것으로 추정하고 있다. 미국에서 만성 간질환은 성인의 10번째로 주요한 사망 원인이며, 매년 대략 25,000명이 사망하고, 이는 모든 사망의 대략 1%를 차지한다. 만성 간질환의 40%가 HCV-관련된 질환이며, 그 결과 매년 8,000 내지 10,000명이 사망하는 것으로 추정된다고 연구들은 지적한다. 성인에서의 간이식은 HCV-관련 말기 간질환에서의 가장 흔한 조치이다.

만성 HCV 감염의 높은 유병율은 미국에서 앞으로의 만성 간질환 부담에 대한 중요한 공중보건적 의미를 가진다. 내셔날 헬쓰 앤드 뉴트리션 이그제미네이션 서베이(National Health and Nutrition Examination Survey: NHANES III)로부터 유래된 데이타는 새로운 HCV 감염율의 큰 증가가 1960년대 후기에서 1980년대 초기에, 특히 20 내지 40년 전에 사람들 사이에서 발생했다는 것을 나타낸다. 20년 이상의 여러 해 동안에 걸친 HCV 감염을 가진 사람들의 수는 1990년에서 2015년에 750,000에서 300만명 이상으로 4배 이상이었다. 30년 또는 40년 동안 감염된 사람들의 비례하는 증가는 심지어 더 컸다. HCV-관련 만성 간질환의 위험은 감염 기간과 관련되며, 경화증의 위험은 20년 이상 감염된 사람들에게서 점진적으로 증가하므로, 이것은 1965년에서 1985년 사이에 감염된 환자들의 경화증-관련 이환율 및 사망률의 실질적인 증가를 가져올 것이다.

본 분야에서는 간섬유증을 감소시키는 방법에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 이런 필요성을 다루며 관련된 이점들을 제공한다.

참고문헌

METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; Alpini (1997) R Hepatol. 27:371-380; Baroni 등 (1996) Hepatol. 23:1189-1199; Czaja 등 (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossman 등 (1998) J; Gastroenterol. Hepatol. 13:1058-1060; Rockey 및 Chung (1994) J. Invest. Med. 42:660-670; Sakaida 등 (1998) J. Hepatol. 28:471-479; Slit 등 (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663-10668; Baroni 등 (1999) Liver 19:212-219; Lortat-Jacob 등 (1997) J. Hepatol. 26:894-903; Llorent 등 (1996) J. Hepatol. 24:555-563.

본 발명은 간섬유증 치료법의 분야이다.

발명의 개요

본 발명은 간섬유증을 줄이는 방법; 간섬유증으로 고통받는 개체에서 간기능을 증가시키는 방법; 및 간경화증에 관련된 합병증의 발병을 줄이는 방법을 제공한다. 이 방법들은 일반적으로 치료적 유효량의 IFN-γ를 투여하는 것을 포함한다.

발명의 특징

본 발명은 일반적으로 간섬유증을 줄이는데 효과적인 양으로 IFN-γ를 투여하는 것을 포함하는 개체에서 간섬유증을 줄이는 방법을 특징으로 한다. 간섬유증은 경화증 또는 섬유증을 가져온다고 알려진 어떤 상태, 예를 들어 만성적 알콜 노출, B형 간염 바이러스 감염, 비-알콜성 지방간염, C형 간염 바이러스 감염, 윌슨병, 알파-1-안티트립신 결핍, 혈색소침착증, 원발쓸개관간경화증, 원발경화쓸개관염, 및 자가면역 간염으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태 때문일 수 있다. 많은 구체예에서, 간섬유증의 정도는 간 생검의 치료-전 및 치료-후 단계에 의해 결정되며, 여기서 표준화된 점수 시스템에 의해 측정된 간섬유증의 단계는 치료-전과 치료-후 간 생검을 비교했을 때 적어도 한 단위까지 줄어든다.

또한, 본 발명은 간기능을 증가시키는데 효과적인 양으로 IFN-γ를 투여하는 것을 포함하는 간섬유증으로 고통받는 개체에서 간기능을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 간기능은 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 혈청 빌리루빈 수준, 혈액 혈소판수, 혈청 알부민 수준, 문맥쐐기압 향상, 복수 정도의 감소, 뇌병증 수준의 감소, 및 내부 정맥류 정도의 감소로 구성되는 군으로부터 선택된 파라미터를 측정함에 의해 표시될 수 있다.

또한, 본 발명은 일반적으로 간섬유증으로 고통받는 개체에게 간경화증의 합병증의 발병을 줄이는데 효과적인 양으로 IFN-γ를 투여하는 것을 포함하는 간경화증의 합병증의 발병을 줄이는 방법을 특징으로 한다. 간경화증의 합병증의 예들은 문맥고혈압, 진행성 간기능부전, 및 간세포암종이다.

상기 설명된 방법들을 수행하는데 있어, 많은 구체예에서 IFN-γ는 용량 당 약 25㎍ 내지 약 300㎍의 양으로 피하 투여되며, IFN-γ는 다수 용량으로 투여된다. 많은 구체예에서, IFN-γ는 적어도 3개월의 기간 동안 투여되며, 더 오랜 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다.

정의

본원에 사용된 용어 "간-섬유증"은 "간섬유증"과 상호 교환하여 사용되며, 제한은 없으나, 만성적 알콜 남용; 제한은 없으나 아세토미노펜, 아미오다론, 아스피린, 아자티오프린, 이소니아지드, 메틸도파, 메토트렉세이트, 미트르푸란토인, 프로필티오우라실, 및 술폰아미드를 포함하는 약물에의 만성적 노출; 제한은 없으나 사염화탄소, 디메틸 니트로사민, 염화비닐, 폴리클로리네이트화 비페닐, 아플라톡신 및 살충제를 포함하는 어떤 화학 제제에의 만성적 노출;Schistosoma mansoni감염; 당뇨병; 제한은 없으나 원발경화쓸개관염, 원발쓸개관간경화증, 자가면역 간염, 루푸스 간염, 및 염증장질환을 포함하는 자가면역질환; 혈색소침착증; 알파-1-안티트립신 결핍; 만성 담즙정체간염; 비-알콜성 지방간염; 만성 담도폐쇄; 윌슨병; 및 경화증을 일으킨다고 알려진 다른 상태를 포함하는, 여러 가지 만성적 독성 손상 중 어느 것으로 인한 간에서의 흉터 조직의 성장으로 간주한다.

본원에 사용된 용어 "간기능"은 간의 정상적인 기능으로 간주하며, 제한은 없으나, 제한은 없으나 혈청 단백질(예를 들어, 알부민, 응고인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스페라제(예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성, 및 담즙산 합성을 포함하는 합성 기능; 제한은 없으나 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하는 간 대사기능; 외인성 약물의 해독; 내장 및 문맥 혈류역학을포함하는 혈류역학적 기능; 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "투약(dosing) 사건"은 필요한 환자에게의 항바이러스제의 투여로 간주하며, 이 사건은 약물-분배 장치로부터 항바이러스제의 1회 이상의 방출을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "투약 사건"은, 제한은 없으나, 항바이러스제를 포함하는 저장기의 설치; 연속 송달 장치(예를 들어, 펌프 또는 다른 조절 방출 주사 시스템)의 설치; 및 연속 송달 시스템의 설치에 이어진 1회의 피하 주사를 포함한다.

용어 "저장기"는 일반적으로 컨테이너화되지 않은 약물용 저장소로 작용하는 다수의 이식가능한 생분해성 또는 비-생분해성인 조절 방출 시스템 중 어느 것으로 간주하며, 이것으로부터 약물이 방출된다. 저장기는 중합성 또는 비-중합성 생분해성 재료들을 포함하며, 고체, 반-고체, 또는 액체 형태일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것으로 간주한다. 효과는 질환 또는 질환의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있으며 및/또는 질환 및/또는 질환으로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유라는 점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 "치료"는 포유동물, 특히 사람에서의 어떠한 질환 치료도 커버하며, (a) 질환의 소인이 있을 수 있지만 아직 그 질환을 가진다고 진단되지 않은 피험자에서 질환의 발생 예방; (b) 질환의 억제, 즉 질환 발달 저지; 및 (c) 질환의 완화, 즉 질환의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다.

본원에서 상호 교환하여 사용된 용어 "개체", "숙주", "피험자", 및 "환자는포유동물로 간주하며, 제한은 없으나 뮤린, 유인원, 사람, 포유류의 농장동물, 포유류의 경기용 동물, 및 포유류의 애완동물을 포함한다.

본 발명을 더 설명하기 전에, 본 발명이 설명된 특정한 구체예들에 제한되지 않으며, 물론 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 기술용어는 단지 특정한 구체예들을 설명하기 위한 것으로서 본 발명을 제한하려는 의도는 없으며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항들에 의해서만 제한될 것이라는게 이해되어야 한다.

값들의 범위가 제공된 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각 사이값(문맥에서 다른 식으로 분명하게 규정하지 않는다면 하한의 단위의 1/10까지) 및 그 정해진 범위에 있는 어떤 다른 정해진 값이나 사이값도 본 발명의 범위에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있으며, 정해진 범위 내의 어떤 구체적으로 제외된 한계를 조건으로 하여, 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 정해진 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계들을 모두 제외하는 범위가 또한 본 발명에 포함될 수 있다.

다른 식으로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 설명된 것들과 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료를 이제 설명하겠다. 본원에 언급된 모든 간행물은 인용된 간행물과 관련하여 방법 및/또는 재료들을 개시하고 설명하기 위해서 참고자료로서 본원에 수록된다.

본원 및 첨부된 청구항들에 사용된 단수형 "한", "및", 그리고 "그"는 문맥에서 다른식으로 분명히 규정하지 않는다면 복수의 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들어 "한 방법"의 대상은 복수의 그러한 방법을 포함하고, "한 IFN-γ 용량"의 대상은 1회 이상의 용량 및 당업자에게 알려진 그의 동등물 등을 대상으로 포함한다.

본원에 논의된 공보들은 본 출원의 출원일 전에 개시된 것들만이 제공된다. 본원의 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의하여 그러한 공보보다 선행할 수 있는 권리를 제공한다는 승인으로서 구성되어서는 않된다. 더욱이, 제공된 공보의 날짜는 실제 공개된 날짜와 상이할 수 있으며, 이 날짜는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 임상적 간섬유증을 줄이는 것, 간섬유증이 일어날 가능성을 줄이는 것, 및 간섬유증에 관련된 파라미터를 줄이는 것을 포함하는, 간섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 일반적으로 유효량의 IFN-γ를 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 많은 구체예에서 특히 관심있는 것은 사람의 치료이다.

간섬유증은 문맥고혈압, 진행성 간기능부전 및 간세포암종과 같은, 간경화증에 관련된 합병증에 대한 전구체이다. 그러므로, 간섬유증의 감소는 그러한 합병증의 발병을 줄인다. 따라서, 더 나아가서 본 발명은 개체에서 간경화증에 관련된합병증이 발생할 가능성을 줄이는 방법을 제공한다.

본 방법은 일반적으로 치료적 유효량의 IFN-γ를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 IFN-γ의 "치료적 유효량"은 간섬유증을 줄이는데 효과적이고; 및/또는 간섬유증에 관련된 파라미터를 줄이는데 효과적이고; 및/또는 간경화증에 관련된 장애를 줄이는데 효과적인 IFN-γ의 양이다.

IFN-γ를 사용한 치료가 간섬유증을 줄이는데 효과적인지의 여부는 간섬유증 및 간기능을 측정하는 다수의 잘 확립된 기술 중 어느 것에 의해 결정된다. 간섬유증이 줄어들었는지의 여부는 간 생검 샘플을 분석함에 의해 결정된다. 간 생검의 분석은 2가지 주요 구성요소의 평가를 포함하는데, 심한 정도 및 진행중인 질환 활성의 측정에 따른 "등급"에 의해 평가되는 괴사염증, 및 장기간의 질환 진행의 반영인 "단계"에 의해 평가되는 섬유증의 병소 및 실질조직 또는 혈관 리모델링이다. 예를 들어, Brunt(2000) Hepatol. 31:241-246; 및 METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20 참조. 간 생검의 분석을 기초로 하여 점수가 정해진다. 섬유증의 정도 및 심한 정도의 정량적 평가를 제공하는 많은 표준화된 점수 시스템이 존재한다. 이들은 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, 및 Ishak 점수 시스템을 포함한다.

METAVIR 점수 시스템은 섬유증(문맥섬유증, 중심소엽섬유증, 및 경화증); 괴사(단편적 괴사 및 소엽 괴사, 호산성 수축, 및 풍선변성); 염증(문맥관 염증, 문맥 림프양 응집, 및 문맥 염증의 분포); 쓸개관 변화; 및 Knodell 지수(문맥주위 괴사, 소엽 괴사, 문맥 염증, 섬유증, 및 전체적 질환 활성의 점수))를 포함하는, 간 생검의 다양한 특징들의 분석을 기초로 한다. METAVIR 시스템에서 각 단계의정의는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 문맥관의 별모양 확장은 있으나 사이막 형성은 없음; 점수: 2, 문맥관 확장과 함께 드물게 사이막이 형성됨; 점수: 3, 경화증은 없는 수많은 사이막; 및 점수: 4, 경화증.

간염활성지수라고도 하는 Knodell의 점수 시스템은 4가지 카테고리의 조직학적 특징들의 점수를 기초로 하여 견본을 분류한다: I. 문맥주위 및/또는 다리 괴사; II. 소엽속 변성 및 국소 괴사; III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. Knodell 단계화 시스템에서 점수는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 가벼운 섬유증(섬유질 문맥 팽창); 점수: 2, 중간 정도의 섬유증; 점수: 3, 심한 섬유증(다리 섬유증); 및 점수: 4, 경화증. 점수가 더 높을수록 간조직 손상도 더 심하다. Knodell (1981) Hepatol. 1:431.

Scheuer 점수 시스템에서 점수는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 확장된 섬유화 문맥관; 점수: 2, 문맥주위 또는 문맥-문맥 사이막, 그러나 구조 손상은 없음; 점수: 3, 구조적 왜곡을 가진 섬유증, 그러나 명백한 경화증은 아님; 점수: 4, 가능한 또는 명확한 경화증. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372.

Ishak 점수 시스템은 Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699에 설명된다. 단계 0, 섬유증 없음; 단계 1, 일부 문맥 영역의 섬유질 팽창, 짧은 섬유질 사이막이 있거나 또는 없음; 단계 3, 대부분의 문맥 영역의 섬유질 팽창, 가끔 문맥 대 문맥 다리(P-P)가 있음; 단계 4, 문맥 영역의 섬유질 팽창, 현저한 다리(P-P) 뿐만 아니라 문맥-중심 다리(P-C)가 있음; 단계 5, 현저한 다리(P-P 및/또는 P-C), 가끔 결절이 있음(불완전한 경화증); 단계 6, 가능한 또는 명확한 경화증. 또한, 항-섬유화 치료법의 이점은 혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 심한 정도, 및 뇌병증의 존재 및 심한 정도에서의 이상성에 기초한 다구성요소 포인트 시스템을 포함하는 Child-Pugh 점수 시스템을 사용함에 의해 측정 및 평가될 수 있다. 이들 파라미터의 비이상성의 존재 및 심한 정도를 기초로 하여, 환자는 임상적 질환의 심한 정도가 증가하는 3가지 카테고리: A, B 또는 C 중 하나에 놓일 수 있다.

어떤 구체예에서, IFN-γ의 치료적 유효량은 치료법-전 및 치료법-후 간 생검을 기초로 하여 섬유증 단계에서 한 단위 이상의 변화를 달성하는 IFN-γ의 양이다. 특정한 구체예에서, IFN-γ의 치료적 유효량은 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, 또는 Ishak 점수 시스템에서 적어도 한 단위까지 간섬유증을 줄인다.

이차적인, 또는 간접적인, 간기능 지수가 IFN-γ 치료의 효능을 평가하는데 또한 사용될 수 있다. 또한, 간섬유증의 콜라겐 및/또는 혈청 마커의 특이적 염색에 기초한 정량적 간섬유증 정도에 대한 형태학적 계측 컴퓨터 반-자동 평가가 당해 치료 방법의 효능에 대한 지표로서 측정될 수 있다. 이차적 간기능 지수는 제한은 없으나 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판수, 문맥압, 알부민 수준, 및 Child-Pugh 점수 평가를 포함한다.

IFN-γ의 유효량은 치료되지 않은 개체의 간기능 지수, 또는 위약-치료된 개체와 비교했을 때, 간기능 지수를 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는적어도 약 80%, 또는 그 이상까지 증가시키는데 효과적인 양이다. 당업자는 표준 분석법을 사용하여 그러한 간기능 지수를 쉽게 측정할 수 있고, 대부분의 분석법은 상업적으로 이용가능하며, 임상 환경에서 루틴하게 사용된다.

또한, 간섬유증의 혈청 마커가 당해 치료 방법의 효능에 대한 지표로서 측정될 수 있다. 간섬유증의 혈청 마커는 제한은 없으나 히알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, IV형 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드, 및 라미닌을 포함한다. 간섬유증의 추가 생화학적 마커는 α-2-마크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로불린, 아포지방단백질 A, 및 감마 글루타밀 트렌스펩티다제를 포함한다.

IFN-γ의 치료적 유효량은 치료되지 않은 개체의 마커 수준, 또는 위약-치료된 개체와 비교했을 때, 간섬유증 마커의 혈청 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 이상까지 줄이는데 효과적인 양이다. 당업자는 표준 분석법을 사용하여 간섬유증의 그러한 혈청 마커를 쉽게 측정할 수 있고, 대부분의 분석법은 상업적으로 이용가능하며, 임상 환경에서 루틴하게 사용된다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 면역학-기초 방법, 예를 들어 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 효소면역분석법(ELISA), 방사면역분석법 등을 포함한다.

또한, 기능적 간예비력(functional liver reserve)에 대한 정량적 시험을 사용하여 IFN-γ를 사용한 치료의 효능을 평가할 수 있다. 이들은 인도시아닌 그린 청소율(ICG), 갈락토스 제거 능력(GEC), 아미노피린 호흡 시험(ABT), 안티피린 청소율, 모노에틸글리신-크실리디드(MEG-X) 청소율, 및 카페인 청소율을 포함한다.

본원에 사용된 "간경화증에 관련된 합병증"은 대상부전 간질환의 후유증이거나, 즉 또는 간섬유증 발생에 이어서 그리고 그 결과로서 발생하는 장애로 간주하며, 제한은 없으나, 복수 발생, 정맥류 출혈, 문맥고혈압, 황달, 진행성 간기능부전, 뇌병증, 간세포암종, 간이식이 필요한 간기능상실, 및 간-관련 사망을 포함한다.

IFN-γ의 치료적 유효량은 치료되지 않은 개체, 또는 위약-치료된 개체와 비교했을 때, 간경화증에 관련된 장애의 발병(예를 들어, 개체에서 발생할 가능성)을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 이상까지 줄이는데 효과적인 양이다.

IFN-γ를 사용한 치료가 간경화증에 관련된 장애의 발병을 줄이는데 효과적인지의 여부는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

간섬유증의 감소는 간기능을 증가시킨다. 그러므로, 본 발명은 일반적으로 치료적 유효량의 IFN-γ를 투여하는 것을 포함하는 간기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 간기능은 제한은 없으나 혈청 단백질(예를 들어, 알부민, 응고인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스페라제(예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성, 및 담즙산 합성; 제한은 없으나 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하는 간 대사기능; 외인성 약물의 해독; 내장 및 문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학적 기능; 등을 포함한다.

간기능이 증가되었는지의 여부는 잘 확립된 간기능 시험을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 그러므로, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등과 같은 간기능 마커의 합성은 표준 면역 및 효소 분석법을 사용하여 혈청에서 이들 마커의 수준을 측정함에 의해 평가될 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류역학은 표준 방법을 사용하여 문맥쐐기압 및/또는 저항성에 의해 측정될 수 있다.

간에 의해 정상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상 범위에 있는지의 여부는 표준 면역 및 효소 분석법을 사용하여 그러한 단백질의 수준을 측정함에 의해 결정될 수 있다. 당업자는 그러한 혈청 단백질의 정상 범위를 알고 있다. 다음은 비제한적인 예들이다. 알라닌 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 리터 당 약 7 내지 약 56 유닛이다. 아스파르테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 리터 당 약 5 내지 약 40 유닛이다. 빌리루빈이 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 정상 빌리루빈 수준은 통상 약 1.2mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 수준이 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 혈청 알부민의 정상 수준은 약 35 내지 약 55g/L의 범위이다. 프로트롬빈 시간의 연장이 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 정상 프로트롬빈 시간은 대조표준보다 약 4초 미만으로 더 길다.

IFN-γ의 치료적 유효량은 간기능을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상까지 증가시키는데 효과적인 양이다. 예를 들어, IFN-γ의 치료적 유효량은 간기능 혈청 마커의 상승된 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상까지 줄이는데, 또는 간기능 혈청 마커의 수준을 정상 범위 내로 줄이는데 효과적인 양이다. 또한, IFN-γ의 치료적 유효량은 간기능 혈청 마커의 감소된 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상까지 증가시키거나, 또는 간기능 혈청 마커의 수준을 정상 범위 내로 증가시키는데 효과적인 양이다.

인터페론 감마

IFN-γ 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열은 공개 데이타베이스, 예를 들어 Genbank, Journal publications 등으로부터 입수할 수 있다. 다양한 포유류 IFN-γ 폴리펩티드가 관심의 대상이지만, 사람 질환의 치료를 위해서는 일반적으로 사람 단백질이 사용될 것이다. 사람 IFN-γ 코딩 서열은 Genbank, 승인번호 X13274; V00543; 및 NM_000619에서 구할 수 있다. 예를 들어, Gray 등 (1982) Nature 295: 501(Genbank X13274); 및 Rinderknecht 등 (1984) J. B. C. 259:6790 참조.

IFN-γ1b(Actimmune; 사람 인터페론)은 140 아미노산의 단일사슬 폴리펩티드이다. 그것은E. coli에서 재조합적으로 만들어지며 당화되지 않는다. Rinder-knecht 등 (1984) J. Biol. Chem. 259:6790-6797.

본 발명의 조성물에 사용되는 IFN-γ는, 그들이 IFN-γ 활성 특히 사람 IFN-γ 활성을 가지는 한, 천연 IFN-γs, 재조합 IFN-γs 및 그들의 유도체 중 어느 것일 수 있다. 사람 IFN-γ는 인터페론에 특유한 항바이러스 및 항-증식 특성을 나타낼 뿐만 아니라, 본 분야에 알려진 많은 다른 면역조절 활성도 나타낸다. IFN-γ는 상기 제공된 서열에 기초하지만, 단백질의 생산 및 단백질 가수분해 프로세싱은 그것의 프로세싱 변이체를 가져올 수 있다. Gray 등(상동)에 의해 제공된 프로세싱되지 않은 서열은 166 아미노산(aa)으로 구성된다.E. coli에서 생산된 재조합 IFN-γ는 원래 146 아미노산인 것으로 여겨졌지만, (아미노산 20에서 시작) 그 후 자생 사람 IFN-γ이 잔기 23 뒤에서 절단되어 143 aa 단백질을 생성하거나, 또는 만일 박테리아에서의 발현에 필요한 것처럼 말단 메티오닌이 존재한다면 144 aa를 생산한다는 것이 밝혀졌다. 정제 동안 성숙한 단백질은 잔기 162 뒤(Gray 등의 서열에 관하여)의 C-말단에서 더 절단될 수 있으며, 그 결과 139 아미노산, 또는 만일 예를 들어 박테리아 발현에 필요한 경우 처럼 처음에 메티오닌이 존재한다면 140 아미노산의 단백질을 가져온다. N-말단 메티오닌은, 특히E. coli발현의 경우에는 더 멀리 진행되지 않는 mRNA 번역 "시작" 신호 AUG에 의해 암호화된 인공산물이다. 다른 미생물 시스템 또는 진핵 발현 시스템에서 메티오닌은 제거될 수 있다.

당해 방법에 사용하기 위해서, 자생 IFN-γ 펩티드, 그들의 변형 및 변이체,또는 하나 이상의 펩티드의 조합 중 어느 것이 사용될 수 있다. 관심의 IFN-γ 펩티드는 단편을 포함하며, 전체 서열에 비하여 카르복시 말단 단부에서 다양하게 잘려질 수 있다. 그러한 단편들은 아미노산 24에서 약 149(프로세싱되지 않은 폴리펩티드의 잔기로부터 넘버링)가 존재하는 한 사람 감마 인터페론에 특유한 특성들을 계속해서 나타낸다. 이질적인 서열이 활성의 손실 없이 아미노산 155 다음에 오는 아미노산 서열 대신 치환될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고자료로 수록된 미국특허 No. 5,690,925 참조. 자생 IFN-γ 부분은 아미노산 잔기 24-150; 24-151, 24-152; 24-153, 24-155; 및 24-157로부터 다양하게 연장된 분자를 포함한다. 이들 변이체, 및 본 분야에 알려진 IFN-γ 활성을 가진 다른 변이체 중 어느 것이 본 방법에 사용될 수 있다.

IFN-γ 폴리펩티드의 서열은 서열에 표적화된 변화를 발생시키도록 본 분야에 알려진 다양한 방식으로 변경될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 통상 본원에 제공된 서열들과 실질적으로 유사할 것인데, 즉 적어도 1개 아미노산까지 차이가 있을 것이며, 적어도 2개 아미노산까지 차이가 있을 수 있으나 약 10개 아미노산 이상은 아니다. 서열 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 체계적으로 알라닌, 또는 다른 잔기를 도입한 주사 돌연변이가 열쇄 아미노산을 결정하는데 사용될 수 있다. 관심의 특이적 아미노산 치환은 보존성 및 비-보존성 변화를 포함한다. 보존성 아미노산 치환은 전형적으로 다음 그룹들 내의 치환을 포함한다: (글리신, 알라닌); (발린, 이소로이신, 로이신); (아스파르트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (리신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신).

주요 아미노산 서열을 변경시킬 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 관심의 변형은, 폴리펩티드의 화학적 유도, 예를 들어 아세틸화, 또는 카르복실화; 당화 부위를 도입 또는 제거하는 아미노산 서열의 변화; PEG화에 민감한 단백질을 만드는 아미노산 서열의 변화; 등을 포함한다. 또한, 당화의 변형, 예를 들어 합성 및 프로세싱 동안 또는 더 이상의 프로세싱 단계에서 폴리펩티드의 당화 패턴을 변형시킴에 의해; 예를 들어 폴리펩티드를 포유류 당화 또는 탈당화 효소와 같은 당화에 영향을 미치는 효소에 노출시킴에 의해 만들어진 것들이 포함된다. 또한, 인산화된 아미노산 잔기, 포스포티로신, 포스포세린, 또는 포스포트레오닌을 가지는 서열이 포함된다.

통상의 화학적 기술을 사용하여 단백질 가수분해 변성에 대한 그들의 저항성을 향상시키거나, 용해성 특성을 최적화하거나, 또는 치료제로서 더욱 적합하게 되도록 변형된 폴리펩티드가 당해 발명에 포함된다. 예를 들어, 펩티드의 백본이 고리화되어 안정성이 증진될 수 있다(예를 들어, Friedler 등 (2000) J. Biol. Chem. 275:23783-23789). 천연발생 L-아미노산 이외의 다른 잔기, 예를 들어 D-아미노산 또는 비-천연발생 합성 아미노산을 포함하는 유사체가 사용될 수 있다. 단백질은 안정성을 증진시키기 위해 페길화될 수 있다.

폴리펩티드는 시험관내 합성에 의해, 본 분야에 알려진 종래의 방법을 사용하여, 재조합 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 유도된 또는 단백질을 천연적으로 생산하는 세포로부터 분리될 수 있다. 특정한 서열 및 제조 방식은 편의성, 경제성, 필요한 순도 등에 의해 결정될 것이다. 원한다면 다양한 기들이 합성 동안또는 발현 동안 폴리펩티드에 도입될 수 있으며, 이것은 다른 분자들이나 표면과의 연결을 허용한다. 그러므로, 시스테인을 사용하여 티오에테르를 만들 수 있고, 금속이온 착체와의 연결에는 히스티딘이, 아미드 또는 에스테르의 형성에는 카르복실기가, 아미드의 형성에는 아미노기가 사용될 수 있다.

또한, 폴리펩티드는 종래의 재조합 합성법에 따라서 분리 및 정제될 수 있다. 용해물이 발현 숙주로 제조될 수 있으며, 이 용해물은 HPLC, 배제 크로마토그래피, 겔 전기영동, 친화성 크로마토그래피, 또는 다른 정제 기술을 사용하여 정제된다. 대부분, 사용되는 조성물은, 생성물 제조 및 그의 정제 방법에 관련된 오염물질에 관하여, 원하는 생성물 중 적어도 20중량%, 더욱 통상적으로 적어도 약 75중량%, 바람직하게 적어도 약 95중량%, 그리고 치료 목적을 위해서는 통상 적어도 약 99.5중량%를 포함할 것이다. 통상, 백분율은 총 단백질을 기준으로 한다.

투약량, 제제형(formulation), 및 투여 경로

IFN-γ는 약학적으로 허용되는 부형제(들)과 함께 제제형 상태로 개체에게 투여된다. 광범한 약학적으로 허용되는 부형제가 본 분야에 알려져 있으므로 본원에서 상세히 논의될 필요는 없다. 약학적으로 허용되는 부형제는 여러 간행물에서 상세히 설명되었으며, 예를 들어 A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20판, Lippincott, Williams & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel 등 편저, 7판, Lipp-incott, Williams & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000) A. H. Kibbe 등 편저, 3판, Amer. Pharmaceutical Assoc.를 포함한다.

당해 방법에서, 활성 제제(들)은 원하는 치료 효과를 가져올 수 있는 어떤 편리한 수단을 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 그러므로, 이 제제는 치료적 투여를 위한 여러 가지 제제형에 결합될 수 있다. 더 구체적으로, 본 발명의 제제는 적합한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합에 의해 약학적 조성물로 조제될 수 있으며, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제조물로 조제될 수 있다.

이와 같이, 제제의 투여는 경구, 구강, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 경피, 기관내 등의 투여를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다.

약학적 제형(dosage form)에서, 제제는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있으며, 그들은 또한 단독으로 또는 적합한 회합 상태로, 뿐만 아니라 다른 약학적으로 활성인 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 다음의 방법 및 부형제는 단순한 예시이며 제한하는 방식은 아니다.

경구 제조물에 대해서, 제제는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 만들기 위한 적합한 첨가제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 옥수수전분 또는 감자전분과 같은 종래의 첨가제; 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 바인더; 옥수수전분, 감자전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 붕해제; 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 그리고 원한다면 완충제, 습윤제, 보존제 및 향미제와 조합하여 사용될 수 있다.

제제는 식물유 또는 다른 유사한 기름, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비수성 용매에; 그리고 원한다면 용해제, 등장제, 현탁제, 에멀젼화제, 안정제 및 보존제와 같은 종래의 첨가제와 함께 제제를 용해, 현탁 또는 에멀젼화함에 의해 주사용 제조물로 조제될 수 있다.

더욱이, 제제는 에멀젼화 베이스 또는 수용성 베이스와 같은 여러 가지 베이스와 혼합함에 의해 좌약으로 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 좌약을 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌약은 체온에서는 녹지만 실온에서는 고화되는 코코아버터, 탄소왁스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있다.

시럽, 엘리시르, 및 현탁액과 같은 경구 또는 직장 투여용 단위 제형이 제공될 수 있으며, 여기서 각 투약량 단위, 예를 들어 한 찻숟가락, 큰 스푼 하나, 정제 또는 좌약은 하나 이상의 억제제를 함유하는 정해진 양의 조성물을 함유한다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여용 단위 제형은 멸균수, 보통 식염수 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체에 용해된 용액으로서 조성물 중에 억제제(들)을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단위 제형"은 사람 또는 동물 피험자를 위한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위로 간주하며, 각 단위는 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 원하는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 계산된 정해진 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 신규한 단위 제형에 대한 세부사항은 사용된 특정한 화합물 및 달성될 효과, 및 숙주에서 각 화합물에 관련된 약물동력학에 좌우된다.

IFN-γ의 효과적인 투약량은 환자의 사이즈에 따라 약 0.5㎍/m²내지 약 500㎍/m², 통상 약 1.5㎍/m²내지 200㎍/m²범위일 수 있다. 이 활성은 단백질 50㎍ 당 10⁶국제단위(IU)를 기준으로 한다.

용량 수준이 특정 화합물의 기능, 증상의 심한 정도 및 부작용에 대한 피험자의 민감성에 따라 변할 수 있다는 것을 당업자는 쉽게 인식할 것이다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투약량은 여러 가지 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 수단은 주어진 화합물의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.

관심의 특정 구체예에서, IFN-γ는 약 25㎍ 내지 약 500㎍, 약 50㎍ 내지 약 400㎍, 또는 약 100㎍ 내지 약 300㎍의 단위 투약량으로 개체에게 투여된다. 관심의 특정한 구체예에서 용량은 약 200㎍ IFN-γ이다. 관심의 많은 구체예에서 IFN-γ1b가 투여된다.

비히클, 애쥬번트, 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용되는 부형제는 공개적으로 쉽게 이용할 수 있다. 더욱이, pH 조정제 및 완충제, 강장 조정제, 안정제, 습윤제 등과 같은 약학적으로 허용되는 보조 물질도 공개적으로 쉽게 이용할 수 있다.

제제가 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드(예를 들어, IFN-γ를 암호화하는 폴리뉴클레오티드)인 경우, 그것은 바이러스 감염, 미세주사, 또는 소포융합을 포함하는 어떤 수의 경로에 의해 조직 또는 숙주 세포로 도입될 수 있다. 또한, Furth 등 (1992) Anal. Biochem. 205:365-368에 설명된 대로, 근육내 투여를 위해 분사주사가 사용될 수 있다. DNA가 금 마이크로입자 위에 코팅될 수 있고, 입자포격장치, 또는 문헌(예를 들어, Tang 등 (1992) Nature 356:152-154)에 설명된 "유전자 총"에 의해 피내로 송달될 수 있으며, 유전자 총의 경우에는 금 미세발사체가 치료용 DNA로 코팅된 후 피부 세포로 포격된다. 이들 구체예 중 특히 관심있는 것은 작동가능하게 연결된 IFN-γ 코팅 서열의 전사를 간세포에서 우선적으로 추진하기 위한 간-특이적 프로모터의 사용이다.

용량 수준이 특정 화합물의 기능, 증상의 심한 정도 및 부작용에 대한 피험자의 민감성에 따라 변할 수 있다는 것을 당업자는 쉽게 인식할 것이다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투약량은 여러 가지 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

관심의 특정한 구체예에서, IFN-γ는 피하주사에 적합한 용액으로 투여된다. 예를 들어, IFN-γ는 40 mg만니톨/mL, 0.72mg 나트륨 숙시네이트/mL, 0.10mg 폴리소르베이트 20/mL를 함유하는 제제형 상태이다. 관심의 특히 바람직한 구체예에서, IFN-γ는 200㎍/용량의 단일-용량 형태로 피하 투여된다.

IFN-γ의 다수 용량이 투여될 수도 있다. 다수 용량의 IFN-γ가 투여되는 경우, 투여 빈도는 1개월 당 1회, 1개월 당 2회, 1개월 당 3회, 주 당 1회 주 당 2회, 주 당 3회, 주 당 4회, 주 당 5회, 주 당 6회, 또는 매일이다.

다수 용량의 IFN-γ가 투여되는 경우, 다수 용량은 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 범위의 시간 기간에 걸쳐 투여된다. 관심의 특정한 구체예에서, IFN-γ는 약 48주의 기간에 걸쳐 주 당 3회씩 투여된다.

어떤 구체예에서, IFN-γ는 연속 주입에 의해, 또는 지속 방출 또는 조절 방출을 제공하는 장치 또는 시스템을 사용하여 투여된다. 이들 구체예에서, IFN-γ는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 범위의 시간 기간에 걸쳐 투여된다.

당해 방법에 사용하는데 적합한 약물 송달 장치는, 제한은 없으나, 주사 장치; 이식가능한 장치, 예를 들어 삼투펌프와 같은 펌프(이것은 카테테르에 연결될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다); 생분해성 이식물; 리포솜; 저장기; 및 마이크로스피어를 포함한다. 어떤 공지된 송달 시스템이 본 발명에 사용될 수 있다. 게다가, 어떤 공지된 송달 시스템의 조합이 사용될 수도 있다.

약물 송달 시스템은 이식가능한 장치를 포함하는 어떤 장치일 수 있으며, 이 장치는, 예를 들어 기계적 주입 펌프, 전기기계적 주입 펌프, 저장기, 마이크로스피어를 기반으로 할 수 있다. 본질적으로, 상술된 조절 방출(적어도 2-상 방출)을 제공하는 어떤 약물 송달 시스템이 본 발명에 사용하는데 적합하다. 어떤 구체예에서, 약물 송달 시스템은 저장기이다. 다른 구체예에서, 약물 송달 시스템은 연속 송달 장치이다(예를 들어, 주사가능한 시스템, 펌프 등). 또 다른 구체예에서,약물 송달 시스템은 주사 장치(예를 들어, 주사기와 바늘)와 연속 송달 시스템의 조합이다. 용어 "연속 송달 시스템"은 본원에서 "조절 송달 시스템"과 상호 교환하여 사용되며, 카테테르, 주사 장치 등과 조합된 연속(예를 들어, 조절) 송달 장치(예를 들어, 펌프)를 포함하며, 제한은 없으나 주사 장치; 이식가능한 장치, 예를 들어 삼투펌프와 같은 펌프(이것은 카테테르에 연결될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다); 생분해성 이식물; 리포솜; 저장기; 및 마이크로스피어를 포함하는 광범한 것들이 본 분야에 알려져 있다.

어떤 구체예에서, 약물 송달 시스템은 펌프, 예를 들어 이식가능한 펌프, 특히 조절가능한 이식가능한 펌프이다. 특히 관심있는 것은 조절가능한 펌프, 특히 송달에 알맞은 위치에 있는 한 조절가능한(예를 들어, 환자의 신체 바깥에서 외부적으로 조절가능한) 펌프의 사용이다. 그러한 펌프는 연장된 시간 기간, 예를 들어 24-72시간에 걸쳐 고농도의 IFN-α 또는 다른 항바이러스제를 제공할 수 있고, 치료적으로 효과적인 AUC 혈청 IFN-γ 농도를 달성할 수 있는 프로그램가능한 펌프를 포함한다.

또한, 기계적 또는 전기기계적 주입 펌프가 본 발명과 함께 사용하는데 적합할 수 있다. 그러한 장치의 예는, 예를 들어 미국특허 No. 4,692,147; 4,360,019; 4,487,603; 4,360,019; 4,725,852 등에 설명된 것들을 포함한다. 일반적으로, 본 약물 송달 방법은 여러 가지의 리필가능한 펌프 시스템 중 어느 것을 사용하여 달성될 수 있다. 펌프는 시간에 따라 일정한 조절 방출을 제공한다.

한 구체예에서, 약물 송달 시스템은 적어도 부분적으로 이식가능한 장치이다. 이식가능한 장치는 본 분야에 잘 알려진 방법 및 장치를 사용하여 어떤 적합한 이식 부위에 이식될 수 있다. 이식 부위는 피험자 체내의 부위이며, 여기에 약물 송달 장치가 도입 및 위치된다. 이식 부위는 진피하, 피하, 근육내, 또는 피험자 체내의 다른 적합한 부위를 포함할 수 있으나, 반드시 이들에 제한되는 것은 아니다. 약물 송달 장치의 이식 및 제거에 편리하기 때문에 피하 이식 부위가 일반적으로 바람직하다.

치료를 받을 수 있는 장애

본 발명은 IFN-γ를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량으로 IFN-γ를 투여함에 의한 간섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 개체는 간섬유증으로 임상적으로 진단된 개체 뿐만 아니라, 임상적 간섬유증이 아직 발생하지는 않았지만 간섬유증이 발생할 위험이 있는 개체를 포함한다. 그러한 개체는 제한은 없으나, HCV 감염 개체; HBV 감염 개체;Schistosoma mansoni감염 개체; 간섬유증을 가져온다고 알려진 화학 제제에 노출된 개체; 윌슨병으로 진단된 개체; 혈색소침착증으로 진단된 개체; 알콜성 간질환을 가진 개체; 비-알콜성 지방간염을 가진 개체; 자가면역 간염을 가진 개체; 원발경화쓸개관염, 원발쓸개관간경화증, 또는 알파-1-안티트립신 결핍으로 진단된 개체를 포함한다.

HCV에 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개체가 많은 구체예에서 특히 관심있는 것이다. HCV 감염된 개체는 그들의 혈액에 HCV RNA를 가지거나, 및/또는 그들의 혈청에 항-HCV 항체를 가진 것으로 확인된다. 많은 구체예에서, 관심의 개체는 심한 섬유증이나 초기 경화증(비-대상부전, Child-Pugh 분류 A 또는 그 미만),또는 만성적 HCV 감염으로 인한 더 진전된 경화증(대상부전, Child-Pugh 분류 B 또는 C)을 나타내고, IFN-α-기초 치료법을 사용한 사전 항바이러스 치료에도 불구하고 바이러스 감염이거나 또는 IFN-α-기초 치료법을 견딜 수 없는 개체들, 또는 그러한 치료법에 대한 금기사항을 가진 개체들을 포함한다. 관심의 특정한 구체예에서, METAVIR 점수 시스템에 따라 단계 3 또는 4의 간섬유증을 가진 HCV-양성 개체가 본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합하다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합한 개체는 임상적 징후들이 있는 대상부전 경화증을 가진 환자이며, 간이식을 기다리는 환자들을 포함하여, 훨씬 진전된 간경화증을 가진 환자들을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합한 개체는 초기 섬유증(METAVIR, Ludwig, 및 Scheuer 점수 시스템에서 단계 1 및 2; 또는 Ishak 점수 시스템에서 단계 1, 2 또는 3)을 가진 환자들을 포함하여, 더 경증의 섬유증을 가진 환자들을 포함한다.

본 발명이 특정한 구체예를 참조하여 설명되었지만, 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 본 발명의 실제 정신 및 범위에서 벗어나지 않으면서 동등물로 치환될 수 있다는 것이 당업자에게 이해되어야 한다. 게다가, 특정한 상황, 재료, 물질의 조성, 과정, 과정 단계 또는 단계들, 본 발명의 목표, 정신 및 범위에 적합하게 하기 위하여 많은 변형이 만들어질 수도 있다. 모든 그러한 변형은 여기 첨부된 청구항들의 범위 내에 있도록 의도된다.

Claims

간섬유증을 줄이는데 효과적인 양으로 개체에게 IFN-γ를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간섬유증을 줄이는 방법.
제 1 항에 있어서, 개체는 만성적 알콜 노출, B형 간염 바이러스 감염, 비-알콜성 지방간염, C형 간염 바이러스 감염, 윌슨병, 알파-1-안티트립신 결핍, 혈색소침착증, 원발쓸개관간경화증, 원발경화쓸개관염, 및 자가면역 감염으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 간섬유증은 표준 점수 시스템에 의해 측정된 심한 정도에서 줄어드는 것을 특징으로 하는 방법.
간기능을 증가시키는데 효과적인 양으로 개체에게 IFN-γ를 투여하는 것을 포함하는, 간섬유증으로 고통받는 개체에서 간기능을 증가시키는 방법.
제 4 항에 있어서, 간기능은 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 혈청 빌리루빈 수준, 혈액 혈소판수, 혈청 알부민 수준, 문맥쐐기압의 향상, 복수 정도의 감소, 뇌병증 수준의 감소, 및 내부 정맥류 정도의 감소로 구성되는 군으로부터 선택된 파라미터를 측정함에 의해 결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
간경화증의 합병증의 발생을 줄이는데 효과적인 양으로 간섬유증으로 고통받는 개체에게 IFN-γ를 투여하는 것을 포함하는, 간경화증의 합병증의 발생을 줄이는 방법.
제 6 항에 있어서, 간경화증의 합병증은 문맥고혈압, 진행성 간기능부전, 및 간세포암종으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ를 용량 당 약 25㎍ 내지 약 300㎍의 양으로 피하 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ를 용량 당 약 200㎍의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ를 적어도 약 3개월의 기간 동안 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ는 IFN-γ1b인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ를 피하 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ의 다수 용량을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ를 1개월 당 적어도 2회 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 투약량 섭생은 주 당 1회인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 투약량 섭생은 주 당 2회인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 투약량 섭생은 주 당 3회인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, IFN-γ를 적어도 약 1년의 기간 동안 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 투약량 섭생은 적어도 약 1년 동안 주 당 1회인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 투약량 섭생은 적어도 약 1년 동안 주 당 3회인 것을 특징으로 하는 방법.